BR112012023578B1 - Derivados de piridina e pirazina, seus usos e composição farmacêutica - Google Patents

Derivados de piridina e pirazina, seus usos e composição farmacêutica Download PDF

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Abstract

DERIVADOS DE PIRIDINA E PIRAZINA PARA O TRATAMENTO DE CF, SEU USO E SUAS COMPOSIÇÃO E COMBINAÇÃO FARMACÊUTICAS. A presente invenção se refere a derivados de piridina e pirazina que restabelecem ou realçam a função de CFTR mutante e/ou tipo selvagem para tratar fibrose cística, discinesia ciliar primária, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, infecções do trato respiratório, carcinoma pulmonar, xerostomia e ceratoconjuntivite seca, ou constipação (IBS, IBD, induzida por opioide). Composições farmacêuticas compreendendo tais derivados são também abrangidas.

Description

[0001] A presente invenção se refere a compostos de piridina e pirazina, sua preparação e uso como farmacêuticos.
[0002] Fibrose cística (CF) é uma doença genética fatal causada por mutações gênicas que codificam o regulador de condutância de transmembrana de CF (CFTR), um canal de ânion epitelial ativado por proteína cinase A (PKA) envolvido no transporte de sal e fluido em múltiplos órgãos, incluindo o pulmão. A maioria das mutações de CF reduz o número de canais de CFTR na superfície celular (por exemplo, mutações de processo ou síntese) ou função de canal ímpar (por exemplo, mutações de condutância ou de passagem) ou ambas. Não há nenhuma terapia aprovada atualmente que alveje CFTR diretamente. A presente invenção descreve compostos que restabelecem ou realçam a função de CFTR tipo selvagem e/ou mutante para tratar fibrose cística, discinesia ciliar primária, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, infecções do trato respiratório, carcinoma pulmonar, xerostomia e ceratoconjuntivite seca, ou constipação (IBS, IBD, induzida por opioide).
[0003] Em um aspecto, a invenção fornece compostos de acordo com a Fórmula I:
Figure img0001
[0004] ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
[0005] na qual
[0006] A é N ou CR4a;
[0007] R1 é H; C1-C8 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; C2-C8 alquenila; C2-C8 alquinila; C3C10 cicloalquila; C5-C10 cicloalquenila; -C1-C4 alquil-C3-C8 cicloalquila; C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de ha- logênio; halogênio; SO2NR8R9; SO2R10; S-C1-C8 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; S-C6-C14 arila; CN; NR11R12; C(O)NR13R14; NR13SO2R15; NR13C(O)R15, CO2R15, -(C0- C4alquil)-C6-C14 arila; ou grupo heterocíclico -(C0-C4 alquil) de 3 a 14 membros, sendo que o grupo heterocíclico contém pelo menos um he- teroátomo selecionado dentre N, O e S; sendo que os grupos cicloal- quila, cicloalquenila, arila e heterociclila são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z;
[0008] R2 é C1-C4 haloalquila;
[0009] R3 e R4a são cada qual independentemente H ou C1-C8 al quila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio;
[00010] R4 é H, ou C1-C8 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halogênio;
[00011] R5 é -(CH2)m-NR17R18, -(CH2)m-OR’; C1-C8 alcóxi opcional mente substituído por um ou mais átomos de halogênio; grupo -(C0- C4alquil)-CO2R15; -(C0-C4alquil)-C6-C14 arila ou heterocíclico de 3 a 14 membros, sendo que o grupo heterocíclico contém pelo menos um he- teroátomo selecionado dentre N, O e S; sendo que a -(C0-C4alquil)-C6- C14 arila e grupo heterocíclico -(C0-C4alquil) de 3 a 14 membros são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z;
[00012] R6 é C1-C8 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; C3-C10 cicloalquila; -C1-C4 alquil-C3-C8 ci- cloalquila; C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; OH; CN; halogênio; grupo heterocíclico -(C0-C4 alquil)-C6-C14 arila; ou (C0-C4 alquil) de 3 a 14 membros, sendo que o grupo heterocíclico contém pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O e S; sendo que o grupo cicloalquila, cicloalquenila, hetero- cíclico -(C0-C4 alquil)-C6-C14 arila e -(C0-C4 alquil) de 3 a 14 membros são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z; ou
[00013] R6 é H, e R5 é -(CH2)m-NR17R18, -(CH2)m-OR’, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; -(C0C4 alquil)-C6-C14 arila; grupo heterocíclico -(C0-C4 alquil) de 3 a 14 membros, sendo que o grupo heterocíclico contém pelo menos um he- teroátomo selecionado dentre N, O e S; ou -(C0-C4 alquil)-CO2R15, sendo que grupos heterocíclicos -(C0-C4 alquil)-C6-C14 arila e -(C0-C4 alquil) de 3 a 14 membros são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z; ou
[00014] R4 e R6 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um sistema de anel carbocíclico de 3 a 8 membros; ou
[00015] R4 e R5 juntamente formam um grupo oxo (C=O) e R6 é C1 C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halo- gênio; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; -(C0-C4alquil)-C6-C14 arila; ou grupo heterocíclico -(C0-C4 alquil) de 3 a 14 membros, sendo que o grupo heterocíclico contém pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O e S, sendo que os grupos arila e heterociclila são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z; ou
[00016] R5 e R6 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um sistema de anel heterocíclico de 5 a 8 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S, sendo que o sistema de anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z; ou
[00017] R4 e R5 e R6 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um sistema de anel heterocíclico de 5 a 8 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S, sendo que o sistema de anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z;
[00018] R’ é H, ou C1-C8 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halogênio;
[00019] m é 0, 1, 2 ou 3;
[00020] R8, R11, R13 e R17 são cada qual independentemente H, C1 C8 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halo- gênio, C3-C10 cicloalquila ou -(C1-C4 alquil)-C3-C8 cicloalquila;
[00021] R9, R10, R12, R14, R15, R16 e R18 são cada qual independen temente H; C1-C8 alquila substituída por um ou mais átomos de halo- gênio; C2-C8 alquenila; C2-C8 alquinila; C3-C10 cicloalquila; C5C10 cicloalquenila; -C1-C4 alquil-C3-C8 cicloalquila; -(C0-C4alquil)-C6- C14 arila; ou grupo heterocíclico -(C0-C4 alquil) de 3 a 14 membros, sendo que o grupo heterocíclico contém pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O e S, sendo que os grupos cicloalquila, cicloal- quenila, arila e heterociclila são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z; ou
[00022] R8 e R9, R11 e R12, R13 e R14, e R17 e R18 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados podem formar um grupo he- terocíclico de 4 a 14 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z;
[00023] Z é independentemente OH, arila, O-arila, benzila, O- benzila, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos OH ou grupos NH2, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos OH ou C1-C4 alcóxi, NR18(SO2)R21, (SO2)NR19R21, (SO2)R21, NR18C(O)R21, C(O)NR19R21, NR18C(O)NR19R21, NR18C(O)OR19, NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, oxo, CN, NO2, halogênio ou um grupo heterocíclico de 3 a 14 membros, sendo que o grupo heterocíclico contém pelo menos um he- teroátomo selecionado dentre N, O e S;
[00024] R19 e R21 são cada qual independentemente H; C1-C8 alquila; C3-C8 cicloalquila; C1-C4 alcóxi-C1-C4 alquila; (C0-C4alquil)-arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; grupo heterocíclico (C0-C4 al- quil) de 3 a 14 membros, o grupo heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S, opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, oxo, C1-C6 alquila e C(O)C1-C6 alquila; (C0-C4alquil)-O-arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; e grupo heterocíclico (C0-C4 alquil)-O de 3 a 14 membros, o grupo heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S, opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, C1-C6 alquila ou C(O)C1- C6 alquila; sendo que os grupos alquila são opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio, C1-C4 alcóxi, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6 alquila ou C(O)N(C1-C6 alquila)2; ou
[00025] R19 e R21 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles ligados formam um grupo heterocíclico de 5 a 10 membros, o grupo heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S, o grupo heterocíclico sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre OH; halogênio; arila; grupo heterocíclico de 5 a 10 membros incluindo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O, e S; S(O)2-arila; S(O)2-C1-C6 alquila; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos OH ou C1-C4 alcóxi; e C(O)OC1-C6 alquila, sendo que os grupos substituintes arila e heterocíclico são por si próprios op- cionalmente substituídos por C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 alcóxi.
[00026] Várias modalidades da invenção são descritas aqui. Será reconhecido que características especificadas em cada modalidade podem ser combinadas com outras características especificadas para fornecer as modalidades adicionais.
[00027] Em uma modalidade da invenção como descrito em qualquer lugar aqui, A é N.
[00028] Em uma modalidade da invenção como descrito em qual quer lugar aqui, A é CR4a.
[00029] Em uma modalidade da invenção como descrito em qual quer lugar aqui, R1 é selecionado dentre H; C1-C8 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; halogê- nio; C6-C14 arila; grupo heterocíclico -(C0-C4 alquil) de 3 a 14 membros, sendo que o grupo heterocíclico contém pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O e S; e NR11R12, sendo que os grupos arila e heterocíclico são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z.
[00030] Em uma modalidade da invenção como descrito em qualquer lugar aqui, R1 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio. Por exemplo, -CH3 ou CF3.
[00031] Em uma modalidade da invenção como descrito em qualquer lugar aqui, R1 é C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio. Por exemplo, -OCH3 ou -OCF3.
[00032] Em uma modalidade da invenção como descrito em qualquer lugar aqui, R1 é arila, sendo que arila é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes de Z, exemplo específico é 4- flúorfenila, 4-cloro-2-metilfenila, ou 2,4-diclorofenila.
[00033] Em uma modalidade da invenção como descrito em qual- quer lugar aqui, R1 é grupo heterociclila de 6 membros, sendo que o grupo heterociclila de 6 membros é piridila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes de Z, exemplo específico é 1-metil-4- piridila.
[00034] Em uma modalidade da invenção como descrito em qualquer lugar aqui, R1 é Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 4-flúorfenila, 4- cloro-2-metilfenila, ou 2,4-diclorofenila.
[00035] Em uma modalidade da invenção como descrito em qual quer lugar aqui, R2 é CF3CF2-, (CF3)2CH-, CH3-CF2-, CF3CF2-, CF3, CF2H-, CH3-CCl2-, CF3CFCClH-, CBr3, CBr2H-CF3CF2CHCF3 ou CF3CF2CF2CF2-.
[00036] Em uma modalidade da invenção como descrito em qual quer lugar aqui, R2 é CF3.
[00037] Em uma modalidade da invenção como descrito em qual quer lugar aqui, R3 é H ou metila.
[00038] Em uma modalidade adicional da invenção como descrito em qualquer lugar aqui, R4a é H.
[00039] Uma modalidade da invenção, como definido acima fornece um composto onde R5 fornece um heteroátomo, dois carbonos do nitrogênio de amida, sendo que o heteroátomo é oxigênio ou nitrogênio.
[00040] Uma modalidade da invenção como definida acima fornece um Composto, de acordo com a Fórmula I, sendo que
[00041] R4 é H, C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio ou não presente;
[00042] R5 é C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; -(CH2)m-NR17R18; -(CH2)m-OR’, ou OH;
[00043] m é 0, ou 1;
[00044] R6 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; OH; CN; halogênio; -(C0-C4alquil)- C6-C14 arila; ou grupo heterocíclico -(C0-C4 alquil) de 3 a 14 membros, sendo que o grupo heterocíclico contém pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O e S, sendo que os grupos arila e heterociclila são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z; ou
[00045] R4 e R5 juntamente formam um grupo oxo (C=O); ou
[00046] R5 e R6 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um sistema de anel heterocíclico de 5 a 8 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S, sendo que o sistema de anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z;
[00047] R17 e R18 são cada qual independentemente H; ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogê- nio.
[00048] Uma modalidade da invenção como definida acima fornece compostos de acordo com a Fórmula I, sendo que
[00049] A é CR4a;
[00050] R1 é halogênio, C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, ou C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio;
[00051] R2 é C1-C4 haloalquila;
[00052] R3 é H;
[00053] R4 é H ou Me;
[00054] R4a é H;
[00055] R5 é -(CH2)m-NR17R18; -(CH2)m-OR’; ou OH;
[00056] m é 0, ou 1;
[00057] R6 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; ou R5 e R6 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um sistema de anel heterocí- clico de 5 a 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecio- nados dentre N, O e S, sendo que o sistema de anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z; e
[00058] R17 e R18 são cada qual independentemente H; ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogê- nio.
[00059] Uma modalidade da invenção como definida acima fornece compostos de acordo com a Fórmula I, sendo que
[00060] A é CR4a;
[00061] R1 é halogênio, C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, ou C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio;
[00062] R2 é C1-C4 haloalquila;
[00063] R3 é H;
[00064] R4a é H;
[00065] R4 e R5 juntamente formam um grupo oxo (C=O); e
[00066] R6 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; -(C0-C4 alquil)-C6-C14 arila; ou grupo heterocíclico -(C0-C4 alquil) de 3 a 14 membros, sendo que o grupo heterocíclico contém pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O e S, sendo que os grupos arila e heterociclila são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z.
[00067] Uma modalidade da invenção como definida acima fornece compostos de acordo com a Fórmula I, sendo que
[00068] A é CR4a;
[00069] R1 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio;
[00070] R2 é C1-C4 haloalquila;
[00071] R3 é H;
[00072] R4 é H ou Me;
[00073] R4a é H;
[00074] R5 é -(CH2)m-NR17R18; -(CH2)m-OR’; ou OH;
[00075] m é 0, ou 1;
[00076] R6 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; ou R5 e R6 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um sistema de anel heterocí- clico de 5 a 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S, sendo que o sistema de anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z; e
[00077] R17 e R18 são cada qual independentemente H; ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogê- nio.
[00078] Uma modalidade da invenção como definida acima fornece compostos de acordo com a Fórmula I, sendo que
[00079] A é CR4a;
[00080] R1 é C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio;
[00081] R2 é C1-C4 haloalquila;
[00082] R3 é H;
[00083] R4 é H ou Me;
[00084] R4a é H;
[00085] R5 é -(CH2)m-NR17R18; -(CH2)m-OR’; ou OH;
[00086] m é 0, ou 1;
[00087] R6 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; ou R5 e R6 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um sistema de anel heterocí- clico de 5 a 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S, sendo que o sistema de anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z; e
[00088] R17 e R18 são cada qual independentemente H; ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogê- nio.
[00089] Uma modalidade da invenção como definida acima fornece compostos de acordo com a Fórmula I, sendo que
[00090] A é CR4a;
[00091] R1 é C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio;
[00092] R2 é C1-C4 haloalquila;
[00093] R3 é H;
[00094] R4 é H ou Me;
[00095] R4a é H;
[00096] R5 é -NR17R18; ou OH;
[00097] R6 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; ou R5 e R6 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um sistema de anel heterocí- clico de 5 a 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S, sendo que o sistema de anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z; e
[00098] R17 e R18 são cada qual independentemente H; ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogê- nio.
[00099] Uma modalidade da invenção como definida acima fornece compostos de acordo com a Fórmula I, sendo que
[000100] A é CR4a;
[000101] R1 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio;
[000102] R2 é C1-C4 haloalquila;
[000103] R3 é H;
[000104] R4 é H ou Me;
[000105] R4a é H;
[000106] R5 é -NR17R18; ou OH;
[000107] R6 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; e R17 e R18 são cada qual independentemente H; ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio.
[000108] Uma modalidade da invenção como definida acima fornece compostos de acordo com a Fórmula I, sendo que
[000109] A é CR4a;
[000110] R1 é C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio;
[000111] R2 é C1-C4 haloalquila;
[000112] R3 é H;
[000113] R4 é H ou Me;
[000114] R4a é H;
[000115] R5 é -NR17R18; ou OH;
[000116] R6 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; e R17 e R18 são cada qual independentemente H; ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio.
[000117] Em uma modalidade da invenção como descrito em qualquer lugar aqui, sendo que
[000118] Z é independentemente OH, C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos OH ou grupos NH2, C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos OH ou C1-C4 alcóxi, NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, CN, NO2, ou halogê- nio;
[000119] R19 e R21 são cada qual independentemente H; C1-C4 alquila; C3-C6 cicloalquila; ou C1-C4 alcóxi-C1-C4 alquila, sendo que todas as alquilas são opcionalmente substituídas com halogênios.
[000120] Em uma modalidade da invenção como descrito em qualquer lugar aqui, sendo que
[000121] Z é independentemente OH, C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos OH ou grupos NH2, C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos OH ou C1-C4 alcóxi, C(O)OR19, C(O)R19, OR19, CN, ou halogênio;
[000122] R19 é H; C1-C4 alquila; C3-C6 cicloalquila; ou C1-C4 alcóxi- C1-C4 alquila, sendo que todas as alquilas são opcionalmente substituídas com halogênios.
[000123] Em uma modalidade da invenção como descrito em qualquer lugar aqui, sendo que
[000124] Z é independentemente, C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, C1-C4 alcóxi ou halogê- nio.
[000125] Outra modalidade da invenção como definido acima fornece compostos com enantiômeros substancialmente puros com a configuração R.
[000126] Outra modalidade da invenção como definido acima fornece compostos com enantiômeros substancialmente puros com a configuração S.
[000127] Certos compostos de Fórmula I incluem compostos de Fórmula II:
Figure img0002
[000128] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, sendo que A, R1, R2 e R3 têm as definições de Fórmula I e
Figure img0003
Figure img0004
[000129] Em uma modalidade adicional de Fórmula II da invenção aqui, A é CR4a, sendo que R4a é H.
[000130] Em uma modalidade adicional de Fórmula II da invenção aqui, R1 é selecionado dentre H; C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; halogênio; C6-C14 arila; grupo heterocíclico -(C0-C4 alquil) de 3 a 14 membros, sendo que o grupo heterocíclico contém pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O e S; e NR11R12, sendo que os grupos arila e heterocíclico são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z.
[000131] Em uma modalidade adicional de Fórmula II da invenção sendo que, R1 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; halogênio; C6 arila; ou grupo hetero- cíclico de 6 membros, sendo que o grupo heterocíclico contém pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O e S, sendo que os grupos arila e heterocíclico são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z.
[000132] Em uma modalidade adicional de Fórmula II da invenção sendo que, R1 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; ou halogênio.
[000133] Em uma modalidade adicional de Fórmula II da invenção aqui, R3 é H ou metila.
[000134] Uma modalidade da invenção como definida acima fornece compostos de acordo com Fórmula II, sendo que A é CR4a; R1 é halogênio; R3 é H; R4a é H; R101 é
Figure img0005
[000135] Uma modalidade da invenção como definida acima fornece compostos de acordo com Fórmula II, sendo que
[000136] A é CR4a;
[000137] R1 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio;
[000138] R3 é H;
[000139] R4a é H;
[000140] R101 é
Figure img0006
[000141] Uma modalidade da invenção como definida acima fornece compostos de acordo com Fórmula II, sendo que
[000142] A é CR4a;
[000143] R1 é C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio;
[000144] R3 é H;
[000145] R4a é H;
[000146] R101 é
Figure img0007
[000147] Uma modalidade da invenção como definida acima fornece compostos de acordo com Fórmula II, sendo que
[000148] A é CR4a;
[000149] R1 é halogênio, C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, ou C1-C4 alcóxi opcionalmente subs- tituído por um ou mais átomos de halogênio;
[000150] R3 é H;
[000151] 4a é H;
[000152] R101 é
Figure img0008
[000153] Uma modalidade da invenção como definida acima fornece compostos de acordo com Fórmula II, sendo que
[000154] A é CR4a;
[000155] R1 é halogênio, C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, ou C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio;
[000156] R3 é H;
[000157] R4a é H;
[000158] R101 é
Figure img0009
[000159] Uma modalidade da invenção como definida acima fornece compostos de acordo com Fórmula II, sendo que
[000160] A é CR4a;
[000161] R1 é halogênio, C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, ou C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio;
[000162] R3 é H;
[000163] R4a é H;
Figure img0010
[000164] Outra modalidade da invenção como definido acima fornece compostos de acordo com a Fórmula I e Fórmula II, representados por,
[000165] 3-amino-6-bromo-N-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-5- (triflúormetil)pirazina-2-carboxamida;
[000166] 3-amino-6-bromo-N-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-5- (triflúormetil)pirazina-2-carboxamida;
[000167] 3-amino-6-bromo-N-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-5- (triflúormetil)pirazina-2-carboxamida;
[000168] 3-amino-N-(2-(4-flúorfenil)-2-oxoetil)-6-(1-metil-1H-indol-6- il)-5-(triflúormetil)picolinamida;
[000169] 3-amino-6-bromo-N-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)-5- (triflúormetil)pirazina-2-carboxamida;
[000170] 3-amino-6-(6-(3-(dimetilamino)propóxi)piridin-3-il)-N-(2-(4- flúorfenil)-2-oxoetil)-5-(triflúormetil)pirazina-2-carboxamida;
[000171] (R)-3-amino-6-bromo-N-((4-metilpiperazin-2-il)metil)-5- (triflúormetil)pirazina-2-carboxamida;
[000172] 3-amino-6-bromo-N-((1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-5- (triflúormetil)pirazina-2-carboxamida;
[000173] 3-amino-6-(3-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-N-(2-(4-flúorfenil)- 2-oxoetil)-5-(triflúormetil)picolinamida;
[000174] 3-amino-6-bromo-N-isobutil-N-metil-5-(triflúormetil)pirazina- 2-carboxamida;
[000175] 3-amino-6-bromo-N-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)-5- (triflúormetil)pirazina-2-carboxamida;
[000176] (3-amino-6-bromo-5-(triflúormetil)pirazin-2-il)(4- metilpiperazin-1-il)metanona;
[000177] 3-amino-6-bromo-N-(2-(piridin-4-il)etil)-5- (triflúormetil)pirazina-2-carboxamida;
[000178] 3-amino-N-(2-(4-flúorfenil)-2-oxoetil)-6-(1-oxo-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-6-il)-5-(triflúormetil)picolinamida;
[000179] 3-amino-6-(4-carbamoil-2-metilfenil)-N-(2-(4-flúorfenil)-2- oxoetil)-5-(triflúormetil)picolinamida;
[000180] 3-amino-6-bromo-N-(2-(piridin-3-il)etil)-5- (triflúormetil)pirazina-2-carboxamida;
[000181] 3-amino-6-(3,4-dimetilfenil)-N-(2-(4-flúorfenil)-2-oxoetil)-5- (triflúormetil)picolinamida;
[000182] 3-amino-N-benzil-6-bromo-N-metil-5-(triflúormetil)pirazina-2- carboxamida;
[000183] (S)-3-amino-6-bromo-N-((1-etilpirrolidin-2-il)metil)-5- (triflúormetil)pirazina-2-carboxamida; ou
[000184] 3-amino-6-bromo-N-(imidazo[1,5-a]piridin-1-ilmetil)-5- (triflúormetil)pirazina-2-carboxamida.
[000185] Outra modalidade da invenção como definido acima fornece compostos de acordo com a Fórmula I, representados por,
[000186] ((S)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-6-metóxi-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000187] ((R)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-6-metóxi-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000188] Metil 3-(3-amino-6-bromo-5- (triflúormetil)picolinamido)propanoato;
[000189] 3-amino-N-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetil)-6-bromo-5- (triflúormetil)picolinamida;
[000190] 3-amino-6-(oxazol-2-il)-N-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2- metilpropil)-5-(triflúormetil)picolinamida;
[000191] 3-amino-6-bromo-N-(3,3,3-triflúor-2-metóxi-2-metilpropil)-5- (triflúormetil)picolinamida;
[000192] 3-amino-N-(2-hidróxi-3-metil-2-(triflúormetil)butil)-6-metóxi- 5-(triflúormetil)picolinamida;
[000193] 3-amino-6-ciclopropil-N-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2- metilpropil)-5-(triflúormetil)picolinamida;
[000194] 3-amino-6-metóxi-N-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2- (triflúormetil)propil)-5-(triflúormetil) picolinamida;
[000195] 5-amino-N-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metilpropil)-3- (triflúormetil)-2,4'-bipiridina-6-carboxamida;
[000196] (3-metil-2-oxo-butil)-amida de ácido 3-amino-6-bromo-5- triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000197] [2-(4-flúor-fenil)-2-oxo-etil]-amida de ácido 3-amino-6- bromo-5-triflúormetil-pirazina-2-carboxílico;
[000198] [2-(2-metóxi-fenil)-etil]-amida de ácido 3-amino-6-furan-2-il- 5-triflúormetil-pirazina-2-carboxílico;
[000199] 3-amino-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi- 2-metilpropil)-5-(triflúormetil)picolinamida;
[000200] 3-amino-N-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metilpropil)-5,6- bis(triflúormetil) pirazina-2-carboxamida;
[000201] N-(2-(1H-imidazol-2-il)propil)-3-amino-6-bromo-5- (triflúormetil)pirazina-2-carboxamida;
[000202] 3-amino-6-bromo-N-(2-morfolinoetil)-5-(triflúormetil)pirazina- 2-carboxamida;
[000203] (S)-3-amino-6-etóxi-N-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metilpropil)- 5-(triflúormetil)picolinamida;
[000204] 3-amino-6-(pirrolidin-1-il)-N-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2- metilpropil)-5-(triflúormetil)picolinamida;
[000205] 3-amino-N-(2-amino-3,3,3-triflúor-2-metilpropil)-6-metóxi-5- (triflúormetil) picolinamida; ou
[000206] 3-amino-6-metóxi-N-(3,3,3-triflúor-2-(4-metoxibenzilamino)- 2-metilpropil)-5-(triflúormetil)picolinamida.
[000207] É entendido que qualquer e todas as modalidades da presente invenção podem ser empregadas juntamente com qualquer outra modalidade para descrever as modalidades adicionais da presente invenção. Além disso, quaisquer elementos de uma modalidade são significados para ser combinados com qualquer e todos os outros ele-mentos de quaisquer das modalidades para descrever as modalidades adicionais. É entendido por aqueles versados na técnica que combina-ções de substituintes onde não possíveis não são um aspecto da pre-sente invenção.
[000208] Compostos específicos especialmente preferidos de Fórmula (I) ou Fórmula (II) são aqueles descritos em seguida nos Exemplos. Definições
[000209] Os termos usados na especificação têm os seguintes signi-ficados:
[000210] "Opcionalmente substituído" significa que o grupo referido pode ser substituído em uma ou mais posições por qualquer uma ou qualquer combinação dos radicais listados depois disso.
[000211] "Opcionalmente substituído por um ou mais grupos de Z" denotam que o grupo pertinente pode incluir um ou mais substituintes, cada qual independentemente selecionado dentre os grupos incluídos dentro da definição de Z. Desse modo, onde há dois ou mais substi- tuintes de grupo Z, estes podem ser os mesmos ou diferentes.
[000212] "Halo" ou "halogênio", como aqui usado, pode ser flúor, cloro, bromo ou iodo.
[000213] "C1-C8-Alquila", como aqui usado, denota alquila de cadeia linear ou ramificada tendo 1-8 átomos de carbono. Se um número dife-rente de átomos de carbono é especificado, tal como C6 ou C3, em se-guida a definição deve ser corrigida consequentemente, tal como "C1- C4-Alquila" representará metila, etila, propila, isopropila, butila, isobuti- la, sec-butila e terc-butila.
[000214] "C1-C8-Alcóxi", como aqui usado, denota alcóxi de cadeia linear ou ramificada tendo 1-8 átomos de carbono. Se um número diferente de átomos de carbono é especificado, tal como C6 ou C3, em seguida a definição deve ser corrigida consequentemente, tal como "C1- C4-Alcóxi" representará metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e terc-butóxi.
[000215] "C1-C4-Haloalquila", como aqui usado, denota alquila de cadeia linear ou ramificada tendo 1-4 átomos de carbono com pelo menos um hidrogênio substituído com um halogênio. Se um número diferente de átomos de carbono é especificado, tal como C6 ou C3, em seguida a definição deve ser corrigida consequentemente, tal como "C1-C4-Haloalquila" representará metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila e terc-butila que têm pelo menos um hidrogênio substituído com halogênio, tal como onde o halogênio é flúor: CF3CF2-, (CF3)2CH-, CH3-CF2-, CF3CF2-, CF3, CF2H-, CF3CF2CHCF3 ou CF3CF2CF2CF2-.
[000216] "Grupo C3-C15-cicloalquila", como aqui usado, denota um grupo cicloalquila tendo átomos de carbono de 3 - 15 anéis que são saturados ou parcialmente saturados, tal como uma C3-C8-cicloalquila. Exemplos de grupos de C3-C15-cicolalquila incluem, porém, não são limitados a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila ou ciclooctila ou um grupo bicíclico, tal como biciclooctila, biciclononila incluindo indanila e indenila e biciclodecila. Se um número diferente de átomos de carbono é especificado, tal como C6, em seguida a definição deve ser corrigida consequentemente.
[000217] "Arila" ou "grupo carbocíclico C6-C15-aromático", como aqui usado, denota um grupo aromático tendo átomos de carbono de 6 - 15 anéis. Exemplos de grupos carbocíclicos C6-C15-aromáticos incluem, porém não são limitados a, fenila, fenileno, benzenotriila, naftila, nafti- leno, naftalenotriila ou antrileno. Se um número diferente de átomos de carbono é especificado, tal como C10, em seguida a definição deve ser corrigida consequentemente.
[000218] "Grupo heterocíclico de 4 a 8 membros", "grupo heterocícli- co de 5 a 6 membros ", "grupo heterocíclico de 3 a 10 membros", "grupo heterocíclico de 3 a 14 membros", "grupo heterocíclico de 4 a 14 membros" e "grupo heterocíclico de 5 a 14 membros", se refere, res-pectivamente, a anéis heterocíclicos de 4 a 8 membros, de 5 a 6 membros, de 3 a 10 membros, de 3 a 14 membros, de 4 a 14 membros e de 5 a 14 membros contendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado a partir do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, que podem ser saturados, parcialmente saturados ou insa- turados (aromáticos). O grupo heterocíclico inclui grupos de anel sim-ples, grupos de anel fundido e grupos ligados com ponte. Exemplos de tais grupos heterocíclico incluem, porém não são limitados a, furano, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, piperidina, pirazina, oxazol, isoxazol, pira- zina, piridazina, pirimidina, piperazina, pirrolidina, pirrolidinona, morfo- lina, triazina, oxazina, tetrairofurano, tetraidrotiofeno, tetraidrotiopirano, tetraidropirano, 1,4-dioxano, 1,4-oxatiano, indazol, quinolina, indazol, indol, 8-aza-biciclo[3,2,1]octano ou tiazol.
[000219] Um segundo aspecto da invenção fornece um composto de Fórmula (eu), (II) ou (III) como definido em qualquer lugar aqui para uso como um farmacêutico.
[000220] Um aspecto adicional da invenção fornece um composto de Fórmula (I), (II) ou (III) para uso no tratamento de uma condição infla-matória ou alérgica, particularmente uma doença das vias aéreas in-flamatória ou obstrutiva ou hidratação da mucosa. Tais condições in-cluem, por exemplo, fibrose cística, discinesia ciliar primária, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, infecções do trato respiratório, carcinoma pulmonar, xerostomia e ceratoconjuntivite seca, ou constipação (IBS, IBD, induzida por opioide).
[000221] Ainda um aspecto adicional da presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (I), (II) ou (III), como definido em quaisquer das modalidades acima mencionadas, em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição inflamatória ou alérgica, particularmente uma doença das vias aéreas inflamatória ou obstrutiva ou hidratação da mucosa.
[000222] Uma modalidade da presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (I), (II) ou (III), como definido em quaisquer das modalidades acima mencionadas, em forma livre ou de sal farma- ceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição inflamatória ou alérgica selecionada dentre fibrose cística, discinesia ciliar primária, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, infecções do trato respiratório, car-cinoma pulmonar, xerostomia e ceratoconjuntivite seca, ou constipação (IBS, IBD, induzida por opioide).
[000223] Uma modalidade da presente invenção fornece método para a prevenção ou tratamento de uma condição ou doença mediada por CFTR compreendendo administrar uma quantidade eficaz de pelo menos um composto como descrito aqui a um indivíduo em necessidade de tal tratamento. Tal condição ou doença mediada por CFTR é selecionada dentre fibrose cística, discinesia ciliar primária, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, infecções do trato respiratório, carcinoma pulmonar, xerostomia e ceratoconjuntivite seca, ou constipação (IBS, IBD, induzida por opioide).
[000224] Ao longo desta especificação e nas reivindicações que seguem, a menos que o contexto requeira de outra maneira, a palavra "compreender", ou variações tal como "compreende" ou "compreen-dendo", devem ser entendidas para indicar a inclusão de um número inteiro declarado ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas, porém, não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas.
[000225] Como aqui usado, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere a sais que mantêm a eficácia biológica e propriedades dos compostos desta invenção e, que não são tipicamente biologicamente ou de outra maneira indesejáveis. Em muitos casos, os compostos da presente invenção são capazes de formar sais de ácido e/ou de base devido à presença de grupos amino e/ou carboxila ou grupos similares a estes.
[000226] Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos, por exemplo, sais de acetato, aspartato, benzoato, besilato, brome- to/bromidrato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, canforsulfona- to, cloreto/cloridrato, clorteofilonato, citrato, etandissulfonato, fumarato, gliceptato, gliconato, glicuronato, hipurato, hidroiodeto/iodeto, isetiona- to, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malateo, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfa- to/hidrogenofosfato/diidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, sucinato, sulfossalicilato, tartarato, tosilato e triflúoracetato.
[000227] Ácidos inorgânicos dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúri- co, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares.
[000228] Ácidos orgânicos dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido sucínico, ácido fu- márico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido toluenossulfônico e ácido sulfossalicílico.
[000229] Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas.
[000230] Bases inorgânicas das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, sais de amônio e metais das colunas I a XII da tabela periódica. Em certas modalidades, os sais são derivados de sódio, potássio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco, e cobre; sais particularmente adequados incluem sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio.
[000231] Bases orgânicas das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, ami-nas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas de permuta de íon básico, e similares. Certas aminas orgânicas incluem isopropilamina, benzatina, colinato, dietano- lamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina e trometamina.
[000232] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados de um composto de origem, uma porção ácida ou básica, por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo-se as formas de ácido livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base apropriada (tal como Na, Ca, Mg, ou hidróxido de K, carbonato, bicarbonato ou similares), ou reagindo-se as formas de base livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido apropriado. Tais reações são realizadas tipicamente em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois. Geralmente, o uso de meios não aquosos tal como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila é desejável, onde praticável. Listas de sais adequados adicionais podem ser encontradas, por exemplo, em "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); e em "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
[000233] Além disso, os compostos da presente invenção, incluindo seus sais, também podem ser obtidos na forma de seus hidrato, ou inclui outros solventes usados para sua cristalização.
[000234] Compostos da invenção, isto é compostos de Fórmula (I), (II) ou (III) que contêm grupos capazes de agir como doadores e/ou aceptores para ligações de hidrogênio podem ser capazes de formar cocristais com formadores cocristalinos adequados. Estes cocristais podem ser preparados de compostos de Fórmula (I), (II) ou (III) por procedimentos de formação de cocristal conhecidos. Tais procedimentos incluem moagen, aquecimento, cossublimação, cofusão, ou contato em compostos de solução de Fórmula (I), (II) ou (III) com o formador de cocristal sob condições de cristalização e isolamento de cocristais desse modo formados. Formadores de cocristal adequados incluem aqueles descritos em WO 2004/078163. Consequentemente, a invenção também fornece cocristais compreendendo um composto de Fórmula (I), (II) ou (III).
[000235] Como aqui usado, o termo "isômeros" se refere a compos- tos diferentes que têm a mesma Fórmula molecular, porém, diferem-se na disposição e na configuração dos átomos. Como aqui também usado, o termo "um isômero óptico" ou "um estereoisômero" se refere a qualquer dentre as várias configurações estereoisoméricas que podem existir para um determinado composto da presente invenção e incluem isômeros geométricos. É entendido que um substituinte pode ser ligado em um centro quiral de um átomo de carbono. Portanto, a invenção inclui enantiômeros, diastereômeros ou racematos do composto. "Enantiômeros" são um par de estereoisômeros que são imagens re-fletidas não sobreponíveis entre si. Uma mistura de 1:1 de um par de enantiômeros é uma "mistura racêmica". O termo é usado para designar uma mistura racêmica onde apropriado. "Diastereoisômeros" são estereoisômeros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, porém que não são imagens refletidas entre si. A estereoquímica absoluta é especificada de acordo com o sistema de R-S Cahn-Ingold-Prelog. Quando um composto é um enantiômero puro, a estereoquímica em cada carbono quiral pode ser especificada por R ou S. Os compostos resolvidos cuja configuração absoluta é desconhecida podem ser de-signados (+) ou (-) dependendo da direção (dextro ou levogiratório) sendo que eles giram a luz polarizada plana no comprimento de onda da linha D de sódio. Certo compostos descritos aqui contêm um ou mais eixos ou centros assimétricos e podem desse modo dar origem aos enantiômeros, diastereômeros, e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos da estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-. A presente invenção é significada incluir todos os tais possíveis isômeros, incluindo misturas racêmicas, formas oticamente puras e misturas de intermediário. Isômeros (R)- e (S)- oticamente ativos podem ser preparados usando sintons quirais ou reagentes qui- rais, ou resolvidos usando técnicas convencionais. Se o composto contém uma ligação dupla, o substituinte pode ser de configuração E ou Z. Se o composto contém uma cicloalquila dissubstituída, o substi- tuinte de cicloalquila pode ter uma configuração cis ou trans. Todas as formas tautoméricas também pretendidas ser incluídas.
[000236] Qualquer átomo assimétrico (por exemplo, carbono ou simi-lares) do(s) composto(s) da presente invenção pode estar presente na configuração racêmica ou enantiomericamente enriquecida, por exemplo, a (R)-, (S)- ou (R,S)-. Em certas modalidades, cada átomo assimétrico tem pelo menos 50% de excesso enantiomérico, pelo menos 60% de excesso enantiomérico, pelo menos 70% de excesso enantioméri- co, pelo menos 80% de excesso enantiomérico, pelo menos 90% de excesso enantiomérico, pelo menos 95% de excesso enantiomérico, ou pelo menos 99% de excesso enantiomérico na configuração (R) ou (S). Substituintes em átomos com ligações insaturadas podem, se possível, estar presentes na forma cis- (Z)- ou trans- (E).
[000237] Consequentemente, como aqui usado, um composto da presente invenção pode estar na forma de um dos possíveis isômeros, rotâmeros, atropisômeros, tautômeros ou misturas dos mesmos, por exemplo, como isômeros geométricos substancialmente puros (cis ou trans), diastereômeros, isômeros óticos (antípodas), racematos ou misturas dos mesmos.
[000238] Quaisquer misturas resultantes de isômeros podem ser se-paradas com base nas diferenças fisicoquímicas dos constituintes, nos isômeros puros ou geométricos substancialmente puros ou óticos, di- astereômeros, racematos, por exemplo, por cromatografia e/ou crista-lização fracionária.
[000239] Quaisquer racematos resultantes de produtos finais ou in-termediários podem ser resolvidos nos antípodas óticos por métodos conhecidos, por exemplo, por separação dos sais diastereoméricos dos mesmos, obtidos com uma base ou ácido oticamente ativo, e liberando o composto básico ou ácido oticamente ativo. Em particular, uma porção básica pode desse modo ser empregada para resolver os compostos da presente invenção em seus antípodas óticos, por exemplo, por cristalização fracionária de um sal formado com um ácido oticamente ativo, por exemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido di-O,O’-p-toluoil tartárico, ácido mandéli- co, ácido málico ou ácido canfor-10-sulfônico. Produtos racêmicos podem também ser resolvidos por cromatografia quiral, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) usando um absorvente quiral.
[000240] Visto que os compostos da invenção são pretendidos para uso em composições farmacêuticas, será entendido facilmente que estão preferivelmente fornecidos em forma substancialmente forma, por exemplo, pelo menos 60% puro, mais adequadamente pelo menos 75% puro e preferivelmente pelo menos 85%, especialmente pelo menos 98% puro (% está em um peso para base em peso). As preparações impuras dos compostos podem ser usadas para preparar as formas mais puras usadas nas composições farmacêuticas; estas preparações menos puras dos compostos deveriam conter pelo menos 1%, mais adequadamente pelo menos 5% e preferivelmente de 10 a 59% de um composto da invenção.
[000241] Os compostos da presente invenção são obtidos na forma livre, como um sal do mesmo, ou como derivado de pró-fármaco do mesmo.
[000242] Quando um grupo básico e um grupo ácido estão presentes na mesma molécula, os compostos da presente invenção também podem formar sais internos, por exemplo, moléculas zwiteriônicas.
[000243] Qualquer forma dada aqui é também pretendida representar formas não rotuladas bem como formas isotopicamente rotuladas dos compostos. Compostos isotopicamente rotulados têm estruturas descritas pelas Fórmulas produzidas aqui a não ser que um ou mais átomos sejam substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa selecionado. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, e cloro, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I, respectivamente. A invenção inclui vário compostos isotopicamen- te rotulados como definido aqui, por exemplo, aqueles sendo que os isótopos radioativos, tais como 3H, 13C, e 14C estão presentes. Tais compostos isotopicamente rotulados são úteis em estudos metabólicos (com 14C), estudos cinéticos de reação (com, por exemplo, 2H ou 3H), técnicas de detecção ou imageamento, tal como tomografia por emissão positrônica (PET) ou tomografia computadorizada por emissão fotônica única (SPECT) incluindo ensaios de distribuição de tecido de substrato ou fármaco, ou no tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um composto rotulado ou 18F pode ser particularmente desejável para estudos de PET ou SPECT. Compostos isotopicamente rotulados desta invenção geralmente podem ser preparados realizando-se os procedimentos descritos nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritos abaixo substituindo-se um reagente isotopica- mente rotulado facilmente disponível para um reagente não isotopica- mente rotulado.
[000244] Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, par-ticularmente deutério (isto é, 2H ou D) pode proporcionar certas vanta-gens terapêuticas resultando da maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem re-duzidas ou uma melhoria no índice terapêutico. É entendido que deu- tério neste contexto é considerado como um substituinte de um composto da Fórmula (I), (II) ou (III). A concentração de um tal isótopo mais pesado, especificamente deutério, pode ser definida pelo fator de enriquecimento isotópico. O termo "fator de enriquecimento isotópico" como usado aqui significa a relação entre a abundância isotópica e a abundância natural de um isótopo especificado. Se um substituinte em um composto desta invenção é denotado deutério, tal composto tem um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3500 (52,5% de incorporação de deutério para cada átomo de deuterio designado), pelo menos 4000 (60% de incorporação de deutério), pelo menos 4500 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 5000 (75% de incorporação de deutério), pelo menos 5500 (82,5% de incorporação de deutério), pelo menos 6000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6333,3 (95% de incorporação de deutério), pelo menos 6466,7 (97% de incorporação de deutério), pelo menos 6600 (99% de incorporação de deutério), ou pelo menos 6633,3 (99,5% de incorporação de deutério).
[000245] Compostos isotopicamente rotulados de Fórmula (I), (II) ou (III) podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais co-nhecidas por aqueles versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nos Exemplos e Preparações acompanhantes usando um reagente isotopicamente rotulado apropriado no lugar do reagente não rotulado previamente empregado.
[000246] Solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem aqueles sendo que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo D2O, d6-acetona, d6- DMSO.
Síntese
[000247] Geralmente, os compostos de acordo com a Fórmula I, II ou III podem ser sintetizados pelas rotinas descritas no Esquema 1, 2 e 3 e os Exemplos.
[000248] Quando A é CH, a porção de piridinila pode ser sintetizada de acordo com o esquema geral 1 mostrado abaixo. Esquema 1
Figure img0011
[000249] Quando A é nitrogênio, a porção de pirazina pode ser sinte- tizada de acordo com o esquema geral 2 mostrado abaixo. Esquema 2
Figure img0012
[000250] O lado à direita da porção é tipicamente adicionado por uma reação de formação de amida como mostrado abaixo no esquema geral 3. Esquema 3
Figure img0013
[000251] HATU (Metanamínio de hexaflúorfosfato de 2-(1H-7- azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio) é um agente de acopla-mento de peptídeo. Um técnico versado entenderia aqueles outros agentes de acoplamento possivelmente poderiam funcionar. O grupo halogênio nos esquemas anteriores pode ser substituído com outros grupos, selecionando os catalisador e nucleófilo apropriados. A proteção do grupo Aril NH2 pode ser requerida e ser representada por P. Os esquemas 4-7 abaixo são alguns exemplos representativos. Esquema 4
Figure img0014
[000252] A pessoa versada apreciará que as rotinas sintéticas gerais detalhadas acima mostram reações comuns para transformar os mate-riais de partida quando exigido. As condições de reação específicas não são fornecidas, porém estas são bem conhecidas por aqueles versados na técnica e condições apropriadas consideradas estar dentro do conhecimento geral comum da pessoa versada.
[000253] Os materiais de partida são compostos comercialmente disponíveis ou são compostos conhecidos, e podem ser preparados a partir de procedimentos descritos na técnica de química orgânica.
[000254] Compostos de Fórmula (I), (II) ou (III), na forma livre, podem ser convertidos na forma de sal, e vice-versa, de uma maneira convencional entendida por aqueles versados na técnica. Os compos- tos na forma livre ou de sal podem ser obtidos na forma de hidratos ou solvatos que contêm um solvente usado para cristalização. Os com-postos de Fórmula (I), (II) ou (III) podem ser recuperados das misturas reacionais e purificados de uma maneira convencional. Isômeros, tais como estereoisômeros, podem ser obtidos de uma maneira convencional, por exemplo, por cristalização fracionária ou síntese assimétrico dos materiais de partida correspondentemente assimetricamente subs-tituídos, por exemplo, opticamente ativos.
[000255] Os compostos de Fórmula (I), (II) ou (III) podem ser prepa-rados, por exemplo, usando as reações e técnicas descritas abaixo e nos Exemplos. As reações podem ser realizadas em um solvente apropriado para os reagentes e materiais empregados e adequados para as transformações que são efetuadas. Será entendido por aqueles versados na técnica de síntese orgânica que, a funcionalidade presente na molécula deveria ser consistente com as transformações propostas. Isto a vezes requererá um julgamento para modificar a ordem das etapas sintéticas ou selecionar um esquema de processo particular em outra para obter um composto desejado da invenção.
[000256] Os vários substituintes nos intermediários sintéticos e produtos finais mostrados nos seguintes esquemas de reação podem estar presentes em suas formas completamente elaboradas, com grupos de proteção adequados onde requerido, como entendido por alguém versado na técnica, ou em formas precursoras que podem ser elaboradas depois em suas formas finais por métodos familiares a alguém versado na técnica. Os substituintes podem ser da mesma forma adicionados em vários estágios ao longo da sequência sintética ou depois da conclusão da sequência sintética. Em muitos casos, manipulações de grupo funcional geralmente usadas, podem ser usadas para transformar um intermediário em outro intermediário, ou um compostos de Fórmula (I), (II) ou (III) em outro composto de Fórmula (I), (II) ou (III). Exemplos de tais manipulações são conversão de um éster ou uma cetona em um álcool; conversão de um éster em uma cetona; inter- conversões de ésteres, ácidos e amidas; alquilação, acilação e sulfoni- lação de álcoóis e aminas; e muitos outros. Os substituintes podem ser da mesma forma adicionados usando reações comuns, tal como alqui- lação, acilação, halogênioação ou oxidação. Tais manipulações são bem conhecidas na técnica, e muitos trabalhos de referência resumem procedimentos e métodos para tais manipulações. Alguns trabalhos de referência que produzem exemplos e referências à literatura primária de síntese orgânica para muitas manipulações de grupo funcional, bem como outras transformações geralmente usadas na técnica de síntese orgânica são March's Organic Chemistry, 5a. Edição, Wiley and Chichester, Eds. (2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky e outro (series editors), Pergamon (1995); e Comprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (series editors), Pergamon (1991). Também será reconhecido que outra consideração principal no planejamento de qualquer rotina sintética neste campo é a escolha judiciosa do grupo de proteção usado para proteção dos grupos funcionais reativos presentes nos compostos descritos nesta invenção. Grupos de proteção múltiplos dentro da mesma molécula podem ser selecionados, tal que cada um destes grupos de proteção pode ser removido sem remoção de outros grupos de proteção na mesma molécula, ou vários grupos de proteção podem ser removidos usando a mesma etapa de reação, dependendo do resultado desejado. Uma explicação autorizada que descreve muitas alternativas ao médico treinado é Greene e Wuts, Protective Grupos in Organic Synthesis, Wiley and Sons (1999).
Atividade farmacológica
[000257] Levando em consideração sua modulação de atividade de CFTR, compostos de Fórmula (I), na forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, em seguida alternadamente chamados "agentes da invenção", são úteis no tratamento de condições que respondem à modulação de atividade de CFTR, particularmente condições que se beneficiam da hidratação da mucosa, tal como fibrose cística.
[000258] Doenças mediadas por modulação de atividade de CFTR, incluem doenças associadas com a regulação de volumes de fluido por membranas epiteliais. Por exemplo, o volume de líquido de superfície das vias aéreas é um regulador fundamental da liberação mucoci- liar, e da manutenção da saúde pulmonar. A modulação de atividade de CFTR promoverá acúmulo de fluido no lado mucoso do epitélio das vias aéreas, desse modo promovendo a liberação de muco e prevenindo o acúmulo de muco e esputo nos tecidos respiratórios (inclusive vias aéreas do pulmão). Tais doenças incluem doenças respiratórias, tais como fibrose cística, discinesia ciliar primária, bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), asma, infecções do trato respiratório (agudas e crônicas; virais e bacterianas) e carcinoma pulmonar. Doenças mediadas por modulação de atividade de CFTR da mesma forma incluem doenças diferente de doenças respiratórias, que estão associadas com regulação de fluido anormal através de um epi- télio, talvez envolvendo fisiologia anormal dos líquidos de superfície protetores sobre sua superfície, por exemplo, Síndrome de Sjogren, xerostomia (boca seca) ou ceratoconjuntivite seca (olho seco). Além disso, a modulação da atividade de CFTR no rim pode ser usada para promover diurese e desse modo induzir um efeito hipotensivo.
[000259] O tratamento conforme a invenção pode ser sintomático ou profilático.
[000260] Asma inclui asma intrínseca (não alérgica) e asma extrínseca (alérgica), asma suave, asma moderada, asma severa, asma bronquítica, asma induzida por exercício, asma profissional e asma induzida depois da infecção bacteriana. O tratamento de asma também será entendido quando seguindo o tratamento dos indivíduos, por exemplo, de menos do que 4 ou 5 anos de idade, exibindo sintomas ofegantes e diagnosticados ou diagnosticáveis como "crianças ofegan-tes", uma categoria de paciente estabelecida ou interesse médico prin-cipal e agora frequentemente identificada como asmáticos em fase precoce ou incipientes. (Por conveniência, esta condição asmática par-ticular é chamada "síndrome da criança ofegante".)
[000261] A eficácia profilática no tratamento de asma será comprovada por frequência reduzida ou severidade de ataque sintomático, por exemplo, de ataque broncoconstritor ou asmático agudo, melhoras na função pulmonar ou hiperatividade das vias aéreas melhoradas. Também pode ser comprovado por requerimento reduzido para outra, terapia sintomática, isto é, terapia para ou pretendida restringir ou abortar ataque sintomático quando acontece, por exemplo, anti-inflamatório (por exemplo, corticoesteroide) ou broncodilatador. O benefício profilático em asma pode, em particular, ser aparente em indivíduos propensos a "crise matinal". "Crise matinal" é uma síndrome asmática reconhecida, comum a uma porcentagem significativa de asmáticos e caracterizada por ataque de asma, por exemplo, entre as horas em torno de 4-6 am, isto é, a um momento normalmente substancialmente distante de qualquer terapia de asma sintomática previamente administrada.
[000262] Doença pulmonar obstrutiva crônica inclui bronquites crônicas ou dispnea associada a esta, enfisema, bem como exacerbação da hiperreatividade das vias aéreas consequente a outra terapia de droga, em particular, outra terapia de droga inalada. A invenção é da mesma forma aplicável ao tratamento de bronquite de qualquer tipo ou gênese incluindo, por exemplo, bronquite aguda, araquídica, catarral, crupal, crônica ou ftinoide.
[000263] A doença do olho seco é caracterizada por uma diminuição na produção aquosa de lágrima e lipídio de película de lágrima anormal, perfis de proteína e mucina. Há muitas causas de olho seco, algumas das quais incluem, idade, cirurgia de olho a laser, artrite, medicamentos, queimaduras químicas/térmicas, alergias e doenças tal como fibrose cística e Síndrome de Sjogren.
[000264] O aumento da secreção de ânion por meio de CFTR aumentaria o transporte de fluido das células endoteliais córneas e glândulas secretórias em torno do olho para aumentar a hidratação córnea. Isto ajudaria a aliviar os sintomas associados com a doença do olho seco.
[000265] A Síndrome de Sjogren é uma doença autoimune na qual o sistema imune ataca as glândulas produtoras de umidade por todo o corpo, inclusive olho, boca, pele, tecido respiratório, fígado, vagina e intestino. Os sintomas incluem olho seco, boca seca e vagina seca, bem como doença pulmonar. A doença da mesma forma está associada à artrite reumática, lúpus sistêmico, esclerose sistêmica e polimi- posite/dermatomiosite. Acredita-se que o tráfeco de proteína defeituosa causa a doença, para a qual as opções de tratamento são limitadas. Os moduladores de atividade de CFTR podem hidratar os vários órgãos afetados pela doença e podem ajudar a aliviar os sintomas associados.
[000266] A conveniência de moduladores de atividade de CFTR como um tratamento de uma doença que se beneficia de hidratação da mucosa, pode ser testada determinando o movimento dos íons de cloreto em um ensaio com base em célula adequado. Por exemplo, células simples ou epitélios confluentes, endogenosamente expressando ou construídas para superexpressar CFTR, podem ser usados para avaliar a função de canal usando técnicas eletrofisiológicas ou estudos de fluxo de íon. Veja os métodos descritos em: Hirsh e outro, J Pharm Exp Ther (2004); Moody e outro, Am J Physiol Célula Physiol (2005).
[000267] Os moduladores de atividade de CFTR, inclusive os compostos de Fórmula (I), são da mesma forma úteis como agentes co- terapêuticos para uso em combinação com outras substâncias de fár- maco, tal como antiinflamatórios, broncodilatadores, anti-histamínicos ou substâncias de fármaco antitussígenas, particularmente no tratamento de fibrose cística ou doenças das vias aéreas obstrutivas ou inflamatórias tais como aquelas aqui anteriormente mencionadas, por exemplo, como potenciadores de atividade terapêutica de tais fárma- cos ou como um meio de reduzir a dosagem requerida ou efeitos cole- terais potenciais de tais fármacos.
[000268] Os compostos de Fórmula (I), (II) ou (III) podem ser misturados com a outra substância de fármaco em uma composição farmacêutica fixa ou podem ser administrados separadamente, antes, simultaneamente com ou depois da outra substância de fármaco.
[000269] Consequentemente, a invenção inclui como um outro aspecto, uma combinação de um modulador de atividade de CFTR com agentes osmóticos (solução salina hipertônica, dextrana, manitol, Xili- tol), bloqueadores de ENaC, um antiinflamatório, broncodilatador, anti- histamínico, antitussígeno, antibiótico e/ou substância de fármaco de Desoxirribonuclease, sendo que o modulador de atividade de CFTR, e a outra substância de fármaco podem estar na mesma ou diferente composição farmacêutica.
[000270] Antibióticos adequados incluem antibióticos de macrolídeo, por exemplo, tobramicina (TOBI™).
[000271] Substâncias de fármaco de DNase adequadas incluem dor- nase alfa (Pulmozyme™), uma solução altamente purificada de deso- xirribonuclease humana recombinante I (rhDNase), que seletivamente cliva o DNA. Dornase alfa é usada para tratar fibrose cística.
[000272] Outras combinações úteis de moduladores de atividade de CFTR com fármacos antiinflamatórios são aquelas com antagonistas de receptores de quimiocina, por exemplo, CCR-1,CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 e CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente antagonistas de CCR-5, tais como antagonistas de Schering-Plough SC-351125, SCH- 55700 e SCH-D; Antagonistas de Takeda, tal como cloreto de N-[[4- [[[6,7-diidro-2-(4-metil-fenil)-5H-benzo-cicloepten-8- il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetraidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-amínio (TAK-770); e antagonistas de CCR-5 descritos em USP 6.166.037 (particularmente reivindicações 18 e 19), WO 00/66558 (particularmente reivindicação 8), WO 00/66559 (particularmente reivindicação 9), WO 04/018425 e WO 04/026873.
[000273] Fármacos anti-inflamatórios adequados incluem esteroides, em particular, glicocorticosteroides, tal como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida ou furoato de mometasona, ou esteroides descritos em WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (especi-almente aqueles dos Exemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 e 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259,WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 e WO 04/66920; agonistas do receptor de glicocorticoide não esteroide, tais como aqueles descritos em DE 10261874, 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, W O 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18 429, WO04/19935 e WO 04/26248; antagonistas de LTD4, tais como montelucaste e zafirlucaste; inibidores de PDE4, tais como cilomilaste (Ariflo®GlaxoSmitKline), Roflumilaste (Byk Gulden),V-1 1294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almi- rall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelClD(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), e aqueles descritos em WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751 ,WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/ 104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/00525 8, WO04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, W O 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/ 018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 e WO 04/037805; an-tagonistas do receptor A2B de adenosina tais como aqueles descritos em WO 02/42298; e agonistas de beta-2 adrenoceptor, tais como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol fenoterol, procaterol, e especialmente, formoterol, carmoterol e sais farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, e compostos (em forma livre ou de sal ou de solvato) de Fórmula (I) de WO 0075114, cujo documento está aqui incorporado por referência, preferivelmente os compostos dos Exemplos dos mesmos, especialmente indacaterol e sais farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, bem como compostos (em forma livre ou de sal ou de solvato) de Fórmula (I) de WO 04/16601, e da também compostos de EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, USP 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO02/66422, WO 02/70 490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578,WO 04/22547, WO04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37 807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/108765 e WO 04/108676.
[000274] Fármacos broncodilatadores adequados incluem agentes anticolinérgicos ou antimuscarínicos, em particular, brometo de ipra- trópio, brometo de oxitrópio, sal de tiotrópio e CHF 4226 (Chiesi), e glicopirrolato, porém da mesma forma aqueles descritos em EP 424021, USP 3.714.357, USP 5.171.744, WO 01/041 18, WO02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03 /33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 e WO 04/05285.
[000275] Fármacos anti-inflamatórios e broncodilatadores duais ade-quados incluem agonista beta-2 adrenoceptor/antagonistas muscaríni- cos duais tais como aqueles descritos em USP 2004/0167167, WO 04/74246 e WO 04/74812.
[000276] Substâncias de fármaco de anti-histamínico adequadas incluem cloridrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenidramina e cloridrato de fe- xofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina e tefenadina, bem como aquelas descritas em JP 2004107299, WO 03/099807 e WO 04/026841.
[000277] De acordo com o antecedente, a invenção também fornece como um aspecto adicional um método para o tratamento de uma condição responsiva à modulação da atividade de CFTR, por exemplo, doenças associadas com a regulação de volumes de fluido pelas membranas epiteliais, particularmente uma doença das vias aéreas obstrutivas, que compreende administrar a um indivíduo, particularmente um indivíduo humano, em necessidade do mesmo um composto de Fórmula (I), (II) ou (III), na forma livre ou na forma de um sal far- maceuticamente aceitável.
[000278] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de Fórmula (I), (II) ou (III), em forma livre ou na forma de um sal farma- ceuticamente aceitável, para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição responsiva à modulação de atividade de CFTR, particularmente uma doença das vias aéreas obstrutivas, por exemplo, fibrose cística e COPD.
[000279] Os agentes da invenção podem ser administrados por qualquer rotina apropriada, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de um comprimido ou cápsula; parenteralmente, por exemplo, intravenosamente; por inalação, por exemplo, no tratamento de uma doença das vias aéreas obstrutiva; intranasalmente, por exemplo, no tratamento de rinite alérgica; topicamente à pele; ou retalmente. Em um aspecto adicional, a invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I), em forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, opcionalmente junto com um diluente farmaceuticamente aceitável ou veículo do mesmo. A composição pode conter agente coterapêutico, tal como um fármaco anti-inflamatório, broncodilatador, anti-histamínico ou anti- tussígeno como anteriormente descrito. Tais composições podem ser preparadas usando diluentes ou excipientes convencionais e técnicas conhecidas na técnica galênica. Desse modo, formas de dosagem orais podem incluir comprimidos e cápsulas. As formulações para ad-ministração tópica podem tomar a forma de cremes, unguentos, géis ou sistemas de liberação transdérmico, por exemplo, emplastros. As composições para inalação podem compreender aerossol ou outras formulações atomizáveis ou formulações de pó seco.
[000280] Quando a composição compreende uma formulação de ae-rossol, ela preferivelmente contém, por exemplo, um propelente de hi- dro-flúor-alcano (HFA), tal como HFA134a ou HFA227 ou uma mistura destes, e pode conter um ou mais cossolventes conhecidos na técnica, tal como etanol (até 20% em peso), e/ou um ou mais tensoativos, tal como ácido oleico ou trioleato de sorbitano, e/ou um ou mais agentes de volume, tal como lactose. Quando a composição compreende uma formulação de pó seco, ela preferivelmente contém, por exemplo, o composto de formula (I), (II) ou (III) tendo um diâmtero de partícula até 10 mícrons, opcionalmente juntamente com um diluente ou veículo, tal como lactose, da distribuição de tamanho de partícula desejado e um composto que ajuda a proteger contra a deterioração do desempenho do produto devido à umidade, por exemplo, estearato de magnésio. Quando a composição compreende uma formulação nebulizada, ela preferivelmente contém, por exemplo, o composto de Fórmula (I), (II) ou (III) dissolvido ou suspenso, em um veículo contendo água, um cossolvente, tal como etanol ou propileno glicol e um estabilizador, que pode ser um tensoativo.
[000281] Outros aspectos da invenção incluem: (a) um composto de Fórmula (I), (II) ou (III) em forma inalá- vel, por exemplo, em um aerossol ou outra composição atomizável ou em particulado inalável, por exemplo, forma micronizada; (b) um medicamento inalável compreendendo um composto de Fórmula (I), (II) ou (III) em forma inalável; (c) um produto farmacêutico compreendendo um composto de Fórmula (I) em forma inalável em associação com um dispositivo de inalação; e (d) um dispositivo de inalação contendo um composto de Fórmula (I), (II) ou (III) em forma inalável.
[000282] As dosagens de compostos de Fórmula (I), (II) ou (III) em-pregadas na prática da presente invenção variarão, claro, dependendo, por exemplo, da condição particular a ser tratada, do efeito desejado e do modo de administração. Em geral, as dosagens diárias adequadas para administração por inalação são da ordem de 0,005-10 mg, enquanto para a administração oral, as doses diárias adequadas são da ordem de 0,05-100 mg. Ensaio e Uso Farmacêutico
[000283] Compostos de Fórmula (I), (II) ou (III) e seus sais farmaceu- ticamente aceitáveis, em seguida referidos alternativamente como "agentes da invenção", são úteis como farmacêuticos. Em particular, os compostos são moduladores da atividade de CFTR adequados e podem ser testados nos seguintes ensaios.
Ensaio potencial de membrana
[000284] A atividade de CFTR pode ser quantificada medindo-se o potencial de transmembrana. Os meios para medir o potencial de transmembrana em um sistema biológico podem empregar vários mé-todos incluindo ensaios potenciais de Membrana com base em fluo-rescência ótica e eletrofisiológicos.
[000285] O ensaio potencial de membrana ótica utiliza uma tintura potenciométrica negativamente carregada, tal como a tintura potencial de membrana de FLIPR (FMP) (veja Baxter DF, Kirk M, Garcia AF, Raimondi A, Holmqvist MH, Flint KK, Bojanic D, Distefano PS, Curtis R, Xie Y. ‘A novel membrane potencial-sensitive fluorescent dye improves cell-based assays for íon channels.’ J Biomol Screen. Fev. de 2002; 7(1):79-85) quando a extracelular é ligada a um agente de extinção. Na despolarização celular, a tintura negativamente carregada redistribui-se ao compartimento intracelular, não ligando-se a partir do agente de extinção impermeável à membrana, produzindo-se um aumento na fluorescência. Esta mudança na fluorescência é proporcional à mudança no potencial de transmembrana que pode resultar da atividade de CFTR. As mudanças na fluorescência podem ser monitoradas em tempo real por um detector de fluorescência adequadamente equipado tal como o FLIPR (leitor de placa de imageamento flúormétrico) em placas de 96 ou 384 cavidades. Cultura celular:
[000286] Células de ovário de hamster chinês (CHO) estavelmente expressando o canal de ΔF508-CFTR foram usadas para experiências potenciais de membrana. As células foram mantidas a 37 °C em 5% em v/v de CO2 a 100% de umidade em meio de Eagle Modificado (MEM) suplementado com 8% em v/v de soro de bezerro fetal, 100 μg/ml de metotrexato e 100U/ml de penicilina/estreptomicina. As célu- las foram crescidas em frascos de cultura de tecido de 225 cm2. Para ensaios de potencial de membrana, as células foram semeadas em placas de 96 cavidades em 40.000 células por cavidade, permitidas aderirem-se e em seguida mantidas a 26 °C durante 48h para facilitar a inserção do canal. Ensaio potencializador:
[000287] O ensaio de avaliação de potencial de membrana utilizou uma solução extracelular combinada com íon com baixo teor de cloreto (~5mM) combinada com um protocolo de adição duplo. A primeira adição foi tampão com ou sem composto teste seguido 5 minutos depois por uma adição de forscolina (1-20 μM) - este protocolo favorece o efluxo de cloreto máximo com respeito à ativação de ΔF508-CFTR. O efluxo de íon de cloreto mediado por ΔF508-CFTR leva a uma despolarização de membrana que é oticamente monitorada pela tintura de FMP. Soluções:
[000288] Extracelular com baixo teor de cloreto (mM): 120 de Na- gliconato, 1,2 de CaCl2, 3,3 de KH2PO4, 0,8 de K2HPO4, 1,2 de MgCl2, 10,0 de D-glicose, 20,0 de HEPES, pH 7,4 com NaOH
[000289] Tintura de FMP: feita como pelas instruções dos fabricantes em solução extracelular com baixo teor de cloreto detalhada acima, em 10 x de concentração final, e armazenada como alíquotas de 1 mL a -20°C. Ensaio lonWorks Quattro:
[000290] A atividade de CFTR também pode ser quantificada eletro- fisiologicamente usando a configuração de célula total da técnica de grampo de emplastro (Hamill e outro, Pflugers Acrhive 1981). Este en-saio mede diretamente as correntes associadas com o fluxo de cloreto através dos canais de CFTR ainda mantendo ou ajustando a voltagem da transmembrana. Este ensaio pode usar micropipetas de vidro sim- ples ou disposições planares paralelas para medir a atividade de CFTR de sistemas de célula recombinantes ou nativos. As correntes medidas usando disposições planares paralelas podem ser quantificadas usando um instrumento adequadamente equipado tal como o lonWorks Quattro (Molecular Devices) ou o Qpatch (Sophion). O sistema de Quattro pode medir as correntes de CFTR de uma única célula por cavidade de registro (configuração de HT) ou alternativamente de uma população de 64 células por cavidade (Population Patch Clamp PPC) (Finkel A, Wittel A, Yang N, Handran S, Hughes J, Costantin J. ‘Population patch clamp improve data consistency and sucess rates in the measurements of ionic currents.’ J Biomol Screen. 1 de Agosto de 2006;11(5):488-96). Cultura celular:
[000291] Células de ovário de hamster chinês (CHO) estavelmente expressando o canal de ΔF508-CFTR foram usadas para experiências de lonWorks Quattro. As células foram mantidas a 37 °C em 5% em v/v de CO2 a 100% de umidade em D-MEM suplementado com 10% de (v/v) FCS, 100 U/mL de Penicilina/Estreptomicina, 1% de (v/v) NEAA, 1 mg/ml de Zeocina e 500 ug/ml de Higromicina B. Para experiências, as células foram crescidas em frascos de cultura de tecido de 225 cm2 até a próxima confluência e em seguida cultivadas a 26 °C durante 48-72h para facilitar a inserção do canal. As células foram removidas do frasco e ressuspendas em qualquer solução de registro extracelular para experimentação imediata ou alternativamente em meio de crescimento suplementado com 10% em v/v de DMSO e congeladas a -80°C como 1-2 mL de alíquotas para uso em uma data posterior. Ensaio potenciador:
[000292] As células, em uma densidade de 1,5-3 milhões por mL, foram colocadas no sistema Quattro, adicionadas à disposição de em- plastro planar e selos permitidos para estabelecer durante 5-10 mins. Depois de avaliar as resistências do selo (geralmente >50 MQ), o acesso à célula total foi obtido através da perfuração com 100 μg/mL de anfotericina B. As correntes basais foram medidas por uma varredura de pré-composto obtida por aplicação de uma rampa de voltagem de -100 a +100 mV. Isto foi seguido por adição de tampão ou composto teste diluído na solução extracelular suplementada com 20 μM de forscolina, a cada uma das 384 cavidades da disposição de emplastro planar. Depois da etapa de incubação (5-20 minutos), as correntes pós-composto foram novamente medidas por aplicação de uma rampa de voltagem de -100 a +100 mV. A diferença em correntes entre as varreduras de pré- e pós-composto definiu a eficácia da potencializa- ção de CFTR. Soluções:
[000293] Solução extracelular (ECS): 145 mM de NaCl, 4 mM de CsCl, 5 mM de D-glicose, 10 mM de TES, 1 mM de CaCl2, 1 mM de MgCl2, pH 7,4 NaOH
[000294] Tampão intracelular (ICS): 113 mM de ácido L-aspártico, 113 mM de CsOH, 27 mM de CsCl, 1 mM de NaCl, 1 mM de MgCl2, 1 mM de EGTA, 10 mM de TES. pH 7,2 com CsOH. Filtro esterilizado antes do uso. Ensaio de transporte de íon:
[000295] Outro método para medir a função de CFTR é a medição da corrente de circuito curto da câmara de Ussings. As células epiteli- ais nativas ou construídas são crescidas em monocamada confluente em um filtro semi-permeável e intercaladas entre dois blocos perspex. O fluxo dos íons de cloreto por CFTR de um lado dos epitélios ao outro pode ser quantificado medindo-se o fluxo da corrente ainda mantendo o potencial transepitelial em 0mV. Isto é obtido usando os eletrodos com base em Agar preenchidos com KCl para igualmente grampear a monocamada celular e medir o fluxo das correntes. Cultura celular:
[000296] Células de FRT estavelmente expressando ΔF508-CFTR foram cultivadas em plástico no meio de F-12 modificado de Coon su-plementado com 32mM de NaHCO3, 10% em v/v de soro bovino fetal, 2 mM de L-glutamina, 100 U/mL de penicilina, 100 μg/mL de estrepto- micina e 30 μg/mL de higromicina B como meio de crescimento. Para experiências na câmara de Ussing, as células foram crescidas como epitélios polarizados em inserções de suporte permeável Snapwell (500000 células/inserção em meio de crescimento) e cultivadas durante 7 a 9 dias. As inserções foram alimentadas com o meio de crescimento de F-12 modificado de Coon a cada 48 horas, e 24 horas antes da experiência com câmara de Ussing. Para aumentar a expressão de proteína de ΔF508 CFTR na superfície celular, as placas foram incu-badas a 27°C durante 48h antes de realizar uma experiência na câmara de Ussing.
Ensaio potencializador:
[000297] Células epiteliais de Tireoide de Rato de Fischer (FRT), es- tavelmente expressando ΔF508-CFTR humano foram usadas como culturas de monocamada em suportes permeáveis. A corrente de Cl- foi medida usando a técnica de corrente de circuito curto, sob um gradiente de Cl- basolateral a apical imposto em câmaras de Ussing. Para medir as correntes de Cl- estáveis, as células de FRT foram cultivadas durante 48h a 27°C para facilitar a inserção de ΔF508 CFTR na membrana plasmática. Estudos na câmara de Ussing foram provavelmente conduzidos a 27°C. Sob destas condições, os efeitos das adições cu-mulativas de compostos teste em correntes de ΔF508 CFTR podem ser quantificados com ambos pontos finais de potência e eficácia. Os compostos foram adicionados a ambos lados apicais e basolaterais subsequente à adição de 10 μM de forscolina. A eficácia dos compos- tos foi comparada a um potencializador conhecido tal como gensiteína. Soluções:
[000298] Solução de Ringer Basolateral (mM): 126 de NaCl, 24 de NaHCO3, 0,38 de KH2PO4, 2,13 de K2HPO4, 1 de MgSO4, 1 de CaCl2 e 10 de glicose.
[000299] Solução Apical de Ringer (mM): 140 de Na-gliconato, 1 de MgSO4, 2 de CaCl2, 1 de HCl, 10 de glicose e 24 de NaHCO3.
[000300] Os compostos também podem ser testados quanto a sua capacidade de estimular a inserção de ΔF508 CFTR na membrana de célula usando os ensaios anteriores. Para estes ensaios, os protocolos foram idênticos, diferentes das células que não foram cultivadas em baixa temperatura (26 ou 27 °C), porém, ao invés de incubadas com compostos teste durante 12-24 h antes do ensaio.
[000301] Os compostos dos Exemplos, aqui abaixo, geralmente têm valores de EC50 nas medidas dos dados descritas acima, abaixo de 10 μM. A Tabela 1 fornece uma lista de compostos representativos com seus valores de EC50. Tabela 1.
Figure img0015
[000302] Os Compostos listados abaixo estão dentro do escopo da reivindicação mais ampla e os valores de EC50 de CFTR nas medidas de dados descritas acima foram acima de 5 μM: 3-amino-6-bromo-N-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-5- (triflúormetil)pirazina-2-carboxamida;
[000303] 3-amino-6-bromo-N-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-5- (triflúormetil)pirazina-2-carboxamida;
[000304] ácido 2-(3-amino-6-bromo-5- (triflúormetil)picolinamido)acético;
[000305] 3-amino-6-bromo-N-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-5- (triflúormetil)pirazina-2-carboxamida;
[000306] 3-amino-N-(2-(4-flúorfenil)-2-oxoetil)-6-(1-metil-1H-indol-6- il)-5-(triflúormetil)picolinamida;
[000307] 3-amino-6-bromo-N-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)-5- (triflúormetil)pirazina-2-carboxamida;
[000308] 6-((3H-[1,2,3]triazol[4,5-b]piridin-3-il)óxi)-3-(2,5-dimetil-1H- pirrol-1-il)-N-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metilpropil)-5- (triflúormetil)picolinamida;
[000309] 3-amino-6-(6-(3-(dimetilamino)propóxi)piridin-3-il)-N-(2-(4- flúorfenil)-2-oxoetil)-5-(triflúormetil)pirazina-2-carboxamida;
[000310] (R)-3-amino-6-bromo-N-((4-metilpiperaziri-2-il)metil)-5- (triflúormetil)pirazina-2-carboxamida;
[000311] 3-amino-6-bromo-N-((1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-5- (triflúormetil)pirazina-2-carboxamida;
[000312] 3-amino-6-(3-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-N-(2-(4-flúorfenil)- 2-oxoetil)-5-(triflúormetil)picolinamida;
[000313] 3-amino-6-bromo-N-isobutil-N-metil-5-(triflúormetil)pirazina- 2-carboxamida;
[000314] 3-amino-6-bromo-N-((1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)-5- (triflúormetil)pirazina-2-carboxamida;
[000315] 6-bromo-3-(metilamino)-N-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2- metilpropil)-5-(triflúormetil)picolinamida;
[000316] (3-amino-6-bromo-5-(triflúormetil)pirazin-2-il)(4- metilpiperazin-1-il)metanona;
[000317] 3-amino-6-bromo-N-(2-(piridin-4-il)etil)-5- (triflúormetil)pirazina-2-carboxamida;
[000318] 3-amino-N-(2-(4-flúorfenil)-2-oxoetil)-6-(1-oxo-1,2,3,4- tetraidroisoquinolin-6-il)-5-(triflúormetil)picolinamida;
[000319] 3-amino-6-(4-carbamoil-2-metilfenil)-N-(2-(4-flúorfenil)-2- oxoetil)-5-(triflúormetil)picolinamida;
[000320] 3-amino-6-bromo-N-(2-(piridin-3-il)etil)-5- (triflúormetil)pirazina-2-carboxamida;
[000321] 3-amino-6-(3,4-dimetilfenil)-N-(2-(4-flúorfenil)-2-oxoetil)-5- (triflúormetil)picolinamida;
[000322] 3-amino-N-benzil-6-bromo-N-metil-5-(triflúormetil)pirazina-2- carboxamida;
[000323] 3-amino-6-hidróxi-N-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metilpropil)-5- (triflúormetil)picolinamida;
[000324] 3-amino-6-hidróxi-N-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metilpropil)-5- (triflúormetil)picolinamida;
[000325] (3-amino-6-bromo-5-(triflúormetil)pirazin-2-il)(4-metil-3- fenilpiperazin-1-il)metanona;
[000326] (S)-3-amino-6-bromo-N-((1-etilpirrolidin-2-il)metil)-5- (triflúormetil)pirazina-2-carboxamida; e
[000327] 3-amino-6-bromo-N-(imidazo[1,5-a]piridin-1-ilmetil)-5- (triflúormetil)pirazina-2-carboxamida.
[000328] A invenção é ilustrada pelos seguintes Exemplos. Exemplos Condições gerais:
[000329] Os espectros de massa foram conduzidos em sistemas LC- MS usando ionização por eletrovaporização. Estes foram combinações de Espectrômetro de Massa Micromass Platform/Agilent 1100 HPLC ou Waters Acquity UPLC com Espectrômetro Massa SQD. [M+H]+ se refere aos pesos moleculares monoisotópicos.
[000330] Os espectros de NMR foram conduzidos em espectrôme- tros Bruker AVANCE 400 NMR de acesso aberto usando ICON-NMR. Os espectros foram medidos em 298K e foram referenciados usando o pico de solvente.
[000331] Rotações óticas foram medidas em 589nm e 546nm usando um polarímetro AA-1000 de atividade Ótica em 21 °C.
[000332] Os exemplos seguintes são pretendidos ilustrar a invenção e não devem ser construídos como sendo limitações sobre esta. As temperaturas são determinadas em graus Celsius. Se não mencionados de outra maneira, todas as evaporações são realizadas sob pressão reduzida, preferivelmente entre cerca de 15 mm Hg e 100 mm Hg (= 20-133 mbar). A estrutura de produtos finais, intermediários e materiais de partida é confirmada por métodos analíticos padrão, por exemplo, microanálise e características espectroscópicas, por exemplo, MS, IR, e NMR. As abreviações usadas são aquelas convencionais na técnica. Se não definidos, os termos têm seus significados geralmente aceitos. Abreviações:
[000333] app aparente
[000334] ATP adenosina 5'-trifosfato
[000335] BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila racêmica
[000336] BOC butil carbóxi terciário
[000337] br amplo
[000338] d dubleto
[000339] dd dubleto de dubletos
[000340] DCM diclorometano
[000341] DIEA dietilisopropilamina
[000342] DIPEA diisopropiletilamina
[000343] DMF N,N-dimetilformamida
[000344] DMSO dimetilsulfóxido
[000345] DTT ditiotreitol
[000346] ESI ionização por eletrovaporização
[000347] EtOAc acetato de etila
[000348] eq equivalente
[000349] h hora(s)
[000350] HATU hexaflúorfosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)- 1,1,3,3-tetrametilurônio
[000351] HPLC cromatografia líquida de alta pressão
[000352] IR espectroscopia infravermelha
[000353] LCMS cromatografia líquida e espectrometria de massa
[000354] MeOH metanol
[000355] MS espectrometria de massa
[000356] MW micro-ondas
[000357] m multipleto
[000358] min minutos
[000359] ml mililitro(s)
[000360] m/z relação de massa para carga
[000361] NMR ressonância magnética nuclear
[000362] ppm partes por milhões
[000363] PS suportado por polímero
[000364] rac racêmica
[000365] RT temperatura ambiente
[000366] Rt tempo de retenção
[000367] S singleto
[000368] SCX-2 permuta de cátion forte (por exemplo, colunas Isolu te® SCX-2 de Biotage)
[000369] t tripleto
[000370] TEA trietilamina
[000371] TFA ácido triflúoracético
[000372] THF tetraidrofurano
[000373] Referindo-se aos exemplos que seguem, os compostos das modalidades preferidas foram sintetizados usando os métodos descritos aqui, ou outros métodos que são conhecidos na técnica.
[000374] Os vários materiais de partida, intermediários, e compostos das modalidades preferidas podem ser purificados, onde apropriado, usando técnicas convencionais tal como precipitação, filtração, cristalização, evaporação, destilação, e cromatografia. A menos que de outra maneira declarado, todos os materiais de partida são obtidos de fornecedores comerciais e usados sem outra purificação. Os sais podem ser preparados de compostos através de compostos por procedimentos de formação de sal conhecidos.
[000375] Deve ser entendido que os compostos orgânicos de acordo com as modalidades preferidas podem exibir o fenômeno de tautome- rismo. Como as estruturas químicas dentro desta especificação podem representar apenas uma das possíveis formas tautoméricas, deve ser entendido que as modalidades preferidas abrangem qualquer forma tautomérica da estrutura retirada.
[000376] Se não indicado de outra maneira, as condições de HPLC analíticas são como segue: Método 10minLC_v001 Waters BEH C18 100 x 2,1 mm, 1,7 μm 50 °C H2O, B: acetonitrila, ambos contendo 0,1% de TFA 0,7 ml/min 0,25 min 5% de B; 5% a 95% de B em 7,75 min, 1,00 min 95% de B Método 10minLC_v002 Coluna Waters BEH C18 50 x 2,1 mm, 1,7 μm Temperatura de coluna 50 °C Eluentes A: H2O, B: metanol, ambos contendo 0,1% de TFA Taxa de fluxo 0,8 ml/min Gradiente 0,20 min 5% de B; 5% a 95% de B em 7,80 min, 1,00 min 95% de B Método 10minLC_v003 Coluna Waters BEH C18 50 x 2,1 mm, 1,7 μm Temperatura de coluna 50 °C Eluentes A: H2O, B: acetonitrila, ambos contendo 0,1% de TFA Taxa de Fluxo 0,8 ml/min Gradiente 0,20 min 5% de B; 5% a 95% de B em 7,80 min, 1,00 min 95% de B Método 2minLC_v001 Coluna Waters BEH C18 100 x 2,1 mm, 1,7 μm Temp. da Coluna 50 °C Eluentes A: H2O, B: acetonitrila, ambos contendo 0,1% de TFA Taxa de Fluxo 0,7 ml/min Gradiente 0,25 min 5% de B; 5% a 95% de B em 1,00 min, 0,25 min 95% de B Método 2minLC_v002 Coluna Waters BEH C18 50 x 2,1 mm, 1,7 μm Temperatura de coluna 50 °C Eluentes A: H2O, B: metanol, ambos contendo 0,1% de TFA Taxa de fluxo 0,8 ml/min Gradiente 0,20 min 5% de B; 5% a 95% de B em 1,30 min, 0,25 min 95% de B Método 2minLC_v003 Coluna Waters BEH C18 50 x 2,1 mm, 1,7 μm, Temperatura de coluna 50 °C Eluentes A: H2O, B: acetonitrila, ambos contendo 0,1% de TFA Taxa de Fluxo 0,8 ml/min Gradiente 0,20 min 5% de B; 5% a 95% de B em 1,30 min, 0,25 min 95% de B Método 10minC18 Coluna: Gemini C18 100 x 3 mm, 3 mícrons, Temperatura de coluna 50 °C Eluentes: A: H2O, B: Metanol, 0,1% de ácido fórmico, Taxa de fluxo: 1 ml/min Gradiente: 0,00 min 0% de B, 10,00 min 95% de B Método AD25IPA_DEA Fase móvel: 25% de isopropanol + 0,1% v/v de DEA / 75% de CO2 Coluna: Chiralpak AD-H, 250 x 10 mm id, 5 μm, Detecção: UV @ 220nm Taxa de fluxo: 10 ml/min Compostos de Exemplo da presente invenção incluem Preparação de Compostos Finais Exemplo 1.0 (3,3,3-Triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3-amino-6- bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico
Figure img0016
[000377] Ácido 3-amino-6-bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico (Intermediário A) (397 mg, 1,392 mmol), cloridrato de 3-amino-1,1,1- triflúor-2-metil-propan-2-ol (250 mg, 1,392 mmol) e HATU (529 mg, 1,392 mmol) foram dissolvidos em DMF (10 ml) e agitados em RT durante 2 min. 4-Metilmorfolina (0,413 ml, 4,18 mmol) foi adicionado, e a agitação continuada em RT durante 3 h. A mistura reacional foi vertida sobre gelo/água (100 ml) e extraída com EtOAc (250 ml). O extrato orgânico foi lavado com solução de NH4Cl sat. (-50 ml), secado em MgSO4 e concentrado em vácuo para produzir um óleo marrom pálido. O óleo foi dissolvido em CHCl3 (~3 ml) e carregado em um coluna ISCO de 24 g (sílica) eluindo com iso-hexano: EtOAc para proporcionar o produto título; LC-MS Rt = 1,46 mins; [M+H]+ 410,1, Método 2minLC_v002. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (NH, t), 7,72 (1H, s), 7,29 (NH2, b s), 6,28 (OH, s), 3,68 (1H, dd), 3,47 (1H, dd), 1,24 (3H, s). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -62,71 (CF3, s), -80,48 (CF3, s).
[000378] Os compostos dos seguintes Exemplos tabulados (Tabela 2) foram preparados por um método similar a aquele do Exemplo 1 do composto de partida apropriado e amina. Os enantiômeros simples foram preparados usando aminas quirais ou por separação do produto por Cromatografia de Fluido Supercrítica. As preparações dos compostos de partida e aminas são descritas na seção de Intermediários, a menos que eles estejam comercialmente disponíveis. DIPEA ou TEA podem ter sido usadas em lugar de 4-metilmorfolina em algumas reações. Tabela 2 Tempo de Retenção
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Tradução da tabela - segundo pico eluído - ((R)-3,3,3-Triflúor-2-hidróxi-propil)-amida de ácido 3-amino-6-bromo- 5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico - (3,3,3-triflúor-2-hidróxi-propil)-amida de ácido 3-amino-6-bromo-5- triflúormetil-piridina-2-carboxílico (Racemato) - ((S)-3,3,3-Triflúor-2-hidróxi-propil)-amida de ácido 3-amino-6-bromo- 5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico Preparado usando (S)-3-Amino- 1,1,1-triflúor-propan-2-ol - [(R)-1-(Tetraidro-furan-2-il)metil]-amida de ácido 3-Amino-6-bromo-5- triflúormetil-piridina-2-carboxílico Preparado usando (R)-(-)- tetraidrofurfurilamina - ([1,3])dioxolan-2-ilmetil)-amida de ácido 3-amino-6-bromo-5- triflúormetil-piridina-2-carboxílico - Ácido [(S)-1-(tetraidro-furan-2-il)metil]-amida de ácido 3-amino-6- bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico Preparado usando (S)-(+)- Tetraidrofurfurilamina - (Tetraidro-furan-2-ilmetil)-amida de ácido 3-amino-6-bromo-5- triflúormetil-piridina-2-carboxílico - (2-Metil-2-piperidin-1-il-propil)-amida de ácido 3-amino-6-bromo-5- triflúormetil-piridina-2-carboxílico - (2-Hidróxi-propil)-amida de ácido 3-amino-6-bromo-5-triflúormetil- piridina-2-carboxílico - (2-Hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3-amino-6-bromo-5- triflúormetil-piridina-2-carboxílico - (2-Metil-tetraidro-furan-2-ilmetil)-amida de ácido 3-amino-6-bromo-5- triflúormetil-piridina-2-carboxílico - (2-Metóxi-etil)-amida de ácido 3-amino-6-bromo-5-triflúormetil- piridina-2-carboxílico - (2-Metil-tetraidro-furan-2-ilmetil)-amida de ácido 3-amino-6-bromo-5- triflúormetil-pirazina-2-carboxílico - [2-(4-Flúor-fenil)-2-morfolin-4-il-etil]-amida de ácido 3-amino-6-bromo- 5-triflúormetil-pirazina-2-carboxílico - [2-(4-Flúor-fenil)-2-morfolin-4-il-etil]-amida de ácido 3-amino-6-bromo- 5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico - (2-Morfolin-4-il-2-fenil-etil)-amida de ácido 3-amino-6-bromo-5- triflúormetil-piridina-2-carboxílico - (2-Dimetilamino-2-fenil-etil)-amida de ácido 3-amino-6-bromo-5- triflúormetil-piridina-2-carboxílico - (3-Metil-2-morfolin-4-il-butil)-amida de ácido 3-amino-6-bromo-5- triflúormetil-pirazina-2-carboxílico - (2-Metil-2-morfolin-4-il-propil)-amida de ácido 3-amino-6-bromo-5- triflúormetil-pirazina-2-carboxílico - (1-Morfolin-4-il-cicloexilmetil)-amida de ácido 3-amino-6-bromo-5- triflúormetil-pirazina-2-carboxílico - (2-Morfolin-4-il-2-fenil-etil)-amida de ácido 3-amino-6-bromo-5- triflúormetil-pirazina-2-carboxílico - (2-Dimetilamino-2-fenil-etil)-amida de ácido 3-amino-6-bromo-5- triflúormetil-pirazina-2-carboxílico - [2-(4-Metóxi-fenil)-2-pirrolidin-1-il-etil]-amida de ácido 3-amino-6- bromo-5-triflúormetil-pirazina-2-carboxílico - [2-Dimetilamino-2-(4-metóxi-fenil)-etil]-amida de ácido 3-amino-6- bromo-5-triflúormetil-pirazina-2-carboxílico - (3,3,3-Triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3-amino-6-(4- flúor-fenil)-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico - (3,3,3-Triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3-amino-5- triflúormetil-piridina-2-carboxílico - ((R)-3,3,3-Triflúor-2-hidróxi-propil)-amida de ácido 3-amino-6-(4-cloro- 2-metil-fenil)-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico Preparado usando (R)-3-amino-1,1,1-triflúorpropan-2-ol - (3,3,3-Triflúor-2-hidróxi-2-triflúormetil-propil)-amida de ácido 3-amino- 6-bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico - (3,3,3-Triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 5-amino-6'- metil-3-triflúormetil-[2,3']bipiridinil-6-carboxílico - Metil 3-(3-amino-6-bromo-5-(triflúormetil)picolinamido)propanoato - Ácido 3-amino-N-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetil)-6-bromo-5- (triflúormetil)picolinamida - Ácido 3-amino-6-(oxazol-2-il)-N-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metilpropil)- 5-(triflúormetil)picolinamida - Enantiômero simples de Ácido 3-amino-6-bromo-N-(3,3,3-triflúor-2- metóxi-2- metilpropil)-5-(triflúormetil)picolinamida (Separado por SFC, segundo pico eluído) - Enantiômero simples de 3-amino-N-(2-hidróxi-3-metil-2- (triflúormetil)butil)-6-metóxi-5-(triflúormetil)picolinamida (Separado por SFC, primeiro pico eluído) - Ácido 3-amino-6-ciclopropil-N-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metilpropil)-5- (triflúormetil)picolinamida - Ácido 3-amino-6-metóxi-N-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2- (triflúormetil)propil) -5-(triflúormetil)picolinamida - Enantiômero simples de 5-amino-N-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2- metilpropil)-3-(triflúormetil)-2,4'-bipiridina-6-carboxamida (Separado por SFC, primeiro pico eluído) - (3-Metil-2-oxo-butil)-amida de ácido 3-amino-6-bromo-5-triflúormetil- piridina-2-carboxílico - [2-(4-Flúor-fenil)-2-oxo-etil]-amida de ácido 3-amino-6-bromo-5- triflúormetil-pirazina-2-carboxílico Exemplos 2 e 3
[000379] Estes compostos isto é,
[000380] ((R)-3,3,3-Triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida ácido 3- amino-6-bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico. (Ex. 2)
Figure img0028
[000381] e ((S)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3-amino-6-bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico. (Ex.3)
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[000382] é preparado por separação quiral de (3,3,3-triflúor-2-hidróxi- 2-metil-propil)-amida de ácido 3-amino-6-bromo-5-triflúormetil-piridina- 2-carboxílico. (Exemplo 1) usando Cromatografia de Fluido Supercríti- ca sob as seguintes condições: Fase móvel: 12% de isopropanol + 0,1% de DEA / 88% de CO2 Coluna: Chiralpak OJ-H, 250 x 10 mm id, 5 μm, Detecção: UV @ 220nm Taxa de fluxo: 10 ml/min Concentração de amostra: 347 mg em 5 ml de EtOH. Volume de injeção: 50 μl
[000383] Exemplo 2: Primeiro pico eluído: ((R)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi- 2-metil-propil)-amida de ácido 3-amino-6-bromo-5-triflúormetil-piridina- 2-carboxílico. LC-MS: Rt = 4,97 min [M+H]+ 410,1/412,2 (Método 10minLC_v002). - H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (NH, t), 7,72 (1H, s), 7,29 (NH2, b s), 6,28 (OH, s), 3,68 (1H, dd), 3,47 (1H, dd), 1,24 (3H, s) - 9F NMR (400 MHz, DMSO-d6) d -62,70 (CF3, s), -80,47 (CF3, s) Rotação óptica [α]21D a 589 nm +14,4°(c = 0,522, MeOH).
[000384] Exemplo 3: Segundo pico eluído: ((S)-3,3,3-triflúor-2- hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3-amino-6-bromo-5-triflúormetil- piridina-2-carboxílico. LC-MS Rt = 4,94 min [M+H]+ 412,1 (Método 10minLC_v002). - H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (NH, t), 7,72 (1H, s), 7,29 (NH2, b s), 6,28 (OH, s), 3,68 (1H, dd), 3,47 (1H, dd), 1,24 (3H, s) - 9F NMR (400 MHz, DMSO-d6) d -62,70 (CF3, s), -80,48 (CF3, s).
[000385] A estereoquímica deste composto foi confirmada por crista-lografia de raio X. Exemplo 4, 5 e 6
[000386] Este composto isto é, (3,3,3-Triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3-amino-6- metóxi-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico. (Ex. 4),
Figure img0030
[000387] foi preparado de acordo com o seguinte procedimento:
[000388] Uma solução que compreende ácido 3-amino-6-metóxi-5- triflúormetil-piridina-2-carboxílico (Intermediário D)(4 g, 16,94 mmol) e cloridrato de 3-amino-1,1,1-triflúor-2-metilpropan-2-ol (Intermediário R) (3,04 g, 16,94 mmol) em NMP (188 ml) foi tratada com HATU (7,73 g, 20,33 mmol) seguido por adição gota a gota (porções de 2 ml) de DIPEA (8,88 ml, 50,8 mmol) durante 1 hora. Depois de agitar durante mais uma hora, a mistura reacional foi vertida em água (450 ml) e EtOAc (450 ml). A fase aquosa foi acidificada com HCl a 5M (50 ml), e as camadas foram separadas. A porção orgânica foi lavada com Na- OH a 2M (200 ml), água (4 x 200 ml), salmoura (2 x 100 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo, para proporcionar um sólido marrom. Purificação do sólido por cromatografia em sílica (cartucho de sílica pré-acondicionado de 220 g) eluindo com 0-50% de EtOAc em iso-hexano proporcionou o racemato, (3,3,3-triflúor-2- hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3-amino-6-metóxi-5-triflúormetil- piridina-2-carboxílico (Ex. 4) como um sólido amarelo; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,3 (1H, t), 7,7 (1H, s), 6,7 (2H, s), 6,2 (1H, s), 3,9 (3H, s),3,7 (1H, m), 3,5 (1H, m), 1,2 (3H, s). LC-MS: Rt 1,24 min; MS m/z 362,4 [M+H]+; Método 2minLC_v003.
[000389] Separação Quiral do racemato por Cromatografia de Fluido Supercrítica foi realizado usando as seguintes condições para propor-cionar os compostos listados em seguida: Fase móvel: 12% de 2-propanol + 0,1% de DEA / 50% de CO2 Coluna: Chiralcel OD-H, 250 x 10 mm id, 5 μm (2 colunas ligadas em série) Detecção: UV @ 220nm Taxa de fluxo: 10 ml/min Concentração de amostra: 3,5 g em 30 ml de EtOH Volume de injeção: 10 μm Exemplos 5 e 6 são enantiômeros.
[000390] Exemplo 5: Primeiro pico eluído Rt = 7,30 minutos. ((S)- 3,3,3-Triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3-amino-6- metóxi-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico:
Figure img0031
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,3 (1H, t), 7,6 (1H, s), 6,6 (2H, amplo), 6,2 (1H, s), 3,9 (3H, s), 3,6 (1H, m), 3,5 (1H, m), 1,3 (3H, s); LC-MS Rt = 1,15 mins, [M+H]+ 362,4 (Método 2minLC_v003). Rotação óptica [α]21D a 589 nm -20,83°(c = 0,513, MeOH).
[000391] A estereoquímica deste composto foi confirmada por crista-lografia de raio X.
[000392] Exemplo 6: Segundo pico eluído Rt = 8,29 minutos. ((R)- 3,3,3-Triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3-amino-6- metóxi-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico
Figure img0032
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,3 (1H, t), 7,6 (1H, s), 6,6 (2H, amplo), 6,2 (1H, s), 3,9 (3H, s), 3,6 (1H, m), 3,5 (1H, m), 1,3 (3H, s); LC-MS Rt = 1,15 mins [M+H]+ 362,4 (Método 2minLC_v003).
[000393] Alternativamente, o Exemplo 5 pode ser preparado de acordo com o seguinte método:
[000394] Em uma solução de ácido 3-amino-6-metóxi-5-triflúormetil- piridina-2-carboxílico (Intermediário D) (10 g, 42,3 mmol) e cloridrato de (S)-3-amino-1,1,1-triflúor-2-metilpropan-2-ol (Intermediário RA)(7,60 g, 42,3 mmol) em NMP (400 ml) foi adicionado HATU (19,3 g, 50,8 mmol), seguido por adição gota a gota de DIPEA (22,19 ml, 127 mmol) durante ~1 hr. Depois de agitar em temperatura ambiente durante 30 min, a mistura foi adicionada a EtOAc (2 L), lavada com NaOH a 1 M (2 x 1 L), água (1 L), salmoura (1 L), secada (MgSO4) e evaporada sob pressão reduzida para produzir o produto cru como um óleo marrom escuro. Purificação por cromatografia em sílica eluindo com um gradiente de 1 a -25% de EtOAc em iso-hexano, proporcionou um óleo amarelo. Recristalização do óleo a partir de iso-hexano/DCM proporcionou ((S)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-6-metóxi-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico como um sólido cristalino; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,28 (1H, t), 7,66 (1H, s), 6,67 (2H, s), 6,27 (1H, s), 3,91 (3H, s), 3,65 (1H, m), 3,45 (1H, m), 1,24 (3H, s). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -62,58 ppm (s), -80,43 ppm (s) Exemplo 7 ((S)-3,3,3-Triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-6-(4-flúor-fenil)-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico.
Figure img0033
[000395] Uma mistura que compreende ((S)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2- metil-propil)-amida de ácido 3-amino-6-bromo-5-triflúormetil-piridina-2- carboxílico (Ex. 3)(100 mg, 0,244 mmol), ácido 4-flúorfenilborônico (37,5 mg, 0,268 mmol) e dicloreto de 1,1’bis(difenilfosfofino)ferrocenopaládio (19,90 mg, 0,024 mmol) foi suspensa em THF (2 ml) e Cs2CO3 a 1 M (0,667 ml). O frasconete foi estimulado com N2, selado e aquecido a 160°C usando radiação de microonda durante 15 minutos. A mistura foi dividida entre EtOAc (50 ml) e água (50 ml). A porção orgânica foi separada e lavada com salmoura (30 ml), secada (MgSO4), filtrada por Celite® (material filtrante) e concentrada em vácuo. O resíduo cru foi dissolvido em DMSO (2 ml) e purificado por LCMS direcionada à massa usando eluente de MeCN/Água/0,1% de TFA para proporcionar produto limpo. A fração de produto obtida como solução de MeCN/Água/0,1% de TFA foi vertida em EtOAc (50 ml) e lavada com NaHCO3 saturado (50 ml) para o produto de base livre. A porção orgânica foi combinada, secada (MgSO4) e concentrada em vácuo para proporcionar o composto título como um sólido cristalino laranja pálido; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,4 (1H, m), 7,7 (1H, s), 7,49 (2H, m), 7,29 (2H, t), 7,2 (2H, br s), 6,22 (1H, s), 3,68 (1H, m), 3,44 (1H, m), 1,22 (3H, s); LC-MS Rt 4,41 mins [M+H]+ 426 (Método 10minLC_v003). Exemplo 8 ((R)-3,3,3-Triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-6-(4-flúor-fenil)-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico.
Figure img0034
[000396] Este composto foi preparado a partir de ((R)-3,3,3-triflúor-2- hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3-amino-6-bromo-5-triflúormetil- piridina-2-carboxílico (Ex. 2) analogamente ao Exemplo 8. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (1H, m), 7,7 (1H, s), 7,5 (2H, m), 7,3 (2H, t), 7,21 (2H, br s), 6,24 (1H, s), 3,68 (1H, m), 3,44 (1H, m), 1,22 (3H, s); LC-MS Rt = 4,39 mins [M+H]+ 426 (Método 10minLC_v003). Exemplo 9 e 10
[000397] Os enantiômeros de (3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)- amida de ácido 3-amino-6-(2,4-dicloro-fenil)-5-triflúormetil-piridina-2- carboxílico foram preparados a partir de ácido 3-amino-6-(2,4-dicloro- fenil)-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico (Intermediário H) e cloridrato de 3-amino-1,1,1-triflúor-2-metilpropan-2-ol analogamente ao Exemplo 1 e separados por separação quiral usando Cromatografia de Fluido Supercrítica:
[000398] Exemplo 9: Primeiro pico eluído. Enantiômero 1 de (3,3,3- triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3-amino-6-(2,4-dicloro- fenil)-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico:
Figure img0035
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (t,1H), 7,83 (s,1H), 7,78 (s,1H), 7,60 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,39 (br s, 2H), 6,25 (br s, 1H), 3,71 (dd, 1H), 3,48 (dd, 1H), 1,26 (s,3H); LC-MS Rt = 1,65 mins [M+H]+ 476 (Método 2minLC_v002).
[000399] Exemplo 10: Segundo pico eluído. Enantiômero 2 de (3,3,3- triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3-amino-6-(2,4-dicloro- fenil)-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico.
Figure img0036
[000400] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (t,1H), 7,83 (s,1H), 7,78 (s,1H), 7,60 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,39 (br s, 2H), 6,25 (br s, 1H). 3,71 (dd, 1H), 3,48 (dd, 1H), 1,26 (s,3H); LC-MS Rt 1,65 mins [M+H]+=476,1 (Método 2minLC_v002). Exemplo 11 (2-Hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3-amino-6-(4-flúor-fenil)- 5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico
Figure img0037
[000401] Em uma suspensão agitada de (2-hidróxi-2-metil-propil)- amida de ácido 3-amino-6-bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico (Ex. 1.10) (180 mg, 0,505 mmol) e ácido 4-flúorfenilborônico (106 mg, 0,758 mmol) em uma mistura 2:1 de tolueno:EtOH (12 ml) sob nitrogênio foi adicionado Na2CO3(aq) a 2M (1,01 1 ml, 2,022 mmol) seguido por aduzido de Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (41 mg, 0,051 mmol). A mistura reacional foi aquecida usando radiação de micro-ondas a 140°C durante 1 hora, e em seguida permitida resfriar em RT. A mistura foi diluída com EtOAc (100 ml) e lavada com água (100 ml). A fase orgânica foi separada, filtrada por Celite® (material filtrante), secada (MgSO4) e concentrada em vácuo para produzir um óleo/sólido marrom. Purificação por cromatografia em sílica eluindo com MeOH/DCM produziu um óleo/sólido amarelo. Isto foi passado por um cartucho Isolute® Si-TMT de 500 mg (sílica de 2,4,6-trimercaptotriazina, pré-umedecida com DCM) eluindo com 30% de MeOH/DCM (50 ml) para proporcionar um óleo/sólido amarelo. O produto cru foi secado em vácuo e suspenso em ~0,5 ml de DCM. A suspensão resultante foi removida por filtração, e o filtrado foi evaporado para produzir o composto título como um sólido semelhante à espuma amarelo/marrom claro; LC-MS Rt = 5,30 mins [M+H]+ 372 (Método 10minLC_v002). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,29 (1H, t), 7,69 (1H, s), 7,49 (2H, t), 7,29 (2H, t), 7,22 (2H, s), 4,63 (1H, s), 3,24 (2H, d), 1,08 (6H, s). Exemplo 12 (3,3,3-Triflúor-2-hidróxi-propil)-amida de ácido 3-amino-6-metóxi- 5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico
Figure img0038
[000402] Etapa 1: (3,3,3-Triflúor-2-hidróxi-propil)-amida de ácido 3- (2,5-dimetil-pirrol-1-il)-6-metóxi-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico
[000403] Este composto foi preparado a partir de Ácido 3-(2,5- dimetil-pirrol-1-il)-6-metóxi-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico (Intermediário D2) e 3-amino-1,1,1-triflúorpropan-2-ol analogamente ao Exemplo 1; LC-MS Rt = 1,50 mins [M+H]+ 426 (Método 2minLC_v002).
[000404] Etapa 2: (3,3,3-Triflúor-2-hidróxi-propil)-amida de ácido 3- amino-6-metóxi-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico (3,3,3-Triflúor-2-hidróxi-propil)-amida de ácido 3-(2,5- dimetil-pirrol-1-il)-6-metóxi-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico (350 mg, 0,823 mmol) foi dissolvido em EtOH (14 ml) e água (7 ml). Cloridrato de hiroxilamina (572 mg, 8,23 mmol) foi adicionado, seguido por TEA (167 mg, 1,646 mmol), e a mistura foi aquecida em refluxo durante a noite. Depois de resfriar em RT, a mistura foi purificada por cromato- grafia de fase reversa eluindo com MeOH; água (0,1% de TFA) para proporcionar o composto título como um sólido amarelo pálido; LC-MS Rt = 4,20 min [M+H]+ 348,2 (Método 10minLC_v002) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (NH, t), 7,66 (1H, s), 6,68 (NH2, b s), 6,51 (OH, d), 4,27-4,20 (1H, m), 3,93 (3H, s), 3,64-3,58 (1H, m), 3,44-3,37 (1H, m) 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) d -62,67 (CF3, s), -77,05 (CF3, s), TFA de Traço. Exemplo 14 (3,3,3-Triflúor-2-hidróxi-2-triflúormetil-propil)-amida de ácido 5- amino-6’-metil-3-triflúormetil-[2,3’]bipiridinil-6-carboxílico
Figure img0039
[000405] Este composto foi preparado a partir de (3,3,3-triflúor-2- hidróxi-2-triflúormetil-propil)-amida de ácido 3-amino-6-bromo-5- triflúormetil-piridina-2-carboxílico (Ex. 1.28) e ácido 2-metilpiridina-5- borônico analogamente ao Exemplo 8. LC-MS Rt 1,28 min;
[000406] 477[M+H]+; (Método 2minLC_v002); 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,50 (1H, s), 7,85 (1H, dd), 7,69 (1H, s), 7,40 (1H, d), 4,00 (2H, s), 2,62 (3H, s). Exemplo 15 (3,3,3-Triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 5-amino-6’- metil-3-triflúormetil-[2,3’]bipiridinil-6-carboxílico
Figure img0040
[000407] Este composto foi preparado por separação quiral de (3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 5-amino-6’-metil- 3-triflúormetil-[2,3’]bipiridinil-6-carboxílico (Exemplo 1.29) usando Cro- matografia de Fluido Supercrítica; LC-MS Rt 3,15 min [M+H]+ 423; (Método 10minLC_v002); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (1H, s), 8,49 (1H, t), 7,75 (1H, d), 7,71 (1H, s), 7,35 (1H, d), 7,25 (2H, s), 6,22 (1H, s), 3,69 (1H, dd), 3,42 (1H, dd), 2,54 (3H, s), 1,22 (3H, s). Retenção Tempo de SFC: 4,87 min. Exemplo 16 e 17 ((S)-3,3,3-Triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-5,6-bis-triflúormetil-piridina-2-carboxílico e ((R)-3,3,3- Triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3-amino-5,6-bis- triflúormetil-piridina-2-carboxílico
Figure img0041
Etapa 1: (3,3,3-Triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-5,6-bis-triflúormetil-piridina-2-carboxílico
[000408] Em uma solução agitada de ácido 3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)- 5,6-bis-triflúormetil-piridina-2-carboxílico (Intermediário M) (1,16 g, 3,29 mmol) em NMP (32 ml) foi adicionado cloridrato de 3-amino-1,1,1- triflúor-2-metil-propan-2-ol (comercialmente disponível) (591 mg, 3,29 mmol) seguido por HATU (1,25 g, 3,29 mmol) e NEt3 (918 ul, 6,59 mmol), e a mistura reacional foi deixada agitar em RT. Depois de 1 h, mais um 0,2 equiv. de NEt3 foi adicionado. Depois de 15 min, mais um 0,4 equiv. de NEt3 e 0,2 equiv. de amina foram adicionados. Depois de 30 min, mais um 0,1 equiv. de HATU foi adicionado. Depois de 30 min, a maior parte do material de partida foi consumida. A mistura reacional foi adicionada a EtOAc (50 ml), lavada com NaOH a 0,1 M, e a camada aquosa foi extraída outra vez com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 150 ml), salmoura (100 ml), secados (MgSO4) e concentrados em vácuo para produzir o produto cru como um óleo laranja.
[000409] O material cru foi purificado por cromatografia em sílica elu- indo com 0-15% de EtOAc em iso-hexano para proporcionar o produto título como um sólido amarelo; LC-MS Rt 1,32 min; MS m/z 478,2 [M+H]+; Método 2minLC_v003. Etapa 2: (3,3,3-Triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3-amino-5,6-bis-triflúormetil-piridina-2-carboxílico
[000410] Em uma solução agitada de (3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil- propil)-amida de ácido 3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-5,6-bis-triflúormetil- piridina-2-carboxílico (985 mg, 2,064 mmol) em 2:1 EtOH/H2O (7,5 ml) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (1,43 g, 20,64 mmol) seguido por NEt3 (575 ml, 4,13 mmol). A mistura reacional foi aquecida em refluxo (~98 °C) durante 11,5 horas, e em seguida permitida resfriar em RT. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo resultante foi dividido entre EtOAc (25 ml) e água (25 ml). A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc (2 x 25 ml), e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 ml), secados (MgSO4) e concentrados em vácuo. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com 0-25% de EtOAc em iso-hexano para proporcionar o produto título como um sólido amarelo pálido; LC-MS: Rt 1,24 min; MS m/z 400,0 [M+H]+; Método 2minLC_v003. Etapa 3: ((S)-3,3,3-Triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3-amino-5,6-bis-triflúormetil-piridina-2-carboxílico e ((R)-3,3,3- Triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3-amino-5,6-bis- triflúormetil-piridina-carboxílico
Figure img0042
[000411] Estes compostos foram preparados por separação quiral de (3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3-amino-5,6-bis- triflúormetil-piridina-2-carboxílico; Enantiômero 1: LC-MS Rt 1,23 min; MS m/z 400,0 [M+H]+; Método 2minLC_v003. Retenção Tempo de SFC 5,07 min. Enantiômero 2: LC-MS Rt 1,23 min; MS m/z 400,0 [M+H]+; Método 2minLC_v003. Retenção Tempo de SFC 5,13 min. Exemplo 18 3-Amino-6-metóxi-N-(3,3,3-triflúor-2-(4-metoxibenzilamino)-2- metilpropil)-5-(triflúormetil)picolinamida
Figure img0043
[000412] O composto título foi preparado analogamente ao Exemplo 1 a partir de ácido 3-amino-6-metóxi-5-triflúormetil-piridina-2- carboxílico (Intermediário D) e 3,3,3-triflúor-N2-(4-metoxibenzil)-2- metilpropano-1,2-diamina (Intermediário N). DIPEA foi usada nesta reação. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (1H, m), 7,68 (1H, s), 7,25 (2H, d), 6,83 (2 H, d), 6,70 (2H, s), 3,85 (3H, s), 3,75 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,70 (1H, m), 3,47 (1H, m), 2,80 (1H, t), 1,24 (3H, s) Exemplo 19 3-amino-N-(2-amino-3,3,3-triflúor-2-metilpropil)-6-metóxi-5- (triflúormetil)picolinamida
Figure img0044
[000413] Uma mistura que compreende 3-amino-6-metóxi-N-(3,3,3- triflúor-2-(4-metoxibenzilamino)-2-metilpropil)-5- (triflúormetil)picolinamida (Ex. 18) (0,9 g, 1,873 mmo) em TFA (50 ml) foi aquecida a 50°C durante 2 h. Depois de resfriar em RT, o pH foi ajustado em pH 12 usando NaOH a 2M. O produto foi extraído com DCM, e o extrato orgânico foi lavado com água, secado em MgSO4 e concentrado em vácuo. O produto cru foi carregado em um cartucho SCX-2 eluindo com MeOH, seguido por NH3 a 2M em MeOH. As frações de amônia metanólica foram concentradas em vácuo e secadas sob vácuo para proporcionar o composto título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (1H, m), 7,67 (1H, s), 6,67 (2H, s), 3,93 (3H, s), 3,58 (1H, m), 3,40 (1H, m), 2,22 (2H, s), 1,14 (3H, s). LC-MS Rt 0,94 min; MS m/z 361,2 [M+H]+; Método 2minLC_v003. Exemplo 20 3-Amino-6-(pirrolidin-1-il)-N-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metilpropil)- 5-(triflúormetil)picolinamida
Figure img0045
Etapa 1: 3-(2,5-Dimetil-1H-pirrol-1-il)-6-(pirrolidin-1-il)-N- (3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metilpropil)-5-(triflúormetil)picolinamida
[000414] O composto título foi preparado a partir do Intermediário DA analogamente ao Exemplo 1; LC-MS Rt 1,42 min; MS m/z 479,3 [M+H]+; Método 2minLC_v003. Etapa 2: 3-Amino-6-(pirrolidin-1-il)-N-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi- 2-metilpropil)-5-(triflúormetil)picolinamida
[000415] Este composto foi preparado a partir de 3-(2,5-dimetil-1H- pirrol-1-il)-6-(pirrolidin-1-il)-N-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metilpropil)-5- (triflúormetil)picolinamida analogamente ao Intermediário D (etapa final). O racemato resultante foi separado por SFC para proporcionar o composto título; Primeiro pico eluído: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (1H, m), 7,6 (1H, s), 6,4 (2H, br s), 6,32 (1H, s), 3,64 (1H, m), 3,48 (1H, m), 3,35 (4H), 1,88 (4H, m), 1,25 (3H, s); LC-MS Rt 3,87 min; MS m/z 401,3 [M+H]+; Método 10minLC_v003. Exemplo 21 (S)-3-Amino-6-etóxi-N-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metilpropil)-5- (triflúormetil)picolinamida
Figure img0046
[000416] O composto título foi preparado a partir do Intermediário DB e Intermediário R analogamente ao Exemplo 20; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,3 (1H, t), 7,7 (1H, s), 6,6 (2H, amplo), 6,3 (1H, s), 4,4 (2H, q), 3,6 (1H, mult), 3,5 (1H, mult), 1,3 (3H, t), 1,2 (3H, s). LC-MS Rt 1,20 min; MS m/z 376,2 [M+H]+; Método 2minLC_v003. Exemplo 22 3-Amino-6-bromo-N-(2-morfolinoetil)-5-(triflúormetil)pirazina-2- carboxamida
Figure img0047
[000417] Em uma solução agitada de ácido 3-amino-6-bromo-5- triflúormetil-pirazina-2-carboxílico (Intermediário C) (250 mg, 0,874 mmol) em NMP (8 ml) foi adicionado 4-(2-aminoetil)morfolina (138 ul, 1,049 mmol) seguido por DIPEA (763 ul, 4,37 mmol). A esta solução foi em seguida adicionado HATU (499 mg, 1,311 mmol) em porções, e a mistura reacional foi deixada agitar em RT durante 1 hora. Mais 1 equiv. de 4-(2-aminoetil)morfolina foi adicionado. Depois de um adicional de 1,5 hr, 0,5 equiv. de HATU (166 mg, 0,425 mmol) foi adicionado, e a RM foi deixada para agitar durante um adicional de 30 min. A mistura foi adicionada a EtOAc (50 ml) e lavada com NaOH a 0,1 M (50 ml). A camada aquosa foi extraída outra vez com EtOAc (50 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com água (50 ml), salmoura (50 ml), secados em sulfato de magnésio e evaporados sob pressão reduzida para produzir um óleo marrom (418 mg). O produto cru foi purificado por cromatografia (coluna Biotage-sílica 20 g / 70 ml, 3:1 EtOAc/iso-hexano). O resíduo amarelo resultante foi carregado em um cartucho SCX-2 (10 g) que foi pré-umedecido com MeOH. O cartucho foi lavado com MeOH (140 ml) e eluído com amônia a 3,5M em solução de metanol (70 ml). As frações apropriadas foram evaporadas sob pressão reduzida para produzir um sólido. Este sólido foi dissolvido em EtOAc e filtrado sob vácuo. O filtrado foi evaporado sob pressão redu-zida, e em seguida secado em vácuo para proporcionar o composto título como um sólido amarelo; LC-MS: Rt 2,61 min; MS m/z 398,2 [M+H]+; Método 10minLC_v002 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (1H, s), 8,10 (2H, s), 3,58 (4H. t), 3,40 (2H, q), 2,45 (2H, m), 2,40 (4H, s). Exemplo 23 N-(2-(1H-imidazol-2-il)propil)-3-amino-6-bromo-5- (triflúormetil)pirazina-2-carboxamida
Figure img0048
[000418] O composto título foi preparado a partir de ácido 3-amino-6- bromo-5-triflúormetil-pirazina-2-carboxílico (Intermediário C) e 2-(1H- imidazol-2-il)propan-1-amina (preparado de acordo com o procedimento de Steffens, Robert; Schunack, Walter. Histamine analogs, XXVI. Racemic histamine H1-agonists. Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany) (1984), 317(9), 771-6; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1 1,8 (1H, s), 9,0 (1H, t), 8,1 (2H, s), 7,0 (1H, s), 6,8 (1H, s), 3,55 (2H, m), 3,15 (1H, m), 1,2 (3H, d). LC-MS [M+H]+ 393,0/395,1 Exemplo 24a e 24b Enantiômeros de 3-amino-N-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metilpropil)- 5,6-bis(triflúormetil)pirazina-2-carboxamida
Figure img0049
[000419] O composto título foi preparado a partir do Intermediário BA e 3-amino-1,1,1-triflúor-2-metilpropan-2-ol analogamente ao Exemplo 4. A separação quiral do racemato por Cromatografia de Fluido Super- crítica proporcionou o composto título;
[000420] Exemplo 24a: Primeiro pico eluído: Enantiômero 1 de 3- amino-N-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metilpropil)-5,6- bis(triflúormetil)pirazina-2-carboxamida; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,61-8,74 (1H, amplo hump), 8,58,61 (1H, amplo hump), 8,46 (1H, t), 6,3 (1H, s), 3,69 (1H, m), 3,5 (1H, m), 1,29 (3H, s) LC-MS: Rt 4,23 min; MS m/z 401,2 [M+H]+; Método 10minLC_v003. Exemplo 24b: Segundo pico eluído: Enantiômero 2 de 3-amino-N- (3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metilpropil)-5,6-bis(triflúormetil)pirazina-2- carboxamida; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,61-8,76 (1H, amplo hump), 8,58,60 (1H, amplo hump), 8,46 (1H, t), 6,3 (1H, s), 3,69 (1H, m), 3,5 (1H, m), 1,29 (3H, s) LC-MS: Rt 4,24 min; MS m/z 401,2 [M+H]+; Método 10minLC_v003. Rotação óptica [α]21D a 589 nm +22,0°(c = 0,517, MeOH). Exemplo 25 3-Amino-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2- metilpropil)-5-(triflúormetil)picolinamida
Figure img0050
Etapa 1: Ácido 3-amino-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5- (triflúormetil)picolinic
[000421] Metil éster de ácido 3-amino-6-bromo-5-triflúormetil-piridina- 2-carboxílico (Intermediário A4) (500 mg, 1,672 mmol), aduzido de PdCl2(dppf).CH2Cl2 (205 mg, 0,251 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (383 mg, 1,839 mmol) e Cs2CO3 (6,69 ml, 6,69 mmol) em THF (12 ml) sob N2, foi aquecida usando radiação de micro-ondas a 150°C durante 10 minutos. NaOH a 2M (5 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante a noite em RT. A mistura foi filtrada por Celite® (material filtrante), e o solvente orgânico foi removido. A camada aquosa resultante foi lavada com EtOAc e acidificada em pH1. O produto foi extraído com DCM e concentrado em vácuo para proporcionar o composto título; Etapa 2; 3-Amino-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi- 2-metilpropil)-5-(triflúormetil)picolinamida
[000422] O composto título foi preparado a partir de ácido 3-amino-6- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(triflúormetil)picolínico e 3-amino-1,1,1- triflúor-2-metilpropan-2-ol analogamente ao Exemplo 4. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,97 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,60 (1H, s), 3,97 (3H, s), 3,77 (1H, m), 3,56 (1H, m), 1,37 (3H, s) LC-MS: Rt 3,22 min; MS m/z 412,3 [M+H]+; Método 10minLC_v003. Exemplo 26 3-Amino-6-furan-2-il-5-triflúormetil-pirazina-2-carboxílico ácido [2- (2-metóxi-fenil)-etil]-amida
Figure img0051
[000423] O composto título foi preparado a partir de ácido 3-amino-6- furan-2-il-5-triflúormetil-pirazina-2-carboxílico (Intermediário PA), e a amina apropriada; MS m/z 406,93[M+H]+ Preparação do Intermediários Intermediário A Ácido 3-amino-6-bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico
Figure img0052
Intermediário A1: 2-Bromo-3-nitro-5-triflúormetil-piridina
[000424] 3-Nitro-5-(triflúormetil)piridin-2-ol (31,00 g, 149 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (250 ml) para produzir uma solução marrom escura. Oxibrometo de fósforo (V) (85 g, 298 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida em refluxo durante 4,5 horas, e em seguida agitado durante a noite em RT. A mistura reacional foi extinguida vertendo em água com agitação vigorosa (600 ml) contendo hidrogenocarbona- to de sódio (110 g). A mistura marrom escura foi extraída com DCM (3 x 200 ml), e a fase orgânica foi lavada com água (200 ml) e salmoura (100 ml), secada (MgSO4) e concentrada em vácuo para proporcionar o produto título como um óleo marrom. 1H-NMR: [400 MHz, CDCl3, δH 8,87 (1H, d, J = 1,4 Hz, ArH), 8,39 (1H, d, J = 1,9 Hz, ArH). Intermediário A2: 3-Nitro-5-triflúormetil-piridina-2-carbonitrila
[000425] 2-Bromo-3-nitro-5-triflúormetil-piridina (10,00 g, 36,87 mmol) foi dissolvido em tolueno (250 ml) com agitação para produzir uma solução amarela pálida. Brometo de tetrabutilamônio (11,90 g, 36,9 mmol) foi adicionado, seguido por cianeto de cobre (l) (9,92 g, 111 mmol), e a mistura foi aquecida em refluxo durante 10 h. Depois de resfriar em RT, a mistura reacional foi dividida entre água (750 ml) e EtOAc (750 ml). As frações orgânicas foram combinadas, lavadas com água (2 x 250 ml) e salmoura (100 ml), secadas (MgSO4) e concentradas em vácuo para proporcionar o produto título. 1H-NMR: [400 MHz, DMSO-d6 .. 9,55 (1H, m, ArH), 9,24 (1H, m, ArH) Intermediário A3: 3-amino-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico ácido metil éster
[000426] 3-Nitro-5-triflúormetil-piridina-2-carbonitrila (6,5 g, 29,9 mmol) foi dissolvido em EtOAc (150 ml) para produzir uma solução amarela pálida e colocou sob uma atmosfera de nitrogênio. 10% de Paládio em carbono ativado (3,19 g, 2,99 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional agitados sob uma atmosfera de hidrogênio durante 18 horas. A mistura reacional foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo cru foi dissolvido em cone de HCl. (45 ml) e aquecido em refluxo durante 24 horas. A mistura reacional foi permitida resfriar em RT e concentrado em vácuo. O sólido foi dissolvido em MeOH (300 ml) e ácido sulfúrico (14,4 ml) foi adicionado. A solução resultante foi aquecida em refluxo durante 48 horas. A reação foi permitida resfriar em RT, em seguida neutralizou por adição de 10% de ml de NaHCO3(aq) (600). O produto foi extraído em DCM (3 x 200 ml), e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 ml), salmoura (50 ml), (MgSO4) e concentrado em vácuo. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em sílica: gradiente de Eluant: isoexa- no (500 ml), 10% de EtOAc em isoexano (1000 ml), 20% de EtOAc em isoexano (1500 ml) para proporcionar o composto titulado como um solid 1H-NMR amarelo pálido: [400 MHz, DMSO-d6, δH 8,13 (1H, d, J = 1,7 Hz, ArH), 7,60 (1H, d, J = 1,3 Hz, ArH), 7,01 (2H, br, NH2), 3,85 (3H, s, ArOCH3), m/z 221,1 [M+H]+ Intermediário A4: Metil éster de ácido 3-amino-6-bromo-5-triflúormetil- piridina-2-carboxílico
[000427] Metil éster de ácido 3-amino-5-triflúormetil-piridina-2- carboxílico (9,49 g, 43,16 mmol) foi suspenso em água (300 ml). Ácido sulfúrico (4,60 ml, 86 mmol) foi adicionado, seguido por adição gota a gota durante 30 minutos de uma solução de bromo (2,222 ml, 43,1 mmol) em ácido acético (29,6 ml, 517 mmol). A mistura reacional foi agitada em RT durante 18 horas. Um adicional de 100 ml de água foi adicionado, seguido por mais um 0,25 equivalente da mistura de bro- mo/AcOH (550 μL de bromo em 7,4 ml de AcOH), e uma mistura rea- cional agitada em RT durante um adicional de 90 minutos. A mistura reacional foi diluída com 500 ml de água e neutralizada por adição de NaHCO3 (~85 g de sólido). A suspensão foi extraída com DCM (3 x 300 ml), e as fases orgânicas combinadas lavadas com NaHCO3(aq) sat. (250 ml), água (250 ml) e salmoura (100 ml), secadas (MgSO4) e concentradas em vácuo. O material cru foi recristalizado a partir de MeOH em ebulição (~300 ml) para produzir o produto título como um sólido laranja pálido. m/z 301,0 [M+H]+ 1H-NMR: [400 MHz, DMSO- d6 δH 7,77 (1H, s, ArH), 7,17 (2H, s, NH2), 3,86 (3H, s, ArCO2CH3). Intermediário A: Ácido 3-amino-6-bromo-5-triflúormetil-piridina-2- carboxílico
[000428] Metil éster de ácido 3-amino-6-bromo-5-triflúormetil-piridina- 2-carboxílico (1,40 g, 4,68 mmol) foi suspenso em MeOH (15 ml); Hi-dróxido de sódio (solução aquosa a 2,0 M) (14,04 ml, 28,1 mmol) foi adicionado, e a suspensão foi agitada durante a noite em RT. A mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo resultante foi dissolvido em água (100 ml), e em seguida acidificado pela adição de HCl(aq) a 5,0 M. O produto foi extraído em acetato de etila (2 x 75 ml), e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (50 ml), salmoura (25 ml), secados (MgSO4) e concentrados em vácuo para proporcionar o produto título como um sólido amarelo. 1H-NMR: [400 MHz, DMSO-d6, δH 13,24 (1H, br s, CO2H), 7,74 (1H, s, ArH), 7,17 92H, br s ArNH2). m/z 285,1, 287,1 [M+H]+ Intermediário B Etil éster de ácido 3-amino-5-triflúormetil-pirazina-2-carboxílico
Figure img0053
Intermediário B1: Etil éster de ácido carbamimidoil-nitroso-acético
[000429] Em uma solução de amônia a 2M em Etanol (152 ml, 0,304 mmol) a 0°C durante 5°C, HCl de etoxicarbonilacetimidato de etila (25 g, 0,127 mmol) foi adicionado durante 30 minutos. A reação foi agitada vigorosamente a esta temperatura durante 3 horas, depois do que uma solução de nitrito de sódio em água (9,63 g, 0,139 mmol) foi adicionada em uma única porção. O pH da mistura foi ajustado em pH6 com a adição de HCl a 5N. A mistura reacional foi deixada agitar durante a noite em RT. O precipitado amarelo formado foi filtrado sob vácuo, lavado com água e secado para produzir o composto título; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,1 (2H, br s), 7,6 (2H, br s), 4,3 (2H, q), 1,3 (3H, t). Intermediário B2: Etil éster de ácido Amino-carbamimidoil-acético
[000430] Em uma solução de etil éster ácido carbamimidoil-nitroso- acético (5,5 g, 31,4 mmol) em etanol/HCl a 5M (relação 1:1, 250 ml) foi adicionado Pd/C a 10% (1,3 g). A mistura reacional foi hidrogenada (H2(g)) a baixa pressão durante 2 noites. O Pd/C foi filtrado por Celi- te®(material filtrante), e o filtrado reduziu em vácuo para produzir o composto título como um sólido branco. Isto foi levado para a próxima etapa como cru. Intermediário B: Etil éster de ácido 3-amino-5-triflúormetil-pirazina-2- carboxílico
[000431] Em uma mistura de etil éster ácido amino-carbamimidoil- acético (2 g, 9,22 mmol) e água (50 ml), uma solução aquosa a 20% de aldeído triflúorpirúvico (2,32 g, 18,43 mmol) foi adicionada. A esta mistura, acetato de sódio (5,29 g, 64,52 mmol) foi adicionado (pH da mistura reacional foi pH5). A mistura reacional foi deixada agitar durante a noite em RT. O precipitado resultante foi filtrado sob purificação a vácuo por cromatografia em sílica eluindo com iso-hexano: EtOAc (gradiente de 0 a 10% de EtOAc) proporcionou o composto título 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,4 (1H, s), 7,8 (2H, br s), 4,4 (2H, q), 1,4 (3H, t). Intermediário BA Ácido 3-amino-5,6-bis(triflúormetil)pirazina-2-carboxílico
Figure img0054
Etapa 1: Etil 3-amino-5,6-bis(triflúormetil)pirazina-2-carboxilato
[000432] O composto título foi preparado a partir de etil éster de ácido amino-carbamimidoil-acético (Intermediário B2) e 1,1,1,4,4,4- hexaflúorbutano-2,3-diona analogamente ao Intermediário B; 10 LCMS Rt = 4,72 minutos, [M+H]+ 304,2/326,1 Método 10minLC_v002. Etapa 2: Ácido 3-amino-5,6-bis(triflúormetil)pirazina-2-carboxílico
[000433] Em uma solução em agitação de etil 3-amino-5,6- bis(triflúormetil)pirazina-2-carboxilato (300 mg, 0,990 mmol) em EtOH (10 ml), NaOH a 2M (0,495 ml, 0,990 mmol) foi adicionado gota a gota durante 1 minuto. Depois de agitar em RT durante 30 minutos, a mistura reacional foi vertida em água (30 ml), e o pH foi ajustado em pH 4 por adição de HCl a 1 M. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml), e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 ml), secados em MgSO4 (5 g), filtrados e concentrados em vácuo para proporcionar o composto título como um sólido cristalino quase branco; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,6-9,2 (2H, amplo hump), 7,8-8,3 (2H, amplo hump), 4,4 (2H, q), 1,32 (3H, t). Intermediário C Ácido 3-amino-6-bromo-5-triflúormetil-pirazina-2-carboxílico
Figure img0055
Intermediário C1: Etil éster de ácido 3-amino-6-bromo-5-triflúormetil- pirazina-2-carboxílico
[000434] Em uma solução de etil éster de ácido 3-amino-5- triflúormetil-pirazina-2-carboxílico (Intermediário B) (30 mg, 0,13 mmol) em ácido acético (5 ml), carbonato de sódio (15 mg, 0,14 mmol) foi adicionado. A esta mistura, metade dos teores de uma solução de bromo (7 μL, 0,13 mmol) em acético de ácido (5 ml) foi adicionada, seguido pela adição de carbonato de sódio (15 mg, 0,14 mmol). A solução restante de bromo em ácido acético foi adicionada, e a mistura reacional foi deixada agitar em RT durante 2 horas. A mistura foi diluída com água, e o precipitado amarelo resultante foi filtrado sob vácuo para proporcionar o composto título. Intermediário C: Ácido 3-amino-6-bromo-5-triflúormetil-pirazina-2- carboxílico
[000435] Em uma solução em agitação de etil éster de ácido 3- amino-5-triflúormetil-pirazina-2-carboxílico (10 g, 31,8 mmol) em etanol (20 ml), NaOH a 2M (20 ml, 31,8 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi agitada em RT durante 5 minutos e vertida em água (50 ml). O pH foi ajustado em pH6 com a adição de HCl a 1 M. A suspensão resultante foi filtrada sob vácuo, lavada com água (20 ml) e secada para proporcionar o composto título; MS m/z 287[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,98 (2H, s). Intermediário D Ácido 3-amino-6-metóxi-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico
Figure img0056
Intermediário D1: Metil éster de ácido 6-bromo-3-(2,5-dimetil-pirrol-1- il)-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico
Figure img0057
[000436] Metil éster de ácido 3-amino-6-bromo-5-triflúormetil-piridina- 2-carboxílico (Intermediário A4) (2 g, 6,69 mmol) foi suspenso em tolu- eno (8 ml), e tratado com ácido p-toluenossulfônico (TsOH) (0,115 g, 0,669 mmol) e acetonilacetona (0,941 ml, 8,03 mmol). A mistura reaci- onal foi aquecida em refluxo durante 2 horas (usando mecanismo Dean-Stark) e permitida resfriar durante a noite em RT. A solução verme- lho/negra resultante foi concentrada em vácuo para remover tolueno, e o resíduo cru diluído com EtOAc (200 ml), lavada com NaHCO3 (50 ml), secada (MgSO4) e concentrada em vácuo para produzir um sólido marrom. Purificação do sólido por cromatografia em sílica eluindo com EtOAc/iso-hexano proporcionou o composto título; LC-MS Rt = 5,58 min [M+H]+ 377/379 (Método 10minLC_v002). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (1H, s), 7,77 (2H, s), 5,83 (3H, s), 1,90 (6H, s); 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -62,26 (CF3, s). Intermediário D2: Ácido 3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-6-metóxi-5- triflúormetil-piridina-2-carboxílico
Figure img0058
[000437] Metil éster de ácido 6-bromo-3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-5- triflúormetil-piridina-2-carboxílico (2 g, 5,30 mmol) foi dissolvido em MeOH (40 ml) e tratado com NaOH a 2M (20 ml) para produzir uma suspensão, que foi agitada em RT durante 1 h para proporcionar uma solução clara. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo resultante foi acidificado em pH 1 com HCl a 5M. A mistura foi extraída com EtOAc (200 ml), e o extrato orgânico foi secado (MgSO4) e concentrado em vácuo para proporcionar o composto título como um sólido marrom escuro, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação; LC- MS Rt = 1,50 min [M+H]+ 315,2,1/316,2 (Método 2minLC_v002); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,42-12,61 (COOH, b), 8,25 (1H, s), 5,84 (2H, s), 4,13 (3H, s), 1,97 (6H, s); 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -62,43 (CF3, s). Intermediário D: Ácido 3-amino-6-metóxi-5-triflúormetil-piridina-2- carboxílico
[000438] Ácido 3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-6-metóxi-5-triflúormetil- piridina-2-carboxílico (2,1g, 6,68 mmol) foi dissolvido em EtOH (40 ml) e água (20 ml). A esta mistura foi adicionado TEA (2,79 ml, 20,05 mmol), seguido por cloridrato de hidroxilamina (4,64 g, 66,8 mmol). A mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 5 horas. Depois de resfriar em RT, a mistura foi diluída com EtOAc (100 ml) e lavada com HCl aquoso (1 M, 100 ml). A fase aquosa foi extraída outra vez com EtOAc (100 ml), e as fases orgânicas combinadas lavadas com salmoura (100 ml), secadas (MgSO4) e concentradas em vácuo para proporcionar o produto como um sólido laranja. O material pode ser usado cru ou recristalizado a partir de isoexano-EtOAc (10:1) LC-MS Rt =1,0 min [M+H]+ 237 (Método 2minLC_v003) 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,5 (NH2, b), 7,70 (1H, s), 3,89 (3H, s). Intermediário DA Ácido 3-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-l)-6-(pirrolidin-1-il)-5- (triflúormetil)picolínico
Figure img0059
Etapa 1: Ácido 6-bromo-3-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-5- (triflúormetil)picolínico
[000439] Metil éster de ácido 6-bromo-3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-5- triflúormetil-piridina-2-carboxílico (1,9 g, 5,04 mmol) e NaOH a 2M (2,52 ml, 5,04 mmol) em THF (10 ml) foram agitados em RT durante 1 hora. A mistura reacional foi vertida em água (50 ml), e o pH foi ajustado em pH 4 por adição de HCl a 1 M. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml), e a porção orgânica foi lavada com salmoura (30 ml), secada em MgSO4 (5 g), filtrada e concentrada para produzir o composto título como um sólido laranja cristalino; LC-MS min de Rt = 1,21 [M+H]+ 363,1 (Método 2minLC_v003). Etapa 2: Ácido 3-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-6-(pirrolidin-1-il)-5- (triflúormetil)picolínico
[000440] Em uma solução em agitação de ácido 6-bromo-3-(2,5- dimetil-1H-pirrol-1-il)-5-(triflúormetil)picolínico (300 mg, 0,826 mmol) em THF (1 ml), pirrolidina (0,136 ml, 1,652 mmol) foi adicionada. A solução laranja foi agitada durante a noite em RT. A mistura reacional foi dividida entre 0,HCl a 5M (30 ml) e EtOAc (30 ml) e agitada. A porção orgânica foi separada e lavada com salmoura (30 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para produzir um óleo vermelho. O produto cru foi purificado em sílica eluindo com 0-40% de EtOAc em iso-hexano para proporcionar o produto título; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,45 (1H, br s), 7,88 (1H, s), 5,74 (2H, s), 3,58 (5H, br s), 1,88-2,0 (1 1H, picos não resolvidos). Intermediário DB Ácido 3-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il-6-etóxi-5-(triflúormetil)picolínico
Figure img0060
Etapa 1: Metil 3-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-6-metóxi-5- (triflúormetil)picolinato
[000441] Ácido 3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-6-metóxi-5-triflúormetil- piridina-2-carboxílico (Intermediário D2)(500 mg, 1,591 mmol) em me-tanol (15,91 ml) foi tratado com H2SO4 (0,0424 ml, 0,795 mmol), e a solução foi aquecida em refluxo durante a noite.
[000442] O solvente removido foi removido em vácuo, e o óleo marrom resultante foi neutralizado em pH 7 usando bicarbonato de sódio saturado. A mistura foi extraída com EtOAc (20 ml), e os extratos or-gânicos combinados foram lavados com água (20 ml), salmoura (20 ml), passados através de um separador de fase e concentrado em vácuo. A purificação do produto cru por cromatografia em sílica, eluindo com iso-hexano: EtOAc (gradiente de 0 a 10% de EtOAc) proporcionou o composto título como um pó quase branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,3 (1H, s), 5,8 (2H, s), 4,1 (3H, s), 3,6 (3H, s), 1,9 (6H, s). Etapa 2 Metil 3-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-6-hidróxi-5- (triflúormetil)picolinato
[000443] Metil 3-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-6-metóxi-5- (triflúormetil)picolinato (100 mg, 0,305 mmol) em acetonitrila (3,05 ml) foi tratado com Kl (202 mg, 1,218 mmol) e TMS-Cloreto (0,156 ml, 1,221 mmol) e aquecido em refluxo durante 6 horas. O solvente foi removido em vácuo, e o produto cru foi dissolvido em EtOAc (20 ml) e lavado com água (2 x 10 ml) e salmoura (10 ml), secado em um separador de fase e concentrado em vácuo. A purificação do produto cru por cromatografia em sílica eluindo com iso-hexano: EtOAc (gradiente de 0 a 30% de EtOAc) proporcionou o composto título como um pó amarelo. LC-MS Rt = 1,11 min [M+H]+ 315,4 (Método 2minLC_v003). Etapa 3: Metil 3-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-6-etóxi-5- (triflúormetil)picolinato
[000444] Metil 3-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-6-hidróxi-5- (triflúormetil)picolinato (62 mg, 0,168 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 ml) (seco) foi tratado com EtOH (0,020 ml, 0,335 mmol) e trifenilfosfina (88 mg, 0,335 mmol), e a solução agitada. DEAD (0,053 ml, 0,335 mmol) foi adicionado gota a gota, e a mistura reacional agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido em vácuo, e a purificação do produto cru por cromatografia em sílica eluindo com iso-hexano: EtOAc (gradiente de 0 a 10% de EtOAc) proporcionou o com-posto título; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,3 (1H, s), 5,8 (2H, s), 4,5 (2H, q), 3,6 (3H, s), 1,9 (6H, s), 1,4 (3H, t). Etapa 4 Ácido 3-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-6-etóxi-5- (triflúormetil)picolínico
[000445] Metil 3-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-6-etóxi-5- (triflúormetil)picolinato (140 mg, 0,409 mmol) foi dissolvido em THF (2,045 ml). NaOH (0,613 ml, 1,226 mmol) foi adicionado e aquecido em refluxo durante 6 horas. O solvente foi removido em vácuo, e a mistura resultante foi diluída com EtOAc (25 ml) e acidificada em pH 1 HCl usando (5M). A porção orgânica lavada com salmoura, secada usando um separador de fase e concentrada em vácuo para proporcionar o composto título como um óleo amarelo. LC-MS Rt = 1,26 min [M+H]+ 329,2 Método 2minLC_v003. Intermediário E Ácido 3-amino-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico
Figure img0061
[000446] Em uma solução em agitação de metil éster de ácido 3- amino-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico (Intermediário A3) (1 g, 4,54 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado NaOH a 2M (0,182 g, 4,54 mmol). A solução laranja foi agitada em RT durante 1 minuto, e em seguida em água (10 ml). A solução foi acidificada em pH 1 com a adição de HCl a 1 M, e o produto foi extraído com EtOAc (150 ml). As porções orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (50 ml), secadas em MgSO4 e concentradas em vácuo para proporcionar o composto título como um sólido laranja; LC-MS Rt = 0,82 mins [M+H]+ 207,1 (Método 2minLC_v002); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,9 (1H, amplo hump), 8,1 1 (1H, s), 7,59 (1H, s), 7,08 (2H, amplo hump) (traço de EtOAc presente porém correlata à estrutura proposta). Intermediário G Ácido 3-amino-6-(4-flúor-fenil)-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico
Figure img0062
[000447] Uma mistura que compreende ácido 3-amino-6-bromo-5- triflúormetil-piridina-2-carboxílico (Intermediário A) (1 g, 3,51 mmol), ácido 4-flúorfenilborônico (0,736 g, 5,26 mmol) e dicloreto de 1,1’Bis(difenilfosfofino)ferroceno paládio (0,286 g, 0,351 mmol) e Cs2CO3 a 1,0 M (3,3 ml) em THF (10 ml) foi aquecida em refluxo durante 10 horas. Depois de resfriar em RT, a mistura foi dividida entre DCM (100 ml) e NaOH a 1 M (2 x 100 ml). A fase aquosa foi acidificada com HCl a 5M, e a solução leitosa resultante foi extraída em DCM (2 x 100 ml). A porção orgânica foi separada, secada (MgSO4) e concentrada em vácuo para proporcionar o produto como um óleo cru. O material cru foi purificado por cromatografia flash em cartucho de sílica eluindo com um gradiente de DCM: MeOH de 0% a 10% de MeOH para proporcionar o produto título como um sólido amarelo pálido; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12,9 (1H, br s, COOH), 7,7 (1H, s, CH, Ar-H), 7,4 (2H, m, Ar-H), 7,25 (2H, m, Ar-H), 7,1 (2H, br s, NH2). Intermediário GA Ácido am
Figure img0063
ino-6-ciclopropil-5-(triflúormetil)picolínico Etapa 1: Ácido 3-amino-6-ciclopropil-5-(triflúormetil)picolínico
[000448] Um frasconete de micro-ondas foi carregado com metil éster de ácido amino-6-bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico (Intermediário A4) (0,5 g, 1,754 mmol), ácido ciclopropilborônico (0,753 g, 8,77 mmol), e dicloreto de 1,1’ Bis(difenilfosfosfino)paládio de ferroce- no (0,143 g, 0,175 mmol). A mistura foi apreendida como uma solução em THF (6 ml) e estimulada com N2, selada e aquecida usando radiação de micro-ondas a 150°C durante 20 minutos. A mistura reacional foi filtrada por Celite® (material filtrante) e lavada com EtOAc (20 ml). O filtrado foi dividido entre EtOAc (30 ml) e água (50 ml). As fases foram separadas, e a porção orgânica foi lavada com salmoura (30 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo.
[000449] O material cru foi apreendido em EtOAc (20 ml) e carregado seco em sílica (2 - 3 g). O material em seguida purificado no Sistema Combiflash Rf Teledyne ISCO 100% de Isoexano a 60% de EtO- Ac:Isoexano para proporcionar material semi puro, que foi usado sem outra purificação. Etapa 2: Ácido 3-amino-6-ciclopropil-5-(triflúormetil)picolínico
[000450] Em uma solução em agitação de ácido 3-amino-6- ciclopropil-5-(triflúormetil)picolínico (472 mg, 1,814 mmol) em THF (10 ml), NaOH a 2M (10 ml, 20,00 mmol) foi adicionado. A solução laranja foi agitada em RT durante 2 dias. A mistura reacional foi vertida em água (30 ml), e o pH ajustado em pH 6 com a adição de HCl a 1 M. O produto foi extraído com EtOAc (50 ml), e a porção orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para proporcionar o com-posto título como um óleo vermelho/laranja. LC-MS Rt = 1,10 min [M+H]+ 247,1 (Método 2minLC_v003); Intermediário H Ácido 3-amino-6-(2,4-dicloro-fenil)-5-triflúormetil-piridina-2- carboxílico
Figure img0064
Intermediário H1: Metil éster de ácido 3-amino-6-(2,4-dicloro-fenil)-5- triflúormetil-piridina-2-carboxílico
[000451] Metil éster de ácido 3-amino-6-bromo-5-triflúormetil-piridina- 2-carboxílico (Intermediário A4) (3 g, 10,03 mmol), ácido 2,4- diclorofenilborônico (2,297 g, 12,04 mmol), fosfato de potássio (4,26 g, 20,06 mmol) e Fibrecat® 1034A (Johnson Mattey, complexo de paládio suportado por polímero) (500 mg, 10,03 mmol) foram suspensos em tolueno (50 ml) e água (15 ml). A mistura reacional foi aquecida a 110°C sob agitação vigorosa durante 3 horas. A mistura foi permitida resfriar em RT e EtOAc (100 ml) foi adicionado. A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura (15 ml). MP-TMT (trimercaptotriazina ligada a poliestireno macroporoso, 3 g, Polymern labs) foi adicionada e agitada durante 1 hora em RT. MgSO4 foi adicionado, e a suspensão filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo, e a purificação do resíduo por cromatografia de fase reversa (coluna C18 de 130 g) eluindo com água/MeOH proporcionou o composto título como um sólido branco; LS-MS Rt = 1,55 min [M+H]+ 365 (Método 2minLC_v002). Intermediário H: Ácido 3-amino-6-(2,4-dicloro-fenil)-5-triflúormetil- piridina-2-carboxílico
[000452] Metil éster de ácido 3-amino-6-(2,4-dicloro-fenil)-5- triflúormetil-piridina-2-carboxílico (0,9 g, 2,465 mmol) foi suspenso em MeOH (15 ml), e NaOH a 2M (2,465 ml, 4,93 mmol) foi adicionado sob agitação. 1,4-Dioxano (15,00 ml) foi adicionado, e a solução foi deixada repousar em RT durante noite. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo resultante foi dissolvido em água (10 ml) e cuidadosamente acidificado em pH4 com adição lenta de HCl a 2M (2 ml) ainda agitando. A mistura foi extraída com EtOAc (20 ml), e a porção orgânica foi lavada com salmoura e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna C18 de 130 g) eluindo com água/MeOH para proporcionar o composto título; LS-MS Rt = 1,57 mins [M+H]+351,0 (Método 2minLC_v002). Intermediário I Metil éster de ácido 3-amino-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-5- triflúormetil-piridina-2-carboxílico
Figure img0065
[000453] Este composto foi preparado a partir de metil éster de ácido 3-amino-6-bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico (Intermediário A4) e ácido 4-cloro-2-metilfenilborônico analogamente ao Intermediário H; LC-MS Rt =1,53 mins, [M+H]+ 331 (Método 2minLC_v002). Intermediário J 2-Aminometil-1,1,1,3,3,3-hexaflúor-propan-2-ol
[000454] Em uma mistura agitada de solução de amônio a 35% (1 ml) e dietil éter (1 ml) foi adicionado 3,3,3-triflúor-2-(triflúormetil)-1,2- propenóxido (500 mg, 2,78 mmol) gota a gota, e a mistura reacional foi deixada agitar em RT durante 3 horas. A mistura reacional foi separada, e a camada aquosa foi extraída com dietil éter (2 x 3 ml). As porções orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas em vácuo para produzir um sólido cristalino branco; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,20 (amplo), 3,30 (amplo), 3,15 (s), 3,02 (s), 2,50 (s, DMSO). 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -85 (CF3), -84,5 (CF3). Intermediário K Ácido 5-amino-6'-metil-3-(trifluormetil)-2,3’-bipiridina-6-carboxílico
Figure img0066
Intermediário K1: Metil éster de ácido 5-amino-6’-metil-3-triflúormetil- [2,3’]bipiridinil-6-carboxílico
[000455] Este composto foi preparado a partir de metil éster de ácido 3-amino-6-bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico (Intermediário A4) e ácido 2-metilpiridina-5-borônico analogamente ao ácido 3-amino- 6-(4-flúor-fenil)-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico (Intermediário G); LC-MS Rt 0,96 min [M+H]+ 312 (Método 2minLC_v002); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,69 (1H, dd), 7,32 (1H, d), 7,10 (2H, s), 3,82 (3H, s), 2,52 (3H, s). Intermediário K: Ácido 5-amino-6'-metil-3-(triflúormetil)-2,3'-bipiridina-6- carboxílico
[000456] Este composto foi preparado a partir de: metil éster de ácido 5-amino-6'-metil-3-triflúormetil-[2,3']bipiridinil-6-carboxílico analogamente a metil éster de ácido 3-amino-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-5- triflúormetil-piridina-2-carboxílico (Intermediário I); LC-MS Rt 0,90 min; [M+H]+ 298 (Método 2minLC_v002); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,90 (1H, amplo), 8,45 (1H, s), 7,72 (2H), 7,32 (1H, d), 7,12 (2H, amplo), 2,51 (3H). Intermediário KA Ácido 5-amino-3-(triflúormetil)-2,4'-bipiridina-6-carboxílico
Figure img0067
[000457] O composto título foi preparado analogamente ao Intermediário K usando o ácido borônico apropriado na etapa 1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,00 (1H, amplo), 8,65 (2H, d), 7,65 (1H, s), 7,43 (2H, d), 7,18 (2H, amplo). Intermediário M Ácido 3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-5,6-bis-triflúormetil-piridina-2-carboxílico
Figure img0068
Intermediário M1: Metil éster de ácido 3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-5,6-bis- triflúormetil-piridina-2-carboxílico
[000458] Uma mistura agitada de KF (2,12 g, 5,62 mmol) e Cul (0,490 g, 8,43 mmol) foi aquecida em um frasconete de micro-ondas de 10,0-20,0 ml selado sob vácuo, até que uma cor levemente esverdeada comece a aparecer. O frasconete foi em seguida colocado sob nitrogênio para resfriar. Uma solução de metil éster de ácido 6-bromo- 3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico (Intermediário D) (2,64 ml, 16,86 mmol) em 1:1 DMF seca/NMP seco (14 ml) foi em seguida adicionado, seguido por TMS-CF3 (2,64 ml, 16,86 mmol). Um novo sépto foi em seguida usado para selar o frasconete, e a mistura reacional foi aquecida usando radiação de micro-ondas com agitação a 100 °C durante 3 h, e permitida resfriar. A mistura foi adicionada a solução de NH3 a 5M (50 ml), e em seguida extraída com dietil éter (4 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de NH3 a 5M (3 x 20 ml), HCl a 1 M (50 ml), solução de bicar- bonato de sódio sat. (2 x 50 ml), salmoura (50 ml), secada (MgSO4) e concentrada em vácuo para produzir um óleo marrom. O material cru foi purificado por cromatografia em sílica eluindo com Iso-hexano / EtOAc, 0-10% para proporcionar o composto título como um sólido laranja; LC-MS Rt 1,37 min; MS m/z 367,1 [M+H]+; Método 2minLC_v003. Intermediário M: Ácido 3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-5,6-bis-triflúormetil- piridina-2-carboxílico
[000459] Em uma solução agitada metil éster de ácido 3-(2,5-dimetil- pirrol-1-il)-5,6-bis-triflúormetil-piridina-2-carboxílico (1,28 g, 3,49 mmol) em metanol (25 ml) foi adicionado NaOH a 1 M (7 ml, 6,99 mmol), e a mistura reacional foi deixada agitar em RT durante 30 min. O solvente foi removido em vácuo e água (20 ml) foi adicionada ao resíduo restante. O pH foi ajustado em pH 4/5 pela adição de HCl a 1 M. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 20 ml), e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 ml), secados (MgSO4) e concentrados em vácuo e secado em um forno a vácuo (50 °C) durante a noite para produzir o produto título cru como um sólido laranja, que foi usado sem outra purificação; LC-MS: Rt 1,23 min; MS m/z 353,1 [M+H]+; Método 2minLC_v003. Intermediário N 3,3,3-Triflúor-N2-(4-metoxibenzil)-2-metilpropano-1,2-diamina
Figure img0069
Etapa 1: 1-(4-metoxifenil)-N-(1,1,1-triflúorpropan-2-ilideno)metanamina
[000460] Em uma solução em agitação de triflúoracetona (7,75 g, 69,2 mmol) em dietil éter (60 ml) a -40°C foi adicionado 4- metoxibenzilamina (9,49 g, 69,2 mmol) e trietilamina (14 g, 138 mmol) em dietil éter (40 ml). Uma mistura resfriada (0°C) de TiCl4 (6,56 g, 34,6 mmol) em hexano (40 ml) foi adicionada gota a gota durante 10 minutos, e a mistura resultante foi permitida aquecer até temperatura ambiente durante 20 mins e agitada a 50°C durante 2,5 h. O precipitado inorgânico foi removido por filtração e lavado com dietil éter. O filtrado foi concentrado em vácuo para proporcionar um óleo amarelo. A purificação do produto cru por cromatografia em sílica eluindo com 0% a 25% de EtOAc em iso-hexano proporcionou o produto título. Etapa 2: 3,3,3-triflúor-2-(4-metoxibenzilamino)-2-metil propanonitrila
[000461] Em uma solução resfriada (0°C) de 1-(4-metoxifenil)-N- (1,1,1-triflúorpropan-2-ilideno)metanamina (4,41 g, 19,07 mmol) em DCM (100 ml) foram adicionados cianotrimetilsilano (2,84 g, 28,6 mmol) e brometo de magnésio. A mistura foi agitada em RT durante 90 h, e em seguida diluída com NaHCO3 sat. (200 ml). Depois de agitar em RT durante 1 h, a fase orgânica foi separada, lavada com uma porção adicional de NaHCO3 sat. (100 ml), secada em MgSO4 e concentrada em vácuo para proporcionar o composto título. Etapa 3: 3,3,3-triflúor-N2-(4-metoxibenzil)-2-metilpropano-1,2-diamina
[000462] Em uma solução resfriada (0°C) de 3,3,3-triflúor-2-(4- metoxibenzilamino)-2-metilpropanonitrila (1,5 g, 5,81 mmol) em diéter seco (50 ml) foi adicionado LiAIH4 (11,62 ml de uma solução a 2M em THF), e a mistura resultante foi agitada durante a noite em RT. A mistura reacional foi hidrolisada por adição sucessiva de KOH a 15% em água, e água. O precipitado resultante foi filtrado em Celite® (material filtrante), e a porção orgânica foi lavada com água, secada em MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto título; 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,97 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,60 (1H, s), 3,97 (3H, s), 3,77 (1H, m), 3,56 (1H, m), 1,37 (3H, s) LC-MS: Rt 3,22 min; MS m/z 412,3 [M+H]+; Método 10minLC_v003. Intermediário O Benzo[d]isoxazol-3-ilmetanamina
Figure img0070
[000463] O composto título foi preparado de acordo com o procedimento de Pigini, Maria; Giannella, Mario; Gualtieri, Fulvio; Melchiorre, Carlo; Bolle, Paola; Angelucci, Luciano. Analogs with a 1 ,2- benzisoxazole nucleus of biologically active indole derivatives. III. Tryp-tamine and gramine isosteres. European Journal of Medicinal Chemistry (1975), 10(1), 29-32 (Composto 11 página 31-32). Intermediário P Metil 3-amino-6-(oxazol-2-il)-5-(triflúormetil)picolinato
[000464] Uma solução de metil éster de ácido 3-amino-6-bromo-5- triflúormetil-piridina-2-carboxílico (Intermediário A4) (500 mg, 1,672 mmol), 2-(tributilstannil)oxazol (0,704 ml, 3,34 mmol) e tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) (193 mg, 0,167 mmol) em dioxano (10 ml) foi aquecida em refluxo durante 13 horas. Depois de resfriar em temperatura ambiente durante 8 horas, o solvente foi evaporado, e o resíduo resultante triturado com metanol quente para remover uma impureza sólida amarela. O material cru restante foi usado sem outra purificação. LC-MS: Rt 0,95 min; MS m/z 288 [M+H]+; Método 2minLC_v003. Intermediário PA Ácido 3-amino-6-furan-2-il-5-triflúormetil-pirazina-2-carboxílico
Figure img0071
Etapa 1: Ácido 3-amino-6-furan-2-il-5-triflúormetil-pirazina-2-carboxílico
[000465] O composto título foi preparado a partir de etil éster ácido 3- amino-6-bromo-5-triflúormetil-pirazina-2-carboxílico (Intermediário C1) e tributilestanho-2-furilestanano analogamente a metil 3-amino-6- (oxazol-2-il)-5-(triflúormetil)picolinato (Intermediário P) Etapa 2: Ácido 3-amino-6-furan-2-il-5-triflúormetil-pirazina-2-carboxílico
[000466] O composto título foi preparado a partir de ácido 3-amino-6- furan-2-il-5-triflúormetil-pirazina-2-carboxílico e NaOH a 6M analoga-mente a ácido 3-amino-6-bromo-5-triflúormetil-pirazina-2-carboxílico (Intermediário C, etapa final). Intermediário Q Cloreto de 2-hidróxi-3-metil-2-(triflúormetil)butan-1-amínio
Figure img0072
Etapa 1: 1,1,1-Triflúor-3-metil-2-(nitrometil)butan-2-ol
[000467] Uma solução resfriada (0 °C) de hidróxido de lítio (0,048 g, 2,015 mmol) em água (20 ml) foi agitada e tratada com nitrometano (1,23 g, 20,15 mmol), 1,1,1-triflúor-3-metilbutan-2-ona (3,1 1 g, 22,17 mmol), Cloreto de cetiltrimetilamônio (0,871 g, 2,72 mmol) e MgSO4 (0,485 g, 4,03 mmol). A suspensão branca foi agitada a 0 °C durante 1 hr, em seguida em RT durante 2 dias. A mistura bifásica resultante foi separada, e a camada mais baixa mais densa foi coletada e dissolvida em dietil éter (30 ml). A mistura foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo para produzir um óleo amarelo pálido. O óleo foi apreendido em dietil éter (10 ml) e passado através de um cartucho SCX-2 pré-acondicionado eluindo com dietil éter a 100%. O filtrado foi concentrado em vácuo para proporcionar o composto título como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,74 (1H, d), 4,59 (1H, d), 4,29 (1H, s), 2,29 (1H, m), 1,1 (6H, dois conjuntos de dubletos não resolvidos) Etapa 2: Cloreto 2-hidróxi-3-metil-2-(triflúormetil)butan-1-amínio
[000468] Em uma solução de 1,1,1-triflúor-3-metil-2-(nitrometil)butan- 2-ol (753 mg, 3,74 mmol) em EtOH (10 ml) em um vaso de hidrogena- ção de vidro de média pressão de 25 ml sob N2, Pd em carbono a 10% (39,8 mg, 0,374 mmol) foi adicionado. O vaso foi estimulado com N2, seguido por H2 (22,64 mg, 11,23 mmol) a pressão de 5 bar e agitado em RT durante 6 dias. A mistura foi filtrada por Celite® e lavada por com EtOH (30 ml), seguido por DCM (10 ml). O filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir um óleo incolor. O produto cru foi apreendido em metanol (20 ml) e tratado com uma solução de HCl a 1,25M em metanol. A solução incolor resultante foi agitada em RT durante 1 hora e concentrada sob vácuo para proporcionar o composto título; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (3H, amplo pico), 6,74 (1H, s), 3,58 (amplo pico), 3,6 (2H, m), 2,12 (1H, m), 0,99 (6H). Intermediário R Cloridrato de 3-amino-1,1,1-triflúor-2-metilpropan-2-ol
Figure img0073
Etapa 1: 1,1,1-triflúor-2-metil-3-nitropropan-2-ol
[000469] Em LiOH (0,193 g, 8,06 mmol) em um frasco de base arre-dondada com 3 gargalos foram adicionados água (25 ml), nitrometano (3,76 ml, 81 mmol) e triflúoracetona (7,95 ml, 89 mmol). Cloreto de ce- tiltrimetilamônio (3,8 g, 10,88 mmol) e MgSO4 (1,9 g, 16,12 mmol) foram adicionados, e a solução amarela resultante agitada a 20-25 °C durante 2 dias. A mistura reacional foi vertida em dietil éter (120 ml) e lavada com água (3 x 200 ml) e salmoura (1 x 100 ml). A porção orgânica foi secada em MgSO4 e concentrada em vácuo para proporcionar o composto título como um líquido amarelo. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4,7 (1H d), 4,5 (1H, d), 3,7 (1H, amplo), δ 1,6 (3H, s). Etapa 2: Cloridrato de 3-amino-1,1,1-triflúor-2-metilpropan-2-ol
[000470] Pd/C foi adicionado (1 g) a um vaso de vidro de 200 ml. Etanol (50 ml, seco) foi adicionado cuidadosamente sob uma atmosfera de CO2. 1,1,1-Triflúor-2-metil-3-nitropropan-2-ol (10 g, 57,8 mmol) foi dissolvido em etanol (50 ml, seco) e adicionado ao vaso de vidro. A mistura reacional foi posta sob uma pressão positiva de hidrogênio (5 bar) em temperatura ambiente e hidrogenada durante 2 dias. A mistura reacional foi filtrada por Celite® (material filtrante) e lavada com etanol em excesso. O solvente foi removido em vácuo para produzir um óleo incolor. O óleo foi dissolvido em MeOH (50 ml) e tratado gota a gota com HCl (1 M) em MeOH (30 ml). A solução foi deixada agitar durante 30 minutos e concentrada em vácuo azeotropando com MeCN, para proporcionar o composto título como um sólido branco ceroso; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,3 (3H, amplo s), 6,9 (1H, amplo), 3,0 (2H, q), 1,4 (3H, s). Intermediário RA Cloridrato de (S)-3-amino-1,1,1-triflúor-2-metilpropan-2-ol
Figure img0074
Etapa 1: Benzil 3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metilpropilcarbamato
[000471] Em uma suspensão em agitação de cloridrato de amino- 1,1,1-triflúor-2-metilpropan-2-ol (Intermediário R) (1,5 g, 8,35 mmol) em DCM (50 ml) foi adicionado TEA (93,54 g, 35,0 mmol) seguido por benzil 2,5-dioxopirrolidin-1-il carbonato (1,983 g, 7,96 mmol). A mistura foi agitada em RT durante 6 horas, e em seguida diluída com água. A porção orgânica foi separada usando um separador de fase e concentrada em vácuo. A purificação por cromatografia em sílica eluindo com 0-70% de EtOAc em iso-hexano proporcionou o produto título; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,34 (6H, m), 5,98 (1H, s), 5,05 (2H, s), 3,31 (1H, m), 3,18 (1H, m), 1,21 (3H, s) LC-MS: Rt 1,05 min; MS m/z 278,1 [M+H]+; Método 2minLC_v003. Etapa 2: Separação de Enantiômeros de benzil 3,3,3-triflúor-2-hidróxi- 2-metilpropilcarbamato
[000472] Benzil 3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metilpropilcarbamato (1,7 g) foi dissolvido em 2-propanol (10 ml) e purificado usando as seguintes condições cromatográficas: Fase móvel: 10% de 2-propanol / 90% de CO2 Coluna: 2 x Chiralcel OJ-H, 250 x 10 mm id, 5 μm (colunas aclopa- das em série) Detecção: UV @ 220nm Taxa de fluxo: 10 ml/ min Concentração de amostra: 1,7 g em 10 2-propanol de ml de de Volume de injeção: 75 μl Primeiro pico eluído: Rt = 6,94 minutos (R)-benzil 3,3,3-triflúor-2- hidróxi-2-metil propilcarbamato
[000473] Segundo pico eluído: Rt = 8,04 minutos (S)-benzil 3,3,3- triflúor-2-hidróxi-2-metilpropilcarbamato (Estereoquímica confirmada por análise de composto final preparado por etapas subsequentes) Etapa 3: Cloridrato de (S)-3-amino-1,1,1-triflúor-2-metilpropan-2-ol
[000474] Uma mistura que compreende (S)-benzil 3,3,3-triflúor-2- hidróxi-2-metilpropilcarbamato em EtOH (165 ml) foi bombeada por um H-cubo (reator de hidrogenação, 1-2 ml/min, pressão de 1 bar, RT) durante 8 horas usando um cartucho de catalisador de paládio em carbono a 10%. HCl a 1,25 M em metanol (130 ml) foi adicionado à mistura que foi agitada durante 30 mins. O solvente foi removido em vácuo azeotropando com MeCN para proporcionar o produto título como um pó branco; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,3 (3H, amplo), 6,8 (1H, s), 3,0 (2H, s), 1,5 (3H, s).
[000475] Alternativamente, 3-amino-1,1,1-triflúor-2-metilpropan-2-ol racêmico pode ser resolvido em enantiômeros separados por recrista- lização com ácido (S)-mandélico ou ácido L-tartárico em isopropanol ou etanol. Intermediário S 2-Aminometil-1,1,1,3,3,3-hexaflúor-propan-2-ol
[000476] 3,3,3-Triflúor-2-(triflúormetil)-1,2-propenóxido (1 g, 5,55 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de solução de amônia aquosa (0,88 g/ml, 3 ml) e dietil éter (3 ml). A solução incolor resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura bi- fásica foi separada, e a porção aquosa também foi extraída com dietil éter (2 x 5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4 e concentradas em vácuo (nenhum aquecimento) para proporcionar o composto título como um sólido cristalino branco, que foi usado sem outra purificação; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) sinais não designados. 4,20 (amplo), 3,15 (s). Intermediário T 3,3,3-Triflúor-2-metóxi-2-metilpropan-1-amina
Figure img0075
Etapa 1: 2-(3,3,3-Triflúor-2-hidróxi-2-metilpropil)isoindolina-1,3-diona
[000477] Uma mistura que compreende 3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2- metil-propil-amônio (0,9g), anidrido ftálico (1,039 g) e DIPEA (2,188 ml) em clorofórmio (30 ml) foi aquecida a 70°C durante 5 horas. Depois de resfriar em RT, a mistura foi lavada com água e passada através de um separador de fase. A fase orgânica foi reduzida até a secura. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica, eluindo em 0% a 30% de iso-hexano:EtOAc removido, para produzir o produto título; 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,92 (2H, m), 7,85 (2H, m), 3,95 (2H, m), 1,36 (3H, s). Etapa 2: 2-(3,3,3-Triflúor-2-metóxi-2-metilpropil)isoindolina-1,3-diona
[000478] Em uma solução em agitação de 2-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi- 2-metilpropil)isoindolina-1,3-diona (250 mg, 0,915 mmol) a 0°C em THF (8 ml), NaH (80 mg, 2 mmol) foi adicionado. Depois de 30 minutos, iodeto de metila (1,299, 9,15 mmol) foi adicionado. A mistura rea- cional foi deixada agitar em um banho com gelo e permitida aquecer a 25°C durante 3,5 horas. A reação foi extinguida com NH4Cl sat., e a mistura extraída com DCM. O extrato orgânico foi separado usando um seperator de fase, e purificação por cromatografia em sílica, eluin- do em 0% a 30% de iso-hexano:EtOAc proporcionou o produto título; 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,91 (2H, m), 7,85 (2H, m), 3,97 (2H, m), 3,44 (3H, s), 1,42 (3H, s); LC-MS: Rt 1,17 min; MS m/z 288,10 [M+H]+; Método 2minLC_v003. Etapa 3: 3,3,3-Triflúor-2-metóxi-2-metilpropan-1-amina
[000479] Uma mistura que compreende 2-(3,3,3-triflúor-2-metóxi-2- metilpropil)isoindolina-1,3-diona (272 mg, 0,95 mmol) e hidrazina (0,033 ml, 1,045 mmol) foi agitada a 75°C durante 4 horas. Depois de resfriar em RT, a mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo para proporcionar o produto título, que foi usado sem outra purificação (nenhum dado de caracterização disponível).
[000480] Do anteriormente mencionado, será apreciado que, embora modalidades específicas da invenção tenham sido aqui descritas para propósitos de ilustração, várias modificações podem ser feitas sem afastarem-se do espírito e escopo da invenção. Consequentemente, a invenção não está limitada exceto como pelas reivindicações anexas. Modalidades/Cláusulas Consistórias Modalidade 1: Compostos de acordo com a Fórmula I:
Figure img0076
ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, sendo que:
[000481] A é N ou CR4a;
[000482] R1 é H; C1-C8 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; C2-C8 alquenila; C2-C8 alquinila; C3C10 cicloalquila; C5-C10 cicloalquenila; -C1-C4 alquil-C3-C8 cicloalquila; C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de ha- logênio; halogênio; SO2NR8R9; SO2R10; S-C1-C8 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; S-C6-C14 arila; -(C0- C4alquil)-C6-C14 arila; grupo heterocíclico -(C0-C4 alquil) de 3 a 14 membros, sendo que o grupo heterocíclico contém pelo menos um he- teroátomo selecionado dentre N, O e S; CN; NR11R12; CONR13R14; NR13SO2R15; NR13C(O)R15 e CO2R15, sendo que os grupos cicloalquila, cicloalquenila, arila e heterociclila são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z;
[000483] R2 é C1-C4 haloalquila;
[000484] R3, R4 e R4a são cada qual independentemente H ou C1-C8 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogê- nio;
[000485] R5 e R6 são cada qual independentemente H; C1-C8 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; C2-C8 alquenila; C2-C8 alquinila; C3-C10cicloalquila; C5-C10 cicloalquenila; -C1C4 alquil-C3-C8 cicloalquila; C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; OH; CN; halogênio; -(C0-C4alquil)- C6-C14 arila; grupo heterocíclico -(C0-C4 alquil) de 3 a 14 membros, sendo que o grupo heterocíclico contém pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O e S; ou -(C0-C4alquil)-CO2R15, sendo que a cicloalquila, cicloalquenila, -(C0-C4alquil)-C6-C14 arila e grupo heterocí- clico -(C0-C4 alquil) de 3 a 14 membros são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z; ou
[000486] R5 e R6 são cada qual independentemente um grupo da Fórmula:
[000487] -(CH2)m-NR17R18; ou R5 e R6 são cada qual independentemente um grupo da Fórmula:
[000488] -(CH2)m-OR4; ou
[000489] R4 e R5 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um sistema de anel carbocíclico de 3 a 8 membros; ou
[000490] R5 e R6 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um sistema de anel carbocíclico de 5 a 8 membros ou um sistema de anel heterocíclico de 5 a 8 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S, sendo que o sistema de anel é opcionalmente substituído por um ou mais substi- tuintes de Z;
[000491] R4, R5 e R6 não podem ser todos os mesmos;
[000492] m é 0, 1, 2 ou 3;
[000493] R8, R11, R13 e R17 são cada qual independentemente H, C1C8 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halo- gênio, C3-C10 cicloalquila ou -(C1-C4 alquil)-C3-C8 cicloalquila;
[000494] R9, R10, R12, R14, R15, R16 e R18 são cada qual independen-temente H; C1-C8 alquila substituída por um ou mais átomos de halo- gênio; C2-C8 alquenila; C2-C8 alquinila; C3-C10 cicloalquila; C5C10 cicloalquenila; -C1-C4 alquil-C3-C8 cicloalquila; -(C0-C4alquil)-C6- C14 arila; ou grupo heterocíclico -(C0-C4 alquil) de 3 a 14 membros, sendo que o grupo heterocíclico contém pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O e S, sendo que os grupos cicloalquila, cicloal- quenila, arila e heterociclila são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z; ou
[000495] R8 e R9, R11 e R12, R13 e R14, e R17 e R18 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados podem formar um grupo he- terocíclico de 4 a 14 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z;
[000496] Z é independentemente OH, arila, O-arila, benzila, O- benzila, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos OH ou grupos NH2, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos OH ou C1-C4 alcóxi, NR18(SO2)R21, (SO2)NR19R21, (SO2)R21, NR18C(O)R21, C(O)NR19R21, NR18C(O)NR19R21, NR18C(O)OR19, NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, oxo, CN, NO2, halogênio ou um grupo heterocíclico de 3 a 14 membros, sendo que o grupo heterocíclico contém pelo menos um he- teroátomo selecionado dentre N, O e S;
[000497] R19 e R21 são cada qual independentemente H; C1-C8 alquila; C3-C8 cicloalquila; C1-C4 alcóxi-C1-C4 alquila; (C0-C4alquil)-arila op-cionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; grupo heterocíclico (C0-C4 al- quil) de 3 a 14 membros, o grupo heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S, opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, oxo, C1-C6 alquila e C(O)C1-C6 alquila; (C0-C4alquil)-O-arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; e grupo heterocíclico (C0-C4 alquil)-O de 3 a 14 membros, o grupo heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S, opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, C1-C6 alquila ou C(O)C1- C6 alquila; sendo que os grupos alquila são opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio, C1-C4 alcóxi, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6 alquila ou C(O)N(C1-C6 alquila)2; ou
[000498] R19 e R21 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles ligados formam um grupo heterocíclico de 5 a 10 membros, o grupo heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S, o grupo heterocíclico sendo opcionalmen- te substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre OH; halogênio; arila; grupo heterocíclico de 5 a 10 membros incluindo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S; S(O)2-arila; S(O)2-C1-C6 alquila; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos OH ou C1-C4 alcóxi; e C(O)OC1-C6 alquila, sendo que os grupos substituintes arila e heterocíclico são por si próprios op-cionalmente substituídos por C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 alcóxi.
[000499] Modalidade 2: O composto de Fórmula 1
Figure img0077
[000500] ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, sendo que:
[000501] A é N ou CR4a;
[000502] R1 é H; C1-C8 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; C2-C8 alquenila; C2-C8 alquinila; C3C10 cicloalquila; C5-C10 cicloalquenila; -C1-C4 alquil-C3-C8 cicloalquila; C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de ha- logênio; halogênio; SO2NR8R9; SO2R10; S-C1-C8 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; S-C6-C14 arila; CN; NR11 R12; C(O)NR13R14; NR13SO2R15; NR13C(O)R15, CO2R15, -(C0- C4alquil)-C6-C14 arila; ou grupo heterocíclico -(C0-C4 alquil) de 3 a 14 membros, sendo que o grupo heterocíclico contém pelo menos um he- teroátomo selecionado dentre N, O e S; sendo que os grupos cicloal- quila, cicloalquenila, arila e heterociclila são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z;
[000503] R2 é C1-C4 haloalquila;
[000504] R3 e R4a são cada qual independentemente H ou C1-C8 al quila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio;
[000505] R4 é H, ou C1-C8 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halogênio;
[000506] R5 é -(CH2)m-NR17R18, -(CH2)m-OR’; C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; grupo -(C0- C4alquil)-CO2R15; -(C0-C4alquil)-C6-C14 arila ou heterocíclico de 3 a 14 membros, sendo que o grupo heterocíclico contém pelo menos um he- teroátomo selecionado dentre N, O e S; sendo que a -(C0-C4alquil)-C6- C14 arila e grupo heterocíclico -(C0-C4alquil) de 3 a 14 membros são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z;
[000507] R6 é C1-C8 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; C3-C10 cicloalquila; -C1-C4 alquil-C3-C8 ci- cloalquila; C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; OH; CN; halogênio; -(C0-C4 alquil)-C6-C14 arila; ou grupo heterocíclico -(C0-C4 alquil) de 3 a 14 membros, sendo que o grupo heterocíclico contém pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O e S; sendo que o grupo cicloalquila, cicloalquenila, -(C0-C4 alquil)-C6-C14 arila e heterocíclico -(C0-C4 alquil) de 3 a 14 membros são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z; ou
[000508] R6 é H, e R5 é -(CH2)m-NR17R18, -(CH2)m-OR’, C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; -(C0C4 alquil)-C6-C14 arila; grupo heterocíclico -(C0-C4 alquil) de 3 a 14 membros, sendo que o grupo heterocíclico contém pelo menos um he- teroátomo selecionado dentre N, O e S; ou -(C0-C4 alquil)-CO2R15, sendo que grupos heterocíclicos -(C0-C4 alquil)-C6-C14 arila e -(C0-C4 alquil) de 3 a 14 membros são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z; ou
[000509] R4 e R6 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um sistema de anel carbocíclico de 3 a 8 membros; ou
[000510] R4 e R5 juntamente formam um grupo oxo (C=O) e R6 é C1C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halo- gênio; C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; -(C0-C4 alquil)-C6-Ci4 arila; ou grupo heterocíclico -(Co- C4 alquil) de 3 a 14 membros, sendo que o grupo heterocíclico contém pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O e S, sendo que os grupos arila e heterociclila são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z; ou
[000511] R5 e R6 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um sistema de anel heterocíclico de 5 a 8 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S, sendo que o sistema de anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z; ou
[000512] R4 e R5 e R6 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um sistema de anel heterocíclico de 5 a 8 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S, sendo que o sistema de anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z;
[000513] R’ é H, ou C1-C8 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halogênio;
[000514] m é 0, 1, 2 ou 3;
[000515] R8, R11, R13 e R17 são cada qual independentemente H, C1C8 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halo- gênio, C3-C10 cicloalquila ou -(C1-C4 alquil)-C3-C8 cicloalquila;
[000516] R9, R10, R12, R14, R15, R16 e R18 são cada qual independen-temente H; C1-C8 alquila substituída por um ou mais átomos de halo- gênio; C2-C8 alquenila; C2-C8 alquinila; C3-C10 cicloalquila; C5- C10 cicloalquenila; -C1-C4 alquil-C3-C8 cicloalquila; -(C0-C4alquil)-C6- C14 arila; ou grupo heterocíclico -(C0-C4 alquil) de 3 a 14 membros, sendo que o grupo heterocíclico contém pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O e S, sendo que os grupos cicloalquila, cicloal- quenila, arila e heterociclila são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z; ou
[000517] R8 e R9, R11 e R12, R13 e R14, e R17 e R18 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados podem formar um grupo he- terocíclico de 4 a 14 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z;
[000518] Z é independentemente OH, arila, O-arila, benzila, O- benzila, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos OH ou grupos NH2, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos OH ou C1-C4 alcóxi, NR18(SO2)R21, (SO2)NR19R21, (SO2)R21, NR18C(O)R21, C(O)NR19R21, NR18C(O)NR19R21, NR18C(O)OR19, NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, oxo, CN, NO2, halogênio ou um grupo heterocíclico de 3 a 14 membros, sendo que o grupo heterocíclico contém pelo menos um he- teroátomo selecionado dentre N, O e S;
[000519] R19 e R21 são cada qual independentemente H; C1-C8 alquila; C3-C8 cicloalquila; C1-C4 alcóxi-C1-C4 alquila; (C0-C4alquil)-arila op-cionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; grupo heterocíclico (C0-C4 al- quil) de 3 a 14 membros, o grupo heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S, opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, oxo, C1-C6 alquila e C(O)C1-C6 alquila; (C0-C4alquil)-O-arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; e grupo heterocíclico (C0-C4 alquil)-O de 3 a 14 membros, o grupo heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S, opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, C1-C6 alquila ou C(O)C1- C6 alquila; sendo que os grupos alquila são opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio, C1-C4 alcóxi, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6 alquila ou C(O)N(C1-C6 alquila)2; ou
[000520] R19 e R21 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles ligados formam um grupo heterocíclico de 5 a 10 membros, o grupo heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S, o grupo heterocíclico sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre OH; halogênio; arila; grupo heterocíclico de 5 a 10 membros incluindo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S; S(O)2-arila; S(O)2-C1-C6 alquila; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos OH ou C1-C4 alcóxi; e C(O)OC1-C6 alquila, sendo que os grupos substituintes arila e heterocíclico são por si próprios opcionalmente substituídos por C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 alcóxi.
[000521] Modalidade 3: O Composto, de acordo com a modalidade 1 ou 2, sendo que
[000522] R1 é H; C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; halogênio; C6-C14 arila; grupo hete- rocíclico -(C0-C4 alquil) de 3 a 14 membros, sendo que o grupo hetero- cíclico contém pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O e S; ou -NR11 R12, sendo que os grupos arila e heterocíclico são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z.
[000523] Modalidade 4: O Composto, de acordo com a modalidade 1 a 3, sendo que
[000524] R1 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio.
[000525] Modalidade 5: O Composto, de acordo com a modalidade 1 a 4, sendo que
[000526] R1 é -CH3 ou CF3.
[000527] Modalidade 6: O Composto, de acordo com a modalidade 1, 2 ou 3, sendo que
[000528] R1 é C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio.
[000529] Modalidade 7: O Composto, de acordo com a modalidade 1, 2, 3 ou 6, sendo que
[000530] R1 é -OCH3, -OCH2CH3 ou -OCF3.
[000531] Modalidade 8: O Composto, de acordo com a modalidades 1, 2 ou 3, sendo que R1 é arila, sendo que arila é fenila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes de Z,
[000532] Modalidade 9: O Composto, de acordo com a modalidade 1, 2, 3 ou 8, sendo que R1 é 4-flúorfenila, 4-cloro-2-metilfenila, ou 2,4- diclorofenila.
[000533] Modalidade 10: O Composto, de acordo com a modalidade 1, 2 ou 3, em R1 é piridila, oxazol, pirrolidina ou pirazol e é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z.
[000534] Modalidade 11: O Composto, de acordo com a modalidade 1, 2, 3 ou 10, sendo que R1 é 1-metil-4-piridila, oxazoil-2-ila, 1-metil- 1H-pirazol-4-ila ou pirrolidin-1ila.
[000535] Modalidade 12: O Composto, de acordo com a modalidade 1 a 1 1, sendo que R1 é Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, 4- flúorfenila, 4-cloro-2-metilfenila, 2,4-diclorofenila, 1-metil-4-piridila, 1- metil-1H-pirazol-4-ila, oxazoil-2-ila, ou pirrolidin-1ila.
[000536] Modalidade 13: O Composto, de acordo com a modalidade 1 a 12, sendo que R5 fornece um heteroátomo, dois carbonos do nitro- gênio de amida, sendo que o heteroátomo é oxigênio ou nitrogênio.
[000537] Modalidade 14: O Composto, de acordo com a modalidade 1 a 13, sendo que
[000538] R4 é H ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio;
[000539] R5 é C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; -(CH2)m-NR17R18; -(CH2)m-OR’, ou halogênio;
[000540] R’ é H, ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halogênio;
[000541] m é 0, 1 ou 2;
[000542] R6 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; OH; CN; halogênio; -(C0-C4alquil)-C6 arila; ou grupo heterocíclico -(C0-C4 alquil) de 5 a 6 membros, sendo que o grupo heterocíclico contém pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O e S, sendo que os grupos arila e heterociclila são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z; ou
[000543] R4 e R6 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um sistema de anel carbocíclico de 3 a 8 membros; ou
[000544] R5 e R6 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um sistema de anel heterocíclico de 5 a 8 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S, sendo que o sistema de anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z;
[000545] R17 e R18 são cada qual independentemente H; ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogê- nio.
[000546] Modalidade 15: O Composto, de acordo com qualquer mo- dalidade anterior, sendo que
[000547] R3 é H;
[000548] R4 é H ou Me;
[000549] R4a é H;
[000550] R5 é -(CH2)m-NR17R18; -(CH2)m-OR’; ou OH;
[000551] m é 0, ou 1;
[000552] R’ é H;
[000553] R6 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; ou R5 e R6 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um sistema de anel heterocí- clico de 5 a 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S, sendo que o sistema de anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z; e
[000554] R17 e R18 são cada qual independentemente H; ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogê- nio.
[000555] Modalidade 16: O Composto, de acordo com qualquer mo-dalidade anterior, sendo que
[000556] R3 é H;
[000557] R4 é H ou Me;
[000558] R4a é H;
[000559] R5 é -NR17R18; ou OH;
[000560] R6 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; ou R5 e R6 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um sistema de anel heterocí- clico de 5 a 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S, sendo que o sistema de anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z; e
[000561] R17 e R18 são cada qual independentemente H; ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogê- nio.
[000562] Modalidade 17: O Composto, de acordo com qualquer rei-vindicação anterior, sendo que
[000563] R3 é H;
[000564] R4 é H ou Me;
[000565] R4a é H;
[000566] R5 é -NR17R18; ou OH;
[000567] R6 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; e
[000568] R17 e R18 são cada qual independentemente H; ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogê- nio.
[000569] Modalidade 18: O Composto, de acordo com a modalidade 1 a 13, sendo que
[000570] R3 é H;
[000571] R4a é H;
[000572] R4 e R5 formam um grupo oxo;
[000573] R6 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; fenila; ou grupo heterocíclico de 5 a 6 membros, sendo que o grupo heterocíclico contém pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O e S, sendo que os grupos fenila e heterociclila são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z.
[000574] Modalidade 19: O Composto, de acordo com a modalidade 1 a 13 ou 18, sendo que
[000575] R3 é H;
[000576] R4a é H;
[000577] R4 e R5 formam um grupo oxo;
[000578] R6 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; ou fenila, sendo que a fenila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes de Z;
[000579] Z é independentemente OH, C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos OH ou grupos NH2, C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos OH ou C1-C4 alcóxi, C(O)OR19, C(O)R19, OR19, CN, ou halogênio;
[000580] R19 é H; C1-C4 alquila; C3-C6 cicloalquila; ou C1-C4 alcóxi- C1-C4 alquila, sendo que todas as alquilas são opcionalmente substituídas com halogênios.
[000581] Modalidade 20: O Composto, de acordo com a modalidade 1 a 13 ou 18 a 19, sendo que
[000582] R3 é H;
[000583] R4a é H;
[000584] R4 e R5 formam um grupo oxo;
[000585] R6 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; ou fenila, sendo que a fenila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes de Z;
[000586] Z é independentemente, C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, C1-C4 alcóxi ou halogê- nio.
[000587] Modalidade 21. O Composto, de acordo com a modalidade 1 a 13, sendo que o composto é representado pela Fórmula II,
Figure img0078
[000588] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos,
[000589] sendo que,
[000590] R101 é seleciona partir do seguinte:
Figure img0079
Figure img0080
Figure img0081
[000591] Modalidade 22: O Composto, de acordo com a modalidade 21, sendo que
[000592] R3 é H;
Figure img0082
[000593] Modalidade 23: O Composto, de acordo com a modalidade 21, sendo que
[000594] R3 é H;
Figure img0083
[000595] Modalidade 24: O Composto, de acordo com a modalidade 21, sendo que
Figure img0084
Figure img0085
[000596] Modalidade 25: O Composto, de acordo com a modalidade 21, sendo que
[000597] R3 é H;
Figure img0086
R101 é H
[000598] Modalidade 26: O Composto, de acordo com a modalidade 1 a 13, sendo que
[000599] R3 é H;
[000600] R101 é grupo heterocíclico -(C1-C2 alquil) de 5 a 10 membros, sendo que o grupo heterocíclico contém pelo menos um heteroá- tomo selecionado dentre N, O e S, sendo que os grupos arila e hetero- ciclila são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais substi- tuintes de Z.
[000601] Modalidade 27: O Composto, de acordo com a modalidade 21 ou 26, sendo que
[000602] R3 é H;
Figure img0087
[000603] R101 é
[000604] Modalidade 28: O composto de Fórmula III
Figure img0088
ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, sendo que:
[000605] A é N ou CR4a;
[000606] X é NRy ou O;
[000607] R1 é C1-C8 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; C3-C10 cicloalquila; -C1-C4 alquil-C3-C8 ci- cloalquila; C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; halogênio; CN; NR11R12; C(O)NR13R14; NR13C(O)R15, CO2R15, -(C0-C4alquil)-C6-C14 arila; ou grupo heterocícli- co -(C0-C4 alquil) de 3 a 14 membros, sendo que o grupo heterocíclico contém pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O e S; sendo que os grupos cicloalquila, arila e heterociclila são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z;
[000608] R2 é C1-C4 haloalquila;
[000609] R3 e R4a são cada qual independentemente H ou C1-C8 al- quila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio;
[000610] R4 é H, ou C1-C8 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halogênio;
[000611] R5a é H, C1-C8 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halogênio, -(C0-C4alquil)-C6-C14 arila ou grupo heterocíclico de 3 a 14 membros, sendo que o grupo heterocíclico contém pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O e S; sendo que a -(C0- C4alquil)-C6-C14 arila e grupo heterocíclico -(C0-C4alquil) de 3 a 14 membros são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z;
[000612] Ry é H, C1-C8 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halogênio, -(C0-C4alquil)-C6-C14 arila ou grupo heterocíclico de 3 a 14 membros, sendo que o grupo heterocíclico contém pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O e S; sendo que a -(C0- C4alquil)-C6-C14 arila e grupo heterocíclico -(C0-C4alquil) de 3 a 14 membros são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z;
[000613] R6 é C1-C8 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; C3-C10 cicloalquila; -C1-C4 alquil-C3-C8 ci- cloalquila; C1-C8 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; OH; CN; halogênio; -(C0-C4 alquil)-C6-C14 arila; ou grupo heterocíclico -(C0-C4 alquil) de 3 a 14 membros, sendo que o grupo heterocíclico contém pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O e S; sendo que a cicloalquila, cicloalquenila, -(C0-C4alquil)- C6-C14 arila e grupo heterocíclico -(C0-C4alquil) de 3 a 14 membros são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z; ou
[000614] R4 e R6 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um sistema de anel carbocíclico de 3 a 8 membros; ou
[000615] R5a e R6 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um sistema de anel heterocíclico de 5 a 8 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S, sendo que o sistema de anel é opcionalmente substituído por um ou mais substi- tuintes de Z; ou R5a e Ry juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um sistema de anel heterocíclico de 5 a 8 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S, sendo que o sistema de anel é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z;
[000616] R11 e R13 são cada qual independentemente H, C1-C8 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, C3C10 cicloalquila ou -(C1-C4 alquil)-C3-C8cicloalquila;
[000617] R12, R14, e R15 são cada qual independentemente H; C1-C8 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogê- nio; C2-C8 alquenila; C2-C8 alquinila; C3-C10 cicloalquila; cicloalquila; C5-C10 cicloalquenila; -C1-C4 alquil-C3-C8 cicloalquila; -(C0-C4alquil)-C6- C14 arila; ou ou grupo heterocíclico -(C0-C4 alquil) de 3 a 14 membros, sendo que o grupo heterocíclico contém pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O e S, sendo que os grupos cicloalquila, cicloal- quenila, arila e heterociclila são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z; ou
[000618] R11 e R12, e R13 e R14 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados pode formar um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z;
[000619] Z é independentemente OH, arila, O-arila, benzila, O- benzila, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos OH ou grupos NH2, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos OH ou C1-C4 alcóxi, NR18(SO2)R21, (SO2)NR19R21, (SO2)R21, NR18C(O)R21, C(O)NR19R21, NR18C(O)NR19R21, NR18C(O)OR19, NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, oxo, CN, NO2, halogênio ou um grupo heterocíclico de 3 a 14 membros, sendo que o grupo heterocíclico contém pelo menos um he- teroátomo selecionado dentre N, O e S;
[000620] R19 e R21 são cada qual independentemente H; C1-C8 alquila; C3-C8 cicloalquila; C1-C4 alcóxi-C1-C4 alquila; (C0-C4alquil)-arila op-cionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; grupo heterocíclico (C0-C4 al- quil) de 3 a 14 membros, o grupo heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S, opcionalmente substituído por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, oxo, C1-C6 alquila e C(O)C1-C6 alquila; (C0-C4alquil)-O-arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; e grupo heterocíclico (C0-C4 alquil)-O de 3 a 14 membros, o grupo heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S, opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, C1-C6 alquila ou C(O)C1- C6 alquila; sendo que os grupos alquila são opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio, C1-C4 alcóxi, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6 alquila ou C(O)N(C1-C6 alquila)2; ou
[000621] R19 e R21 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles ligados formam um grupo heterocíclico de 5 a 10 membros, o grupo heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S, o grupo heterocíclico sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre OH; halogênio; arila; grupo heterocíclico de 5 a 10 membros incluindo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S; S(O)2-arila; S(O)2-C1-C6 alquila; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos OH ou C1-C4 alcóxi; e C(O)OC1-C6 alquila, sendo que os grupos substituintes arila e heterocíclico são por si próprios op-cionalmente substituídos por C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 alcóxi.
[000622] Modalidade 29: O Composto, de acordo com a modalidade 28, sendo que
[000623] A é N ou CR4a;
[000624] X é NRy ou O;
[000625] R1 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; halogênio; -(C0-C4alquil)-C6 arila; ou grupo heterocíclico -(C0-C4 alquil) de 5 a 6 membros, sendo que o grupo heterocíclico contém pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O e S; sendo que os grupos cicloalquila, arila e heterociclila são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z;
[000626] R2 é C1-C4 haloalquila;
[000627] R3 e R4a são H;
[000628] R4 é H, ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halogênio;
[000629] R5a é H, C1-C4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halogênio, -(C0-C4alquil)-C6 arila ou grupo heterocíclico de 5 a 8 membros, sendo que o grupo heterocíclico contém pelo menos um he- teroátomo selecionado dentre N, O e S; sendo que a -(C0-C4 alquil)-C6 arila e grupo heterocíclico de 5 a 8 membros são cada qual opcional-mente substituído por um ou mais substituintes de Z;
[000630] Ry é H, C1-C4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halogênio, -(C0-C4alquil)-C6 arila ou grupo heterocíclico de 5 a 8 membros, sendo que o grupo heterocíclico contém pelo menos um he- teroátomo selecionado dentre N, O e S; sendo que a -(C0-C4 alquil)-C6 arila e grupo heterocíclico de 5 a 8 membros são cada qual opcional-mente substituído por um ou mais substituintes de Z;
[000631] R6 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; OH; CN; -(C0-C4alquil)-C6 arila; ou grupo heterocíclico de 5 a 8 membros, sendo que o grupo heterocíclico contém pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O e S; sendo que o grupo -C6 arila e heterocíclico de 5 a 8 membros são cada qual opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z; ou
[000632] R4 e R6 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um sistema de anel carbocíclico de 3 a 8 mem-bros; ou
[000633] R5a e R6 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um grupo heterocíclico de 5 a 8 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S, sendo que o grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z; ou
[000634] R5a e Ry juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um sistema de anel heterocíclico de 5 a 8 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S, sendo que o sistema de anel é opcionalmente substituído por um ou mais substi- tuintes de Z;
[000635] Z é independentemente OH, arila, O-arila, C1-C6 alquila op-cionalmente substituída por um ou mais grupos OH ou grupos NH2, C1C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halo- gênio, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos OH ou C1-C4 alcóxi, NR18C(O)R21, C(O)NR19R21, NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, oxo, CN, NO2, halogênio ou um grupo heterocí- clico de 5 a 8 membros, sendo que o grupo heterocíclico contém pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O e S; sendo que o grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por halogênio, C1-C4 alquila opcionalmente substituída por halogênio, C1-C4 alcóxi ou -CN;
[000636] R18 é H ou C1-C4 alquila;
[000637] R19 e R21 são cada qual independentemente H; C1-C8 alquila; C3-C8 cicloalquila; C1-C4 alcóxi-C1-C4 alquila; (C0-C4alquil)-arila op-cionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; grupo heterocíclico (C0-C4 al- quil) de 3 a 14 membros, o grupo heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S, opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, oxo, C1-C6 alquila e C(O)C1-C6 alquila; (C0-C4alquil)-O-arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; e grupo heterocíclico (C0-C4 alquil)-O de 3 a 14 membros, o grupo heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S, opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, C1-C6 alquila ou C(O)C1- C6 alquila; sendo que os grupos alquila são opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio, C1-C4 alcóxi, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6 alquila ou C(O)N(C1-C6 alquila)2; ou
[000638] R19 e R21 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles ligados formam um grupo heterocíclico de 5 a 10 membros, o grupo heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S, o grupo heterocíclico sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre OH; halogênio; arila; grupo heterocíclico de 5 a 10 membros incluindo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S; S(O)2-arila; S(O)2-C1-C6 alquila; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos OH ou C1-C4 alcóxi; e C(O)OC1-C6 alquila, sendo que os grupos substituintes arila e heterocíclico são por si próprios op- cionalmente substituídos por C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 alcóxi.
[000639] Modalidade 30: O Composto, de acordo com a modalidade 28 ou 29, sendo que
[000640] A é N ou CR4a;
[000641] X é NRy ou O;
[000642] R1 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; ou halogênio;
[000643] R2 é CF3;
[000644] R3 e R4a são H;
[000645] R4 é H, ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halogênio;
[000646] R5a é H, C1-C4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halogênio,
[000647] Ry é H, C1-C4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halogênio,
[000648] R6 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; OH; CN; ou
[000649] R4 e R6 juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um sistema de anel carbocíclico de 3 a 6 membros; ou
[000650] R5a e R6 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um grupo heterocíclico de 5 a 8 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S, sendo que o grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z; ou
[000651] R5a e Ry juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um sistema de anel heterocíclico de 5 a 8 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S, sendo que o sistema de anel é opcionalmente substituído por um ou mais substi- tuintes de Z;
[000652] Z é independentemente OH, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos OH ou grupos NH2, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos OH ou C1-C4 alcóxi, NR19R21, C(O)OR19, C(O)R19, SR19, OR19, oxo, CN, NO2, ou ha- logênio;
[000653] R19 é H; C1-C8 alquila; (C0-C4alquil)-arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; grupo heterocíclico (C0-C4 alquil) de 3 a 14 membros, o grupo heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S, opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, oxo, C1-C6 alquila e C(O)C1-C6 alquila; (C0-C4alquil)-O-arila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados dentre C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi e halogênio; e grupo heterocíclico (C0-C4 alquil)-O de 3 a 14 membros, o grupo heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S, opcionalmente substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre halogênio, C1-C6 alquila ou C(O)C1-C6 alquila; sendo que os grupos alquila são opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio, C1-C4 alcóxi, C(O)NH2, C(O)NHC1-C6 alquila ou C(O)N(C1-C6 alquila)2; ou
[000654] R19 e R21 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles ligados formam um grupo heterocíclico de 5 a 6 membros, o grupo heterocíclico incluindo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados dentre N, O e S, o grupo heterocíclico sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre OH; ha- logênio; arila; grupo heterocíclico de 5 a 10 membros incluindo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S; S(O)2-arila; S(O)2- C1-C6 alquila; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos OH ou C1-C4 alcóxi; e C(O)OC1-C6 alquila, sendo que os grupos substituintes arila e heterocíclico são por si próprios opcio-nalmente substituídos por C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila ou C1-C6 alcóxi.
[000655] Modalidade 31: O Composto, de acordo com a modalidade 28 a 30, sendo que
[000656] A é N ou CR4a;
[000657] X é NRy ou O;
[000658] R1 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; ou halogênio;
[000659] R2 é CF3;
[000660] R3 e R4a são H;
[000661] R4 é H, ou C1-C4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halogênio;
[000662] R5a é H, C1-C4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halogênio,
[000663] Ry é H, C1-C4 alquila opcionalmente substituída com um ou mais halogênio,
[000664] R6 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio; C1-C4 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; OH; CN; ou
[000665] R5a e R6 juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um grupo heterocíclico de 5 a 8 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S, sendo que o grupo heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes de Z; ou
[000666] R5a e Ry juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um sistema de anel heterocíclico de 5 a 8 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados dentre N, O e S, sendo que o sistema de anel é opcionalmente substituído por um ou mais substi- tuintes de Z;
[000667] Z é independentemente OH, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos OH ou grupos NH2, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio, C1-C6 alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais grupos OH ou C1-C4 alcóxi, oxo, CN, NO2, ou halogênio;
[000668] Modalidade 32: O Composto, de acordo com quaisquer das modalidades anteriores, A é N.
[000669] Modalidade 33: O composto para modalidades 1 a 31, sendo que A é CR4a.
[000670] Modalidade 34: O Composto, de acordo com a modalidade 33, sendo que A é CR4a e R4a é H.
[000671] Modalidade 35: O Composto, de acordo com qualquer mo-dalidade anterior, sendo que R2 é CF3CF2-, (CF3)2CH-, CH3-CF2-, CF3CF2-, CF3, CF2H-, CH3-CCl2-, CF3CFCClH-, CBr3, CBr2H- CF3CF2CHCF3 ou CF3CF2CF2CF2-.
[000672] Modalidade 36: O Composto, de acordo com qualquer mo-dalidade anterior, sendo que R2 é CF3.
[000673] Modalidade 37: O Composto, de acordo com qualquer mo-dalidade anterior, sendo que o composto é um enantiômero substanci-almente puro com a configuração S.
[000674] Modalidade 38: O Composto, de acordo com a modalidade 1 a 36, sendo que o composto é um enantiômero substancialmente puro com a configuração R.
[000675] Modalidade 39: O Composto, de acordo com a modalidade 2, 21 ou 28, sendo que o composto é representado por:
[000676] (3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-6-bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000677] (3,3,3-triflúor-2-hidróxi-propil)-amida de ácido 3-amino-6- bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000678] ((S)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-propil)-amida de ácido 3-amino- 6-bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000679] [(R)-1-(tetraidro-furan-2-il)metil]-amida de ácido 3-amino-6- bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000680] ([1,3]dioxolan-2-ilmetil)-amida de ácido 3-amino-6-bromo-5- triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000681] [(S)-1-(tetraidro-furan-2-il)metil]-amida de ácido 3-amino-6- bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000682] (tetraidro-furan-2-ilmetil)-amida de ácido 3-amino-6-bromo- 5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000683] ácido 3-amino-6-bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico (2-metil-2-piperidin-1-il-propil)-amida;
[000684] (2-hidróxi-propil)-amida de ácido 3-amino-6-bromo-5- triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000685] (2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3-amino-6-bromo- 5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000686] (2-metil-tetraidro-furan-2-il-metil)-amida de ácido 3-amino- 6-bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000687] (2-metóxi-etil)-amida de ácido 3-amino-6-bromo-5- triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000688] [2-(4-flúorfenil)-2-morfolin-4-il-etil]-amida de ácido 3-amino- 6-bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000689] (2-morfolin-4-il-2-fenil-etil)-amida de ácido 3-amino-6- bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000690] (2-dimetilamino-2-fenil-etil)-amida de ácido 3-amino-6- bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000691] (3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-6-(4-flúor-fenil)-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000692] (3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000693] ((R)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-propil)-amida de ácido 3-amino- 6-(4-cloro-2-metil-fenil)-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000694] (3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-triflúormetil-propil)-amida de ácido 3-amino-6-bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000695] (3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 5- amino-6'-metil-3-triflúormetil-[2,3']bipiridinil-6-carboxílico;
[000696] ((R)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-6-bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000697] ((S)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-6-bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000698] (3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-6-metóxi-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000699] ((S)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-6-(4-flúor-fenil)-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000700] ((R)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-6-(4-flúor-fenil)-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000701] (3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-6-(2,4-dicloro-fenil)-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000702] (2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3-amino-6-(4-flúor- fenil)-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000703] (3,3,3-triflúor-2-hidróxi-propil)-amida de ácido 3-amino-6- metóxi-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000704] (3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-triflúormetil-propil)-amida de ácido 5-amino-6'-metil-3-triflúormetil-[2,3']bipiridinil-6-carboxílico;
[000705] (3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 5- amino-6'-metil-3-triflúormetil-[2,3'] bipiridinil-6-carboxílico;
[000706] ((S)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-5,6-bis-triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000707] ((R)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-5,6-bis-triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000708] ((S)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-6-metóxi-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000709] ((R)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-6-metóxi-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000710] Metil 3-(3-amino-6-bromo-5- (triflúormetil)picolinamido)propanoato;
[000711] 3-amino-N-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetil)-6-bromo-5- (triflúormetil) picolinamida;
[000712] 3-amino-6-(oxazol-2-il)-N-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2- metilpropil)-5-(triflúormetil)picolinamida;
[000713] 3-amino-6-bromo-N-(3,3,3-triflúor-2-metóxi-2-metilpropil)-5- (triflúormetil)picolinamida;
[000714] 3-amino-N-(2-hidróxi-3-metil-2-(triflúormetil)butil)-6-metóxi- 5-(triflúormetil)picolinamida;
[000715] 3-amino-6-ciclopropil-N-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2- metilpropil)-5-(triflúormetil)picolinamida;
[000716] 3-amino-6-metóxi-N-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2- (triflúormetil)propil)-5-(triflúormetil) picolinamida;
[000717] 5-amino-N-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metilpropil)-3- (triflúormetil)-2,4'-bipiridina-6-carboxamida;
[000718] (3-Metil-2-oxo-butil)-amida de ácido 3-amino-6-bromo-5- triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000719] 3-amino-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi- 2-metilpropil)-5-(triflúormetil)picolinamida;
[000720] (S)-3-amino-6-etóxi-N-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metilpropil)- 5-(triflúormetil)picolinamida;
[000721] 3-amino-6-(pirrolidin-1-il)-N-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2- metilpropil)-5-(triflúormetil)picolinamida;
[000722] 3-amino-N-(2-amino-3,3,3-triflúor-2-metilpropil)-6-metóxi-5- (triflúormetil)picolinamida; ou
[000723] 3-amino-6-metóxi-N-(3,3,3-triflúor-2-(4-metoxibenzilamino)- 2-metilpropil)-5-(triflúormetil)picolinamida.
[000724] Modalidade 40: O Composto, de acordo com a modalidade 39, sendo que o composto é
[000725] [(R)-1-(tetraidro-furan-2-il)metil]-amida de ácido 3-amino-6- bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000726] ([1,3]dioxolan-2-ilmetil)-amida de ácido 3-amino-6-bromo-5- triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000727] [(S)-1-(tetraidro-furan-2-il)metil]-amida de ácido 3-amino-6- bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000728] (tetraidro-furan-2-ilmetil)-amida de ácido 3-amino-6-bromo- 5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico; ou
[000729] (2-metil-tetraidro-furan-2-il-metil)-amida de ácido 3-amino- 6-bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico.
[000730] Modalidade 41: O Composto, de acordo com a modalidade 2, 21 ou 28, sendo que o composto é
[000731] [2-(4-flúorfenil)-2-morfolin-4-il-etil]-amida de ácido 3-amino- 6-bromo-5-triflúormetil-pirazina-2-carboxílico;
[000732] [2-(4-flúor-fenil)-2-morfolin-4-il-etil]-amida de ácido 3-amino- 6-bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000733] (2-morfolin-4-il-2-fenil-etil)-amida de ácido 3-amino-6- bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000734] (2-dimetilamino-2-fenil-etil)-amida de ácido 3-amino-6- bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000735] (3-metil-2-morfolin-4-il-butil)-amida de ácido 3-amino-6- bromo-5-triflúormetil-pirazina-2-carboxílico;
[000736] (2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-amida de ácido 3-amino-6- bromo-5-triflúormetil-pirazina-2-carboxílico;
[000737] (1-morfolin-4-il-cicloexilmetil)-amida de ácido 3-amino-6- bromo-5-triflúormetil-pirazina-2-carboxílico;
[000738] (2-morfolin-4-il-2-fenil-etil)-amida de ácido 3-amino-6- bromo-5-triflúormetil-pirazina-2-carboxílico;
[000739] (2-dimetilamino-2-fenil-etil)-amida de ácido 3-amino-6- bromo-5-triflúormetil-pirazina-2-carboxílico;
[000740] [2-(4-metóxi-fenil)-2-pirrolidin-1-il-etil]-amida de ácido 3- amino-6-bromo-5-triflúormetil-pirazina-2-carboxílico;
[000741] 3-amino-N-(2-amino-3,3,3-triflúor-2-metilpropil)-6-metóxi-5- (triflúormetil)picolinamida; ou
[000742] [2-dimetilamino-2-(4-metóxi-fenil)-etil]-amida de ácido 3- amino-6-bromo-5-triflúormetil-pirazina-2-carboxílico.
[000743] Modalidade 42: O Composto, de acordo com a modalidade 2, 21 ou 28, sendo que o composto é
[000744] (2-metil-tetraidro-furan-2-il-metil)-amida de ácido 3-amino- 6-bromo-5-triflúormetil-pirazina-2-carboxílico;
[000745] [2-(4-flúorfenil)-2-morfolin-4-il-etil]-amida de ácido 3-amino- 6-bromo-5-triflúormetil-pirazina-2-carboxílico;
[000746] (3-metil-2-morfolin-4-il-butil)-amida de ácido 3-amino-6- bromo-5-triflúormetil-pirazina-2-carboxílico;
[000747] (2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-amida de ácido 3-amino-6- bromo-5-triflúormetil-pirazina-2-carboxílico;
[000748] (1-morfolin-4-il-cicloexilmetil)-amida de ácido 3-amino-6- bromo-5-triflúormetil-pirazina-2-carboxílico;
[000749] (2-morfolin-4-il-2-fenil-etil)-amida de ácido 3-amino-6- bromo-5-triflúormetil-pirazina-2-carboxílico;
[000750] (2-dimetilamino-2-fenil-etil)-amida de ácido 3-amino-6- bromo-5-triflúormetil-pirazina-2-carboxílico;
[000751] [2-(4-metóxi-fenil)-2-pirrolidin-1-il-etil]-amida de ácido 3- amino-6-bromo-5-triflúormetil-pirazina-2-carboxílico;
[000752] [2-dimetilamino-2-(4-metóxi-fenil)-etil]-amida de ácido 3- amino-6-bromo-5-triflúormetil-pirazina-2-carboxílico;
[000753] [2-(4-flúor-fenil)-2-oxo-etil]-amida de ácido 3-amino-6- bromo-5-triflúormetil-pirazina-2-carboxílico;
[000754] [2-(2-metóxi-fenil)-etil]-amida de ácido 3-amino-6-furan-2-il- 5-triflúormetil-pirazina-2-carboxílico;
[000755] 3-amino-N-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metilpropil)-5,6- bis(triflúormetil) pirazina-2-carboxamida;
[000756] N-(2-(1H-imidazol-2-il)propil)-3-amino-6-bromo-5- (triflúormetil)pirazina-2-carboxamida;
[000757] 3-amino-6-bromo-N-(2-morfolinoetil)-5-(triflúormetil)pirazina- 2-carboxamida; ou
[000758] 3-amino-6-bromo-5-triflúormetil-pirazina-2-carboxílico ácido [2-(4-flúorfenil)-2-oxo-etil]-amida.
[000759] Modalidade 43: O Composto, de acordo com a modalidade 39, sendo que o composto é
[000760] (3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-6-bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000761] (3,3,3-triflúor-2-hidróxi-propil)-amida de ácido 3-amino-6- bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000762] ((S)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-propil)-amida de ácido 3-amino- 6-bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000763] ((S)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-5,6-bis-triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000764] ((R)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-5,6-bis-triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000765] ((S)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-6-metóxi-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000766] ((S)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-6-(4-flúor-fenil)-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000767] ((R)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-6-(4-flúor-fenil)-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000768] (3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-6-(2,4-dicloro-fenil)-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico;
[000769] (2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3-amino-6-(4-flúor- fenil)-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico; ou
[000770] ((R)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-6-metóxi-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico.
[000771] Modalidade 44: Uso de um Composto, de acordo com a modalidade 1 a 43, na fabricação de um medicamento para uso no tra-tamento de uma doença das vias aéreas inflamatória ou obstrutiva ou hidratação da mucosa.
[000772] Modalidade 45: Uso de um Composto, de acordo com a modalidade 1 a 43, na fabricação de um medicamento para uso no tra-tamento de uma doença mediada por CFTR.
[000773] Modalidade 46: Uso de um Composto, de acordo com a modalidade 42, na fabricação de um medicamento para uso no trata-mento de uma doença mediada por CFTR, sendo que a doença é CF ou COPD.
[000774] Modalidade 47: Uso de um Composto, de acordo com a modalidade 1 a 43, na fabricação de um medicamento para uso no tra-tamento de fibrose cística.
[000775] Modalidade 48: Uma composição farmacêutica para tratar uma doença ou distúrbio mediado por CFTR, compreendendo:
[000776] o Composto, de acordo com a modalidade 1 a 43 e
[000777] um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[000778] Modalidade 49: Uma composição farmacêutica, de acordo com a modalidade 48, sendo que a doença ou distúrbio é fibrose císti- ca ou COPD.
[000779] Modalidade 49: Uma composição farmacêutica, de acordo com a modalidade 49, sendo que a doença ou distúrbio é fibrose cística.
[000780] Modalidade 50: Uma combinação farmacêutica, compreen-dendo:
[000781] um primeiro ativo compreendendo o Composto, de acordo com a modalidade 1 a 43 e um segundo ativo selecionado dentre agentes osmóticos, bloqueadores de ENaC, agentes anti-inflamatórios, agentes broncodilatadores, agentes anti-histamínicos, agentes antitus- sígenos, agentes antibióticos e substâncias de fármaco de DNase, sendo que o primeiro e segundo ativos podem estar na mesma ou diferente composição farmacêutica.
[000782] Modalidade 51: Uma combinação farmacêutica de acordo com a modalidade 50, sendo que o segundo agente ativo é um blo- queador de EnaC.
[000783] Modalidade 52: Um processo para a preparação de compostos de Fórmula (I), compreendendo:
Figure img0089
[000784] reagir um composto 1 com composto 2 em uma reação de acoplamento de peptídeo,
Figure img0090
[000785] sendo que R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos aqui e P é um grupo protetor amino adequado;
[000786] remover os grupos protetores e isolar o composto de Fórmula I.
[000787] Modalidade 53: O processo de acordo com a modalidade 48, sendo que a condição de acoplamento de peptídeo é HATU em um solvente aprótico.

Claims (5)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: (3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-6-bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico; (3,3,3-triflúor-2-hidróxi-propil)-amida de ácido 3-amino-6- bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico; ((S)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-propil)-amida de ácido 3-amino- 6-bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico; [(R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-amida de ácido 3-amino-6- bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico; ([1,3]dioxolan-2-ilmetil)-amida de ácido 3-amino-6-bromo-5- triflúormetil-piridina-2-carboxílico; [(S)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-amida de ácido 3-amino-6- bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico; (tetrahydro-furan-2-ilmetil)-amida de ácido 3-amino-6- bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico; (2-metil-2-piperidin-1-il-propil)-amida de ácido 3-amino-6- bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico; (2-hidróxi-propil)-amida de ácido 3-amino-6-bromo-5- triflúormetil-piridina-2-carboxílico; (2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3-amino-6-bromo- 5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico; (2-metil-tetrahidro-furan-2-il-metil)-amida de ácido 3-Amino- 6-bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico; (2-metóxi-etil)-amida de ácido 3-Amino-6-bromo-5- triflúormetil-piridina-2-carboxílico; [2-(4-flúor-fenil)-2-morfolin-4-il-etil]-amida de ácido 3-amino- 6-bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico; (2-morfolin-4-il-2-fenil-etil)-amida de ácido 3-amino-6- bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico; (2-dimetilamino-2-fenil-etil)-amida de ácido 3-amino-6- bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico; (3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-6-(4-flúor-fenil)-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico; (3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico; ((R)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-propil)-amida de ácido 3-Amino- 6-(4-cloro-2-metil-fenil)-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico; (3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-triflúormetil-propil)-amida de ácido 3-amino-6-bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico; (3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 5- amino-6'-metil-3-triflúormetil-[2,3']bipiridinil-6-carboxílico; ((R)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-6-bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico; ((S)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-6-bromo-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico; (3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-6-metóxi-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico; ((S)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-6-(4-flúor-fenil)-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico; ((R)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-6-(4-flúor-fenil)-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico; (3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-6-(2,4-dicloro-fenil)-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico; (2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3-amino-6-(4-flúor- fenil)-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico; (3,3,3-triflúor-2-hidróxi-propil)-amida de ácido 3-Amino-6- metóxi-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico; (3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-triflúormetil-propil)-amida de ácido 5-amino-6'-metil-3-triflúormetil-[2,3']bipiridinil-6-carboxílico; (3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 5- amino-6'-metil-3-triflúormetil-[2,3']bipiridinil-6-carboxílico; ((S)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-5,6-bis-triflúormetil-piridina-2-carboxílico; ((R)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-5,6-bis-triflúormetil-piridina-2-carboxílico; ((S)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-6-metóxi-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico; ((R)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-6-metóxi-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico; 3-(3-Amino-6-bromo-5- (triflúormetil)picolinamido)propanoato de metila; 3-Amino-N-(benzo[d]isoxazol-3-ilmetil)-6-bromo-5- (triflúormetil)picolinamida; 3-Amino-6-(oxazol-2-il)-N-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2- metilpropil)-5-(triflúormetil)picolinamida; 3-Amino-6-bromo-N-(3,3,3-triflúor-2-metóxi-2-metilpropil)-5- (triflúormetil)picolinamida; 3-amino-N-(2-hidróxi-3-metil-2-(triflúormetil)butil)-6-metóxi- 5-(triflúormetil)picolinamida; 3-Amino-6-ciclopropil-N-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2- metilpropil)-5-(triflúormetil)picolinamida; 3-Amino-6-metóxi-N-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2- (triflúormetil)propil)-5-(triflúor metil) picolinamida; 5-Amino-N-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metilpropil)-3- (triflúormetil)-2,4’-bipiridina-6-carboxamida; (3-metil-2-oxo-butil)-amida de ácido 3-Amino-6-bromo-5- triflúormetil-piridina-2-carboxílico; 3-Amino-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N-(3,3,3-triflúor-2- hidróxi-2-metilpropil)-5-(triflúormetil)picolinamida; (S)-3-Amino-6-etóxi-N-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metilpropil)- 5-(triflúor metil)picolinamida; 3-Amino-6-(pirrolidin-1-il)-N-(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2- metilpropil)-5-(triflúormetil)picolinamida; 3-Amino-N-(2-amino-3,3,3-triflúor-2-metilpropil)-6-metóxi-5- (triflúormetil) picolinamida; e 3-Amino-6-metóxi-N-(3,3,3-triflúor-2-(4-metóxibenzilamino)- 2-metilpropil)-5-(triflúormetil)picolinamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: ((S)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-6-metóxi-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico de Fórmula
Figure img0091
((R)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-6-metóxi-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico de Fórmula
Figure img0092
(3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-6-(4-flúor-fenil)-5-triflúormetil-piridina-2-carboxílico de Fórmula
Figure img0093
((S)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-5,6-bis-triflúormetil-piridina-2-carboxílico de Fórmula
Figure img0094
((R)-3,3,3-triflúor-2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3- amino-5,6-bis-triflúormetil-piridina-2-carboxílico de Fórmula
Figure img0095
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmos.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac-terizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.
4. Uso de um composto, como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas ou hidratação da mucosa.
5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: o composto, como definido na reivindicação 1 ou 2, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
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Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6858615B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenyl guanidine sodium channel blockers
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
CA2848212C (en) 2011-09-08 2022-03-29 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
ES2882807T3 (es) 2011-09-16 2021-12-02 Novartis Ag Heterociclil carboxamidas N-sustituidas
WO2013064883A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Purdue Pharma L.P. Heteroaryl compounds as sodium channel blockers
SI2806859T1 (sl) 2012-01-25 2019-11-29 Vertex Pharma Formulacije 3-(6-(1-(2.2-difluorobenzo(d)(1,3)dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojske kisline
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2914248B2 (en) 2012-11-02 2023-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
KR20150095870A (ko) 2012-12-17 2015-08-21 패리온 사이언스 인코퍼레이티드 3,5-디아미노-6-클로로-n-(n-(4-페닐부틸)카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드 화합물
DK2931713T3 (en) 2012-12-17 2017-01-30 Parion Sciences Inc CHLORPYRAZINE CARBOXAMIDE DERIVATIVES USED FOR THE TREATMENT OF DISEASES BENEFITED BY INDEPENDENT MOSPHEREWIN
US9745291B2 (en) 2012-12-21 2017-08-29 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof
CA2894157A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
JP6678455B2 (ja) 2012-12-21 2020-04-08 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用
EP2935241A1 (en) 2012-12-21 2015-10-28 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
US9908887B2 (en) 2012-12-21 2018-03-06 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
BR112015022174B1 (pt) 2013-03-13 2022-07-05 Sage Therapeutics, Inc Compostos esteróides neuroativos, sua composição farmacêutica e seu uso
EP2970468B1 (en) 2013-03-13 2021-07-07 Novartis AG Notch2 binding molecules for treating respiratory diseases
ES2900806T3 (es) 2013-10-04 2022-03-18 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterocíclicos y usos de los mismos
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9102633B2 (en) 2013-12-13 2015-08-11 Parion Sciences, Inc. Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds
DK3119397T3 (da) 2014-03-19 2022-03-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocykliske forbindelser til anvendelse i behandling af PI3K-gamma-medierede lidelser
WO2015160787A1 (en) 2014-04-15 2015-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
EP2932966A1 (en) 2014-04-16 2015-10-21 Novartis AG Gamma secretase inhibitors for treating respiratory diseases
CA2945212A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
US10259840B2 (en) 2014-06-18 2019-04-16 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
CA2952862A1 (en) 2014-06-19 2015-12-23 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions and methods of increasing cftr activity
CA2953572A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN112279808B (zh) 2014-10-06 2024-03-08 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜转导调节因子调节剂
WO2016069891A1 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Abbvie Inc. Substituted tetrahydropyrans and method of use
US10392378B2 (en) 2014-12-23 2019-08-27 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 5-phenyl- or 5-heteroarylathiazol-2-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
US10344023B2 (en) 2014-12-23 2019-07-09 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 3-heteroarylisoxazol-5-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
MA41253A (fr) 2014-12-23 2017-10-31 Proteostasis Therapeutics Inc Composés, compositions et procédés pour augmenter l'activité du cftr
PE20180457A1 (es) 2015-06-02 2018-03-05 Abbvie Sarl Piridinas sustituidas y metodo de uso
PE20180483A1 (es) 2015-07-06 2018-03-07 Sage Therapeutics Inc Oxiesteroles y metodos de uso de los mismos
ES2884086T3 (es) 2015-07-06 2021-12-10 Sage Therapeutics Inc Oxisteroles y sus procedimientos de uso
US10696712B2 (en) 2015-07-06 2020-06-30 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
US9840513B2 (en) 2015-07-16 2017-12-12 Abbvie S.Á.R.L. Substituted tricyclics and method of use
US10548878B2 (en) 2015-07-24 2020-02-04 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods of increasing CFTR activity
KR20180058741A (ko) 2015-09-14 2018-06-01 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 이소퀴놀리논의 고체형, 그의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법
AU2016333856C1 (en) 2015-10-09 2021-12-09 AbbVie Global Enterprises Ltd. N-sulfonylated pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-carboxamides and method of use
CN108602816A (zh) 2015-10-09 2018-09-28 艾伯维公司 用于治疗囊性纤维化的新颖化合物
CA3001094A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 Abbvie S.A.R.L. Substituted pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-carboxylic acids and their use
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
ES2921010T3 (es) 2016-04-01 2022-08-16 Sage Therapeutics Inc Oxisteroles y procedimientos de uso de los mismos
NZ746793A (en) 2016-04-07 2022-10-28 Proteostasis Therapeutics Inc Silicone atoms containing ivacaftor analogues
EP3448842A1 (en) 2016-04-26 2019-03-06 AbbVie S.À.R.L. Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein
WO2017193046A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
US10138227B2 (en) * 2016-06-03 2018-11-27 Abbvie S.Á.R.L. Heteroaryl substituted pyridines and methods of use
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
GB201610854D0 (en) 2016-06-21 2016-08-03 Entpr Therapeutics Ltd Compounds
MA45397A (fr) 2016-06-21 2019-04-24 Proteostasis Therapeutics Inc Composés, compositions et procédés pour augmenter l'activité du cftr
RS62222B1 (sr) 2016-07-07 2021-09-30 Sage Therapeutics Inc 24-hidroksisteroli supstituisani na poziciji 11 za upotrebu u lečenju stanja povezanih sa nmda
AU2017337121B2 (en) 2016-09-30 2022-01-27 Sage Therapeutics, Inc. C7 substituted oxysterols and methods as NMDA modulators
PE20191147A1 (es) * 2016-09-30 2019-09-02 Vertex Pharma Modulador de regulador de conductancia de transmembrana de fibrosis quistica, composiciones farmaceuticas, metodos de tratamiento y proceso para producir el modulador
US9981910B2 (en) 2016-10-07 2018-05-29 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
US10399940B2 (en) 2016-10-07 2019-09-03 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
CN115181153A (zh) 2016-10-18 2022-10-14 萨奇治疗股份有限公司 氧甾醇及其使用方法
CN110072874B (zh) 2016-10-18 2022-08-12 萨奇治疗股份有限公司 氧甾醇及其使用方法
AU2017348182A1 (en) 2016-10-26 2019-05-16 Proteostasis Therapeutics, Inc. N-phenyl-2-(3-phenyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-1-yl)acetamide derivatives for treating cystic fibrosis
EP3532467A1 (en) 2016-10-26 2019-09-04 Proteostasis Therapeutics, Inc. Pyridazine derivatives, compositions and methods for modulating cftr
AU2017348183A1 (en) 2016-10-26 2019-05-16 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for modulating CFTR
GB201619694D0 (en) 2016-11-22 2017-01-04 Entpr Therapeutics Ltd Compounds
CA3044366A1 (en) * 2016-12-19 2018-06-28 Novartis Ag New picolinic acid derivatives and their use as intermediates
WO2018116185A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 AbbVie S.à.r.l. Deuterated cftr modulators and methods of use
TW201831471A (zh) 2017-02-24 2018-09-01 盧森堡商艾伯維公司 囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白的調節劑及其使用方法
CA3061476A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Proteostasis Therapeutics, Inc. 4-sulfonylaminocarbonylquinoline derivatives for increasing cftr activity
US10988454B2 (en) 2017-09-14 2021-04-27 Abbvie Overseas S.À.R.L. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
US20210369749A1 (en) 2017-10-06 2021-12-02 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
GB201717051D0 (en) 2017-10-17 2017-11-29 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
WO2019136314A1 (en) 2018-01-05 2019-07-11 The Curators Of The University Of Missouri Compounds and methods for treatment of cystic fibrosis
WO2019193062A1 (en) 2018-04-03 2019-10-10 Abbvie S.Á.R.L Substituted pyrrolidines and their use
GB201808093D0 (en) 2018-05-18 2018-07-04 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
EP3747882A1 (en) 2019-06-03 2020-12-09 AbbVie Overseas S.à r.l. Prodrug modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
US20200383960A1 (en) * 2019-06-10 2020-12-10 Novartis Ag Pyridine and Pyrazine derivative for the Treatment of CF, COPD, and Bronchiectasis
WO2021011327A1 (en) 2019-07-12 2021-01-21 Orphomed, Inc. Compound for treating cystic fibrosis
EP3999063A1 (en) 2019-07-15 2022-05-25 Novartis AG Formulations of (s)-3-amino-6-methoxy-n-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropyl)-5-(trifluoromethyl)picolinamide
CN114981243A (zh) 2019-11-12 2022-08-30 健赞公司 用于治疗由cftr活性缺陷介导的疾病和病状的6元杂芳基氨基磺酰胺
WO2021113809A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Genzyme Corporation Arylamides and methods of use thereof
WO2021113806A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Genzyme Corporation Arylamides and methods of use thereof
IL301285A (en) 2020-09-10 2023-05-01 Precirix N V A portion of an antibody against FAP
EP4274828A1 (en) 2021-01-06 2023-11-15 AbbVie Global Enterprises Ltd. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
US20220213041A1 (en) 2021-01-06 2022-07-07 AbbVie Global Enterprises Ltd. Modulators of the Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Protein and Methods of Use
JP2024515828A (ja) 2021-04-29 2024-04-10 ノバルティス アーゲー デユビキチナーゼ標的化キメラ及び関連する方法
WO2023034992A1 (en) 2021-09-03 2023-03-09 Genzyme Corporation Indole compounds and methods of use
WO2023034946A1 (en) 2021-09-03 2023-03-09 Genzyme Corporation Indole compounds and uses thereof in the treatement of cystic fibrosis
WO2023109939A1 (zh) * 2021-12-17 2023-06-22 苏州晶云药物科技股份有限公司 吡啶类衍生物的晶型及其制备方法
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
WO2023213801A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Precirix N.V. Pre-targeting
WO2024054851A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Sionna Therapeutics Macrocyclic compounds, compositions and methods of using thereof
WO2024054845A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Sionna Therapeutics Macrocycic compounds, compositions, and methods of using thereof
WO2024054840A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Sionna Therapeutics Macrocyclic compounds, compositions, and methods of using thereof
WO2024056791A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of macrocyclic cftr modulators with cftr correctors and / or cftr potentiators
WO2024056798A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Macrocyclic cftr modulators

Family Cites Families (188)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE31894C (de) E. j SATTLER in Königshütte O. S Ventil für Wasserpfosten
NL299931A (pt) 1962-10-30
US3527758A (en) 1967-04-13 1970-09-08 Merck & Co Inc Process for the preparation of pyrazinoylguanidines from a pyrazinoic azide and a guanidine
GB1219606A (en) 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
CA927163A (en) 1969-12-04 1973-05-29 W. Appol David Picker for divellicating pulp
JPS6235216A (ja) 1985-08-09 1987-02-16 Noritoshi Nakabachi 不均質物質層の層厚非破壊測定方法および装置
GB8908875D0 (en) 1989-04-19 1989-06-07 Ici Plc Fungicides
GB8923590D0 (en) 1989-10-19 1989-12-06 Pfizer Ltd Antimuscarinic bronchodilators
PT100441A (pt) 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
WO1993018007A1 (en) 1992-03-13 1993-09-16 Tokyo Tanabe Company Limited Novel carbostyril derivative
WO1993019749A1 (en) 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
JP3192424B2 (ja) 1992-04-02 2001-07-30 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション アレルギーまたは炎症疾患の治療用化合物
WO1993019751A1 (en) 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating inflammatory diseases and inhibiting production of tumor necrosis factor
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
JPH0733729A (ja) 1993-07-26 1995-02-03 Kirin Brewery Co Ltd Ｎ−シアノ−ｎ′−置換−アリールカルボキシイミダミド化合物の製造法
ATE149485T1 (de) 1993-11-02 1997-03-15 Hoechst Ag Substituierte heterocyclische carbonsäureamidester, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
IL121789A (en) 1996-10-03 2001-06-14 Rohm & Haas A medicinal product for inhibiting mammalian cell tumors
GB9622386D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
US6500405B1 (en) 1996-11-14 2002-12-31 Dow Agrosciences Llc Use of certain amides as probes for detection of antitubulin activity and resistance monitoring
ZA979542B (en) 1996-11-14 1998-05-12 Rohm & Haas Use of certain amides as probes for detection of antitubulin activity and residence monitoring.
JP4028014B2 (ja) 1996-12-25 2007-12-26 朝日化学工業株式会社 酸洗促進剤、酸洗促進剤を含んだ酸洗液組成物およびこれらを用いる金属の酸洗方法
AU6823098A (en) 1997-02-28 1998-09-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Synergistic combination of pde inhibitors and adenylate cyclase agonists or guanyl cyclyse agonists
US6166037A (en) 1997-08-28 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
CA2304503A1 (en) 1997-09-23 1999-04-01 Graham Johnson Selective cpla2 inhibitors
WO1999016766A1 (fr) 1997-10-01 1999-04-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives de benzodioxole
US6541669B1 (en) 1998-06-08 2003-04-01 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
JP4369053B2 (ja) 1998-06-30 2009-11-18 ダウ グローバル テクノロジーズ インコーポレイティド ポリマーポリオール及びその製造方法
US6455603B1 (en) 1998-06-30 2002-09-24 Dow Global Technologies Inc. Polymer polyols and a process for the production thereof
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
DE60021370C5 (de) 1999-05-04 2007-11-08 Schering Corp. Piperazinderivate verwendbar als ccr5 antagonisten
ES2246233T3 (es) 1999-05-04 2006-02-16 Schering Corporation Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5.
US6391865B1 (en) 1999-05-04 2002-05-21 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
US6683115B2 (en) 1999-06-02 2004-01-27 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
KR100701904B1 (ko) 1999-08-21 2007-04-02 알타나 파마 아게 Ｐｄｅ 억제제 및 베타 2 아드레날린수용체 작동제의상승적 조합
PE20011010A1 (es) 1999-12-02 2001-10-18 Glaxo Group Ltd Oxazoles y tiazoles sustituidos como agonista del receptor activado por el proliferador de peroxisomas humano
OA11558A (en) 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
US7300775B2 (en) 1999-12-29 2007-11-27 Verenium Corporation Methods for producing α-substituted carboxylic acids using nitrilases and strecker reagents
WO2003000840A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Diversa Corporation Nitrilases
PL362868A1 (en) 2000-04-27 2004-11-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg Novel, slow-acting betamimetics, a method for their production and their use as medicaments
TR200400420T4 (tr) 2000-06-27 2004-03-22 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. Arilalkilaminlerden türetilmiş karbamatlar.
GB0015876D0 (en) 2000-06-28 2000-08-23 Novartis Ag Organic compounds
DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
EA005992B1 (ru) 2000-08-05 2005-08-25 Глаксо Груп Лимитед S-ФТОРМЕТИЛОВЫЙ ЭФИР 6α,9α-ДИФТОР-17α-[(2-ФУРАНИЛКАРБОНИЛ)ОКСИ]-11β-ГИДРОКСИ-16α-МЕТИЛ-3-ОКСОАНДРОСТА-1,4-ДИЕН-17β-КАРБОТИОКИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО АГЕНТА
GB0028383D0 (en) 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
EP1345937B1 (en) 2000-12-22 2005-09-28 Almirall Prodesfarma AG Quinuclidine carbamate derivatives and their use as m3 antagonists
RU2282629C2 (ru) 2000-12-28 2006-08-27 Альмиралль Продесфарма Аг Производные хинуклидина, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
JP5025045B2 (ja) 2001-02-02 2012-09-12 マルホ株式会社 多硫酸化多糖類によるｔｉｍｐ産生の亢進
MY136316A (en) 2001-02-13 2008-09-30 Sanofi Aventis Deutschland Acylated 6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzocycloheptenyl amines and their use as pharmaceutical.
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7144908B2 (en) 2001-03-08 2006-12-05 Glaxo Group Limited Agonists of beta-adrenoceptors
US7045658B2 (en) 2001-03-22 2006-05-16 Glaxo Group Limited Formailide derivatives as beta2-adrenoreceptor agonists
AU2002253342B2 (en) 2001-04-30 2007-01-04 Glaxo Group Limited Novel anti-inflammatory androstane derivatives
ES2307751T3 (es) 2001-06-12 2008-12-01 Glaxo Group Limited Nuevos esteres heterociclicos centi-inflamatorios 17 alfa de derivados 17 beta de carbotioato de androstano.
SE0102438D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
FR2827603B1 (fr) 2001-07-18 2003-10-17 Oreal Composes derives de diaminopyrazole substitues par un radical heteroaromatique et leur utilisation en teinture d'oxydation des fibres keratiniques
ES2316599T3 (es) 2001-09-14 2009-04-16 Glaxo Group Limited Derivados de fenetanolamina para el tratamiento de enfermedades respiratorias.
NZ532283A (en) 2001-10-17 2005-06-24 Ucb S Quinuclidine derivatives, processes for preparing them and their uses as m2 and/or m3 muscarinic receptor inhibitors
GB0125259D0 (en) 2001-10-20 2001-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
MY130622A (en) 2001-11-05 2007-07-31 Novartis Ag Naphthyridine derivatives, their preparation and their use as phosphodiesterase isoenzyme 4 (pde4) inhibitors
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
AU2002356759A1 (en) 2001-12-01 2003-06-17 Glaxo Group Limited 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents
EA006505B1 (ru) 2001-12-20 2005-12-29 Лабораториос С.А.Л.В.А.Т.,С.А. Производные карбамата 1-алкил-1-азониабицикло[2.2.2]октана и их применение в качестве антагонистов мускаринового рецептора
WO2003072592A1 (en) 2002-01-15 2003-09-04 Glaxo Group Limited 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents
WO2003062259A2 (en) 2002-01-21 2003-07-31 Glaxo Group Limited Non-aromatic 17.alpha.-esters of androstane-17.beta.-carboxylate esters as anti-inflammatory agents
GB0202216D0 (en) 2002-01-31 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0204719D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US7335779B2 (en) 2002-03-08 2008-02-26 Quonova, Llc Modulation of pathogenicity
UA80120C2 (en) 2002-03-26 2007-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Glucocorticoid mimetics, pharmaceutical composition based thereon
AU2003230700A1 (en) 2002-03-26 2003-10-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE60335869D1 (de) 2002-04-11 2011-03-10 Merck Sharp & Dohme 1h-benzo(f)indazol-5-yl-derivate als selektive glucocorticoid-rezeptor-modulatoren
ES2206021B1 (es) 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
ES2298511T3 (es) 2002-04-25 2008-05-16 Glaxo Group Limited Derivados de fenetanolamina.
US7704995B2 (en) 2002-05-03 2010-04-27 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
CA2484209C (en) 2002-05-03 2013-06-11 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
EP1507754A1 (en) 2002-05-28 2005-02-23 Theravance, Inc. Alkoxy aryl beta-2 adrenergic receptor agonists
ES2201907B1 (es) 2002-05-29 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos.
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10224888A1 (de) 2002-06-05 2003-12-24 Merck Patent Gmbh Pyridazinderivate
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10225574A1 (de) 2002-06-10 2003-12-18 Merck Patent Gmbh Aryloxime
DE10227269A1 (de) 2002-06-19 2004-01-08 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
WO2004000814A1 (en) 2002-06-25 2003-12-31 Merck Frosst Canada & Co. 8-(biaryl) quinoline pde4 inhibitors
JP2005538972A (ja) 2002-07-02 2005-12-22 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー ジアリール置換エタンピリドンｐｄｅ４阻害剤
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
MXPA05000345A (es) 2002-07-08 2005-03-31 Pfizer Prod Inc Moduladores del receptor de glucocorticoides.
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US7186735B2 (en) 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
AR040962A1 (es) 2002-08-09 2005-04-27 Novartis Ag Compuestos derivados de tiazol 1,3-2-ona, composicion farmaceutica y proceso de preparacion del compuesto
WO2004018449A1 (en) 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors
US20060166995A1 (en) 2002-08-10 2006-07-27 Altana Pharma Ag Piperidine-n-oxide-derivatives
US7220746B2 (en) 2002-08-10 2007-05-22 Altana Pharma Ag Pyrrolidinedione substituted piperidine-phthalazones as PDE4 inhibitors
EP1556369A1 (en) 2002-08-10 2005-07-27 ALTANA Pharma AG Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors
RS20050117A (en) 2002-08-17 2007-06-04 Altana Pharma Ag., Novel benzonaphthyridines
EP1537086A2 (en) 2002-08-17 2005-06-08 ALTANA Pharma AG Novel phenanthridines
US7179807B2 (en) 2002-08-20 2007-02-20 Neurogen Corporation 5-substituted-2-arylpyrazines
CA2496175A1 (en) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted hihydroquinolines as glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
SE0202483D0 (sv) 2002-08-21 2002-08-21 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE60231341D1 (de) 2002-08-23 2009-04-09 Ranbaxy Lab Ltd Fluor- und sulfonylaminohaltige, 3,6-disubstituierptorantagonisten
GB0219961D0 (en) 2002-08-28 2002-10-02 Pfizer Ltd Oxytocin inhibitors
CA2496459C (en) 2002-08-29 2013-06-25 Altana Pharma Ag 3-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors
ATE348616T1 (de) 2002-08-29 2007-01-15 Altana Pharma Ag 2-hydroxy-6-phenylphenanthridine als pde-4-hemmer
MXPA05002297A (es) 2002-08-29 2005-06-08 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados-3(sulfoamidoetil)-indol para uso como compuestos mimeticos de glucocorticoides en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, alergicas y proliferativas.
GB0220730D0 (en) 2002-09-06 2002-10-16 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
PL376154A1 (en) 2002-09-18 2005-12-27 Ono Pharmaceutical Co, Ltd. Triazaspiro[5.5]undecane derivatives and drugs comprising the same as the active ingredient
JP2006096662A (ja) 2002-09-18 2006-04-13 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規６−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
AU2003270783C1 (en) 2002-09-20 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Octahydro-2-H-naphtho[1,2-F] indole-4-carboxamide derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
JP2004107299A (ja) 2002-09-20 2004-04-08 Japan Energy Corp 新規１−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
US6951888B2 (en) 2002-10-04 2005-10-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Betamimetics with a prolonged duration of activity, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions
DE10246374A1 (de) 2002-10-04 2004-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Betamimetika mit verlängerter Wirkungsdauer, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1440966A1 (en) 2003-01-10 2004-07-28 Pfizer Limited Indole derivatives useful for the treatment of diseases
US6844362B2 (en) 2002-10-11 2005-01-18 Pfizer Inc Indole derivatives useful for the treatment of diseases
PL376396A1 (en) 2002-10-11 2005-12-27 Pfizer Inc. Indole derivatives as beta-2 agonists
US20060205790A1 (en) 2002-10-22 2006-09-14 Coe Diane M Medicinal arylethanolamine compounds
DE60317918T2 (de) 2002-10-23 2009-01-29 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Tricyclische verbindungen zur behandlung von entzündlichen und allergischen erkrankungen verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
GB0225030D0 (en) 2002-10-28 2002-12-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
KR20050057681A (ko) 2002-10-28 2005-06-16 글락소 그룹 리미티드 호흡기 질환의 치료에 유용한 페네탄올아민 유도체
GB0225287D0 (en) 2002-10-30 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0225535D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225540D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
DE10253220A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Dihydroxy-Methyl-Phenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10253282A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
DE10253426B4 (de) 2002-11-15 2005-09-22 Elbion Ag Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
US7056916B2 (en) 2002-11-15 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
DE10261874A1 (de) 2002-12-20 2004-07-08 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
WO2004066920A2 (en) 2003-01-21 2004-08-12 Merck & Co. Inc. 17-carbamoyloxy cortisol derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
CA2514733A1 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
EP1460064A1 (en) 2003-03-14 2004-09-22 Pfizer Limited Indole-2-carboxamide derivatives useful as beta-2 agonists
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
CA2524867A1 (en) 2003-05-15 2004-12-02 Merck & Co., Inc. 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
GB0312832D0 (en) 2003-06-04 2003-07-09 Pfizer Ltd 2-amino-pyridine derivatives useful for the treatment of diseases
US7375100B2 (en) 2003-06-04 2008-05-20 Pfizer Inc 2-amino-pyridine derivatives useful for the treatment of diseases
AU2004245174A1 (en) 2003-06-10 2004-12-16 Ace Biosciences A/S Extracellular Aspergillus polypeptides
US20060241288A1 (en) 2003-06-10 2006-10-26 Ace Biosciences A/S Extracellular aspergillus polypeptides
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
GB2432834A (en) 2004-01-12 2007-06-06 Cytopia Res Pty Ltd Selective Kinase Inhibitors
CA2553968A1 (en) 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments of inflammatory and neuropathic pain
CA2555402A1 (en) 2004-02-12 2005-09-01 Celine Bonnefous Bipyridyl amides as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
CN1980923A (zh) 2004-04-13 2007-06-13 安克进药物公司 多环吡啶作为钾离子通道调节剂
US7919487B2 (en) 2004-11-10 2011-04-05 Synta Pharmaceuticals Corporation Heteroaryl compounds
WO2006065721A2 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 11, 12-lactone bicyclolides
BRPI0519181A2 (pt) 2004-12-22 2008-12-30 Astrazeneca Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitÁvel do mesmo, processo para preparar o mesmo, composiÇço farmacÊutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitÁvel do mesmo, e, mÉtodos para produzir um efeito inibitàrio de b-raf em um animal de sangue quente, para produzir um efeito anti-cÂncer em um animal de sangue quente e para tratar uma doenÇa em um animal de sangue quente
TW200635899A (en) 2004-12-22 2006-10-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
AU2006254897A1 (en) 2005-06-06 2006-12-14 Fibrogen, Inc. Improved treatment for anemia using a HIF-alpha stabilising agent
EP1912664A2 (en) 2005-07-06 2008-04-23 Biodevelops Pharma Entwicklung GmbH Use of a compound for enhancing the expression of membrane proteins on the cell surface
SI2404919T1 (sl) 2005-11-08 2013-12-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocikliäśna spojina uporabna kot modulator za prenaĺ alce z atp-vezavno kaseto
US7674815B2 (en) 2006-02-07 2010-03-09 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl and benzyl amide compounds
US7678818B2 (en) 2006-02-07 2010-03-16 Hoffmann-La Roche Inc. Anthranilamide and 2-amino-heteroarene-carboxamide compounds
CA2647903C (en) 2006-03-30 2016-12-13 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for the production of functional protein from dna having a nonsense mutation and the treatment of disorders associated therewith
US20100022547A1 (en) 2006-06-02 2010-01-28 Brandeis University Compounds and Methods for Treating Mammalian Gastrointestinal Parasitic Infections
US20080027044A1 (en) * 2006-06-13 2008-01-31 Kim Lewis Prodrug antibiotic screens
EP2069313A2 (en) 2006-06-29 2009-06-17 Alantos Pharmaceuticals Holdings, Inc. Metalloprotease inhibitors
US20090156614A1 (en) 2006-07-19 2009-06-18 Dalton James T Selective androgen receptor modulators, analogs and derivatives thereof and uses thereof
WO2008058341A1 (en) 2006-11-15 2008-05-22 Cytopia Research Pty Ltd Inhibitors of kinase activity
WO2008082487A2 (en) 2006-12-20 2008-07-10 Schering Corporation Novel jnk inhibitors
DE102007017884A1 (de) 2007-04-13 2008-10-16 Grünethal GmbH Neue Vanilloid-Rezeptor Liganden und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
AR067585A1 (es) 2007-07-19 2009-10-14 Schering Corp Compuestos heterociclicos de amidas como inhibidores de la proteincinasa
WO2009037247A1 (en) 2007-09-17 2009-03-26 Neurosearch A/S Pyrazine derivatives and their use as potassium channel modulators
CN101932325B (zh) 2007-11-30 2014-05-28 新联基因公司 Ido抑制剂
CN101925603B (zh) 2007-12-13 2013-12-04 沃泰克斯药物股份有限公司 囊性纤维化跨膜通道调节因子的调节剂
NZ602030A (en) 2008-02-28 2014-02-28 Vertex Pharma Heteroaryl derivatives as cftr modulators
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
CN103951614A (zh) * 2008-03-31 2014-07-30 沃泰克斯药物股份有限公司 作为cftr调节剂的吡啶基衍生物
EA201001772A1 (ru) 2008-05-13 2011-06-30 Новартис Аг Производные 3,5-диамино-6-хлорпиразин-2-карбоновой кислоты и их применение в качестве блокаторов эпителиальных натриевых каналов для лечения заболеваний дыхательных путей
MX2010013675A (es) * 2008-06-10 2011-02-15 Novartis Ag Derivados de pirazina como bloqueadores del canal de sodio epitelial.
EP2298747B1 (en) 2008-07-03 2016-12-28 Astellas Pharma Inc. Triazole derivative or salt thereof
CA2641297A1 (en) 2008-07-11 2010-01-11 Richard B. Dorshow Pyrazine derivatives, methods of use, and methods for preparing same
ES2378513T3 (es) 2008-08-06 2012-04-13 Pfizer Inc. Compuestos 2-heterociclilamino piracinas sustituidas en posición 6 como inhibidores de CHK-1
US8372885B2 (en) 2008-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Organic compounds and their uses
CA2741666C (en) 2008-10-31 2017-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3, receptor antagonists for treatment of pain
US8513242B2 (en) 2008-12-12 2013-08-20 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds and methods of making and using same
EP2202232A1 (en) 2008-12-26 2010-06-30 Laboratorios Almirall, S.A. 1,2,4-oxadiazole derivatives and their therapeutic use
US8367660B2 (en) 2008-12-30 2013-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP2389379A1 (en) 2009-01-23 2011-11-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Poly (ADP-Ribose) Polymerase (PARP) Inhibitors
JP2012051807A (ja) 2009-02-26 2012-03-15 Eisai R & D Management Co Ltd アリールイミダゾール化合物
US20100249071A1 (en) 2009-03-30 2010-09-30 Exelixis, Inc. Modulators of S1P and Methods of Making And Using
TW201103904A (en) 2009-06-11 2011-02-01 Hoffmann La Roche Janus kinase inhibitor compounds and methods
WO2010151747A1 (en) 2009-06-26 2010-12-29 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimine compounds and methods of making and using same
JP2012180281A (ja) 2009-06-29 2012-09-20 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規オキサジアゾール誘導体
WO2011008931A2 (en) 2009-07-15 2011-01-20 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Arylpyrimidine compounds and combination therapy comprising same for treating cystic fibrosis & related disorders
US8415381B2 (en) 2009-07-30 2013-04-09 Novartis Ag Heteroaryl compounds and their uses
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF

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