KR20130010078A - Ｃｆ의 치료를 위한 피리딘 및 피라진 유도체 - Google Patents

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KR20130010078A
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우르스 배티히
캄레쉬 자그디스 발라
엠마 버드
리 에드워즈
캐서린 하우샴
글린 휴스
다렌 마크 레그랜드
카트린 스피겔
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 낭성 섬유증, 원발성 섬모 운동이상증, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 기도 감염, 폐 암종, 구강건조증 및 건성 각결막염 또는 변비 (IBS, IBD, 오피오이드 유발)를 치료하기 위해 돌연변이체 및/또는 야생형 CFTR의 기능을 복원시키거나 또는 증진시키는 피리딘 및 피라진 유도체를 제공한다. 이러한 유도체를 포함하는 제약 조성물이 또한 포함된다.

Description

ＣＦ의 치료를 위한 피리딘 및 피라진 유도체 {PYRIDINE AND PYRAZINE DERIVATIVE FOR THE TREATMENT OF CF}
본 발명은 피리딘 및 피라진 화합물, 그의 제조법 및 제약으로서의 용도에 관한 것이다.
낭성 섬유증 (CF)은 폐를 비롯한 다수의 기관에서 염 및 유체 수송과 관련된 단백질 키나제 A (PKA)-활성화 상피 음이온 채널인 CF 막횡단 전도도 조절자 (CFTR)를 코딩하는 유전자에서의 돌연변이에 의해 야기되는 치명적 유전 질환이다. 대부분의 CF 돌연변이는 세포 표면에 있는 CFTR 채널의 수를 감소시키거나 (예를 들어, 합성 또는 프로세싱 돌연변이) 또는 채널 기능을 손상시키거나 (예를 들어, 게이팅 또는 전도도 돌연변이) 또는 둘 다이다. CFTR을 직접적으로 표적으로 하는 승인된 요법은 현재 존재하지 않는다. 본 발명은 낭성 섬유증, 원발성 섬모 운동이상증, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 기도 감염, 폐 암종, 구강건조증 및 건성 각결막염 또는 변비 (IBS, IBD, 오피오이드 유발)를 치료하기 위한 돌연변이체 및/또는 야생형 CFTR의 기능을 복원하거나 또는 증진시키는 화합물을 개시한다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
A는 N 또는 CR4a이고;
R1은 H; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬; C2-C8 알케닐; C2-C8 알키닐; C3-C10 시클로알킬; C5-C10 시클로알케닐; -C1-C4 알킬-C3-C8 시클로알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알콕시; 할로겐; SO2NR8R9; SO2R10; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 S-C1-C8알킬; S-C6-C14 아릴; CN; NR11R12; C(O)NR13R14; NR13SO2R15; NR13C(O)R15; CO2R15; -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴; 또는 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시클릴 기는 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R2는 C1-C4 할로알킬이고;
R3 및 R4a는 각각 독립적으로 H, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬이고;
R4는 H, 또는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C8 알킬이고;
R5는 -(CH2)m-NR17R18; -(CH2)m-OR'; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알콕시; -(C0-C4 알킬)-CO2R15; -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴 또는 -3 내지 14원 헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 (C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴 및 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기는 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R6은 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬; C3-C10 시클로알킬; -C1-C4 알킬-C3-C8 시클로알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알콕시; OH; CN; 할로겐; -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴; 또는 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴 및 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기는 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R6은 H이고, R5는 -(CH2)m-NR17R18; -(CH2)m-OR'; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알콕시; -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴; -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기 (여기서 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유함); 또는 -(C0-C4 알킬)-CO2R15이고; 여기서 상기 -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴 및 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기는 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R4 및 R6은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3 내지 8원 카르보시클릭 고리계를 형성하거나; 또는
R4 및 R5는 함께 옥소 기 (C=O)를 형성하고, R6은 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴; 또는 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로시클릴 기는 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R5 및 R6은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 8원 헤테로시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계는 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R4 및 R5 및 R6은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 8원 헤테로시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계는 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R'는 H, 또는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C8 알킬이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R8, R11, R13 및 R17은 각각 독립적으로 H, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C3-C10 시클로알킬 또는 -(C1-C4 알킬)-C3-C8 시클로알킬이고;
R9, R10, R12, R14, R15, R16 및 R18은 각각 독립적으로 H; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬; C2-C8 알케닐; C2-C8 알키닐; C3-C10 시클로알킬; C5-C10 시클로알케닐; -C1-C4 알킬-C3-C8 시클로알킬; -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴; 또는 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시클릴 기는 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R8 및 R9, R11 및 R12, R13 및 R14, 및 R17 및 R18은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환된 4 내지 14원 헤테로시클릭 기를 형성할 수 있고;
Z는 독립적으로 OH, 아릴, O-아릴, 벤질, O-벤질, 1개 이상의 OH 기 또는 NH2 기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, NR18(SO2)R21, (SO2)NR19R21, (SO2)R21, NR18C(O)R21, C(O)NR19R21, NR18C(O)NR19R21, NR18C(O)OR19, NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, 옥소, CN, NO2, 할로겐 또는 3 내지 14원 헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고;
R19 및 R21은 각각 독립적으로 H; C1-C8 알킬; C3-C8 시클로알킬; C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-아릴; (C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기 (상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, 옥소, C1-C6 알킬 및 C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환됨); C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-O-아릴; 및 (C0-C4 알킬)-O-3 내지 14원 헤테로시클릭 기 (상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환됨)이고; 여기서 상기 알킬 기는 1개 이상의 할로겐 원자, C1-C4 알콕시, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6 알킬 또는 C(O)N(C1-C6 알킬)2에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R19 및 R21은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 10원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로시클릭 기는 OH; 할로겐; 아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로시클릭 기; S(O)2-아릴; S(O)2-C1-C6 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 및 C(O)OC1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로시클릭 치환기는 그 자체가 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 기재되어 있다. 각 실시양태에 명시된 특징이 다른 명시된 특징과 조합되어 추가의 실시양태를 제공할 수 있음을 인지할 것이다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 실시양태에서, A는 N이다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 실시양태에서, A는 CR4a이다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 실시양태에서, R1은 H; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알콕시; 할로겐; C6-C14 아릴; -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기 (여기서 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유함); 및 NR11R12로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로시클릭 기는 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환된다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 실시양태에서, R1은 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이다. 예를 들어, -CH3 또는 CF3이다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 실시양태에서, R1은 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시이다. 예를 들어, -OCH3 또는 -OCF3이다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 실시양태에서, R1은 아릴이고, 여기서 상기 아릴은 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이고, 구체적인 예는 4-플루오로페닐, 4-클로로-2-메틸페닐 또는 2,4-디클로로페닐이다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 실시양태에서, R1은 6원 헤테로시클릴 기이고, 여기서 상기 6원 헤테로시클릴 기는 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환된 피리딜이고, 구체적인 예는 1-메틸-4-피리딜이다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 실시양태에서, R1은 Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 4-플루오로페닐, 4-클로로-2-메틸페닐 또는 2,4-디클로로페닐이다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 실시양태에서, R2는 CF3CF2-, (CF3)2CH-, CH3-CF2-, CF3CF2-, CF3, CF2H-, CH3-CCl2-, CF3CFCClH-, CBr3, CBr2H-CF3CF2CHCF3 또는 CF3CF2CF2CF2-이다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 실시양태에서, R2는 CF3이다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 실시양태에서, R3은 H 또는 메틸이다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 추가 실시양태에서, R4a는 H이다.
상기에 정의된 바와 같은 본 발명의 실시양태는 R5가 아미드 질소로부터의 2개의 탄소에 헤테로원자를 제공하고, 여기서 상기 헤테로원자가 산소 또는 질소인 화합물을 제공한다.
상기에 정의된 바와 같은 본 발명의 실시양태는
R4가 H, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이거나, 또는 존재하지 않고;
R5가 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; -(CH2)m-NR17R18; -(CH2)m-OR' 또는 OH이고;
m이 0 또는 1이고;
R6이 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; OH; CN; 할로겐; -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴; 또는 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기가 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로시클릴 기가 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R4 및 R5가 함께 옥소 기 (C=O)를 형성하거나; 또는
R5 및 R6이 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 8원 헤테로시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계가 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R17 및 R18이 각각 독립적으로 H; 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬인
화학식 I에 따른 화합물을 제공한다.
상기에 정의된 바와 같은 본 발명의 실시양태는
A가 CR4a이고;
R1이 할로겐, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시이고;
R2가 C1-C4 할로알킬이고;
R3이 H이고;
R4가 H 또는 Me이고;
R4a가 H이고;
R5가 -(CH2)m-NR17R18; -(CH2)m-OR' 또는 OH이고;
m이 0 또는 1이고;
R6이 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이거나; 또는
R5 및 R6이 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계가 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R17 및 R18가 각각 독립적으로 H; 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬인
화학식 I에 따른 화합물을 제공한다.
상기에 정의된 바와 같은 본 발명의 실시양태는
A가 CR4a이고;
R1이 할로겐, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시이고;
R2가 C1-C4 할로알킬이고;
R3이 H이고;
R4a가 H이고;
R4 및 R5가 함께 옥소 기 (C=O)를 형성하고;
R6이 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴; 또는 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기가 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로시클릴 기가 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환된 것인
화학식 I에 따른 화합물을 제공한다.
상기에 정의된 바와 같은 본 발명의 실시양태는
A가 CR4a이고;
R1이 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R2가 C1-C4 할로알킬이고;
R3이 H이고;
R4가 H 또는 Me이고;
R4a가 H이고;
R5가 -(CH2)m-NR17R18; -(CH2)m-OR' 또는 OH이고;
m이 0 또는 1이고;
R6이 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이거나; 또는
R5 및 R6이 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계가 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R17 및 R18가 각각 독립적으로 H; 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬인
화학식 I에 따른 화합물을 제공한다.
상기에 정의된 바와 같은 본 발명의 실시양태는
A가 CR4a이고;
R1이 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시이고;
R2가 C1-C4 할로알킬이고;
R3이 H이고;
R4가 H 또는 Me이고;
R4a가 H이고;
R5가 -(CH2)m-NR17R18; -(CH2)m-OR 또는 OH이고;
m이 0 또는 1이고;
R6이 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이거나; 또는
R5 및 R6이 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계가 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R17 및 R18가 각각 독립적으로 H; 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬인
화학식 I에 따른 화합물을 제공한다.
상기에 정의된 바와 같은 본 발명의 실시양태는
A가 CR4a이고;
R1이 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시이고;
R2가 C1-C4 할로알킬이고;
R3이 H이고;
R4가 H 또는 Me이고;
R4a가 H이고;
R5가 -NR17R18 또는 OH이고;
R6이 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이거나; 또는
R5 및 R6이 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계가 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R17 및 R18이 각각 독립적으로 H; 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬인
화학식 I에 따른 화합물을 제공한다.
상기에 정의된 바와 같은 본 발명의 실시양태는
A가 CR4a이고;
R1이 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R2가 C1-C4 할로알킬이고;
R3이 H이고;
R4가 H 또는 Me이고;
R4a가 H이고;
R5가 -NR17R18 또는 OH이고;
R6이 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R17 및 R18이 각각 독립적으로 H; 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬인
화학식 I에 따른 화합물을 제공한다.
상기에 정의된 바와 같은 본 발명의 실시양태는
A가 CR4a이고;
R1이 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시이고;
R2가 C1-C4 할로알킬이고;
R3이 H이고;
R4가 H 또는 Me이고;
R4a가 H이고;
R5가 -NR17R18 또는 OH이고;
R6이 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R17 및 R18가 각각 독립적으로 H; 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬인
화학식 I에 따른 화합물을 제공한다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 실시양태에서,
Z는 독립적으로 OH, 1개 이상의 OH 기 또는 NH2 기에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, CN, NO2 또는 할로겐이고;
R19 및 R21은 각각 독립적으로 H; C1-C4 알킬; C3-C6 시클로알킬; 또는 C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬이고, 여기서 모든 알킬은 할로겐으로 임의로 치환된다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 실시양태에서,
Z는 독립적으로 OH, 1개 이상의 OH 기 또는 NH2 기에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, C(O)OR19, C(O)R19, OR19, CN 또는 할로겐이고;
R19는 H; C1-C4 알킬; C3-C6 시클로알킬 또는 C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬이고, 여기서 모든 알킬은 할로겐으로 임의로 치환된다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 실시양태에서,
Z는 독립적으로 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 할로겐이다.
상기에 정의된 바와 같은 본 발명의 또 다른 실시양태는 R 배위를 갖는 실질적으로 순수한 거울상이성질체인 화합물을 제공한다.
상기에 정의된 바와 같은 본 발명의 또 다른 실시양태는 S 배위를 갖는 실질적으로 순수한 거울상이성질체인 화합물을 제공한다.
화학식 I의 특정 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 II>
Figure pct00002
상기 식에서,
A, R1, R2 및 R3은 화학식 I의 정의를 갖고,
R101은
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
이다.
본 발명의 화학식 II의 추가 실시양태에서, A는 CR4a이고, 여기서 R4a는 H이다.
본 발명의 화학식 II의 추가 실시양태에서, R1은 H; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; 할로겐; C6-C14 아릴; -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기 (여기서 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유함); 및 NR11R12로부터 선택되고; 여기서 상기 아릴 및 헤테로시클릭 기는 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 화학식 II의 추가 실시양태에서, R1은 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; 할로겐; C6 아릴; 또는 6원 헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로시클릭 기는 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 화학식 II의 추가 실시양태에서, R1은 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; 또는 할로겐이다.
본 발명의 화학식 II의 추가 실시양태에서, R3은 H 또는 메틸이다.
상기에 정의된 바와 같은 본 발명의 실시양태는
A가 CR4a이고;
R1이 할로겐이고;
R3이 H이고;
R4a가 H이고;
R101이
Figure pct00006
인
화학식 II에 따른 화합물을 제공한다.
상기에 정의된 바와 같은 본 발명의 실시양태는
A가 CR4a이고;
R1이 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R3이 H이고;
R4a가 H이고;
R101이
Figure pct00007
인
화학식 II에 따른 화합물을 제공한다.
상기에 정의된 바와 같은 본 발명의 실시양태는
A가 CR4a이고;
R1이 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시이고;
R3이 H이고;
R4a가 H이고;
R101이
Figure pct00008
인
화학식 II에 따른 화합물을 제공한다.
상기에 정의된 바와 같은 본 발명의 실시양태는
A가 CR4a이고;
R1이 할로겐, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시이고;
R3이 H이고;
R4a가 H이고;
R101이
Figure pct00009
인
화학식 II에 따른 화합물을 제공한다.
상기에 정의된 바와 같은 본 발명의 실시양태는
A가 CR4a이고;
R1이 할로겐, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시이고;
R3이 H이고;
R4a가 H이고;
R101이
Figure pct00010
인
화학식 II에 따른 화합물을 제공한다.
상기에 정의된 바와 같은 본 발명의 실시양태는
A가 CR4a이고;
R1이 할로겐, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시이고;
R3이 H이고;
R4a가 H이고;
R101이
Figure pct00011
인
화학식 II에 따른 화합물을 제공한다.
상기에 정의된 바와 같은 본 발명의 또 다른 실시양태는 하기에 의해 나타내어지는 화학식 I 및 화학식 II에 따른 화합물을 제공한다:
3-아미노-6-브로모-N-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-브로모-N-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-브로모-N-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)-6-(1-메틸-1H-인돌-6-일)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
3-아미노-6-브로모-N-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-(6-(3-(디메틸아미노)프로폭시)피리딘-3-일)-N-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드;
(R)-3-아미노-6-브로모-N-((4-메틸피페라진-2-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-브로모-N-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-(3-(N,N-디메틸술파모일)페닐)-N-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
3-아미노-6-브로모-N-이소부틸-N-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-브로모-N-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드;
(3-아미노-6-브로모-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논;
3-아미노-6-브로모-N-(2-(피리딘-4-일)에틸)-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)-6-(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
3-아미노-6-(4-카르바모일-2-메틸페닐)-N-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
3-아미노-6-브로모-N-(2-(피리딘-3-일)에틸)-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-(3,4-디메틸페닐)-N-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
3-아미노-N-벤질-6-브로모-N-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드;
(S)-3-아미노-6-브로모-N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드; 또는
3-아미노-6-브로모-N-(이미다조[1,5-a]피리딘-1-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드.
상기에 정의된 바와 같은 본 발명의 또 다른 실시양태는 하기에 의해 나타내어지는 화학식 I에 따른 화합물을 제공한다:
3-아미노-6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
3-아미노-6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
메틸 3-(3-아미노-6-브로모-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미도)프로파노에이트;
3-아미노-N-(벤조[d]이속사졸-3-일메틸)-6-브로모-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
3-아미노-6-(옥사졸-2-일)-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
3-아미노-6-브로모-N-(3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
3-아미노-N-(2-히드록시-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)부틸)-6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
3-아미노-6-시클로프로필-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
5-아미노-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)-2,4'-비피리딘-6-카르복스아미드;
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (3-메틸-2-옥소-부틸)-아미드;
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 [2-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-에틸]-아미드;
3-아미노-6-푸란-2-일-5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 [2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-아미드;
3-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
3-아미노-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5,6-비스(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드;
N-(2-(1H-이미다졸-2-일)프로필)-3-아미노-6-브로모-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-브로모-N-(2-모르폴리노에틸)-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드;
(S)-3-아미노-6-에톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
3-아미노-6-(피롤리딘-1-일)-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
3-아미노-N-(2-아미노-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로필)-6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드; 또는
3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-(4-메톡시벤질아미노)-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드.
본 발명의 임의의 및 모든 실시양태가 임의의 다른 실시양태와 함께 본 발명의 추가적인 실시양태를 기재할 수 있음을 이해한다. 또한, 실시양태의 임의의 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가의 실시양태를 기재하는 것으로 의도된다. 당업자는, 가능하지 않은 치환기의 조합은 본 발명의 측면이 아님을 이해한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 특히 바람직한 구체적인 화합물은 실시예에서 하기에 기재된 것들이다.
정의
본 명세서에서 사용된 용어는 하기 의미를 갖는다:
"임의로 치환된"은, 인용된 기가 이후 나열되는 라디칼 중 임의의 하나 또는 임의의 조합에 의해 하나 이상의 위치에서 치환될 수 있음을 의미한다.
"1개 이상의 Z 기에 의해 임의로 치환된"은 관련 기가 Z의 정의 내에 포함된 기로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기를 포함할 수 있음을 나타낸다. 따라서, 2개 이상의 Z 치환기가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘일 수 있다.
본원에 사용된 "C1-C8-알킬"은 1-8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬을 나타낸다. 상이한 개수의 탄소 원자, 예컨대 C6 또는 C3이 명시된 경우, 그에 따라 상기 정의가 수정되어야 하며, 예컨대 "C1-C4-알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 나타낼 것이다.
본원에 사용된 "C1-C8-알콕시"는 1-8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알콕시를 나타낸다. 상이한 개수의 탄소 원자, 예컨대 C6 또는 C3이 명시된 경우, 그에 따라 상기 정의가 수정되어야 하며, 예컨대 "C1-C4-알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시를 나타낼 것이다.
본원에 사용된 "C1-C4-할로알킬"은 할로겐으로 치환된 1개 이상의 수소와 함께 1-4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬을 나타낸다. 상이한 개수의 탄소 원자, 예컨대 C6 또는 C3이 명시된 경우, 그에 따라 상기 정의가 수정되어야 하며, 예컨대 "C1-C4-할로알킬"은 할로겐으로 치환된 1개 이상의 수소를 갖는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 나타낼 것이며, 예컨대 상기 할로겐이 플루오린인 경우, CF3CF2-, (CF3)2CH-, CH3-CF2-, CF3CF2-, CF3, CF2H-, CF3CF2CHCF3 또는 CF3CF2CF2CF2-를 나타낼 것이다.
본원에 사용된 "C3-C15-시클로알킬 기"는 포화 또는 부분 포화된 3 내지 15개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기, 예컨대 C3-C8-시클로알킬을 나타낸다. C3-C15-시클로알킬 기의 예는, 이에 제한되지 않지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸, 또는 비시클릭 기, 예컨대 비시클로옥틸, 비시클로노닐 (인다닐 및 인데닐 포함) 및 비시클로데실을 포함한다. 상이한 수의 탄소 원자, 예컨대 C6이 명시된 경우, 그에 따라 상기 정의가 수정되어야 한다.
본원에 사용된 "아릴" 또는 "C6-C15-방향족 카르보시클릭 기"는 6 내지 15개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 기를 나타낸다. C6-C15-방향족 카르보시클릭 기의 예는, 이에 제한되지 않지만, 페닐, 페닐렌, 벤젠트리일, 나프틸, 나프틸렌, 나프탈렌트리일 또는 안트릴렌을 포함한다. 상이한 개수의 탄소 원자, 예컨대 C10이 명시된 경우, 그에 따라 상기 정의가 수정되어야 한다.
"4 내지 8원 헤테로시클릭 기", "5 내지 6원 헤테로시클릭 기", "3 내지 10원 헤테로시클릭 기", "3 내지 14원 헤테로시클릭 기", "4 내지 14원 헤테로시클릭 기" 및 "5 내지 14원 헤테로시클릭 기"는 각각, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 포화, 부분 포화 또는 불포화 (방향족)될 수 있는, 4 내지 8원, 5 내지 6원, 3 내지 10원, 3 내지 14원, 4 내지 14원 및 5 내지 14원 헤테로시클릭 고리를 지칭한다. 헤테로시클릭 기는 단일 고리 기, 융합된 고리 기 및 가교된 기를 포함한다. 이러한 헤테로시클릭 기의 예는, 이에 제한되지 않지만, 푸란, 피롤, 피롤리딘, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 이소티아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피페리딘, 피라진, 옥사졸, 이속사졸, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피페라진, 피롤리딘, 피롤리디논, 모르폴린, 트리아진, 옥사진, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오피란, 테트라히드로피란, 1,4-디옥산, 1,4-옥사티안, 인다졸, 퀴놀린, 인다졸, 인돌, 8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 또는 티아졸을 포함한다.
본 발명의 제2 측면은 제약으로서 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 염증성 또는 알레르기 상태, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 또는 점막 수화의 치료에 사용하기 위한 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다. 이러한 상태는 예를 들어 낭성 섬유증, 원발성 섬모 운동이상증, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 기도 감염, 폐 암종, 구강건조증 및 건성 각결막염 또는 변비 (IBS, IBD, 오피오이드 유발)를 포함한다.
본 발명의 추가 측면은 염증성 또는 알레르기 상태, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 또는 점막 수화의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 상기 언급된 실시양태 중 임의의 실시양태에 정의된 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 실시양태는 낭성 섬유증, 원발성 섬모 운동이상증, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 기도 감염, 폐 암종, 구강건조증 및 건성 각결막염 또는 변비 (IBS, IBD, 오피오이드 유발)로부터 선택되는 염증성 또는 알레르기 상태의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 상기 언급된 실시양태 중 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 실시양태는 CFTR 매개 상태 또는 질환의 치료가 필요한 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, CFTR 매개 상태 또는 질환의 예방 또는 치료를 위한 방법을 제공한다. 이러한 CFTR 매개 상태 또는 질환은 낭성 섬유증, 원발성 섬모 운동이상증, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 기도 감염, 폐 암종, 구강건조증 및 건성 각결막염 또는 변비 (IBS, IBD, 오피오이드 유발)로부터 선택된다.
본 명세서 및 하기 특허청구범위 전반에 걸쳐, 문맥상 달리 필요하지 않는 한, 단어 "포함하다" 또는 그의 변형, 예컨대 "포함한다" 또는 "포함하는"은 언급된 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계들의 군을 포함하는 것을 의미하지만 임의의 다른 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계들의 군을 배제하는 것은 아님을 이해해야 한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭하며, 이는 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아니다. 다수의 경우에서, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 따라 산 염 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산을 사용하여 형성될 수 있고, 예를 들어, 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산 및 술포살리실산을 포함한다.
제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는 예를 들어 암모늄 염, 및 주기율표의 열 I 내지 XII로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유래되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 모 화합물, 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행 가능한 경우, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)]; 및 ["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다.
수소 결합을 위한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 적합한 공결정 형성제와 함께 공결정을 형성할 수 있다. 상기 공결정은 공지된 공결정 형성 절차에 의해 화학식 I, II 또는 III의 화합물로부터 제조할 수 있다. 이러한 절차에는 분쇄, 가열, 공동-승화, 공동-용융, 또는 결정화 조건 하에 용액 중에서 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 공결정 형성제와 접촉시키고 이에 따라 형성된 공결정을 단리하는 것을 포함한다. 적합한 공결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 추가로 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 포함하는 공결정을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만, 원자의 배열 및 배위가 다른, 상이한 화합물을 지칭한다. 또한 본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는, 본 발명의 주어진 화합물에 대해 존재할 수 있고 기하 이성질체를 포함하는 다양한 입체이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭한다. 치환기가 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 중첩가능하지 않은 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 적절한 경우에, 이 용어는 라세미 혼합물을 지칭하는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 가지나, 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 지정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S로 지정될 수 있다. 절대 배위가 밝혀지지 않은 분할된 화합물들은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지칭될 수 있다. 본원에 기재된 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로 규정될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조할 수 있거나, 또는 통상의 기술을 이용하여 분할할 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환 시클로알킬을 함유하는 경우, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미 또는 거울상이성질체적으로 풍부한, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배위에서 50% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 60% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 70% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 80% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 90% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 95% 이상의 거울상이성질체 과잉률 또는 99% 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우, 시스-(Z)- 또는 트랜스-(E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물일 수 있다.
임의의 생성된 이성질체 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기에 의해 수득된 그의 부분입체이성질체 염의 분리에 의해 광학 대장체로 분할되고, 광학적으로 활성인 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킬 수 있다. 특히, 이에 따라 염기성 모이어티를 사용하여, 본 발명의 화합물을 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산과 함께 형성된 염의 분별 결정화에 의해 그의 광학 대장체로 분할할 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 흡착제를 사용하여 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분할할 수 있다.
본 발명의 화합물은 제약 조성물에 사용하려는 것이기 때문에, 이들은 각각 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 60% 이상의 순도, 보다 적합하게는 75% 이상의 순도, 및 바람직하게는 85% 이상의 순도, 특히 98% 이상의 순도 (%는 중량 기준에 대한 중량임)로 제공된다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 불순한 화합물 제제가 제약 조성물에 사용되는 보다 순수한 형태를 제조하기 위해 사용할 수 있으며; 이러한 덜 순수한 화합물 제제는 1% 이상, 보다 적합하게는 5% 이상, 및 바람직하게는 10 내지 59%의 본 발명의 화합물을 함유해야 한다.
본 발명의 화합물은 또한 유리 형태로, 그의 염 또는 그의 전구약물 유도체로서 수득된다.
염기성 기 및 산성 기 둘 다가 동일 분자 내에 존재하는 경우, 본 발명의 화합물은 또한 내부 염, 예를 들어 쯔비터이온성 분자를 형성할 수 있다.
본원에 제공된 임의의 화학식은 또한 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소로 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소로 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가, 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 치환된다는 점을 제외하고는 본원에 제공된 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은, 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소로 표지된 화합물, 예를 들어 3H, 13C 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 그 안에 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소로 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학적 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방사 전산화 단층촬영술 (SPECT) (약물 또는 기질 조직 분포 검정 포함), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지 화합물이 PET 또는 SPECT 연구에서 특히 바람직할 수 있다. 일반적으로, 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로, 용이하게 입수가능한 동위원소로 표지된 시약을 동위원소로 표지되지 않은 시약 대신 사용함으로써 하기에 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행하여 제조될 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요건의 감소 또는 치료 지수의 개선으로부터 생성되는 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 이와 관련하여, 중수소가 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 치환기로 간주된다는 것을 이해한다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 동위원소 존재량 및 특정 동위원소의 천연 존재량 사이의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환기가 표시된 중수소인 경우, 이러한 화합물은 각 지정된 중수소 원자에 대해 3500 이상 (각각 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 4000 이상 (60% 중수소 혼입), 4500 이상 (67.5% 중수소 혼입), 5000 이상 (75% 중수소 혼입), 5500 이상 (82.5% 중수소 혼입), 6000 이상 (90% 중수소 혼입), 6333.3 이상 (95% 중수소 혼입), 6466.7 이상 (97% 중수소 혼입), 6600 이상 (99% 중수소 혼입) 또는 6633.3 이상 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
일반적으로, 동위원소-표지된 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 기존에 사용되었던 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 당업자에게 공지된 통상의 기술 또는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소로 치환될 수 있는 것들, 예를 들어, D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
합성
일반적으로, 화학식 I, II 또는 III에 따른 화합물은 반응식 1, 2 및 3, 및 실시예에 기재된 경로에 의해 합성될 수 있다.
A가 CH인 경우, 피리디닐 모이어티는 하기에 나타낸 반응식 1에 따라 합성될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00012
A가 질소인 경우, 피라진 모이어티는 하기에 나타낸 반응식 2에 따라 합성될 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00013
모이어티의 오른쪽 측면은 전형적으로 반응식 3에서 하기에 나타낸 아미드 형성 반응을 통해 첨가된다.
<반응식 3>
Figure pct00014
HATU (2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)--1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄)는 펩티드 커플링제이다. 당업자는 다른 커플링제가 저온에서 가능하게 작용하는 것으로 이해할 것이다. 상기 반응식에서의 할로겐 기는 적절한 친핵체 및 촉매를 선택함으로써 다른 기로 치환될 수 있다. 아릴 NH2 기의 보호가 요구될 수 있고, P로 표시된다. 하기의 반응식 4 내지 7은 일부 대표적인 예이다.
<반응식 4>
Figure pct00015
<반응식 5>
Figure pct00016
<반응식 6>
Figure pct00017
<반응식 7>
Figure pct00018
당업자는 상기에 상술된 일반적 합성 경로가 필요에 따라 출발 물질을 변형시키는 통상의 반응을 나타낸다는 것을 인지할 것이다. 구체적인 반응 조건은 제공되지 않지만, 이는 당업자에게 공지되어 있고, 적절한 조건은 당업자의 공통 일반 지식 내에 포함된 것으로 간주된다.
출발 물질은 또한 상업적으로 입수가능한 화합물이거나 또는 공지된 화합물이고, 유기 화학 업계에 기재된 절차로부터 제조될 수 있다.
유리 형태의 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 당업자가 이해하는 통상의 방식으로 염 형태로 전환시킬 수 있거나, 그 반대로 할 수 있다. 유리 형태 또는 염 형태의 화합물은 결정화에 사용되는 용매를 함유한 수화물 또는 용매화물의 형태로 수득될 수 있다. 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 반응 혼합물로부터 회수하여, 통상의 방식으로 정제할 수 있다. 이성질체, 예컨대 입체이성질체는 상응하게 비대칭 치환된, 예를 들어 광학 활성인 출발 물질로부터 통상의 방식으로, 예를 들어 분별 결정화 또는 비대칭 합성에 의해 수득할 수 있다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물은 예를 들어 하기에 및 실시예에 기재된 반응 및 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 반응은 사용된 시약 및 물질에 적절하고 변환을 실행하는데 적합한 용매 중에서 수행할 수 있다. 유기 합성의 당업자는, 분자 상에 존재하는 관능성이 제안된 변환에 부합되어야 함을 이해할 것이다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해, 합성 단계의 순서를 변경하거나 또는 또 다른 것에 비해 한 특정한 공정 반응식을 선택하기 위한 판단을 필요로 할 것이다.
하기 반응식에 나타낸 합성 중간체 및 최종 생성물 상의 다양한 치환기들은 당업자가 이해하는 바와 같이 필요에 따라 적합한 보호기를 갖는 그의 완전히 구체화된 형태로 존재할 수 있거나, 또는 당업자에게 친숙한 방법에 의해 그의 최종 형태로 추후에 구체화될 수 있는 전구체 형태로 존재할 수 있다. 치환기는 또한 합성 순서 전반에 걸쳐 다양한 단계에서 또는 합성 순서의 완료 이후에 부가될 수 있다. 여러 경우에서, 통상적으로 사용되는 관능기 조작을 이용하여 한 중간체를 또 다른 중간체로, 또는 화학식 I, II 또는 III의 한 화합물을 화학식 I, II 또는 III의 또 다른 화합물로 변환시킬 수 있다. 이러한 조작의 예는 에스테르 또는 케톤의 알콜로의 전환; 에스테르의 케톤으로의 전환; 에스테르, 산 및 아미드의 상호전환; 알콜 및 아민의 알킬화, 아실화 및 술포닐화; 및 그외 다수이다. 치환기는 또한 통상의 반응, 예컨대 알킬화, 아실화, 할로겐화 또는 산화를 이용하여 부가될 수 있다. 이러한 조작은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 이러한 조작을 위한 절차 및 방법은 많은 참고문헌에 요약되어 있다. 다수의 관능기 조작에 관한 유기 합성의 주요 문헌에 대한 예 및 언급을 제공할 뿐만 아니라, 유기 합성 분야에서 통상적으로 이용되는 다른 변환을 제공하는 일부 참고문헌은 문헌 [March's Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley and Chichester, Eds. (2001)]; [Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989)]; [Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al. (series editors), Pergamon (1995)]; 및 [Comprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (series editors), Pergamon (1991)]이다. 또한, 이 분야의 임의의 합성 경로의 계획에서 또 다른 주요 고려사항이, 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호를 위해 사용되는 보호기의 신중한 선택임을 인지할 것이다. 동일한 분자 내에 있는 다수의 보호기는, 이들 각 보호기가 동일한 분자에 있는 다른 보호기를 제거하지 않고도 제거될 수 있거나, 또는 몇몇 보호기가 목적하는 결과에 따라 동일한 반응 단계를 이용하여 제거될 수 있도록 선택될 수 있다. 숙련된 전문가들에게 여러 대안을 기재하는 권위있는 설명은 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons (1999)]이다.
약리 활성
CFTR 활성의 조절과 관련하여, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물 (이하, 대안적으로 "본 발명의 작용제"로 지칭됨)은 CFTR 활성의 조절에 반응하는 상태, 특히 점막 수화로부터 이익을 얻는 상태, 예컨대 낭성 섬유증의 치료에 유용하다.
CFTR 활성의 조절에 의해 매개되는 질환은 상피막을 가로지르는 유체 부피의 조절과 연관된 질환을 포함한다. 예를 들어, 기도 표면 액체의 부피는 점막 섬모 클리어런스 및 폐 건강 유지의 주요 조절인자이다. CFTR 활성의 조절은 기도 상피의 점막측 상에 유체 축적을 촉진하여, 이에 따라 점막 클리어런스를 촉진하고, 호흡 조직 (폐 기도 포함)에서 점액 및 가래의 축적을 방지할 것이다. 이러한 질환은 호흡기 질환, 예컨대 낭성 섬유증, 원발성 섬모 운동이상증, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, 기도 감염 (급성 및 만성; 바이러스성 및 박테리아성) 및 폐 암종을 포함한다. CFTR 활성의 조절에 의해 매개되는 질환은 또한 상피를 가로지르는 비정상적 유체 조절과 연관된 호흡기 질환 이외의 질환, 아마도 상피의 표면 상에서 보호성 표면 액체의 비정상적 생리학과 관련된 질환, 예를 들어 쇼그렌 증후군, 구강건조증 (구강 건조) 또는 건성 각결막염 (안구 건조)을 포함한다. 또한, 신장에서의 CFTR 활성의 조절은 이뇨를 촉진하고 이에 따라 저혈압 효과를 유도하는데 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 치료는 대증적이거나 또는 예방적일 수 있다.
천식은 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식, 경도 천식, 중등도 천식, 중증 천식, 기관지염성 천식, 운동-유발 천식, 직업성 천식, 및 박테리아 감염 후에 유발되는 천식을 포함한다. 천식의 치료는 또한, 예를 들어 천명 증상을 나타내고 "천명성 유아" (주요 의학적 관심의 확립된 환자 카테고리이며, 현재는 초기 또는 조기 천식으로 종종 확인됨)로 진단되었거나 또는 진단가능한 4 또는 5세 미만의 대상체를 치료하는 것을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. (편의상, 이 특정한 천식 상태는 "천명성 유아 증후군"이라고 지칭함.)
천식 치료에서의 예방적 효능은 증후성 발작, 예를 들어 급성 천식성 또는 기관지수축성 발작의 빈도 또는 중증도의 감소, 폐 기능의 개선 또는 기도 과다반응의 개선에 의해 입증될 수 있다. 추가로, 이것은 다른 대증 요법, 즉 증후성 발작이 발생한 경우에 이를 위한 요법 또는 이를 제한하거나 중단하는 것으로 의도되는 요법, 예를 들어 항염증제 (예를 들어, 코르티코-스테로이드) 또는 기관지확장제에 대한 요구의 감소에 의해 입증될 수 있다. 천식에서의 예방 이점은 특히 "아침에 악화되는" 경향이 있는 대상체에서 분명히 드러날 수 있다. "아침에 악화되는 천식"은 상당한 비율의 천식 환자에게 일반적이고, 예를 들어 대략 오전 4-6시 사이에, 즉 보통 임의의 선행 실시된 증후성 천식 요법으로부터 상당 시간이 지난 후의 천식 발작을 특징으로 하는, 인지된 천식 증후군이다.
만성 폐쇄성 폐 질환은 만성 기관지염 또는 그와 연관된 호흡곤란, 기종 뿐만 아니라, 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입형 약물 요법의 결과로 발생하는 기도 과민성의 악화를 포함한다. 또한, 본 발명은, 예를 들어 급성, 아라키드성, 카타르성, 크루프성, 만성 또는 결핵성 기관지염을 비롯한 모든 유형 또는 기원의 기관지염의 치료에 적용될 수 있다.
안구 건조 질환은 눈물의 수성 생성 및 비정상적 눈물막 지질, 단백질 및 뮤신 프로파일의 감소를 특징으로 한다. 안구 건조의 많은 원인이 존재하지만, 이 중 일부는 노화, 레이저 눈수술, 관절염, 의약, 화학적/열적 화상, 알레르기, 및 낭성 섬유증 및 쇼그렌 증후군과 같은 질환을 포함한다. CFTR을 통한 음이온 분비의 증가는 각막 내피 세포 및 눈 주위 분비선으로부터의 유체 수송을 증진시켜 각막 수화를 증가시킬 것이다. 이것은 안구 건조 질환과 연관된 증상의 완화를 도울 것이다.
쇼그렌 증후군은 면역계가 눈, 구강, 피부, 호흡 조직, 간, 질 및 소화관을 비롯한 몸체 전체의 수분-분비선을 공격하는 자가면역 질환이다. 증상은 안구 건조, 구강 건조 및 질 건조 뿐만 아니라 폐 질환을 포함한다. 상기 질환은 또한 류마티스 관절염, 전신 루푸스, 전신 경화증 및 다발성근염/피부근염과도 연관된다. 단백질 트래픽킹의 결함은 상기 질환을 발병시키는 것으로 여겨지며, 이 때문에 치료 옵션은 제한적이다. CFTR 활성의 조절제는 상기 질환에 의해 영향을 받는 다양한 기관을 수화시킬 수 있고, 연관된 증상을 완화시키는데 도움을 줄 수 있다.
점막 수화로부터 이익을 얻는 질환의 치료제로서의 CFTR 활성 조절제의 적합성은 적합한 세포-기재 검정에서 클로라이드 이온의 운동을 측정함으로써 시험될 수 있다. 예를 들어, CFTR을 내인적으로 발현시키거나 또는 과다발현하도록 조작된 단세포 또는 융합성 상피는, 전기생리학적 기술 또는 이온 플럭스 연구를 이용하여 채널 기능을 평가하는데 사용될 수 있다. 문헌 [Hirsh et al., J Pharm Exp Ther (2004)]; [Moody et al., Am J Physiol Cell Physiol (2005)]에 기재된 방법을 참조한다.
화학식 I의 화합물을 비롯한 CFTR 활성 조절제는 또한 특히 낭성 섬유증 또는 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환, 예컨대 앞서 언급된 질환의 치료에서, 다른 약물 물질, 예컨대 항염증성, 기관지확장성, 항히스타민성 또는 진해성 약물 물질과 조합하여 사용하기 위한 공동 치료제로서, 예를 들어 이러한 약물의 치료학적 활성의 강화제로서, 또는 이러한 약물의 필요한 투여량 또는 잠재적 부작용을 감소시키는 수단으로서 유용하다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물은 고정 제약 조성물 중에서 이러한 다른 약물 물질과 혼합될 수 있거나, 또는 이것은 다른 약물 물질 이전에, 그와 동시에, 또는 그 이후에 개별적으로 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가 측면으로서 CFTR 활성 조절제와 삼투압제 (고장성 염수, 덱스트란, 만니톨, 크실리톨(Xylitol)), ENaC 차단제, 항염증제, 기관지확제, 항히스타민제, 항진해제, 항생제 및/또는 DNase 약물 물질의 조합을 포함하며, 여기서 상기 CFTR 활성 조절제 및 추가의 약물 물질은 동일하거나 상이한 제약 조성물 중에 존재할 수 있다.
적합한 항생제는 마크롤리드 항생제, 예를 들어 토브라마이신 (토비(TOBI)™)을 포함한다.
적합한 DNase 약물 물질은 DNA를 선택적으로 절단하는 재조합 인간 데옥시리보뉴클레아제 I (rhDNase)의 고도로 정제된 용액인 도르나제 알파 (풀모자임(Pulmozyme)™)를 포함한다. 도르나제 알파는 낭성 섬유증의 치료에 사용된다.
CFTR 활성 조절제와 항염증성 약물의 다른 유용한 조합은 케모카인 수용체, 예를 들어 CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5의 길항제, 특히 CCR-5 길항제, 예컨대 쉐링-플라우(Schering-Plough) 길항제 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D; 다케다(Takeda) 길항제, 예컨대 N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸-페닐)-5H-벤조-시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770); 및 USP 6,166,037 (특히 청구항 제18항 또는 제19항), WO 00/66558 (특히 청구항 제8항), WO 00/66559 (특히 청구항 제9항), WO 04/018425 및 WO 04/026873에 기재된 CCR-5 길항제와의 조합이다.
적합한 항염증성 약물은 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트, 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (특히, 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101의 스테로이드), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 및 WO 04/66920에 기재된 스테로이드; 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 예컨대 DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 및 WO 04/26248에 기재된 것들; LTD4 길항제, 예컨대 몬테루카스트 및 자피르루카스트; PDE4 억제제, 예컨대 실로밀라스트 (아리플로(Ariflo)? 글락소스미쓰클라인(GlaxoSmithKline)), 로플루밀라스트(Roflumilast) (Byk 굴덴(Byk Gulden)), V-11294A (나프(Napp)), BAY19-8004 (바이엘(Bayer)), SCH-351591 (쉐링-플라우), 아로필린(Arofylline) (알미랄 프로데스파르마(Almirall Prodesfarma)), PD189659/PD168787 (파크-데이비스(Parke-Davis)), AWD-12-281 (아스트라 메디카(Asta Medica)), CDC-801 (셀진(Celgene)), SelCID(TM) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (베르날리스(Vernalis)), T-440 (다나베(Tanabe)), KW-4490 (교와 핫꼬 고교(Kyowa Hakko Kogyo)), 및 WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 및 WO 04/037805에 개시된 것들; 아데노신 A2B 수용체 길항제, 예컨대 WO 02/42298에 기재된 것들; 및 베타-2 아드레날린수용체 효능제, 예컨대 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살메테롤, 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히 포르모테롤, 카르모테롤, 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 WO 0075114의 화학식 I의 화합물 (유리 형태 또는 염 형태 또는 용매화물 형태) (상기 문헌은 본원에 참고로 포함됨), 바람직하게는 그의 실시예의 화합물, 특히 인다카테롤 및 그의 제약상 허용되는 염 뿐만 아니라 WO 04/16601의 화학식 I의 화합물 (유리 형태 또는 염 형태 또는 용매화물 형태), 및 또한 EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, USP 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/108765 및 WO 04/108676의 화합물을 포함한다.
적합한 기관지확장 약물은 항콜린제 또는 항무스카린제, 특히 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 염 및 CHF 4226 (치에시(Chiesi)) 및 글리코피롤레이트, 및 또한 EP 424021, USP 3,714,357, USP 5,171,744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 및 WO 04/05285에 기재된 것들을 포함한다.
적합한 이중 항염증성 및 기관지확장성 약물은 이중 베타-2 아드레날린수용체 효능제/무스카린성 길항제, 예컨대 USP 2004/0167167, WO 04/74246 및 WO 04/74812에 기재된 것들이 포함된다.
적합한 항히스타민 약물 물질은 세티리진 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데슬로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드, 악티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘 뿐만 아니라, JP 2004107299, WO 03/099807 및 WO 04/026841에 개시된 것들을 포함한다.
상기에 따라, 본 발명은 또한 추가 측면으로서 CFTR 활성 조절에 반응하는 상태, 예를 들어 상피막을 가로지르는 유체 부피의 조절과 연관된 질환, 특히 폐쇄성 기도 질환의 치료가 필요한 대상체, 특히 인간 대상체에게 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 CFTR 활성 조절에 반응하는 상태, 특히 폐쇄성 기도 질환, 예를 들어 낭성 섬유증 및 COPD의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제공한다.
본 발명의 작용제는 임의의 적절한 경로, 예를 들어 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로; 비경구로, 예를 들어 정맥내로; 흡입에 의해, 예를 들어 폐쇄성 기도 질환의 치료에서; 비강내로, 예를 들어 알레르기성 비염의 치료에서; 피부로 국소적으로; 또는 직장으로 투여할 수 있다. 추가 측면에서, 본 발명은 또한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 임의로 그를 위한 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 앞서 기재된 바와 같은 공동 치료제, 예컨대 항염증성, 기관지확장성, 항히스타민성 또는 진해성 약물을 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 통상적인 희석제 또는 부형제 및 생약 분야에서 공지된 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 따라서, 경구 투여 형태는 정제 및 캡슐을 포함할 수 있다. 국소 투여용 제제는 크림, 연고, 겔 또는 경피 전달 시스템, 예를 들어 패치의 형태를 취할 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로졸 또는 기타 분무형 제제 또는 건조 분말 제제를 구성할 수 있다.
상기 조성물이 에어로졸 제제를 구성하는 경우, 이는 바람직하게는 예를 들어 히드로-플루오로-알칸 (HFA) 추진제, 예컨대 HFA134a 또는 HFA227 또는 이들의 혼합물을 함유하며, 당업계에 공지된 하나 이상의 공용매, 예컨대 에탄올 (20 중량% 이하), 및/또는 하나 이상의 계면활성제, 예컨대 올레산 또는 소르비탄 트리올레에이트, 및/또는 하나 이상의 벌킹제, 예컨대 락토스를 함유할 수 있다. 상기 조성물이 건조 분말 제제를 구성하는 경우, 이는 바람직하게는 예를 들어 10 마이크로미터 이하의 입자 직경을 갖는 화학식 I, II 또는 III의 화합물을, 임의로는 목적하는 입자 크기 분포의 희석제 또는 담체, 예컨대 락토스, 및 수분으로 인한 제품 성능 열화에 대해 보호하는 것을 돕는 화합물, 예를 들어 스테아르산마그네슘과 함께 함유한다. 상기 조성물이 분무형 제제를 구성하는 경우, 이는 바람직하게는 예를 들어 물, 공용매, 예컨대 에탄올 또는 프로필렌 글리콜, 및 계면활성제일 수 있는 안정화제를 함유하는 비히클 중에 용해 또는 현탁된 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 함유한다.
본 발명의 추가 측면은 다음을 포함한다:
(a) 흡입가능한 형태 (예를 들어, 에어로졸 또는 기타 분무형 조성물) 또는 흡입가능한 미립자 형태 (예를 들어, 마이크로화된 형태)의 화학식 I, II 또는 III의 화합물;
(b) 흡입가능한 형태의 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 포함하는 흡입가능한 의약;
(c) 흡입가능한 형태의 화학식 I의 화합물을 흡입 장치와 함께 포함하는 제약 제품; 및
(d) 흡입가능한 형태의 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 함유하는 흡입 장치.
본 발명의 실시에 사용되는 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 투여량은 물론, 예를 들어 치료할 특정한 상태, 목적하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 흡입에 의한 투여에 적합한 1일 투여량은 0.005-10 mg 정도인 반면, 경구 투여에 적합한 일일 용량은 0.05-100 mg 정도이다.
제약 용도 및 검정
화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 (이하, 대안적으로 "본 발명의 작용제"로서 지칭됨)이 제약으로서 유용하다. 특히, 상기 화합물은 적합한 CFTR 활성 조절제이고, 하기 검정에서 시험될 수 있다.
막 전위 검정
CFTR 활성은 막횡단 전위를 측정함으로써 수량화될 수 있다. 생물학적 시스템에서 막횡단 전위를 측정하기 위한 수단은 전기생리학적 및 광학 형광-기재 막 전위 검정을 비롯한 다수의 방법을 이용할 수 있다.
광학 막 전위 검정은 켄칭제와 세포외 결합하는 음으로 하전된 전위차 염료, 예컨대 FLIPR 막 전위 염료 (FMP)를 활용한다 (문헌 [Baxter DF, Kirk M, Garcia AF, Raimondi A, Holmqvist MH, Flint KK, Bojanic D, Distefano PS, Curtis R, Xie Y. 'A novel membrane potential-sensitive fluorescent dye improves cell-based assays for ion channels.' J Biomol Screen. 2002 Feb;7(1):79-85)] 참조). 세포 탈분극 시에, 음으로 하전된 염료는 막 불투과성 켄칭제로부터 탈결합하여 세포내 구획에 재분배되어 형광을 증가시켰다. 형광에서의 이러한 변화는 CFTR의 활성으로부터 생성될 수 있는 막횡단 전위에서의 변화에 비례한다. 형광에서의 변화는 96 또는 384-웰 마이크로타이터 플레이트에서 적절하게 구비된 형광 검출기, 예컨대 FLIPR (형광측정 영상화 플레이트 판독기)에 의해 실시간으로 모니터링될 수 있다.
세포 배양:
ΔF508-CFTR을 안정하게 발현시키는 차이니즈 햄스터(Chinese hamster) 난소 (CHO) 세포를 막 전위 실험에 사용하였다. 상기 세포를 37℃에서 5% v/v CO2 하에 100% 습도에서 8% v/v 소 태아 혈청, 100μg/ml 메토트렉세이트 및 100U/ml 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 변형 이글스 배지(Modified Eagles medium) (MEM) 중에 유지하였다. 상기 세포를 225 cm2 조직 배양 플라스크에서 성장시켰다. 막 전위 검정을 위해, 상기 세포를 96 웰 플레이트 내에 40,000개 세포/웰로 시딩하여 부착시키고, 이어서 26℃에서 48시간 동안 유지하여 채널 삽입을 용이하게 하였다.
강화제 검정:
막 전위 스크리닝 검정은 이중 첨가 프로토콜과 조합하여, 세포외 용액 (~5mM)을 함유하는 낮은 클로라이드 이온을 활용했다. 제1 첨가는 시험 화합물을 함유한 완충액 또는 함유하지 않은 완충액이 되고, 이어서 5분 후에 포르스콜린 (1-20 μM)을 첨가하였고, 이 프로토콜은 ΔF508-CFTR 활성화에 대한 대응으로 최대 클로라이드 유출을 유리하게 하였다. Δ F508-CFTR 매개의 클로라이드 이온 유출은 FMP 염료에 의해 광학적으로 모니터링되는 막 탈분극을 야기하였다.
용액:
낮은 클로라이드 세포외 용액 (mM): 120 Na-글루코네이트, 1.2 CaCl2, 3.3 KH2PO4, 0.8 K2HPO4, 1.2 MgCl2, 10.0 D-글루코스, 20.0 HEPES, NaOH를 사용하여 pH 7.4
FMP 염료: 제조업체의 지시에 따라 상기에 상술된 낮은 클로라이드 세포외 용액 중에 10x 최종 농도로 제조하고, -20℃에서 1 mL 분취액으로 저장함.
이온웍스 쿼트로(IonWorks Quattro) 검정:
CFTR 활성은 또한 패치 클램프 기술 (문헌 [Hamill et al. Pflugers Acrhive 1981])의 전세포 형태를 이용하여 전기생리학적으로 수량화할 수 있다. 상기 검정은 막횡단 전압을 유지하거나 또는 조절하면서 CFTR 채널을 통한 클로라이드 흐름과 연관된 전류를 직접적으로 측정하였다. 상기 검정은 단일 유리 마이크로피펫 또는 평행 평면 어레이를 이용하여 천연 또는 재조합 세포 시스템으로부터 CFTR 활성을 측정할 수 있다. 평행 평면 어레이를 이용하여 측정된 전류는 적절하게 구비된 기기, 예컨대 이온웍스 쿼트로 (몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices)) 또는 오팟치(Qpatch) (소피온(Sophion))를 이용하여 수량화할 수 있다. 상기 쿼트로 시스템은 기록 웰 당 단일 세포로부터 (HT 형태) 또는 대안적으로 웰 당 64개 세포의 집단으로부터 (집단 패치 클램프 PPC) CFTR 전류를 측정할 수 있다 (문헌 [Finkel A, Wittel A, Yang N, Handran S, Hughes J, Costantin J. 'Population patch clamp improves data consistency and success rates in the measurement of ionic currents.' J Biomol Screen. 2006 Aug;11(5):488-96]).
세포 배양:
ΔF508-CFTR 채널을 안정하게 발현시키는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포를 이온웍스 쿼트로 실험에 사용하였다. 상기 세포를 37℃에서 5% v/v CO2 하에 100% 습도에서 10% (v/v) FCS, 100 U/mL 페니실린/스트렙토마이신, 1% (v/v) NEAA, 1 mg/ml 제오신(Zeocin) 및 500 ug/ml 히그로마이신 B로 보충된 D-MEM 중에 유지하였다. 실험을 위해, 세포를 225 cm2 조직 배양 플라스크에서 거의 융합될 때까지 성장시키고, 이어서 26℃에서 48-72시간 동안 배양하여 채널 삽입을 용이하게 하였다. 상기 세포를 플라스크로부터 수거하고, 즉각적인 실험을 위해 세포외 기록 용액 중에 재현탁시키거나 또는 대안적으로 10% v/v DMSO가 보충된 성장 배지 중에 재현탁시키고, 후일에 사용하기 위해 1-2 mL 분취액으로서 -80℃로 동결시켰다.
강화제 검정:
1.5-3 백만/mL 밀도의 세포를 쿼트로 시스템 상에 놓고, 평면 패치 어레이에 첨가하고, 밀봉을 5-10분 동안 달성하도록 하였다. 밀봉 저항 (일반적으로 >50 MΩ)을 평가한 후에, 100 μg/mL 암포테리신 B를 사용한 천공에 의해 전세포 접근을 달성하였다. -100 내지 +100 mV의 전압 경사의 인가에 따라 얻어진 전-화합물 스캔에 의해 기준 전류를 측정하였다. 이후에 완충액, 또는 20 μM 포르스콜린으로 보충된 세포외 용액 중에 희석된 시험 화합물을 평면 패치 어레이의 각 384웰에 첨가하였다. 인큐베이션 단계 (5-20분) 후에, -100 내지 +100 mV의 전압 경사의 인가에 따라 후-화합물 전류를 다시 측정하였다. 전- 및 후-화합물 스캔 사이의 전류 차이는 CFTR 강화의 효능을 규정하였다.
용액:
세포외 용액 (ECS): 145 mM NaCl, 4 mM CsCl, 5 mM D-글루코스, 10 mM TES, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, pH 7.4 NaOH
세포내 완충액 (ICS): 113 mM L-아스파르트산, 113 mM CsOH, 27 mM CsCl, 1 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 10 mM TES. CsOH를 사용하여 pH 7.2. 사용 전에 필터 멸균.
이온 수송 검정:
CFTR 기능을 측정하기 위한 또 다른 방법은 유씽(Ussing) 챔버 단락 전류 측정이다. 설계된 또는 천연의 상피 세포를 반-투과성 필터 상에 단층으로 융합될 때까지 성장시키고, 2개의 퍼스펙스 블록 사이에 끼워넣었다. CFTR을 통한 상피의 한 측면에서 다른 측면으로의 클로라이드 이온의 흐름은 상피 전위를 0mV에서 유지하면서 전류의 흐름을 측정함으로써 수량화될 수 있다. 이것은 세포 단층을 양 쪽으로 클램핑한 KCl 충전된 아가-기재 전극을 이용하여 달성하고, 전류의 흐름을 측정하였다.
세포 배양:
ΔF508-CFTR을 안정하게 발현시키는 FRT 세포를 플라스틱 상에 32mM NaHCO3, 10% v/v 태아 소 혈청, 2 mM L-글루타민, 100 U/mL 페니실린, 100 μg/mL 스트렙토마이신 및 30 μg/mL 히그로마이신 B로 보충된, 성장 배지로서의 쿤(Coon) 변형 F-12 배지 중에서 배양하였다. 유씽 챔버 실험을 위해, 세포를 스냅웰(Snapwell) 투과성 지지용 삽입물 상에서 분극화된 상피로서 성장시키고 (성장 배지 중 500000개 세포/삽입물), 7 내지 9일 동안 배양하였다. 상기 삽입물에 매 48시간 마다, 및 유씽 챔버 실험 전 24시간에 신선한 쿤 변형 F-12 성장 배지를 공급하였다. 세포 표면에서 ΔF508 CFTR 단백질 발현을 증가시키기 위해, 플레이트를 27℃에서 48시간 동안 인큐베이션하고, 그 후 유씽 챔버 실험을 수행하였다.
강화제 검정:
인간 ΔF508-CFTR을 안정적으로 발현시키는 피셔 래트 갑상선(Fischer Rat Thyroid) (FRT) 상피 세포를 투과성 지지체 상의 단층 배양물로서 사용하였다. 부과된 기저측부 내지 선단부의 Cl- 구배 하에 단락 전류 기술을 이용하여, Cl- 전류를 유씽 챔버에서 측정하였다. 안정한 Cl- 전류를 측정하기 위해, FRT 세포를 27℃에서 48시간 동안 배양하여 ΔF508 CFTR의 원형질 막 내로의 삽입을 용이하게 하였다. 유씽 챔버 연구는 마찬가지로 27℃에서 수행하였다. 이러한 조건 하에, ΔF508 CFTR 전류에 대한 시험 화합물의 누적 첨가의 효과는 효능 및 효험 종점 둘 다로 수량화될 수 있다. 화합물은 10μM 포르스콜린 첨가 후에 선단부 및 기저측부 측 둘 다에 첨가할 수 있다. 상기 화합물의 효험은 공지된 강화제, 예컨대 젠시테인과 비교하였다.
용액:
기저측부 링거 용액 (mM): 126 NaCl, 24 NaHCO3, 0.38 KH2PO4, 2.13 K2HPO4, 1 MgSO4, 1 CaCl2 및 10 글루코스.
선단부 링거 용액 (mM): 140 Na-글루코네이트, 1 MgSO4, 2 CaCl2, 1 HCl, 10 글루코스 및 24 NaHCO3.
또한, 상기 화합물을 상기 검정을 이용하여 ΔF508 CFTR의 세포막 내로의 삽입을 촉진하는 그의 능력에 대하여 시험할 수 있다. 이러한 검정을 위해, 프로토콜은 동일하되, 세포를 저온 (26 또는 27℃)에서 배양하지 않고, 대신 검정 전 12-24시간 동안 시험 화합물과 함께 인큐베이션하였다.
본원의 하기에 있는 실시예의 화합물은 일반적으로 상기 기재된 데이터 측정에서 EC50 값이 10 μM 미만이었다. 표 1은 대표적인 화합물 목록을 EC50 값과 함께 제공한다.
<표 1>
Figure pct00019
하기 열거된 화합물은 가장 광범위한 특허청구범위의 범주 내에 포함되고, 상기 기재된 데이터 측정에서의 CFTR EC50 값은 5 μM이었다:
3-아미노-6-브로모-N-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-브로모-N-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드;
2-(3-아미노-6-브로모-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미도)아세트산;
3-아미노-6-브로모-N-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)-6-(1-메틸-1H-인돌-6-일)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
3-아미노-6-브로모-N-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드;
6-((3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)옥시)-3-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
3-아미노-6-(6-(3-(디메틸아미노)프로폭시)피리딘-3-일)-N-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드;
(R)-3-아미노-6-브로모-N-((4-메틸피페라진-2-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-브로모-N-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-(3-(N,N-디메틸술파모일)페닐)-N-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
3-아미노-6-브로모-N-이소부틸-N-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-브로모-N-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드;
6-브로모-3-(메틸아미노)-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
(3-아미노-6-브로모-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논;
3-아미노-6-브로모-N-(2-(피리딘-4-일)에틸)-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)-6-(1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
3-아미노-6-(4-카르바모일-2-메틸페닐)-N-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
3-아미노-6-브로모-N-(2-(피리딘-3-일)에틸)-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-(3,4-디메틸페닐)-N-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
3-아미노-N-벤질-6-브로모-N-메틸-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-히드록시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
3-아미노-6-히드록시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
(3-아미노-6-브로모-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-일)(4-메틸-3-페닐피페라진-1-일)메타논;
(S)-3-아미노-6-브로모-N-((1-에틸피롤리딘-2-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드; 및
3-아미노-6-브로모-N-(이미다조[1,5-a]피리딘-1-일메틸)-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드.
본 발명은 하기 실시예에 의해 설명된다.
실시예
일반적 조건:
질량 스펙트럼은 전기분무 이온화를 이용하여 LC-MS 시스템 상에서 구동하였다. 이들은 애질런트(Agilent) 1100 HPLC/마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform) 질량 분광측정계 조합이거나, 또는 SQD 질량 분광측정계가 장착된 워터스 액쿼티(Waters Acquity) UPLC이다. [M+H]+는 단일-동위원소 분자량을 지칭한다.
NMR 스펙트럼은 ICON-NMR을 이용한 개방 접근 브루커(Bruker) 아반스(AVANCE) 400 NMR 분광측정계 상에서 구동하였다. 스펙트럼을 298K에서 측정하고, 용매 피크를 이용하여 참조하였다.
광학 회전은 21℃에서 광학 활성 AA-1000 편광계를 이용하여 589nm 및 546nm에서 측정하였다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하도록 의도되고, 이에 대해 제한으로서 해석되지 않는다. 온도는 섭씨 온도로 주어진다. 달리 언급되지 않는다면, 모든 증발을 감압 하에, 바람직하게는 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg (= 20-133 mbar)에서 수행하였다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미량분석 및 분광학적 특성, 예를 들어 MS, IR 및 NMR에서 확인하였다. 사용된 약어는 당업계에 통상적인 것들이다. 정의되지 않은 용어는 그의 일반적으로 용인되는 의미를 갖는다.
약어:
app 명백한
ATP 아데노신 5'-트리포스페이트
BINAP 라세미 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
BOC 3급 부틸 카르복시
br 넓은
d 이중선
dd 이중선의 이중선
DCM 디클로로메탄
DIEA 디에틸이소프로필아민
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DTT 디티오트레이톨
ESI 전기분무 이온화
EtOAc 에틸 아세테이트
eq 당량
h 시간
HATU 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
IR 적외선 분광분석법
LCMS 액체 크로마토그래피 및 질량 분광측정법
MeOH 메탄올
MS 질량 분광측정법
MW 마이크로웨이브
m 다중선
min 분
ml 밀리리터
m/z 질량 대 전하 비
NMR 핵 자기 공명
ppm 백만분율
PS 지지된 중합체
rac 라세미
RT 실온
Rt 체류 시간
s 단일선
SCX-2 강한 양이온 교환 (예를 들어 바이오타지(Biotage)로부터의 이솔루트(Isolute)? SCX-2 칼럼)
t 삼중선
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
하기 실시예를 참조하여, 바람직한 실시양태의 화합물을 본원에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 다른 방법을 이용하여 합성하였다.
다양한 출발 물질, 중간체, 및 바람직한 실시양태의 화합물을, 적절한 경우, 통상의 기술, 예컨대 침전, 여과, 결정화, 증발, 증류 및 크로마토그래피를 이용하여 단리 및 정제할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급업체로부터 입수하여 추가의 정제 없이 사용하였다. 염을 공지된 염-형성 절차에 의해 화합물로부터 제조할 수 있다.
바람직한 실시양태에 따른 유기 화합물이 호변이성질 현상을 나타낼 수 있음을 이해해야 한다. 본 명세서 내의 화학 구조가 가능한 호변이성질체 형태 중 하나만을 나타낼 수 있는 경우, 바람직한 실시양태는 도시된 구조의 임의의 호변이성질체 형태를 포함한다는 것을 이해해야 한다.
달리 나타내지 않는 한, 분석용 HPLC 조건은 다음과 같다:
방법 10minLC_v001
칼럼 워터스 BEH C18 100x2.1 mm, 1.7 μm
칼럼 온도 50℃
용리액 A: H2O, B: 아세토니트릴, 둘 다 0.1% TFA 함유
유량 0.7 ml/분
구배 0.25분 5% B; 7.75분 동안 5%→95% B; 1.00분 95% B
방법 10minLC_v002
칼럼 워터스 BEH C18 50x2.1 mm, 1.7 μm
칼럼 온도 50℃
용리액 A: H2O, B: 메탄올, 둘 다 0.1% TFA 함유
유량 0.8 ml/분
구배 0.20분 5% B; 7.80분 동안 5%→95% B, 1.00분 95% B
방법 10minLC_v003
칼럼 워터스 BEH C18 50x2.1 mm, 1.7 μm
칼럼 온도 50℃
용리액 A: H2O, B: 아세토니트릴, 둘 다 0.1% TFA 함유
유량 0.8 ml/분
구배 0.20분 5% B; 7.80분 동안 5%→95% B, 1.00분 95% B
방법 2minLC_v001
칼럼 워터스 BEH C18 100x2.1 mm, 1.7 μm
칼럼 온도 50℃
용리액 A: H2O, B: 아세토니트릴, 둘 다 0.1% TFA 함유
유량 0.7 ml/분
구배 0.25분 5% B; 1.00분 동안 5%→95% B, 0.25분 95% B
방법 2minLC_v002
칼럼 워터스 BEH C18 50x2.1 mm, 1.7 μm
칼럼 온도 50℃
용리액 A: H2O, B: 메탄올, 둘 다 0.1% TFA 함유
유량 0.8 ml/분
구배 0.20분 5% B; 1.30분 동안 5%→95% B, 0.25분 95% B
방법 2minLC_v003
칼럼 워터스 BEH C18 50x2.1 mm, 1.7 μm
칼럼 온도 50℃
용리액 A: H2O, B: 아세토니트릴, 둘 다 0.1% TFA 함유
유량 0.8 ml/분
구배 0.20분 5% B; 1.30분 동안 5%→95% B, 0.25분 95% B
방법 10minC18
칼럼: 제미니(Gemini) C18 100x3 mm, 3 마이크로미터
칼럼 온도 50℃
용리액: A: H2O, B: 메탄올, 0.1% 포름산
유량: 1 ml/분
구배: 0.00분 0% B, 10.00분 95% B
방법 AD25IPA_DEA
이동상: 25% 이소프로판올 + 0.1%v/v DEA / 75% CO2
칼럼: 키랄팩(Chiralpak) AD-H, 250 x 10 mm id, 5 μm
검출: UV @ 220nm
유량: 10 ml/분
본 발명의 실시예 화합물은 하기를 포함한다.
최종 화합물의 제조
실시예 1.0
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드
Figure pct00020
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (중간체 A) (397 mg, 1.392 mmol), 3-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-메틸-프로판-2-올 히드로클로라이드 (250 mg, 1.392 mmol) 및 HATU (529 mg, 1.392 mmol)를 DMF (10 ml) 중에 용해시키고, RT에서 2분 동안 교반하였다. 4-메틸모르폴린 (0.413 ml, 4.18 mmol)을 첨가하고, RT에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물 (100 ml) 상에 붓고, EtOAc (250 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 NH4Cl 용액 (~50 ml)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 연갈색 오일을 얻었다. 상기 오일을 CHCl3 (~3 ml) 중에 용해시키고, 24 g ISCO (실리카) 칼럼 상에 이소-헥산:EtOAc로 용리하면서 로딩하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00021
하기 표의 실시예 화합물 (표 2)을 실시예 1의 방법과 유사한 방법에 따라 적절한 출발 화합물 및 아민으로부터 제조하였다. 단일 거울상이성질체는 키랄 아민을 사용하여, 또는 초임계 유체 크로마토그래피에 의한 생성물의 분리에 의해 제조하였다. 출발 화합물 및 아민의 제조는, 상업적으로 입수가능하지 않는 경우, 중간체 부분에서 기재되어 있다. DIPEA 또는 TEA는 일부 반응에서 4-메틸모르폴린 대신 사용할 수 있다.
<표 2>
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
실시예 2 및 3
이들 화합물, 즉
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드 (실시예 2)
Figure pct00037
및 3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드 (실시예 3)
Figure pct00038
를 다음 조건 하에 초임계 유체 크로마토그래피를 이용하여 3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드 (실시예 1)의 키랄 분리에 의해 제조하였다:
이동상: 12% 이소프로판올 + 0.1% DEA / 88% CO2
칼럼: 키랄팩 OJ-H, 250 x 10 mm id, 5 μm
검출: UV @ 220nm
유량: 10 ml/분
샘플 농도: EtOH 5 ml 중 347mg.
주입 부피: 50μl
실시예 2: 제1 용리 피크 :3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드.
Figure pct00039
실시예 3: 제2 용리 피크 :3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드.
Figure pct00040
이 화합물의 입체화학을 X-선 결정학에 의해 확인하였다.
실시예 4, 5 및 6
이 화합물, 즉
3-아미노-6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드 (실시예 4)
Figure pct00041
를 하기 절차에 따라 제조하였다:
NMP (188 ml) 중 3-아미노-6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (중간체 D) (4 g, 16.94 mmol) 및 3-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-올 히드로클로라이드 (중간체 R) (3.04 g, 16.94 mmol)를 포함하는 용액을 HATU (7.73 g, 20.33 mmol)로 처리한 후에, DIPEA (8.88 ml, 50.8 mmol)를 1시간에 걸쳐 적가하였다 (2 ml 부분). 추가 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물 (450 ml) 및 EtOAc (450 ml) 내에 부었다. 수성 상을 5M HCl (50 ml)로 산성화시키고, 층을 분리하였다. 유기 부분을 2M NaOH (200 ml), 물 (4 x 200 ml), 염수 (2 x 100 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 고체를 실리카 (220 g 사전-패킹된 실리카 카트리지) 상의 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0→50% EtOAc로 용리하면서 정제하여 라세미체, 3-아미노-6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드 (실시예 4)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00042
초임계 유체 크로마토그래피에 의한 라세미체의 키랄 분리는 하기에 목록화된 화합물을 수득하기 위해 다음 조건을 이용하여 수행하였다:
이동상: 12% 2-프로판올 + 0.1% DEA / 50% CO2
칼럼: 키랄셀(Chiralcel) OD-H, 250 x 10 mm id, 5 μm (직렬로 연결된 2개의 칼럼)
검출: UV @ 220nm
유량: 10 ml/분
샘플 농도: EtOH 30 ml 중 3.5 g
주입 부피: 100μl
실시예 5 및 6는 거울상이성질체이다.
실시예 5: Rt = 7.30분에서의 제1 용리 피크. 3-아미노-6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드:
Figure pct00043
이 화합물의 입체화학을 X-선 결정학에 의해 확인하였다.
실시예 6: Rt = 8.29분에서의 제2 용리 피크. 3-아미노-6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드
Figure pct00044
대안적으로, 실시예 5를 하기 방법에 따라 제조할 수 있다:
NMP (400 ml) 중 3-아미노-6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (중간체 D) (10 g, 42.3 mmol) 및 (S)-3-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-올 히드로클로라이드 (중간체 RA) (7.60 g, 42.3 mmol)의 용액에 HATU (19.3 g, 50.8 mmol)를 첨가한 후에, DIPEA (22.19 ml, 127 mmol)를 ~1시간에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 혼합물을 EtOAc (2 L)에 첨가하고, 1M NaOH (2 x 1 L), 물 (1 L), 염수 (1 L)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 암갈색 오일로서 얻었다. 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 EtOAc 1→25%의 구배로 용리하면서 정제하여 황색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 이소-헥산/DCM으로부터 재결정화하여 3-아미노-6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드를 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure pct00045
실시예 7
3-아미노-6-(4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드.
Figure pct00046
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드 (실시예 3) (100 mg, 0.244 mmol), 4-플루오로페닐보론산 (37.5 mg, 0.268 mmol) 및 1,1'비스(디페닐포스피노) 페로센팔라듐 디클로라이드 (19.90 mg, 0.024 mmol)를 포함하는 혼합물을 THF (2 ml) 및 1M Cs2CO3 (0.667 ml) 중에 현탁시켰다. 바이알을 N2로 플러슁하고, 밀봉하고, 160℃에서 마이크로웨이브 방사선을 이용하여 15분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (50ml) 및 물 (50ml)에 분배하였다. 유기 부분을 분리하고, 염수 (30ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 셀라이트(Celite)? (필터 재료)를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 DMSO (2ml) 중에 용해시키고, 질량 지정 LCMS에 의해 MeCN/물/0.1% TFA 용리액을 사용하면서 정제하여 깨끗한 생성물을 수득하였다. MeCN/물/0.1% TFA 용액으로서 수득된 생성물 분획을 EtOAc (50 ml) 내에 붓고, 생성물이 유리 염기가 되도록 포화 NaHCO3 (50 ml)으로 세척하였다. 유기 부분을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 연오렌지색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure pct00047
실시예 8
3-아미노-6-(4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드.
Figure pct00048
이 화합물을 3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드 (실시예 2)로부터 실시예 8과 유사하게 제조하였다.
Figure pct00049
실시예 9 및 10
3-아미노-6-(2,4-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드의 거울상이성질체를 3-아미노-6-(2,4-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (중간체 H) 및 3-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-올 히드로클로라이드로부터 실시예 1과 유사하게 제조하고, 키랄 분리에 의해 초임계 유체 크로마토그래피를 이용하여 분리하였다:
실시예 9: 제1 용리 피크. 3-아미노-6-(2,4-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드의 거울상이성질체 1:
Figure pct00050
실시예 10: 제2 용리 피크. 3-아미노-6-(2,4-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드의 거울상이성질체 2.
Figure pct00051
실시예 11
3-아미노-6-(4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드
Figure pct00052
톨루엔:EtOH 2:1 혼합물 (12ml) 중 3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드 (실시예 1.10) (180mg, 0.505mmol) 및 4-플루오로페닐보론산 (106mg, 0.758mmol)의 교반된 현탁액에 질소 하에 2M Na2CO3(aq) (1.011 ml, 2.022 mmol)을 첨가한 후에, Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 부가물 (41mg, 0.051mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 방사선을 이용하여 140℃에서 1시간 동안 가열하고, 이어서 RT로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc (100ml)로 희석하고, 물 (100ml)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 셀라이트? (필터 재료)를 통해 여과하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜 갈색 오일/고체를 수득하였다. 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 MeOH/DCM으로 용리하면서 정제하여 황색 오일/고체를 수득하였다. 이것을 500mg 이솔루트? Si-TMT 카트리지 (2,4,6-트리메르캅토트리아진 실리카, DCM으로 사전-습윤시킴)를 통해 30% MeOH/DCM (50 ml)으로 용리하면서 통과시켜 황색 오일/고체를 수득하였다. 조 생성물을 진공 하에 건조시키고, DCM ~0.5ml 중에 슬러리화시켰다. 생성된 현탁액을 여과로 제거하고, 여과물을 증발시켜 표제 화합물을 밝은 황색/갈색 발포체-유사 고체로서 수득하였다.
Figure pct00053
실시예 12
3-아미노-6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로필)-아미드
Figure pct00054
단계 1: 3-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로필)-아미드
이 화합물을 3-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (중간체 D2) 및 3-아미노-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
Figure pct00055
단계 2: 3-아미노-6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로필)-아미드
3-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로필)-아미드 (350 mg, 0.823 mmol)를 EtOH (14 ml) 및 물 (7 ml) 중에 용해시켰다. 히드록실아민 히드로클로라이드 (572 mg, 8.23 mmol)를 첨가한 후에, TEA (167 mg, 1.646 mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 환류에서 밤새 가열하였다. RT로 냉각시킨 후에, 혼합물을 역상 크로마토그래피에 의해 MeOH;물 (0.1% TFA)로 용리하면서 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00056
실시예 14
5-아미노-6'-메틸-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리디닐-6-카르복실산 (3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-트리플루오로메틸-프로필)-아미드
Figure pct00057
이 화합물을 3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-트리플루오로메틸-프로필)-아미드 (실시예 1.28) 및 2-메틸피리딘-5-보론산으로부터 실시예 8과 유사하게 제조하였다.
Figure pct00058
실시예 15
5-아미노-6'-메틸-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리디닐-6-카르복실산 (3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드
Figure pct00059
이 화합물을 초임계 유체 크로마토그래피를 이용하는 5-아미노-6'-메틸-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리디닐-6-카르복실산 (3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드 (실시예 1.29)의 키랄 분리에 의해 제조하였다.
Figure pct00060
실시예 16 및 17
3-아미노-5,6-비스-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드 및 3-아미노-5,6-비스-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드
Figure pct00061
단계 1: 3-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-5,6-비스-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드
NMP (32 ml) 중 3-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-5,6-비스-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (중간체 M) (1.16 g, 3.29 mmol)의 교반된 용액에 3-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-메틸-프로판-2-올 히드로클로라이드 (상업적으로 입수가능함) (591 mg, 3.29 mmol)를 첨가한 후에, HATU (1.25 g, 3.29 mmol) 및 NEt3 (918 ul, 6.59 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 교반하도록 두었다. 1시간 후에, 추가 0.2 당량의 NEt3을 첨가하였다. 15분 후에 추가 0.4 당량의 NEt3 및 0.2 당량의 아민을 첨가하였다. 30분 후에, 추가 0.1 당량의 HATU를 첨가하였다. 30분 후에, 대부분의 출발 물질이 소비되었다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 ml)에 첨가하고, 0.1M NaOH로 세척하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 50 ml)로 역 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (2 x 150 ml), 염수 (100 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
조 물질을 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0-15% EtOAc로 용리하면서 정제하여 표제 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00062
단계 2: 3-아미노-5,6-비스-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드
2:1 EtOH/H2O (7.5 ml) 중 3-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-5,6-비스-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드 (985 mg, 2.064 mmol)의 교반된 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.43 g, 20.64 mmol)에 이어 NEt3 (575 ml, 4.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 11.5시간 동안 환류로 가열하고 (~98℃), 이어서 RT로 냉각시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc (25 ml) 및 물 (25 ml)에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (2 x 25 ml)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0→25% EtOAc로 용리하면서 정제하여 표제 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00063
단계 3: 3-아미노-5,6-비스-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드 및 3-아미노-5,6-비스-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드
Figure pct00064
이들 화합물을 3-아미노-5,6-비스-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드의 키랄 분리에 의해 제조하였다.
거울상이성질체 1:
Figure pct00065
거울상이성질체 2:
Figure pct00066
실시예 18
3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-(4-메톡시벤질아미노)-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
Figure pct00067
표제 화합물을 실시예 1과 유사하게 3-아미노-6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (중간체 D) 및 3,3,3-트리플루오로-N2-(4-메톡시벤질)-2-메틸프로판-1,2-디아민 (중간체 N)으로부터 제조하였다. DIPEA를 이 반응에 사용하였다.
Figure pct00068
실시예 19
3-아미노-N-(2-아미노-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로필)-6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
Figure pct00069
TFA (50 ml) 중 3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-(4-메톡시벤질아미노)-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 (실시예 18) (0.9 g, 1.873 mmo)를 포함하는 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열하였다. RT로 냉각시킨 후에, pH를 2M NaOH를 사용하여 pH 12로 조정하였다. 생성물을 DCM으로 추출하고, 유기 추출물을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, MeOH에 이어 MeOH 중 2M NH3으로 용리하였다. 메탄올성 암모니아 분획을 진공 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00070
실시예 20
3-아미노-6-(피롤리딘-1-일)-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
Figure pct00071
단계 1: 3-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-6-(피롤리딘-1-일)-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
표제 화합물을 중간체 DA로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
Figure pct00072
단계 2: 3-아미노-6-(피롤리딘-1-일)-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
이 화합물을 3-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-6-(피롤리딘-1-일)-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드로부터 중간체 D (최종 단계)와 유사하게 제조하였다. 생성된 라세미체를 SFC에 의해 분리하여 표제 화합물을 수득하였다. 제1 용리 피크:
Figure pct00073
실시예 21
(S)-3-아미노-6-에톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
Figure pct00074
표제 화합물을 중간체 DB 및 중간체 R로부터 실시예 20과 유사하게 제조하였다.
Figure pct00075
실시예 22
3-아미노-6-브로모-N-(2-모르폴리노에틸)-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드
Figure pct00076
NMP (8 ml) 중 3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 (중간체 C) (250 mg, 0.874 mmol)의 교반된 용액에 4-(2-아미노에틸)모르폴린 (138 ul, 1.049 mmol)에 이어 DIPEA (763 ul, 4.37 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 이 용액에 HATU (499 mg, 1.311 mmol)를 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하도록 두었다. 추가 1 당량의 4-(2-아미노에틸)모르폴린을 첨가하였다. 추가 1.5시간 후에, 0.5 당량의 HATU (166 mg, 0.425 mmol)를 첨가하고, RM을 추가 30분 동안 교반하도록 두었다. 혼합물을 EtOAc (50 ml)에 첨가하고, 0.1M NaOH (50 ml)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (50 ml)로 역 추출하였다. 합한 유기물을 물 (50 ml), 염수 (50 ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 갈색 오일 (418 mg)을 얻었다. 조 생성물을 크로마토그래피 (바이오타지-실리카 20 g/ 70 ml 칼럼, 3:1 EtOAc/이소-헥산)에 의해 정제하였다. 생성된 황색 잔류물을 MeOH로 사전-습윤시킨 SCX-2 카트리지 (10 g) 상에 로딩하였다. 상기 카트리지를 MeOH (140 ml)로 세척하고, 메탄올 중 3.5M 암모니아 용액 (70 ml)으로 용리하였다. 적절한 분획을 감압 하에 증발시켜 고체를 얻었다. 이 고체를 EtOAc 중에 용해시키고, 진공 하에 여과하였다. 여과물을 감압하에 증발시키고, 이어서 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00077
실시예 23
N-(2-(1H-이미다졸-2-일)프로필)-3-아미노-6-브로모-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드
Figure pct00078
표제 화합물을 3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 (중간체 C) 및 2-(1H-이미다졸-2-일)프로판-1-아민 (문헌 [Steffens, Robert; Schunack, Walter. Histamine analogs, XXVI. Racemic histamine H1-agonists. Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany) (1984), 317(9), 771-6]의 절차에 따라 제조됨)로부터 제조하였다.
Figure pct00079
실시예 24a 및 24b
3-아미노-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5,6-비스(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드의 거울상이성질체
Figure pct00080
표제 화합물을 중간체 BA 및 3-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-올로부터 실시예 4와 유사하게 제조하였다. 라세미체를 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 키랄 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 24a: 제1 용리 피크: 3-아미노-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5,6-비스(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드의 거울상이성질체 1;
Figure pct00081
실시예 24b: 제2 용리 피크: 3-아미노-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5,6-비스(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드의 거울상이성질체 2;
Figure pct00082
실시예 25
3-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
Figure pct00083
단계 1: 3-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피콜린산
THF (12 ml) 중 3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (중간체 A4) (500 mg, 1.672 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (205 mg, 0.251 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (383 mg, 1.839 mmol) 및 Cs2CO3 (6.69 ml, 6.69 mmol)을 N2 하에 마이크로웨이브 방사선을 이용하여 150℃에서 10분 동안 가열하였다. 2M NaOH (5 ml)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 혼합물 셀라이트? (필터 재료)를 통해 여과하고, 유기 용매를 제거하였다. 생성된 수성 층을 EtOAc로 세척하고, pH1로 산성화시켰다. 생성물을 DCM으로 추출하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2; 3-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
표제 화합물을 3-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피콜린산 및 3-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-올로부터 실시예 4와 유사하게 제조하였다.
Figure pct00084
실시예 26
3-아미노-6-푸란-2-일-5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 [2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-아미드
Figure pct00085
표제 화합물을 3-아미노-6-푸란-2-일-5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 (중간체 PA) 및 적절한 아민으로부터 제조하였다.
Figure pct00086
중간체의 제조
중간체 A
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산
Figure pct00087
중간체 A1: 2-브로모-3-니트로-5-트리플루오로메틸-피리딘
3-니트로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올 (31.00 g, 149 mmol)을 아세토니트릴 (250 ml) 중에 용해시켜 암갈색 용액을 얻었다. 옥시브롬화인(V) (85 g, 298 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4.5시간 동안 환류에서 가열하고, 이어서 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 (110g)을 함유한 격렬하게 교반한 물 (600 ml) 내에 부어 켄칭하였다. 암갈색 혼합물을 DCM (3 x 200 ml)으로 추출하고, 유기 상을 물 (200ml) 및 염수 (100ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜 표제 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00088
중간체 A2: 3-니트로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르보니트릴
2-브로모-3-니트로-5-트리플루오로메틸-피리딘 (10.00 g, 36.87 mmol)을 교반하면서 톨루엔 (250 ml) 중에 용해시켜 연황색 용액을 얻었다. 테트라부틸암모늄 브로마이드 (11.90 g, 36.9 mmol)를 첨가한 후에, 시안화구리(I) (9.92 g, 111 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10시간 동안 환류에서 가열하였다. RT로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (750 ml) 및 EtOAc (750ml)에 분배하였다. 유기 분획을 합하고, 물 (2 x 250ml) 및 염수 (100ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00089
중간체 A3: 3-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
3-니트로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (6.5 g, 29.9 mmol)을 EtOAc (150 ml) 중에 용해시켜 연황색 용액을 얻고, 질소 분위기 하에 두었다. 10% 활성 탄소상 팔라듐 (3.19 g, 2.99 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 진한 HCl (45 ml) 중에 용해시키고, 24시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 고체를 MeOH (300 ml) 중에 용해시키고, 황산 (14.4 ml)을 첨가하였다. 생성된 용액을 환류에서 48시간 동안 가열하였다. 반응물을 RT로 냉각시키고, 이어서 10% NaHCO3 ( aq ) (600 ml)을 첨가하여 중성화시켰다. 생성물을 DCM (3 x 200 ml) 내로 추출하고, 합한 유기 상을 물 (200ml), 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 용리 구배: 이소헥산 (500 ml), 이소헥산 중 10% EtOAc (1000 ml), 이소헥산 중 20% EtOAc (1500 ml)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00090
중간체 A4: 3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
3-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (9.49 g, 43.16 mmol)를 물 (300 ml) 중에 현탁시켰다. 황산 (4.60 ml, 86 mmol)을 첨가한 다음, 30분에 걸쳐 아세트산 (29.6 ml, 517 mmol) 중 브로민 (2.222 ml, 43.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 18시간 동안 교반하였다. 추가 100ml의 물을 첨가한 후, 추가 0.25 당량의 브로민/AcOH 혼합물 (AcOH 7.4ml 중 브로민 550 μL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 추가 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 500ml로 희석시키고, 고체 NaHCO3 (~85 g)을 첨가하여 중성화시켰다. 현탁액을 DCM (3 x 300 ml)으로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 NaHCO3(aq) (250 ml), 물 (250 ml) 및 염수 (100 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 끓는 MeOH (~300 ml)로부터 재결정화하여 표제 생성물을 연오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00091
중간체 A: 3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.40 g, 4.68 mmol)를 MeOH (15 ml) 중에 현탁시키고; 수산화나트륨 (2.0 M 수용액) (14.04 ml, 28.1 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 RT에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 물 (100 ml) 중에 용해시키고, 이어서 5.0M HCl(aq)을 첨가하여 산성화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 75 ml) 내로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 (50 ml), 염수 (25 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜 표제 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00092
중간체 B
3-아미노-5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 에틸 에스테르
Figure pct00093
중간체 B1: 카르밤이미도일-니트로소-아세트산 에틸 에스테르
에탄올 중 2M 암모니아의 용액 (152 ml, 0.304 mmol)에 0 내지 5℃에서 에틸 에톡시카르보닐아세트이미데이트 HCl (25 g, 0.127 mmol)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 상기 온도에서 3시간 동안 격렬하게 교반하고, 그 후에 물 중 아질산나트륨 (9.63 g, 0.139 mmol)의 용액을 한 번에 첨가하였다. 혼합물의 pH를 5N HCl을 첨가하여 pH6으로 조정하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하도록 두었다. 형성된 황색 침전물을 진공 하에 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00094
중간체 B2: 아미노-카르밤이미도일-아세트산 에틸 에스테르
에탄올/5M HCl (1:1 비, 250 ml) 중 카르밤이미도일-니트로소-아세트산 에틸 에스테르 (5.5 g, 31.4 mmol)의 용액에 10% Pd/C (1.3 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2일 밤에 걸쳐 저압에서 수소화시켰다 (H2 (g)). Pd/C를 셀라이트?(필터 재료)를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 감소시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 이것을 다음 단계에 조 물질로서 계속 사용하였다.
중간체 B: 3-아미노-5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 에틸 에스테르
아미노-카르밤이미도일-아세트산 에틸 에스테르 (2 g, 9.22 mmol) 및 물 (50 ml)의 혼합물에 트리플루오로피루브산 알데히드 (2.32 g, 18.43 mmol)의 20% 수용액을 첨가하였다. 이 혼합물에, 아세트산나트륨 (5.29 g, 64.52 mmol)을 첨가하였다 (반응 혼합물의 pH는 pH5임). 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하도록 두었다. 생성된 침전물을 진공 하에 여과하고, 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 이소-헥산:EtOAc (0→10% EtOAc의 구배)로 용리하면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00095
중간체 BA
3-아미노-5,6-비스(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실산
Figure pct00096
단계 1: 에틸 3-아미노-5,6-비스(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트
표제 화합물을 아미노-카르밤이미도일-아세트산 에틸 에스테르 (중간체 B2) 및 1,1,1,4,4,4-헥사플루오로부탄-2,3-디온으로부터 중간체 B와 유사하게 제조하였다.
Figure pct00097
단계 2: 3-아미노-5,6-비스(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실산
EtOH (10 ml) 중 에틸 3-아미노-5,6-비스(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복실레이트 (300 mg, 0.990 mmol)의 교반 용액에 2M NaOH (0.495 ml, 0.990 mmol)를 1분에 걸쳐 적가하였다. RT에서 30분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물 (30 ml) 내로 붓고, 1M HCl을 첨가하여 pH를 pH 4로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 50ml)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (30ml)로 세척하고, MgSO4 (5g) 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure pct00098
중간체 C
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산
Figure pct00099
중간체 C1: 3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 에틸 에스테르
아세트산 (5 ml) 중 3-아미노-5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 에틸 에스테르 (중간체 B) (30 mg, 0.13 mmol)의 용액에 탄산나트륨 (15 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물에, 아세트산 (5 ml) 중 브로민 (7 μL, 0.13 mmol)의 용액 함량의 절반을 첨가한 후에, 탄산나트륨 (15 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 남아있는 아세트산 중 브로민 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하도록 두었다. 혼합물을 물로 희석하고, 생성된 황색 침전물을 진공 하에 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 C: 3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산
에탄올 (20 ml) 중 3-아미노-5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 에틸 에스테르 (10 g, 31.8 mmol)의 교반 용액에 2M NaOH (20 ml, 31.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 5분 동안 교반하고, 물 (50 ml)에 부었다. 1M HCl을 첨가하여 pH를 pH6으로 조정하였다. 생성된 현탁액을 진공 하에 여과하고, 물 (20ml)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00100
중간체 D
3-아미노-6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산
Figure pct00101
중간체 D1: 6-브로모-3-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00102
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (중간체 A4) (2 g, 6.69 mmol)를 톨루엔 (8 ml) 중에 현탁시키고, p-톨루엔술폰산 (TsOH) (0.115 g, 0.669 mmol) 및 아세토닐아세톤 (0.941 ml, 8.03 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열하고 (딘-스타크(Dean-Stark) 장치 이용), 밤새 RT로 냉각시켰다. 생성된 암적색/흑색 용액을 진공 하에 농축시켜 톨루엔을 제거하고, 조 잔류물을 EtOAc (200 ml)로 희석시키고, NaHCO3 (50 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜 갈색 고체를 얻었다. 고체를 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 EtOAc/이소-헥산으로 용리하면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00103
중간체 D2: 3-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산
Figure pct00104
6-브로모-3-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (2 g, 5.30 mmol)를 MeOH (40 ml) 중에 용해시키고, 2M NaOH (20 ml)로 처리하여 현탁액을 얻고, 이것을 RT에서 1시간 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 5M HCl을 사용하여 pH1로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (200 ml)로 추출하고, 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 암갈색 고체로서 수득하고, 이것을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00105
중간체 D: 3-아미노-6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산
3-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (2.1 g, 6.68 mmol)을 EtOH (40 ml) 및 물 (20 ml) 중에 용해시켰다. 이 혼합물에 TEA (2.79 ml, 20.05 mmol)에 이어 히드록실아민 히드로클로라이드 (4.64g, 66.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류에서 5시간 동안 가열하였다. RT로 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc (100ml)로 희석하고, 수성 HCl (1M, 100ml)로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (100ml)로 역 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (100ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜 생성물을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 조질로 사용하거나 또는 이소헥산-EtOAc (10:1)로부터 재결정화할 수 있다.
Figure pct00106
중간체 DA
3-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-6-(피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피콜린산
Figure pct00107
단계 1: 6-브로모-3-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피콜린산
THF (10 ml) 중 6-브로모-3-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.9 g, 5.04 mmol) 및 2M NaOH (2.52 ml, 5.04 mmol)를 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50ml)에 붓고, 1M HCl을 첨가하여 pH를 pH 4로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 50ml)로 추출하고, 유기 부분을 염수 (30 ml)로 세척하고, MgSO4 (5g) 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 결정질 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00108
단계 2: 3-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-6-(피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피콜린산
THF (1 ml) 중 6-브로모-3-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-5-(트리플루오로메틸) 피콜린산 (300 mg, 0.826 mmol)의 교반 용액에 피롤리딘 (0.136 ml, 1.652 mmol)을 첨가하였다. 오렌지색 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5M HCl (30ml) 및 EtOAc (30ml)에 분배하고, 진탕시켰다. 유기 부분을 분리하고, 염수 (30ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 적색 오일을 얻었다. 조 생성물을 실리카 상에서 이소-헥산 중 0→40% EtOAc로 용리하면서 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00109
중간체 DB
3-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피콜린산
Figure pct00110
단계 1: 메틸 3-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피콜리네이트
메탄올 (15.91 ml) 중 3-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (중간체 D2) (500 mg, 1.591 mmol)을 H2SO4 (0.0424 ml, 0.795 mmol)로 처리하고, 용액을 밤새 환류에서 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 갈색 오일을 포화 중탄산나트륨을 사용하여 pH 7로 중성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (20 ml)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 (20 ml), 염수 (20 ml)로 세척하고, 상 분리기를 통해 통과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 이소-헥산:EtOAc (0→10% EtOAc의 구배)로 용리하면서 정제하여 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00111
단계 2: 메틸 3-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-6-히드록시-5-(트리플루오로메틸)피콜리네이트
아세토니트릴 (3.05 ml) 중 메틸 3-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피콜리네이트 (100 mg, 0.305 mmol)를 KI (202 mg, 1.218 mmol) 및 TMS-클로라이드 (0.156 ml, 1.221 mmol)로 처리하고, 환류에서 6시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 EtOAc (20 ml) 중에 용해시키고, 물 (2x 10 ml) 및 염수 (10 ml)로 세척하고, 상 분리기 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 이소-헥산:EtOAc (0→30% EtOAc의 구배)로 용리하면서 정제하여 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00112
단계 3: 메틸 3-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피콜리네이트
1,4-디옥산 (1.5 ml) (건조) 중 메틸 3-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-6-히드록시-5-(트리플루오로메틸)피콜리네이트 (62 mg, 0.168 mmol)를 EtOH (0.020 ml, 0.335 mmol) 및 트리페닐포스핀 (88 mg, 0.335 mmol)으로 처리하고, 용액을 교반하였다. DEAD (0.053 ml, 0.335 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 이소-헥산:EtOAc (0→10% EtOAc의 구배)로 용리하면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00113
단계 4: 3-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피콜린산
메틸 3-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-6-에톡시-5-(트리플루오로메틸)피콜리네이트 (140 mg, 0.409 mmol)를 THF (2.045 ml) 중에 용해시켰다. NaOH (0.613 ml, 1.226 mmol)를 첨가하고, 환류에서 6시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (25 ml)로 희석하고, HCl (5M)을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 유기 부분을 염수로 세척하고, 상 분리기를 이용하여 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00114
중간체 E
3-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산
Figure pct00115
MeOH (20 ml) 중 3-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (중간체 A3) (1 g, 4.54 mmol)의 교반된 용액에 2M NaOH (0.182 g, 4.54 mmol)를 첨가하였다. 오렌지색 용액을 RT에서 1분 동안 교반하고, 이어서 물 (10 ml)에 부었다. 상기 용액을 1M HCl을 첨가하여 pH1로 산성화시키고, 생성물을 EtOAc (150ml)로 추출하였다. 유기 부분을 합하고, 염수 (50ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00116
중간체 G
3-아미노-6-(4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산
Figure pct00117
THF (10 ml) 중 3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (중간체 A) (1 g, 3.51 mmol), 4-플루오로페닐보론산 (0.736 g, 5.26 mmol) 및 1,1'비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (0.286 g, 0.351 mmol) 및 1.0M Cs2CO3 (3.3ml)을 포함하는 혼합물을 10시간 동안 환류로 가열하였다. RT로 냉각시킨 후에, 혼합물을 DCM (100ml) 및 1M NaOH (2 x 100ml)에 분배하였다. 수성 상을 5M HCl을 사용하여 산성화시키고, 생성된 우유빛 용액을 DCM (2 x 100ml) 내로 추출하였다. 유기 부분을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜 생성물을 조 오일로서 수득하였다. 조 물질을 실리카 카트리지 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM:MeOH 0%→10% MeOH의 구배로 용리하면서 정제하여 표제 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00118
중간체 GA
3-아미노-6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피콜린산
Figure pct00119
단계 1: 3-아미노-6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피콜린산
마이크로웨이브 바이알을 아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (중간체 A4) (0.5 g, 1.754 mmol), 시클로프로필보론산 (0.753 g, 8.77 mmol) 및 1,1'비스(디페닐포스피노) 페로센 팔라듐 디클로라이드 (0.143 g, 0.175 mmol)로 충전시켰다. 혼합물을 THF 중의 용액 (6 ml)으로서 녹이고, N2로 플러슁하고, 밀봉하고, 마이크로웨이브 방사선을 이용하여 150℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트? (필터 재료)를 통해 여과하고, EtOAc (20ml)로 철저히 세척하였다. 여과물을 EtOAc (30ml) 및 물 (50ml)에 분배하였다. 상을 분리하고, 유기 부분을 염수 (30ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다.
조 물질을 EtOAc (20ml) 중에 녹이고, 실리카 (2 - 3g) 상에 로딩하여 건조시켰다. 이어서, 물질을 콤비플래쉬(Combiflash) Rf 텔레다인(Teledyne) ISCO 시스템 상에서 100% 이소헥산→60% EtOAc:이소헥산으로 정제하여 반-순수 물질을 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 3-아미노-6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피콜린산
THF (10 ml) 중 3-아미노-6-시클로프로필-5-(트리플루오로메틸)피콜린산 (472 mg, 1.814 mmol)의 교반된 용액에 2M NaOH (10 ml, 20.00 mmol)를 첨가하였다. 오렌지색 용액을 RT에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 ml)에 붓고, 1M HCl을 첨가하여 pH를 pH6으로 조정하였다. 생성물을 EtOAc (50 ml)로 추출하고, 유기 부분을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 적색/오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00120
중간체 H
3-아미노-6-(2,4-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산
Figure pct00121
중간체 H1: 3-아미노-6-(2,4-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (중간체 A4) (3 g, 10.03 mmol), 2,4-디클로로페닐보론산 (2.297 g, 12.04 mmol), 인산칼륨 (4.26 g, 20.06 mmol) 및 피브레캇(Fibrecat)? 1034A (존슨 매티(Johnson Matthey), 지지된 중합체 팔라듐 착체) (500mg, 10.03 mmol)를 톨루엔 (50 ml) 및 물 (15 ml) 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하면서 3시간 동안 110℃로 가열하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, EtOAc (100 ml)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (15 ml)로 세척하였다. MP-TMT (거대다공성 폴리스티렌-결합 트리메르캅토트리아진, 3 g, 폴리메른 랩스(Polymern labs))를 첨가하고, 1시간 동안 RT에서 교반하였다. MgSO4를 첨가하고, 현탁액을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피 (130g C18 칼럼)에 의해 물/MeOH로 용리하면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00122
중간체 H: 3-아미노-6-(2,4-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산
3-아미노-6-(2,4-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (0.9 g, 2.465 mmol)를 MeOH (15 ml) 중에 현탁시키고, 2M NaOH (2.465 ml, 4.93 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 1,4-디옥산 (15.00 ml)을 첨가하고, 용액을 RT에서 밤새 정치시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 물 (10 ml) 중에 용해시키고, 교반하면서 2M HCl (2 ml)을 서서히 첨가하여 pH4로 조심스럽게 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (20 ml)로 추출하고, 유기 부분을 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (130g C18 칼럼)에 의해 물/MeOH로 용리하면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00123
중간체 I
3-아미노-6-(4-클로로-2-메틸-페닐)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
이 화합물을 3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (중간체 A4) 및 4-클로로-2-메틸페닐보론산으로부터 중간체 H와 유사하게 제조하였다.
Figure pct00125
중간체 J
2-아미노메틸-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
35% 암모늄 용액 (1 ml) 및 디에틸 에테르 (1 ml)의 교반된 혼합물에 3,3,3-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)-1,2-프로펜옥시드 (500 mg, 2.78 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하도록 두었다. 반응 혼합물을 분리하고, 수성 층을 디에틸 에테르 (2 x 3 ml)로 추출하였다. 합한 유기 부분을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜 백색 결정질 고체를 얻었다.
Figure pct00126
중간체 K
5-아미노-6'-메틸-3-(트리플루오로메틸)-2,3'-비피리딘-6-카르복실산
Figure pct00127
중간체 K1: 5-아미노-6'-메틸-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리디닐-6-카르복실산 메틸 에스테르
이 화합물을 3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (중간체 A4) 및 2-메틸피리딘-5-보론산으로부터 3-아미노-6-(4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (중간체 G)과 유사하게 제조하였다.
Figure pct00128
중간체 K: 5-아미노-6'-메틸-3-(트리플루오로메틸)-2,3'-비피리딘-6-카르복실산
이 화합물을 5-아미노-6'-메틸-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리디닐-6-카르복실산 메틸 에스테르로부터 3-아미노-6-(4-클로로-2-메틸-페닐)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (중간체 I)와 유사하게 제조하였다.
Figure pct00129
중간체 KA
5-아미노-3-(트리플루오로메틸)-2,4'-비피리딘-6-카르복실산
Figure pct00130
표제 화합물을 중간체 K와 유사하게 제조하되, 단계 1에서 적절한 보론산을 사용하였다.
Figure pct00131
중간체 M
3-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-5,6-비스-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산
Figure pct00132
중간체 M1: 3-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-5,6-비스-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
KF (2.12 g, 5.62 mmol) 및 CuI (0.490 g, 8.43 mmol)의 교반된 혼합물을 밀봉된 10.0 - 20.0 ml 마이크로웨이브 바이알에서 진공 하에 약간의 녹색빛 색상이 나타나기 시작할 때까지 가열하였다. 이어서, 상기 바이알을 질소 하에 두어 냉각시켰다. 이어서, 1:1 건조 DMF/건조 NMP (14 ml) 중 6-브로모-3-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (중간체 D) (2.64 ml, 16.86 mmol)의 용액을 첨가한 후에, TMS-CF3 (2.64 ml, 16.86 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 새로운 격막을 사용하여 상기 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 방사선을 이용하여 100℃에서 3시간 동안 교반하면서 가열하고, 냉각시켰다. 혼합물을 5M NH3 용액 (50 ml)에 첨가하고, 이어서 디에틸 에테르 (4 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 5M NH3 용액 (3 x 20 ml), 1M HCl (50 ml), 포화 중탄산나트륨 용액 (2 x 50 ml), 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 조 물질을 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 / EtOAc, 0→10%로 용리하면서 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00133
중간체 M: 3-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-5,6-비스-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산
메탄올 (25 ml) 중 3-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-5,6-비스-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (1.28 g, 3.49 mmol)의 교반된 용액에 1M NaOH (7 ml, 6.99 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반하도록 두었다. 용매를 진공 하에 제거하고, 물 (20 ml)을 남아있는 잔류물에 첨가하였다. 1M HCl을 첨가하여 pH를 pH 4/5로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 20 ml)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (30 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시키고, 진공 오븐 (50℃) 내에서 밤새 건조시켜 조 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 얻고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00134
중간체 N
3,3,3-트리플루오로-N2-(4-메톡시벤질)-2-메틸프로판-1,2-디아민
Figure pct00135
단계 1: 1-(4-메톡시페닐)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일리덴)메탄아민
디에틸 에테르 (60 ml) 중 트리플루오로아세톤 (7.75 g, 69.2 mmol)의 교반 용액에 -40℃에서 디에틸 에테르 (40 ml) 중 4-메톡시벤질 아민 (9.49 g, 69.2 mmol) 및 트리에틸아민 (14 g, 138 mmol)을 첨가하였다. 헥산 (40 ml) 중 TiCl4 (6.56 g, 34.6 mmol)의 냉각된 (0℃) 혼합물을 10분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 20분에 걸쳐 주위 온도로 가온시키고, 50℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 무기 침전물을 여과로 제거하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0%→25% EtOAc로 용리하면서 정제하여 표제 생성물 수득하였다.
단계 2: 3,3,3-트리플루오로-2-(4-메톡시벤질아미노)-2-메틸 프로판니트릴
DCM (100 ml) 중 1-(4-메톡시페닐)-N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일리덴)메탄아민 (4.41 g, 19.07 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 시아노트리메틸실란 (2.84 g, 28.6 mmol) 및 브롬화마그네슘을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 90시간 동안 교반하고, 이어서 포화 NaHCO3 (200 ml)으로 희석시켰다. RT에서 1시간 동안 교반한 후에, 유기 상을 분리하고, 추가 부분의 포화 NaHCO3 (100 ml)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: 3,3,3-트리플루오로-N2-(4-메톡시벤질)-2-메틸프로판-1,2-디아민
건조 디에틸 에테르 (50 ml) 중 3,3,3-트리플루오로-2-(4-메톡시벤질아미노)-2-메틸 프로판니트릴 (1.5 g, 5.81 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 LiAlH4 (THF 중 2M 용액 11.62 ml)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 15% KOH 및 물을 연속 첨가함으로써 가수분해하였다. 생성된 침전물을 셀라이트? (필터 재료) 상에 여과하고, 유기 부분을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00136
중간체 O
벤조[d]이속사졸-3-일메탄아민
Figure pct00137
표제 화합물을 문헌 [Pigini, Maria; Giannella, Mario; Gualtieri, Fulvio; Melchiorre, Carlo; Bolle, Paola; Angelucci, Luciano. Analogs with a 1,2-benzisoxazole nucleus of biologically active indole derivatives. III. Tryptamine and gramine isosteres. European Journal of Medicinal Chemistry (1975), 10(1), 29-32 (Compound 11 page 31-32)]의 절차에 따라 제조하였다.
중간체 P
메틸 3-아미노-6-(옥사졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피콜리네이트
디옥산 (10 ml) 중 3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 (중간체 A4) (500 mg, 1.672 mmol), 2-(트리부틸스탄닐)옥사졸 (0.704 ml, 3.34 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (193 mg, 0.167 mmol)의 용액을 환류에서 13시간 동안 가열하였다. 실온에서 8시간에 걸쳐 냉각시킨 후에, 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 고온 메탄올로 연화처리하여 황색 고체 불순물을 제거하였다. 남아있는 조 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00138
중간체 PA
3-아미노-6-푸란-2-일-5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산
Figure pct00139
단계 1: 3-아미노-6-푸란-2-일-5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산
표제 화합물을 3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 에틸 에스테르 (중간체 C1) 및 트리부틸주석-2-푸릴스탄난으로부터 메틸 3-아미노-6-(옥사졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피콜리네이트 (중간체 P)와 유사하게 제조하였다.
단계 2: 3-아미노-6-푸란-2-일-5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산
표제 화합물을 3-아미노-6-푸란-2-일-5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 및 6M NaOH로부터 3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 (중간체 C, 최종 단계)과 유사하게 제조하였다.
중간체 Q
2-히드록시-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)부탄-1-아미늄 클로라이드
Figure pct00140
단계 1: 1,1,1-트리플루오로-3-메틸-2-(니트로메틸)부탄-2-올
물 (20 ml) 중 수산화리튬 (0.048 g, 2.015 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액을 교반하고, 니트로메탄 (1.23 g, 20.15 mmol), 1,1,1-트리플루오로-3-메틸부탄-2-온 (3.11 g, 22.17 mmol), 세틸트리메틸암모늄 클로라이드 (0.871 g, 2.72 mmol) 및 MgSO4 (0.485 g, 4.03 mmol)로 처리하였다. 백색 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 RT에서 2일 동안 교반하였다. 생성된 2상 혼합물을 분리하고, 더 밀도가 높은 더 하위 층을 수집하고, 디에틸 에테르 (30ml) 중에 용해시켰다. 혼합물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 연황색 오일을 얻었다. 상기 오일을 디에틸 에테르 (10ml) 중에 녹이고, 사전-패킹된 SCX-2 카트리지를 통해 100% 디에틸 에테르로 용리하면서 통과시켰다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00141
단계 2: 2-히드록시-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)부탄-1-아미늄 클로라이드
25ml 중압 유리 수소화 용기에서 EtOH (10 ml) 중 1,1,1-트리플루오로-3-메틸-2-(니트로메틸)부탄-2-올 (753 mg, 3.74 mmol)의 용액에 N2 하에 10% 탄소상 Pd (39.8 mg, 0.374 mmol)를 첨가하였다. 용기를 N2에 이어 H2 (22.64 mg, 11.23 mmol)로 5 bar 압력에서 플러슁하고, RT에서 6일 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트?를 통해 여과하고, EtOH (30ml)에 이어 DCM (10ml)으로 철저히 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 무색 오일을 얻었다. 조 생성물을 메탄올 (20 ml) 중에 녹이고, 메탄올 용액 중 1.25M HCl로 처리하였다. 생성된 무색 용액을 RT에서 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00142
중간체 R
3-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-올 히드로클로라이드
Figure pct00143
단계 1: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸-3-니트로프로판-2-올
3-구 둥근바닥 플라스크에 있는 LiOH (0.193 g, 8.06 mmol)에 물 (25 ml), 니트로메탄 (3.76 ml, 81 mmol) 및 트리플루오로아세톤 (7.95 ml, 89 mmol)을 첨가하였다. 세틸트리메틸암모늄 클로라이드 (3.8 g, 10.88 mmol) 및 MgSO4 (1.9 g, 16.12 mmol)를 첨가하고, 생성된 황색 용액을 20-25℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (120 ml)에 붓고, 물 (3x 200 ml) 및 염수 (1x 100 ml)로 세척하였다. 유기 부분을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00144
단계 2: 3-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-올 히드로클로라이드
Pd/C (1 g)를 200 ml 유리 용기에 첨가하였다. 에탄올 (50 ml, 건조)을 CO2 분위기 하에 조심스럽게 첨가하였다. 1,1,1-트리플루오로-2-메틸-3-니트로프로판-2-올 (10 g, 57.8 mmol)을 에탄올 (50 ml, 건조) 중에 용해시키고, 유리 용기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 양압 (5 bar) 하에 실온에서 놓고, 2일 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트?(필터 재료)를 통해 여과하고, 과량의 에탄올로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 무색 오일을 수득하였다. 오일을 MeOH (50 ml) 중에 용해시키고, MeOH (30 ml) 중 HCl (1M)로 적하 처리하였다. 상기 용액을 30분 동안 교반하도록 두고, MeCN과 공비시키면서 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 왁스상 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00145
중간체 RA
(S)-3-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-올 히드로클로라이드
Figure pct00146
단계 1: 벤질 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필카르바메이트
DCM (50 ml) 중 아미노-1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-올 히드로클로라이드 (중간체 R) (1.5 g, 8.35 mmol)의 교반된 현탁액에 TEA (93.54 g, 35.0 mmol)에 이어 벤질 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 카르보네이트 (1.983 g, 7.96 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 6시간 동안 교반하고, 이어서 물로 희석하였다. 유기 부분을 상 분리기를 이용하여 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0→70% EtOAc로 용리하면서 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00147
단계 2: 벤질 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸 프로필카르바메이트의 거울상이성질체의 분리
벤질 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필카르바메이트 (1.7 g)를 2-프로판올 (10 ml) 중에 용해시키고, 하기 크로마토그래피 조건을 이용하여 정제하였다:
이동상: 10% 2-프로판올 / 90% CO2
칼럼: 2 x 키랄셀 OJ-H, 250 x 10 mm id, 5 μm (직렬로 연결된 칼럼)
검출: UV @ 220nm
유량: 10 ml/분
샘플 농도: 2-프로판올 10 ml 중 1.7 g
주입 부피: 75μl
제1 용리 피크: Rt = 6.94분 (R)-벤질 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸 프로필카르바메이트
제2 용리 피크: Rt = 8.04분 (S)-벤질 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸 프로필카르바메이트 (후속 단계에 의해 제조된 최종 화합물의 분석에 따라 확인된 입체화학)
단계 3: (S)-3-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-올 히드로클로라이드
EtOH (165 ml) 중 (S)-벤질 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸 프로필카르바메이트를 포함하는 혼합물을 8시간 동안 10% 탄소상 팔라듐 촉매 카트리지를 사용하여 H-큐브 (수소화 반응기, 1-2 ml/분, 1 bar 압력, RT)를 통해 펌핑시켰다. 메탄올 중 1.25 M HCl (130 ml)을 혼합물에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 용매를 MeCN와 공비시키면서 진공 하에 제거하여 표제 생성물을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00148
대안적으로, 라세미 3-아미노-1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-올은 이소프로판올 또는 에탄올 중 (S)-만델산 또는 L-타르타르산을 사용하는 재결정화에 의해 분리된 거울상이성질체로 분할될 수 있다.
중간체 S
2-아미노메틸-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
3,3,3-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)-1,2-프로펜옥시드 (1 g, 5.55 mmol)를 수성 암모니아 용액 (0.88 g/ml, 3 ml) 및 디에틸 에테르 (3 ml)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 무색 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 2상 혼합물을 분리하고, 수성 부분을 디에틸 에테르 (2 x 5 ml)로 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 (가열하지 않음) 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00149
중간체 T
3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-메틸프로판-1-아민
Figure pct00150
단계 1: 2-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)이소인돌린-1,3-디온
클로로포름 (30 ml) 중 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필-암모늄 (0.9g), 프탈산 무수물 (1.039 g) 및 DIPEA (2.188 ml)를 포함하는 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 가열하였다. RT로 냉각시킨 후에, 혼합물을 물로 세척하고, 상 분리기를 통해 통과시켰다. 유기 상을 감소시켜 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 상의 크로마토그래피에 의해, 0%→30% 이소-헥산 :EtOAc로 용리하면서 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
Figure pct00151
단계 2: 2-(3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-메틸프로필)이소인돌린-1,3-디온
0℃에서 THF (8 ml) 중 2-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)이소인돌린-1,3-디온 (250 mg, 0.915 mmol)의 교반 용액에 NaH (80 mg, 2 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에 메틸 아이오다이드 (1.299, 9.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 교반하면서 두고, 3.5시간에 걸쳐 25℃로 가온시켰다. 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 상 분리기를 이용하여 분리하고, 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 0%→30% 이소-헥산:EtOAc로 용리하면서 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00152
단계 3: 3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-메틸프로판-1-아민
2-(3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-메틸프로필)이소인돌린-1,3-디온 (272 mg, 0.95 mmol) 및 히드라진 (0.033 ml, 1.045 mmol)을 포함하는 혼합물을 75℃에서 4시간 동안 교반하였다. RT로 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 생성물을 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다 (이용가능한 특성화 데이터 없음).
상기로부터, 본 발명의 구체적 실시양태가 예시 목적을 위해 본원에 기재되었지만, 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변형이 이루어질 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 특허청구범위에 의해서를 제외하고는 제한되지 않는다.
실시양태/컨시스토리 클로즈(Consistory Clauses)
실시양태 1: 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
Figure pct00153
상기 식에서,
A는 N 또는 CR4a이고;
R1은 H; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬; C2-C8 알케닐; C2-C8 알키닐; C3-C10 시클로알킬; C5-C10 시클로알케닐; -C1-C4 알킬-C3-C8 시클로알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알콕시; 할로겐; SO2NR8R9; SO2R10; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 S-C1-C8알킬; S-C6-C14 아릴; -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴; -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기 (여기서 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유함); CN; NR11R12; CONR13R14; NR13SO2R15; NR13C(O)R15 및 CO2R15이고, 여기서 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시클릴 기는 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R2는 C1-C4 할로알킬이고;
R3, R4 및 R4a는 각각 독립적으로 H, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬; C2-C8 알케닐; C2-C8 알키닐; C3-C10 시클로알킬; C5-C10 시클로알케닐; -C1-C4 알킬-C3-C8 시클로알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알콕시; OH; CN; 할로겐; -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴; -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기 (여기서 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유함); 또는 -(C0-C4 알킬)-CO2R15이고, 여기서 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴 및 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기는 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R5 및 R6은 각각 독립적으로 화학식 -(CH2)m-NR17R18의 기이거나; 또는
R5 및 R6은 각각 독립적으로 화학식 -(CH2)m-OR4의 기이거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3 내지 8원 카르보시클릭 고리계를 형성하거나; 또는
R5 및 R6은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 8원 카르보시클릭 고리계 또는 5 내지 8원 헤테로시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계는 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R4, R5 및 R6은 모두 동일한 것일 수는 없고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R8, R11, R13 및 R17은 각각 독립적으로 H, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C3-C10 시클로알킬 또는 -(C1-C4 알킬)-C3-C8 시클로알킬이고;
R9, R10, R12, R14, R15, R16 및 R18은 각각 독립적으로 H; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬; C2-C8 알케닐; C2-C8 알키닐; C3-C10 시클로알킬; C5-C10 시클로알케닐; -C1-C4 알킬-C3-C8 시클로알킬; -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴; 또는 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시클릴 기는 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R8 및 R9, R11 및 R12, R13 및 R14, 및 R17 및 R18은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환된 4 내지 14원 헤테로시클릭 기를 형성할 수 있고;
Z는 독립적으로 OH, 아릴, O-아릴, 벤질, O-벤질, 1개 이상의 OH 기 또는 NH2 기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, NR18(SO2)R21, (SO2)NR19R21, (SO2)R21, NR18C(O)R21, C(O)NR19R21, NR18C(O)NR19R21, NR18C(O)OR19, NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, 옥소, CN, NO2, 할로겐 또는 3 내지 14원 헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고;
R19 및 R21는 각각 독립적으로 H; C1-C8 알킬; C3-C8 시클로알킬; C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-아릴; (C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기 (상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, 옥소, C1-C6 알킬 및 C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환됨); C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-O-아릴; 및 (C0-C4 알킬)-O-3 내지 14원 헤테로시클릭 기 (상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환됨)이고; 여기서 상기 알킬 기는 1개 이상의 할로겐 원자, C1-C4 알콕시, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6 알킬 또는 C(O)N(C1-C6 알킬)2에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R19 및 R21은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 5 내지 10원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로시클릭 기는 OH; 할로겐; 아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로시클릭 기; S(O)2-아릴; S(O)2-C1-C6 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 및 C(O)OC1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로시클릭 치환기는 그 자체가 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된다.
실시양태 2: 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
Figure pct00154
상기 식에서,
A는 N 또는 CR4a이고;
R1은 H; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬; C2-C8 알케닐; C2-C8 알키닐; C3-C10 시클로알킬; C5-C10 시클로알케닐; -C1-C4 알킬-C3-C8 시클로알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알콕시; 할로겐; SO2NR8R9; SO2R10; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 S-C1-C8알킬; S-C6-C14 아릴; CN; NR11R12; C(O)NR13R14; NR13SO2R15; NR13C(O)R15; CO2R15; -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴; 또는 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시클릴 기는 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R2는 C1-C4 할로알킬이고;
R3 및 R4a는 각각 독립적으로 H, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬이고;
R4는 H, 또는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C8 알킬이고;
R5는 -(CH2)m-NR17R18, -(CH2)m-OR'; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알콕시; -(C0-C4 알킬)-CO2R15; -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴 또는 -3 내지 14원 헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 (C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴 및 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기는 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R6은 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬; C3-C10 시클로알킬; -C1-C4 알킬-C3-C8 시클로알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알콕시; OH; CN; 할로겐; -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴; 또는 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴 및 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기는 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R6은 H이고, R5는 -(CH2)m-NR17R18; -(CH2)m-OR'; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알콕시; -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴; -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기 (여기서 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유함); 또는 -(C0-C4 알킬)-CO2R15이고, 여기서 상기 -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴 및 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기는 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R4 및 R6은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3 내지 8원 카르보시클릭 고리계를 형성하거나; 또는
R4 및 R5는 함께 옥소 기 (C=O)를 형성하고, R6은 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴; 또는 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로시클릴 기는 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R5 및 R6은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 및 S 로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 8원 헤테로시클릭 고리계이고, 여기서 상기 고리계는 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R4 및 R5 및 R6은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 8원 헤테로시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계는 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R'는 H, 또는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C8 알킬이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R8, R11, R13 및 R17은 각각 독립적으로 H, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C3-C10 시클로알킬 또는 -(C1-C4 알킬)-C3-C8 시클로알킬이고;
R9, R10, R12, R14, R15, R16 및 R18은 각각 독립적으로 H; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬; C2-C8 알케닐; C2-C8 알키닐; C3-C10 시클로알킬; C5-C10 시클로알케닐; -C1-C4 알킬-C3-C8 시클로알킬; -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴; 또는 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시클릴 기는 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R8 및 R9, R11 및 R12, R13 및 R14, 및 R17 및 R18은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환된 4 내지 14원 헤테로시클릭 기를 형성할 수 있고;
Z는 독립적으로 OH, 아릴, O-아릴, 벤질, O-벤질, 1개 이상의 OH 기 또는 NH2 기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, NR18(SO2)R21, (SO2)NR19R21, (SO2)R21, NR18C(O)R21, C(O)NR19R21, NR18C(O)NR19R21, NR18C(O)OR19, NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, 옥소, CN, NO2, 할로겐 또는 3 내지 14원 헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고;
R19 및 R21은 각각 독립적으로 H; C1-C8 알킬; C3-C8 시클로알킬; C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-아릴; (C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기 (상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, 옥소, C1-C6 알킬 및 C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환됨); C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-O-아릴; 및 (C0-C4 알킬)-O-3 내지 14원 헤테로시클릭 기 (상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환됨)이고; 여기서 상기 알킬 기는 1개 이상의 할로겐 원자, C1-C4 알콕시, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6 알킬 또는 C(O)N(C1-C6 알킬)2에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R19 및 R21은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 5 내지 10원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로시클릭 기는 OH; 할로겐; 아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로시클릭 기; S(O)2-아릴; S(O)2-C1-C6 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 및 C(O)OC1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로시클릭 치환기는 그 자체가 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된다.
실시양태 3: R1이 H; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; 할로겐; C6-C14 아릴; -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기 (여기서 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유함); 또는 -NR11R12이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로시클릭 기가 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환된 것인 실시양태 1 또는 2에 따른 화합물.
실시양태 4: R1이 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬인 실시양태 1 내지 3에 따른 화합물.
실시양태 5: R1이 -CH3 또는 CF3인 실시양태 1 내지 4에 따른 화합물.
실시양태 6: R1이 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시인 실시양태 1, 2 또는 3에 따른 화합물.
실시양태 7: R1이 -OCH3, -OCH2CH3 또는 -OCF3인 실시양태 1, 2, 3 또는 6에 따른 화합물.
실시양태 8: R1이 아릴이고, 여기서 상기 아릴이 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐인 실시양태 1, 2 또는 3에 따른 화합물.
실시양태 9: R1이 4-플루오로페닐, 4-클로로-2-메틸페닐 또는 2,4-디클로로페닐인 실시양태 1, 2, 3 또는 8에 따른 화합물.
실시양태 10: R1이 피리딜, 옥사졸, 피롤리딘 또는 피라졸이고, 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환된 것인 실시양태 1, 2 또는 3에 따른 화합물.
실시양태 11: R1이 1-메틸-4-피리딜, 옥사졸-2-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일 또는 피롤리딘-1일인 실시양태 1, 2, 3 또는 10에 따른 화합물.
실시양태 12: R1이 Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, 4-플루오로페닐, 4-클로로-2-메틸페닐, 2,4-디클로로페닐, 1-메틸-4-피리딜, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 옥사졸-2-일 또는 피롤리딘-1일인 실시양태 1 내지 11에 따른 화합물.
실시양태 13: R5가 아미드 질소로부터의 2개의 탄소에 헤테로원자를 제공하고, 여기서 상기 헤테로원자가 산소 또는 질소인 실시양태 1 내지 12에 따른 화합물.
실시양태 14:
R4가 H, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R5가 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; -(CH2)m-NR17R18; -(CH2)m-OR' 또는 OH이고;
R'가 H, 또는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
m이 0, 1 또는 2이고;
R6이 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; OH; CN; 할로겐; -(C0-C4 알킬)-C6 아릴; 또는 -(C0-C4 알킬)-5 내지 6원 헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기가 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로시클릴 기가 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R4 및 R6이 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3 내지 8원 카르보시클릭 고리계를 형성하거나; 또는
R5 및 R6이 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 8원 헤테로시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계가 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R17 및 R18이 각각 독립적으로 H; 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬인
실시양태 1 내지 13에 따른 화합물.
실시양태 15:
R3이 H이고;
R4가 H 또는 Me이고;
R4a가 H이고;
R5가 -(CH2)m-NR17R18; -(CH2)m-OR' 또는 OH이고;
m이 0 또는 1이고;
R'가 H이고;
R6이 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이거나; 또는
R5 및 R6이 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계가 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R17 및 R18이 각각 독립적으로 H; 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬인
임의의 상기 실시양태에 따른 화합물.
실시양태 16:
R3이 H이고;
R4가 H 또는 Me이고;
R4a가 H이고;
R5가 -NR17R18 또는 OH이고;
R6이 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이거나; 또는
R5 및 R6이 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계가 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R17 및 R18이 각각 독립적으로 H; 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬인
임의의 상기 실시양태에 따른 화합물.
실시양태 17:
R3이 H이고;
R4가 H 또는 Me이고;
R4a가 H이고;
R5가 -NR17R18 또는 OH이고;
R6이 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R17 및 R18이 각각 독립적으로 H; 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬인
임의의 상기 실시양태에 따른 화합물.
실시양태 18:
R3이 H이고;
R4a가 H이고;
R4 및 R5가 옥소 기를 형성하고;
R6이 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; 페닐; 또는 5 내지 6원 헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기가 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 페닐 및 헤테로시클릴 기가 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환된 것인
실시양태 1 내지 13에 따른 화합물.
실시양태 19:
R3이 H이고;
R4a가 H이고;
R4 및 R5가 옥소 기를 형성하고;
R6이 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 또는 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
Z가 독립적으로 OH, 1개 이상의 OH 기 또는 NH2 기에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, C(O)OR19, C(O)R19, OR19, CN 또는 할로겐이고;
R19가 H; C1-C4 알킬; C3-C6 시클로알킬; 또는 C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬이고, 여기서 모든 알킬이 할로겐으로 임의로 치환된 것인
실시양태 1 내지 13 또는 18에 따른 화합물.
실시양태 20:
R3이 H이고;
R4a가 H이고;
R4 및 R5가 옥소 기를 형성하고;
R6이 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 또는 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
Z가 독립적으로 1개 이상의 할로겐 원자, C1-C4 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬인
실시양태 1 내지 13 또는 18 내지 19에 따른 화합물.
실시양태 21. 하기 화학식 II에 의해 나타내어지는 실시양태 1 내지 13에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 II>
Figure pct00155
상기 식에서,
R101은
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
로부터 선택된다.
실시양태 22:
R3이 H이고;
R101이
Figure pct00160
Figure pct00161
인
실시양태 21에 따른 화합물.
실시양태 23:
R3이 H이고;
R101이
Figure pct00162
Figure pct00163
인
실시양태 21에 따른 화합물.
실시양태 24:
R3이 H이고;
R101이
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
인
실시양태 21에 따른 화합물.
실시양태 25:
R3이 H이고;
R101이
Figure pct00167
인
실시양태 21에 따른 화합물.
실시양태 26:
R3이 H이고;
R101이 -(C1-C2 알킬)-5 내지 10원 헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기가 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로시클릴 기가 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환된 것인
실시양태 1 내지 13에 따른 화합물.
실시양태 27:
R3이 H이고;
R101이
Figure pct00168
인
실시양태 21 또는 26에 따른 화합물.
실시양태 28: 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 III>
Figure pct00169
상기 식에서,
A는 N 또는 CR4a이고;
X는 NRy 또는 O이고;
R1은 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬; C3-C10 시클로알킬; -C1-C4 알킬-C3-C8 시클로알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알콕시; 할로겐; CN; NR11R12; C(O)NR13R14; NR13C(O)R15; CO2R15; -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴; 또는 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릴 기는 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R2는 C1-C4 할로알킬이고;
R3 및 R4a는 각각 독립적으로 H, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬이고;
R4는 H, 또는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C8 알킬이고;
R5a는 H, 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C8 알킬, -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴 또는 -3 내지 14원 헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴 및 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기는 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Ry는 H, 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C8 알킬, -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴 또는 -3 내지 14원 헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 (C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴 및 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기는 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R6은 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬; C3-C10 시클로알킬; -C1-C4 알킬-C3-C8 시클로알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알콕시; OH; CN; 할로겐; -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴; 또는 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴 및 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기는 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R4 및 R6은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3 내지 8원 카르보시클릭 고리계를 형성하거나; 또는
R5a 및 R6은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 8원 헤테로시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계는 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R5a 및 Ry는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 8원 헤테로시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계는 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R11 및 R13은 각각 독립적으로 H, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C3-C10 시클로알킬 또는 -(C1-C4 알킬)-C3-C8 시클로알킬이고;
R12, R14 및 R15는 각각 독립적으로 H; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬; C2-C8 알케닐; C2-C8 알키닐; C3-C10 시클로알킬; C5-C10 시클로알케닐; -C1-C4 알킬-C3-C8 시클로알킬; -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴; 또는 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시클릴 기는 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R11 및 R12, 및 R13 및 R14는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환된 4 내지 14원 헤테로시클릭 기를 형성할 수 있고;
Z는 독립적으로 OH, 아릴, O-아릴, 벤질, O-벤질, 1개 이상의 OH 기 또는 NH2 기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, NR18(SO2)R21, (SO2)NR19R21, (SO2)R21, NR18C(O)R21, C(O)NR19R21, NR18C(O)NR19R21, NR18C(O)OR19, NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, 옥소, CN, NO2, 할로겐 또는 3 내지 14원 헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고;
R19 및 R21은 각각 독립적으로 H; C1-C8 알킬; C3-C8 시클로알킬; C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-아릴; (C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기 (상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, 옥소, C1-C6 알킬 및 C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환됨); C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-O-아릴; 및 (C0-C4 알킬)-O-3 내지 14원 헤테로시클릭 기 (상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환됨)이고; 여기서 상기 알킬 기는 1개 이상의 할로겐 원자, C1-C4 알콕시, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6 알킬 또는 C(O)N(C1-C6 알킬)2에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R19 및 R21은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 5 내지 10원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로시클릭 기는 OH; 할로겐; 아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로시클릭 기; S(O)2-아릴; S(O)2-C1-C6 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 및 C(O)OC1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로시클릭 치환기는 그 자체가 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된다.
실시양태 29:
A가 N 또는 CR4a이고;
X가 NRy 또는 O이고;
R1이 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; 할로겐; -(C0-C4 알킬)-C6 아릴; 또는 -(C0-C4 알킬)-5 내지 6원 헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기가 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릴 기가 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R2가 C1-C4 할로알킬이고;
R3 및 R4a가 H이고;
R4가 H, 또는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R5a가 H, 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, -(C0-C4 알킬)-C6 아릴 또는 -5 내지 8원 헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기가 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 -(C0-C4 알킬)-C6 아릴 및 -5 내지 8원 헤테로시클릭 기가 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Ry가 H, 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, -(C0-C4 알킬)-C6 아릴 또는 -5 내지 8원 헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기가 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 -(C0-C4 알킬)-C6 아릴 및 -5 내지 8원 헤테로시클릭 기가 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R6이 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; OH; CN; -(C0-C4 알킬)-C6 아릴; 또는 -5 내지 8원 헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기가 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 -C6 아릴 및 -5 내지 8원 헤테로시클릭 기가 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R4 및 R6이 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3 내지 8원 카르보시클릭 고리계를 형성하거나; 또는
R5a 및 R6이 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 8원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기가 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R5a 및 Ry가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 8원 헤테로시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계가 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Z가 독립적으로 OH, 아릴, O-아릴, 1개 이상의 OH 기 또는 NH2 기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, NR18C(O)R21, C(O)NR19R21, NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, 옥소, CN, NO2, 할로겐 또는 5 내지 8원 헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기가 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 헤테로시클릭 기가 할로겐, 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 -CN에 의해 임의로 치환되고;
R18가 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R19 및 R21이 각각 독립적으로 H; C1-C8 알킬; C3-C8 시클로알킬; C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-아릴; (C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기 (상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, 옥소, C1-C6 알킬 및 C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환됨); C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-O-아릴; 및 (C0-C4 알킬)-O-3 내지 14원 헤테로시클릭 기 (상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환됨)이고; 여기서 상기 알킬 기는 1개 이상의 할로겐 원자, C1-C4 알콕시, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6 알킬 또는 C(O)N(C1-C6 알킬)2에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R19 및 R21이 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 5 내지 10원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 기가 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로시클릭 기가 OH; 할로겐; 아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로시클릭 기; S(O)2-아릴; S(O)2-C1-C6 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 및 C(O)OC1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로시클릭이 그 자체가 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된 것인
실시양태 28에 따른 화합물.
실시양태 30:
A가 N 또는 CR4a이고;
X가 NRy 또는 O이고;
R1이 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; 또는 할로겐이고;
R2가 CF3이고;
R3 및 R4a가 H이고;
R4가 H, 또는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R5a가 H, 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Ry가 H, 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R6이 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; OH; CN이거나; 또는
R4 및 R6이 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3 내지 6원 카르보시클릭 고리계를 형성하거나; 또는
R5a 및 R6이 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 8원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기가 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R5a 및 Ry가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 8원 헤테로시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계가 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Z가 독립적으로 OH, 1개 이상의 OH 기 또는 NH2 기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, 옥소, CN, NO2 또는 할로겐이고;
R19가 H; C1-C8 알킬; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-아릴; (C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기 (상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, 옥소, C1-C6 알킬 및 C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환됨); C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-O-아릴; 및 (C0-C4 알킬)-O-3 내지 14원 헤테로시클릭 기 (상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환됨)이고; 여기서 상기 알킬 기가 1개 이상의 할로겐 원자, C1-C4 알콕시, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6 알킬 또는 C(O)N(C1-C6 알킬)2에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R19 및 R21이 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 5 내지 6원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 기가 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로시클릭 기가 OH; 할로겐; 아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로시클릭 기; S(O)2-아릴; S(O)2-C1-C6 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 및 C(O)OC1-C6 알킬로부터 선택되는 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로시클릭 치환기 그 자체가 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된 것인
실시양태 28 또는 29에 따른 화합물.
실시양태 31:
A가 N 또는 CR4a이고;
X가 NRy 또는 O이고;
R1이 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; 또는 할로겐이고;
R2가 CF3이고;
R3 및 R4a가 H이고;
R4가 H, 또는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R5a가 H, 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
Ry가 H, 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
R6이 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; OH; CN이거나; 또는
R5a 및 R6이 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 8원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기가 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R5a 및 Ry가 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 8원 헤테로시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계가 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Z가 독립적으로 OH, 1개 이상의 OH 기 또는 NH2 기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, 옥소, CN, NO2 또는 할로겐인
실시양태 28 내지 30에 따른 화합물.
실시양태 32: A가 N인 임의의 상기 실시양태에 따른 화합물.
실시양태 33: A가 CR4a인 실시양태 1 내지 31에 따른 화합물.
실시양태 34: A가 CR4a이고, R4a가 H인 실시양태 33에 따른 화합물.
실시양태 35: R2가 CF3CF2-, (CF3)2CH-, CH3-CF2-, CF3CF2-, CF3, CF2H-, CH3-CCl2-, CF3CFCClH-, CBr3, CBr2H-CF3CF2CHCF3 또는 CF3CF2CF2CF2-인 임의의 상기 실시양태에 따른 화합물.
실시양태 36: R2가 CF3인 임의의 상기 실시양태에 따른 화합물.
실시양태 37: S 배위를 갖는 실질적으로 순수한 거울상이성질체인 임의의 상기 실시양태에 따른 화합물.
실시양태 38: R 배위를 갖는 실질적으로 순수한 거울상이성질체인 실시양태 1 내지 36에 따른 화합물.
실시양태 39:
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로필)-아미드;
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로필)-아미드;
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [(R)-1-(테트라히드로-푸란-2-일)메틸]-아미드;
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ([1,3]디옥솔란-2-일메틸)-아미드;
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [(S)-1-(테트라히드로-푸란-2-일)메틸]-아미드;
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아미드;
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (2-메틸-2-피페리딘-1-일-프로필)-아미드;
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (2-히드록시-프로필)-아미드;
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (2-메틸-테트라히드로-푸란-2-일-메틸)-아미드;
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (2-메톡시-에틸)-아미드;
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [2-(4-플루오로-페닐)-2-모르폴린-4-일-에틸]-아미드;
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-2-페닐-에틸)-아미드;
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (2-디메틸아미노-2-페닐-에틸)-아미드;
3-아미노-6-(4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
3-아미노-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
3-아미노-6-(4-클로로-2-메틸-페닐)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로필)-아미드;
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-트리플루오로메틸-프로필)-아미드;
5-아미노-6'-메틸-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리디닐-6-카르복실산 (3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
3-아미노-6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
3-아미노-6-(4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
3-아미노-6-(4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
3-아미노-6-(2,4-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
3-아미노-6-(4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
3-아미노-6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로필)-아미드;
5-아미노-6'-메틸-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리디닐-6-카르복실산 (3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-트리플루오로메틸-프로필)-아미드;
5-아미노-6'-메틸-3-트리플루오로메틸-[2,3']비피리디닐-6-카르복실산 (3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
3-아미노-5,6-비스-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
3-아미노-5,6-비스-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
3-아미노-6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
3-아미노-6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
메틸 3-(3-아미노-6-브로모-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미도)프로파노에이트;
3-아미노-N-(벤조[d]이속사졸-3-일메틸)-6-브로모-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
3-아미노-6-(옥사졸-2-일)-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
3-아미노-6-브로모-N-(3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
3-아미노-N-(2-히드록시-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)부틸)-6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
3-아미노-6-시클로프로필-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
5-아미노-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-3-(트리플루오로메틸)-2,4'-비피리딘-6-카르복스아미드;
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (3-메틸-2-옥소-부틸)-아미드;
3-아미노-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
(S)-3-아미노-6-에톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
3-아미노-6-(피롤리딘-1-일)-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드;
3-아미노-N-(2-아미노-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로필)-6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드; 또는
3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-(4-메톡시벤질아미노)-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
에 의해 나타내어지는, 실시양태 2, 21 또는 28에 따른 화합물.
실시양태 40:
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [(R)-1-(테트라히드로-푸란-2-일)메틸]-아미드;
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ([1,3]디옥솔란-2-일메틸)-아미드;
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [(S)-1-(테트라히드로-푸란-2-일)메틸]-아미드;
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (테트라히드로-푸란-2-일메틸)-아미드; 또는
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (2-메틸-테트라히드로-푸란-2-일-메틸)-아미드
인 실시양태 39에 따른 화합물.
실시양태 41:
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 [2-(4-플루오로-페닐)-2-모르폴린-4-일-에틸]-아미드;
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 [2-(4-플루오로-페닐)-2-모르폴린-4-일-에틸]-아미드;
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-2-페닐-에틸)-아미드;
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (2-디메틸아미노-2-페닐-에틸)-아미드;
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 (3-메틸-2-모르폴린-4-일-부틸)-아미드;
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 (2-메틸-2-모르폴린-4-일-프로필)-아미드;
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 (1-모르폴린-4-일-시클로헥실메틸)-아미드;
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-2-페닐-에틸)-아미드;
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 (2-디메틸아미노-2-페닐-에틸)-아미드;
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 [2-(4-메톡시-페닐)-2-피롤리딘-1-일-에틸]-아미드;
3-아미노-N-(2-아미노-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로필)-6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드; 또는
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 [2-디메틸아미노-2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아미드
인 실시양태 2, 21 또는 28에 따른 화합물.
실시양태 42:
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 (2-메틸-테트라히드로-푸란-2-일-메틸)-아미드;
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 [2-(4-플루오로-페닐)-2-모르폴린-4-일-에틸]-아미드;
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 (3-메틸-2-모르폴린-4-일-부틸)-아미드;
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 (2-메틸-2-모르폴린-4-일-프로필)-아미드;
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 (1-모르폴린-4-일-시클로헥실메틸)-아미드;
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-2-페닐-에틸)-아미드;
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 (2-디메틸아미노-2-페닐-에틸)-아미드;
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 [2-(4-메톡시-페닐)-2-피롤리딘-1-일-에틸]-아미드;
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 [2-디메틸아미노-2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아미드;
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 [2-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-에틸]-아미드;
3-아미노-6-푸란-2-일-5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 [2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-아미드;
3-아미노-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5,6-비스(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드;
N-(2-(1H-이미다졸-2-일)프로필)-3-아미노-6-브로모-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-브로모-N-(2-모르폴리노에틸)-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-카르복스아미드; 또는
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피라진-2-카르복실산 [2-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-에틸]-아미드
인 실시양태 2, 21 또는 28에 따른 화합물.
실시양태 43:
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로필)-아미드;
3-아미노-6-브로모-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로필)-아미드;
3-아미노-5,6-비스-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
3-아미노-5,6-비스-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
3-아미노-6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
3-아미노-6-(4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
3-아미노-6-(4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
3-아미노-6-(2,4-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드;
3-아미노-6-(4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드; 또는
3-아미노-6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드
인 실시양태 39에 따른 화합물.
실시양태 44: 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 또는 점막 수화의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 실시양태 1 내지 43에 따른 화합물의 용도.
실시양태 45: CFTR에 의해 매개되는 질환의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 실시양태 1 내지 43에 따른 화합물의 용도.
실시양태 46: CFTR에 의해 매개되는 질환 (여기서, 상기 질환은 CF 또는 COPD임)의 치료에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의 실시양태 42에 따른 화합물의 용도.
실시양태 47: 낭성 섬유증의 치료에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의 실시양태 1 내지 43에 따른 화합물의 용도.
실시양태 48:
실시양태 1 내지 43에 따른 화합물 및
하나 이상의 제약상 허용되는 부형제
를 포함하는, CFTR에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
실시양태 49: 질환 또는 장애가 낭성 섬유증 또는 COPD인 실시양태 48에 따른 제약 조성물.
실시양태 49: 질환 또는 장애가 낭성 섬유증인 실시양태 49에 따른 제약 조성물.
실시양태 50:
실시양태 1 내지 43에 따른 화합물을 포함하는 제1 활성제 및
삼투압제, ENaC 차단제, 항염증제, 기관지확장제, 항히스타민제, 항진해제, 항생제 및 DNase 약물 물질로부터 선택된 제2 활성제
를 포함하며, 여기서 상기 제1 및 제2 활성제가 동일하거나 상이한 제약 조성물 중에 존재할 수 있는 것인 제약 조합물.
실시양태 51: 제2 활성제가 EnaC 차단제인 실시양태 50에 따른 제약 조합물.
실시양태 52:
화합물 1과 화합물 2를 펩티드 커플링 반응에서 반응시키는 단계;
Figure pct00170
(여기서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에 정의된 바와 같고, P는 적합한 아미노 보호기임)
보호기를 제거하고 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
<화학식 I>
Figure pct00171
실시양태 53: 펩티드 커플링 조건이 비양성자성 용매 중의 HATU인 실시양태 48에 따른 방법.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00172

    상기 식에서,
    A는 N 또는 CR4a이고;
    R1은 H; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬; C2-C8 알케닐; C2-C8 알키닐; C3-C10 시클로알킬; C5-C10 시클로알케닐; -C1-C4 알킬-C3-C8 시클로알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알콕시; 할로겐; SO2NR8R9; SO2R10; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 S-C1-C8알킬; S-C6-C14 아릴; CN; NR11R12; C(O)NR13R14; NR13SO2R15; NR13C(O)R15; CO2R15; -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴; 또는 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시클릴 기는 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R2는 C1-C4 할로알킬이고;
    R3 및 R4a는 각각 독립적으로 H, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬이고;
    R4는 H, 또는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C8 알킬이고;
    R5는 -(CH2)m-NR17R18; -(CH2)m-OR'; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알콕시; -(C0-C4 알킬)-CO2R15; -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴 또는 -3 내지 14원 헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴 및 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기는 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R6은 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬; C3-C10 시클로알킬; -C1-C4 알킬-C3-C8 시클로알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알콕시; OH; CN; 할로겐; -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴; 또는 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴 및 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기는 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
    R6은 H이고, R5는 -(CH2)m-NR17R18; -(CH2)m-OR'; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알콕시; -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴; -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기 (여기서 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유함); 또는 -(C0-C4 알킬)-CO2R15이고; 여기서 상기 -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴 및 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기는 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
    R4 및 R6은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3 내지 8원 카르보시클릭 고리계를 형성하거나; 또는
    R4 및 R5는 함께 옥소 기 (C=O)를 형성하고, R6은 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴; 또는 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고; 여기서 상기 아릴 및 헤테로시클릴 기는 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
    R5 및 R6은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 8원 헤테로시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계는 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
    R4 및 R5 및 R6은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 8원 헤테로시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계는 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R'는 H, 또는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C8 알킬이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R8, R11, R13 및 R17은 각각 독립적으로 H, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬, C3-C10 시클로알킬 또는 -(C1-C4 알킬)-C3-C8 시클로알킬이고;
    R9, R10, R12, R14, R15, R16 및 R18은 각각 독립적으로 H; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬; C2-C8 알케닐; C2-C8 알키닐; C3-C10 시클로알킬; C5-C10 시클로알케닐; -C1-C4 알킬-C3-C8 시클로알킬; -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴; 또는 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시클릴 기는 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
    R8 및 R9, R11 및 R12, R13 및 R14, 및 R17 및 R18은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환된 4 내지 14원 헤테로시클릭 기를 형성할 수 있고;
    Z는 독립적으로 OH, 아릴, O-아릴, 벤질, O-벤질, 1개 이상의 OH 기 또는 NH2 기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시, NR18(SO2)R21, (SO2)NR19R21, (SO2)R21, NR18C(O)R21, C(O)NR19R21, NR18C(O)NR19R21, NR18C(O)OR19, NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, 옥소, CN, NO2, 할로겐 또는 3 내지 14원 헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고;
    R19 및 R21은 각각 독립적으로 H; C1-C8 알킬; C3-C8 시클로알킬; C1-C4 알콕시-C1-C4 알킬; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-아릴; (C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기 (상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, 옥소, C1-C6 알킬 및 C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환됨); C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-O-아릴; 및 (C0-C4 알킬)-O-3 내지 14원 헤테로시클릭 기이고, 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하고, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 상기 알킬 기는 1개 이상의 할로겐 원자, C1-C4 알콕시, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6 알킬 또는 C(O)N(C1-C6 알킬)2에 의해 임의로 치환되거나; 또는
    R19 및 R21은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 5 내지 10원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로시클릭 기는 OH; 할로겐; 아릴; N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10원 헤테로시클릭 기; S(O)2-아릴; S(O)2-C1-C6 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 1개 이상의 OH 기 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 및 C(O)OC1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로시클릭 치환기는 그 자체가 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, A가 CR4a인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알콕시; 할로겐; NR11R12; C6-C14 아릴; 또는 -(C0-C4 알킬)-5 내지 6원 헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기가 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로시클릭 기가 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환된 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; 또는 할로겐인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 아릴이고, 여기서 상기 아릴이 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 CF3인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 H, 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬이고;
    R5가 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; -(CH2)m-NR17R18; -(CH2)m-OR'; 또는 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기가 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로시클릴 기가 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R6이 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; 또는 -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴이고, 여기서 상기 아릴이 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
    R4 및 R6이 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3 내지 6원 카르보시클릭 고리계를 형성하거나; 또는
    R5 및 R6이 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 8원 헤테로시클릭 고리계를 형성하고, 여기서 상기 고리계가 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    m이 0 또는 1이고;
    R17 및 R18이 각각 독립적으로 H; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬인
    화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 CR4a이고;
    R1이 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 또는 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시이고;
    R2가 CF3이고;
    R3이 H, CH3 또는 CF3이고;
    R4가 H 또는 Me이고;
    R4a가 H이고;
    R5가 -NR17R18 또는 OH이고;
    R6이 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬인
    화합물.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II에 의해 나타내어지는 화합물 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure pct00173

    상기 식에서,
    A는 N 또는 CR4a이고;
    Ra는 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    R1은 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알콕시; 할로겐; NR11R12; C6-C14 아릴; 또는 -(C0-C4 알킬)-5 내지 6원 헤테로시클릭 기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로시클릭 기가 각각 1개 이상의 Z 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R3은 H 또는 CH3이고;
    R101은
    Figure pct00174

    Figure pct00175

    Figure pct00176

    Figure pct00177
    이다.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제약으로 사용하기 위한 화합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 또는 점막 수화의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  12. 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 또는 점막 수화의 치료에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및
    하나 이상의 제약상 허용되는 부형제
    를 포함하는 제약 조성물.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제1 활성제 및
    삼투압제, ENaC 차단제, 항염증제, 기관지확장제, 항히스타민제, 항진해제, 항생제 및 DNase 약물 물질로부터 선택된 제2 활성제
    를 포함하며, 여기서 상기 제1 및 제2 활성제는 동일하거나 상이한 제약 조성물 중에 존재할 수 있는 것인 제약 조합물.
  15. 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 CFTR 매개 상태 또는 질환의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, CFTR 매개 상태 또는 질환의 치료 방법.
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