MX2012010815A - Derivados de piridina y pirazina para el tratamiento de fibrosis quistica (cf). - Google Patents

Derivados de piridina y pirazina para el tratamiento de fibrosis quistica (cf).

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MX2012010815A
MX2012010815A MX2012010815A MX2012010815A MX2012010815A MX 2012010815 A MX2012010815 A MX 2012010815A MX 2012010815 A MX2012010815 A MX 2012010815A MX 2012010815 A MX2012010815 A MX 2012010815A MX 2012010815 A MX2012010815 A MX 2012010815A
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alkyl
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halogen
heterocyclic group
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MX2012010815A
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Urs Baettig
Darren Mark Legrand
Kamlesh Jagdis Bala
Lee Edwards
Catherine Howsham
Katrin Spiegel
Glyn Hughes
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Novartis Ag
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Abstract

La presente invención proporciona derivados de piridina y pirazina, los cuales restablecen o mejoran la función del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR) mutante y/o de tipo silvestre, para el tratamiento de fibrosis quística, dipielesia ciliar primaria, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, infecciones del tracto respiratorio, carcinoma pulmonar, xerostomia y queratoconjuntivitis sire, o estreñimiento (síndrome de intestino irritable (lBS), enfermedad de intestino irritable (IBD), inducido por opioide). También se abarcan composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados.

Description

DERIVADO DE PIRIDINA Y PIRAZINA PARA EL TRATAMIENTO DE FIBROSIS QUÍSTICA (CF) Esta invención se refiere a compuestos de piridina y pirazina, a su preparación, y a su uso como productos farmacéuticos.
La fibrosis quística (CF) es una enfermedad genética fatal causada por mutaciones en el gen que codifica el regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR), un canal de aniones epiteliales activado por la cinasa de proteína A (PKA) involucrado en el transporte de sales y fluidos en múltiples órganos, incluyendo el pulmón. La mayoría de las mutaciones de fibrosis quística (CF) reducen el número de canales reguladores de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR) en la superficie celular (por ejemplo, mutaciones de síntesis o de procesamiento), o bien deterioran la función del canal (por ejemplo, mutaciones de compuerta o de conductancia), o ambas. Actualmente no existen terapias aprobadas que se dirijan al regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR) directamente. La presente invención da a conocer compuestos que restablecen o mejoran la función del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR) muíante y/o de tipo silvestre para tratar fibrosis quística, dipíelesia ciliar primaria, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, infecciones del tracto respiratorio, carcinoma pulmonar, xerostomia y queratoconjuntivitis sire, o estreñimiento (síndrome de intestino irritable (IBS), enfermedad de intestino irritable (IBD), inducido por opioide).
En un aspecto, la invención proporciona los compuestos de acuerdo con la fórmula I: o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es N o CR a; R es H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 5 a 10 átomos de carbono; -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; halógeno; S02NR8R9; S02R1°; S-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; S-arilo de 6 a 14 átomos de carbono; CN; NR11R12; C(0)NR13R14; NR13S02R15; NR13C(0)R15, C02R15, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono; o -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S; en donde los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; R2 es halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 y R a son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R4 es H, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; R5 es -(CH2)m-NR17R18, -(CH2)m-OR'; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-C02R15; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono o -grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S; en donde el -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono, y -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; R6 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; OH; CN; halógeno; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono; o -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S; en donde el cicloalquilo, cicloalquenilo, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono, y -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; o R6 es H, y R5 es -(CH2)m-NR17R18, -(CH2)m-OR', alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S; o -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-C02R15, en donde -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono, y -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros grupos están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; o R4 y R6 junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un sistema de anillo carbocíclico de 3 a 8 miembros; o R4 y R5 forman juntos un grupo oxo (C = 0), y R6 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono; o -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde los grupos arilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; o R5 y R6 junto con los átomos de carbono con los que están enlazados, forman un sistema de anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene uno o más heteroatomos seleccionados a partir de N, O, y S, en donde el sistema de anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Z; o R4 y R5 y R6 junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un sistema de anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, en donde el sistema de anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Z; R es H, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; m es 0, 1 , 2 ó 3; R8, R 1, R13 y R17 son cada uno independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o -(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R9, R10, R12, R14, R15, R16 y R18 son cada uno independientemente H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 5 a 10 átomos de carbono; -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono; o -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; o R8 y R9, R11 y R12, R13 y R14, y R17 y R18, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, pueden formar un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Z; Z es independientemente OH, arilo, O-arilo, bencilo, O-bencilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o grupos NH2, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, NR18(S02)R21 , (S02)NR19R21, (S02)R21, NR 8C(0)R21, C(0)NR19R21, NR18C(0)NR19 R21, NR18C(0)OR19, NR19R21, C(0)OR19, C(0)R19, SR19, OR19, oxo, CN, N02, halógeno, o un grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S; R19 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, incluyendo el grupo heterocíclico uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, opcionalmente sustituido por uno 0 más grupos seleccionados a partir de halógeno, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-0-arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno; y (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-0-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, incluyendo el grupo heterocíclico uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o C(O)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)NH2, C(0)NH-alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono o C(0)N(alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono)2; o R19 y R21 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros, incluyendo el grupo heterocíclico uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O, y S, estando el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de OH; halógeno; arilo; grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que incluye uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; S(0)2-arilo; S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; y C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde los grupos sustituyentes de arilo y heterocíclico están ellos mismos opcionalmente sustituidos por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En la presente se describen diferentes modalidades de la invención. Se reconocerá que las características especificadas en cada modalidad se pueden combinar con otras características especificadas para proporcionar modalidades adicionales.
En una modalidad de la invención, como se describe en cualquier otra parte de la presente, A es N.
En una modalidad de la invención, como se describe en cualquier otra parte de la presente, A es CR4a.
En una modalidad de la invención, como se describe en cualquier otra parte de la presente, R1 se selecciona a partir de H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; halógeno; arilo de 6 a 14 átomos de carbono; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroatomo seleccionado a partir de N, O y S; y NR11R12, en donde los grupos arilo y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustítuyentes Z.
En una modalidad de la invención, como se describe en cualquier otra parte de la presente, R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno. Por ejemplo, -CH3 o CF3.
En una modalidad de la invención, como se describe en cualquier otra parte de la presente, R1 es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno. Por ejemplo, -OCH3 u -OCF3.
En una modalidad de la invención, como se describe en cualquier otra parte de la presente, R es arilo, en donde arilo es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustítuyentes Z, y los ejemplos específicos son 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-2-metil-fenilo, o 2,4- d ¡cloro-fen ¡lo .
En una modalidad de la invención, como se describe en cualquier otra parte de la presente, R1 es un grupo heterociclilo de 6 miembros, en donde el grupo heterociclilo de 6 miembros es piridilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Z, y el ejemplo específico es 1-metil-4-piridilo.
En una modalidad de la invención, como se describe en cualquier otra parte de la presente, R1 es Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-2-metil-fenilo, o 2,4-dicloro-fenilo.
En una modalidad de la invención, como se describe en cualquier otra parte de la presente, R2 es CF3CF2-, (CF3)2CH-, CH3-CF2-, CF3CF2-, CF3, CF2H-, CH3-CCI2-, CF3CFCCIH-, CBr3, CBr2H-CF3CF2CHCF3 o CF3CF2CF2CF2-.
En una modalidad de la invención, como se describe en cualquier otra parte de la presente, R2 es CF3.
En una modalidad de la invención, como se describe en cualquier otra parte de la presente, R3 es H o metilo.
En una modalidad adicional de la invención, como se describe en cualquier otra parte de la presente, R a es H.
Una modalidad de la invención, como se define anteriormente, proporciona un compuesto en donde R5 proporciona un heteroátomo a partir del nitrógeno de amida, en donde el heteroátomo es oxígeno o nitrógeno.
Una modalidad de la invención, como se define anteriormente, proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde: 4 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, o no está presente; R5 es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; -(CH2)m-NR 7R18; -(CH2)m-OR', u OH; m es 0 ó 1 ; R6 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; OH; CN; halógeno; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono; o -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde los grupos arilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; o R4 y R5 forman juntos un grupo oxo (C = 0); o R5 y R6 junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un sistema de anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, en donde el sistema de anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Z; R17 y R18 son cada uno independientemente H; o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno.
Una modalidad de la invención, como se define anteriormente, proporciona los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde: A es CR4a; R1 es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R2 es halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es H; R4 es H o Me; R4a es H; R5 es -(CH2)m-NR17R18; -(CH2)m-OR'; u OH; m es 0 ó 1 ; R6 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; o R5 y R6 junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un sistema de anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, en donde el sistema de anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Z; y R17 y R18 son cada uno independientemente H; o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno.
Una modalidad de la invención, como se define anteriormente, proporciona los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde: A es CR4a; R es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R2 es halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es H; R a es H; R4 y R5 forman juntos un grupo oxo (C = 0); y R6 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono; o -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde los grupos arilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z.
Una modalidad de la invención, como se define anteriormente, proporciona los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde: A es CR a; R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R2 es halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es H; R4 es H o Me; R a es H; R5 es -(CH2)m-NR17R18; -(CH2)m-OR"; u OH; m es 0 ó 1 ; R6 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; o R5 y R6 junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un sistema de anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, en donde el sistema de anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Z; y R 7 y R18 son cada uno independientemente H; o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno.
Una modalidad de la invención, como se define anteriormente, proporciona los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde: A es CR a; R1 es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R2 es halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es H; R4 es H o Me; R a es H; R5 es -(CH2)m-NR 7R18; -(CH2)m-OR; u OH; m es 0 ó 1 ; R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; o R5 y R6 junto pon los átomos de carbono con los que están unidos, forman un sistema de anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, en donde el sistema de anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Z; y R17 y R18 son cada uno independientemente H; o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno.
Una modalidad de la invención, como se define anteriormente, proporciona los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde: A es CR4a; R1 es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R2 es halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es H; R4 es H o Me; R a es H; R5 es -NR17R18; u OH; R6 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; o R5 y R6 junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un sistema de anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, en donde el sistema de anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Z; y R17 y R 8 son cada uno independientemente H; o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno.
Una modalidad de la invención, como se define anteriormente, proporciona los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde: A es CR a; R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R2 es halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es H; R4 es H o Me; R4a es H; R5 es -NR17R18; u OH; R6 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; y R17 y R 8 son cada uno independientemente H; o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno.
Una modalidad de la invención, como se define anteriormente, proporciona los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde: A es CR a; R1 es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R2 es halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 es H; R4 es H o Me; R4a es H; R5 es -NR17R18; u OH; R6 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; y R17 y R18 son cada uno independientemente H; o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno.
Una modalidad de la invención, como se describe en cualquier otra parte de la presente, en donde: Z es independientemente OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o grupos NH2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, NR19R21, C(0)OR19, C(0)R19, SR19, OR19, CN, N02, o halógeno; R19 y R2 son cada uno independientemente H; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde todos los alquilos están opcionalmente sustituidos con halógenos.
Una modalidad de la invención, como se describe en cualquier otra parte de la presente, en donde: Z es independientemente OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o grupos NH2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)OR19, C(0)R19, OR19, CN, o halógeno; R19 es H; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde todos los alquilos están opcionalmente sustituidos con halógenos.
Una modalidad de la invención, como se describe en cualquier otra parte de la presente, en donde: Z es independientemente, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o halógeno.
Otra modalidad de la invención, como se define anteriormente, proporciona los compuestos con enantiómeros sustancialmente puros con la configuración R.
Otra modalidad de la invención, como se define anteriormente, proporciona los compuestos con enantiómeros sustancialmente puros con la configuración S.
Ciertos compuestos de la fórmula I incluyen los compuestos de la fórmula II: ?? 20 En una modalidad adicional de la fórmula II de la invención en la presente, A es CR a, en donde R4a es H.
En una modalidad adicional de la fórmula II de la invención en la presente, R se selecciona a partir de H; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; halógeno; arilo de 6 a 14 átomos de carbono; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S; y NR11R12, en donde los grupos arilo y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z.
Una modalidad adicional de la fórmula II de la invención, en donde R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; halógeno; arilo de 6 átomos de carbono; o grupo heterocíclico de 6 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde los grupos arilo y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z.
Una modalidad adicional de la fórmula II de la invención, en donde R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; o halógeno.
En una modalidad adicional de la fórmula II de la invención en la presente, R3 es H o metilo.
Una modalidad de la invención, como se define anteriormente, proporciona los compuestos de acuerdo con la fórmula II, en donde: A es CR a; R es halógeno; R3 es H; R4a es H; R101 es: Una modalidad de la invención, como se define anteriormente, proporciona los compuestos de acuerdo con la fórmula II, en donde: A es CR4a; R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R3 es H; R4a es H; R101 es: Una modalidad de la invención, como se define anteriormente, proporciona los compuestos de acuerdo con la fórmula II, en donde: A es CR4a; R es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R es H; R a es H; R101 es: Una modalidad de la invención, como se define anteriormente, proporciona los compuestos de acuerdo con la fórmula II, en donde: A es CR a; R es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R3 es H; R4a es H; R 101 es: Una modalidad de la invención, como se define anteriormente, proporciona los compuestos de acuerdo con la fórmula II, en donde: A es CR a; R1 es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R3 es H; R a es H; , 101 es: Una modalidad de la invención, como se define anteriormente, proporciona los compuestos de acuerdo con la fórmula II, en donde: A es CFTa; R es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R3 es H; R a es H; R101 es: Otra modalidad de la invención, como se define anteriormente, proporciona los compuestos de acuerdo con la fórmula I y con la fórmula II, representados por: 3-amino-6-bromo-N-(imidazo-[1 ,2-a]-piridin-2-il-metil)-5-(tr¡fluoro-met¡l)-pirazin-2-carboxam¡da; 3-amino-6-bromo-N-((1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-metil)-5-(trifluoro-metil)-pirazin-2-carboxamida; 3-am i no-6-bromo-N-((1 - metil-1 H-pirazol-3-il)-metil)-5-(trifluoro- metil)-p¡razin-2-carboxamida; 3-amino-N-(2-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-etil)-6-(1-metil-1 H-indol-6-il)-5-(trifluoro-metil)-picolinamida; 3-am¡no-6-bromo-N-((1-met¡l-1H-imidazol-2-il)-met¡l)-5-(trifluoro-met¡l)-pirazin-2-carboxamida; 3-amino-6-(6-(3-(d¡met¡l-am¡no)-propox¡)-p¡ridin-3-M)-N-(2-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-etil)-5-(tr¡fluoro-met¡l)-p¡raz¡n-2-carboxamida; (R)-3-amino-6-bromo-N-((4-metil-piperaz¡n-2-il)-metil)-5-(tr¡fluoro-metil)-pirazin-2-carboxam¡da; 3-amino-6-bromo-N-((1-metil-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-metil)-5-(tr¡fluoro-metil)-piraz¡n-2-carboxam¡da; 3-amino-6-(3-(N,N-d¡met¡l-sulfamo¡l)-fen¡l)-N-(2-(4-fluoro-fen¡l)-2-oxo-etil)-5-(tr¡fluoro-met¡l)-picolinamida; 3-amino-6-bromo-N-¡sobutil-N-met¡l-5-(trifluoro-metil)-p¡raz¡n-2-carboxamida; 3-amino-6-bromo-N-((1-metil-1H-pirazol-5-¡l)-met¡l)-5-(tr¡fluoro-metil)-pirazin-2-carboxamida; (3-amino-6-bromo-5-(trifluoro-met¡l)-p¡razin-2-¡l)-(4-met¡l-piperazin-1 - il)-metanona; 3-am¡no-6-bromo-N-(2-(pirid¡n-4-il)-etil)-5-(tr¡fluoro-metil)-pirazin-2-carboxamida; 3-amino-N-(2-(4-fluorofenil)-2-oxo-etil)-6-(1-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-¡soquinolin-6-il)-5-(tr¡fluoro-tnetil)-picolinam¡da; 3-amino-6-(4-carbamoil-2-metil-fenil)-N-(2-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-et¡l)-5-(tr¡fluoro-met¡l)-picol¡namida; 3-amino-6-bromo-N-(2-(piridin-3-il)-etil)-5-(trifluoro-metil)-pirazin-2-carboxamida; 3-amino-6-(3,4-dimetil-fenil)-N-(2-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-etil)-5-(trifluoro-metil)-picolinamida; 3-arnino-N-bencil-6-bromo-N-metil-5-(trifluoro-metil)-pirazin-2-carboxamida; (S)-3-amino-6-bromo-N-((1 -etil-pirrolidin-2-il)-metil)-5-(trifluoro-metil)-pirazin-2-carboxamida; o 3-amino-6-bromo-N-(imidazo-[1,5-a]-piridin-1-il-metil)-5-(trifluoro-metil)-pirazin-2-carboxamida.
Otra modalidad de la invención, como se define anteriormente, proporciona los compuestos de acuerdo con la fórmula I, representados por: ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico; ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-am¡no-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico; 3-(3-amino-6-bromo-5-(trifluoro-metil)-picolinamido)-propanoato de metilo; 3-amino-N-(benzo-[d]-isoxazol-3-il-met¡l)-6-bromo-5-(trifluoro-metil)-picolinamida; 3-amino-6-(oxazol-2-il)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-5-(trifluoro-metil)-picolinamida; 3-amino-6-bromo-N-(3,3,3-trifluoro-2-metox¡-2-metil-propil)-5-(trifluoro-metil)-picolinamida; 3-am¡no-N-(2-hidrox¡-3-metil-2-(trifluoro-met¡l)-butil)-6-metox¡-5-(trifluoro-metil)-picolinamida; 3-amino-6-ciclopropil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidrox¡-2-met¡l-propil)-5-(trifluoro-met¡l)-picol¡nam¡da; 3-am¡no-6-metoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-(trifluoro-met¡l)-propil)-5-(trifluoro met¡l)-picol¡namida; 5-amino-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-met¡l-prop¡l)-3-(tr¡fluoro-met¡l)-2,4'-bip¡ridin-6-carboxamida; (3-metil-2-oxo-butil)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico; [2-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-pirazin-2-carboxílico; [2-(2-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-amino-6-furan-2-M-5-trifluoro-metil-pirazin-2-carboxílico; 3-amino-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi- 2-metil-propil)-5-(trifluoro-metil)-picolinamida; 3-amino-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-5,6-bis-(trifluoro-metil)-pirazin-2-carboxamida; N-(2-(1 H-imidazol-2-il)-propil)-3-amino-6-bromo-5-(trifluoro-metil)-pirazin-2-carboxamida; 3-amino-6-bromo-N-(2-morfolino-etil)-5-(trifluoro-metil)-pirazin-2-carboxamida; (S)-3-amino-6-etoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-5-(trifluoro metil)-p ico lina mida; 3-amino-6-(pirrolidin-1-il)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil- propil)-5-(trifluoro-metil)-picolinamida; 3-amino-N-(2-amino-3,3,3-trifluoro-2-metil-propil)-6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-picolinamida; o 3-amino-6-metoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-(4-metoxi-bencil-amino)-2-metil-propil)-5-(trifluoro-metil)-picolinamida.
Se entiende que cualquiera y todas las modalidades de la presente invención se pueden tomar en conjunto con cualquier otra modalidad para describir modalidades adicionales de la presente invención. Adicionalmente, se pretende que cualesquiera elementos de una modalidad se combinen con cualesquiera y todos los otros elementos de cualquiera de las modalidades, para describir modalidades adicionales. Es entendido por los expertos en este campo que las combinaciones de sustituyentes en donde no sean posibles, no son un aspecto de la presente invención.
Los compuestos específicos especialmente preferidos de la fórmula (I) o de la fórmula (II) son aquéllos descritos posteriormente en la presente, en los Ejemplos.
Definiciones Los términos empleados en la memoria descriptiva tienen los siguientes significados: "Opcionalmente sustituido" significa que el grupo referido puede estar sustituido en una o más posiciones por cualquiera o cualquier combinación de los radicales enlistados posteriormente.
"Opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z" denota que el grupo relevante puede incluir uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de los grupos incluidos dentro de la definición de Z. Por consiguiente, cuando hay dos o más sustituyentes de grupo Z, éstos pueden ser iguales o diferentes.
"Halo" o "halógeno", como se utiliza en la presente, puede ser flúor, cloro, bromo o yodo.
"Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. Si se especifica un número diferente de átomos de carbono, tal como C6 o C3, entonces la definición se debe enmendar de conformidad con lo mismo, tal como "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" representará metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundario y butilo terciario.
"Alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alcoxilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. Si se especifica un número diferente de átomos de carbono, tal como C6 o C3, entonces la definición se debe enmendar de conformidad con lo mismo, tal como "alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono" representará metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, butoxilo secundario, y butoxilo terciario.
"Halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono con cuando menos un hidrógeno sustituido con un halógeno. Si se especifica un número diferente de átomos de carbono, tal como C6 o C3, entonces la definición se debe enmendar de conformidad con lo mismo, tal como "halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" representará metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundario y butilo terciario que tienen cuando menos un hidrógeno sustituido con halógeno, tal como en donde el halógeno es flúor: CF3CF2-, (CF3)2CH-, CH3-CF2-, CF3CF2-, CF3, CF2H-, CF3CF2CHCF3 o CF3CF2CF2CF2-.
"Grupo cicloalquilo de 3 a 15 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 15 átomos de carbono del anillo que está saturado o parcialmente saturado, tal como a cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo de 3 a 15 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o ciclo-octilo, o un grupo bicíclico, tal como biciclo-octilo, biciclononilo, incluyendo indanilo e ¡ndenilo, y biciclodecilo. Si se especifica un número diferente de átomos de carbono, tal como C6, entonces la definición se debe enmendar de conformidad con lo mismo.
"Arilo" o "grupo carbocíclico aromático de 6 a 15 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota un grupo aromático que tiene de 6 a 15 átomos de carbono del anillo. Los ejemplos de los grupos carbocíclicos aromáticos de 6 a 15 átomos de carbono incluyen, pero no se limitan a, fenilo, fenileno, benceno-tri-ilo, naftilo, naftileno, naftaleno-tri-ilo, o antrileno. Si se especifica un número diferente de átomos de carbono, tal como C10, entonces la definición se debe enmendar de conformidad con lo mismo.
"Grupo heterocíclico de 4 a 8 miembros", "grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros", "grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros", "grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros", "grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros" y " grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros", se refiere, respectivamente, a anillos heterocíclicos de 4 a 8 miembros, de 5 a 6 miembros, de 3 a 10 miembros, de 3 a 14 miembros, de 4 a 14 miembros, y de 5 a 14 miembros que contienen cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual puede estar saturado, parcialmente saturado o insaturado (aromático). El grupo heterocíclico incluye grupos de anillos individuales, grupos de anillos fusionados, y grupos puenteados. Los ejemplos de estos grupos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, furano, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, piperidina, pirazina, oxazol, isoxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piperazina, pirrolidina, pirrolidinona, morfolina, triazina, oxazina, tetrahidro-furano, tetrahidro-tiofeno, tetrahidro-tiopirano, tetrahidro-pirano, 1,4-dioxano, 1 ,4-oxatiano, indazol, quinolina, indazol, indol, 8-aza-biciclo-[3.2.1]-octano o tiazol.
Un segundo aspecto de la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), (II) o (III), como se define en cualquier otra parte de la presente, para utilizarse como un producto farmacéutico.
Un aspecto adicional de la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), (II) o (III), para utilizarse en el tratamiento de una condición inflamatoria o alérgica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias o para la hidratación de las mucosas. Estas condiciones incluyen, por ejemplo, fibrosis quística, dipielesia ciliar primaria, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, infecciones del tracto respiratorio, carcinoma pulmonar, xerostomia y queratoconjuntivitis sire, o estreñimiento (síndrome de intestino irritable (IBS), enfermedad de intestino irritable (IBD), inducido por opioide).
Un aspecto todavía adicional de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), (II) o (III), como se define en cualquiera de las modalidades anteriormente mencionadas, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una condición inflamatoria o alérgica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias o para la hidratación de las mucosas.
Una modalidad de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), (II) o (III), como se define en cualquiera de las modalidades anteriormente mencionadas, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una condición inflamatoria o alérgica seleccionada a partir de fibrosis quística, dipielesia ciliar primaria, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, infecciones del tracto respiratorio, carcinoma pulmonar, xerostomia y queratoconjuntivitis sire, o estreñimiento (síndrome de intestino irritable (IBS), enfermedad de intestino irritable (IBD), inducido por opioide).
Una modalidad de la presente invención proporciona método para la prevención o el tratamiento de una condición o enfermedad mediada por el regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR), la cual comprende administrar una cantidad efectiva de cuando menos un compuesto como se describe en la presente a un sujeto que necesite dicho tratamiento. Esta condición o enfermedad mediada por el regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR) se selecciona a partir de fibrosis quística, dipielesia ciliar primaria, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, infecciones del tracto respiratorio, carcinoma pulmonar, xerostomia y queratoconjuntivitis sire, o estreñimiento (síndrome de intestino irritable (IBS), enfermedad de intestino irritable (IBD), inducido por opioide).
A través de toda esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, la palabra "comprenden", o las variaciones, tales como "comprende" o "comprendiendo", se deben entender para implicar la inclusión de un entero o paso o grupo de enteros o pasos mencionado, pero no la exclusión de cualquier otro entero o paso o grupo de enteros o pasos.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención, y que típicamente no sean biológicamente o de otra manera indeseables. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de ácido y/o de base en virtud de la presencia de los grupos amino y/o carboxilo, o grupos similares a los mismos.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden formar con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, por ejemplo, las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, lauril-sulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metil-sulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato / fosfato ácido / fosfato diácido, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfosalicilato, tartrato, tosilato, y trifluoro-acetato.
Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares.
Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metan-sulfónico, ácido etan-sulfónico, ácido p-toluen-sulfónico, ácido sulfosalicílico, y similares.
Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases inorgánicas y orgánicas.
Las bases inorgánicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, las sales de amonio y de los metales a partir de las columnas I a XII de la Tabla Periódica. En ciertas modalidades, las sales se derivan a partir de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc, y cobre; las sales particularmente adecuadas incluyen las sales de amonio, potasio, sodio, calcio, y magnesio.
Las bases orgánicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo las aminas sustituidas que se presentan naturalmente, aminas cíclicas, resinas básicas de intercambio de iones, y similares. Ciertas aminas orgánicas incluyen isopropil-amina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietil-amina, lisina, meglumina, piperazina, y trometamina.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir de un compuesto progenitor, una fracción básica o ácida, mediante métodos químicos convencionales. En términos generales, estas sales se pueden preparar mediante la reacción de las formas del ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tales como hidróxido, carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg, o K, o similares), o mediante la reacción de las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Estas reacciones típicamente se llevan a cabo en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. En términos generales, es deseable el uso de un medio no acuoso como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo, en donde sea practicable. Se pueden encontrar listas de sales adecuadas adicionales, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20a Edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH , Weinheim, Alemania, 2002).
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de sus hidratos, o pueden incluir otros solventes utilizados para su cristalización.
Los compuestos de la invención, es decir, los compuestos de la fórmula (I), (II) o (III) que contienen grupos capaces de actuar como donadores y/o aceptores para los enlaces de hidrógeno, pueden ser capaces de formar co-cristales con formadores de co-cristales adecuados. Estos co-cristales se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (I), (II) o (III) mediante los procedimientos de formación de co-cristales conocidos. Estos procedimientos incluyen molienda, calentamiento, co-sublimación, co-fusión, o contacto en solución de los compuestos de la fórmula (I), (II) o (III) con el formador de co-cristales bajo condiciones de cristalización, y el aislamiento de los co-cristales formados de esta manera. Los formadores de co-cristales adecuados incluyen aquéllos descritos en la Publicación Internacional Número WO 2004/078163. Por consiguiente, la invención proporciona además co-cristales, los cuales comprenden un compuesto de la fórmula (I), (II) o (III).
Como se utiliza en la presente, el término "isómeros" se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular, pero que difieren en el arreglo y configuración de los átomos. También como se utiliza en la presente, el término "un isómero óptico" o "un estereoisómero" se refiere a cualquiera de las diferentes configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invención, e incluye a los isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente se puede unir en un centro quiral de un átomo de carbono. Por consiguiente, la invención incluye enantiómeros, diaestereómeros o racematos del compuesto. "Enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes de espejo que no se pueden sobreponer una en la otra. Una mezcla de 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término se utiliza para designar una mezcla racémica donde sea apropiado. "Diaestereoisómeros" son estereoisómeros que tienen cuando menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes de espejo uno del otro. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada átomo de carbono quiral se puede especificar mediante cualquiera de R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce, se pueden designar como ( + ) o (-) dependiendo de la dirección (dextrógira o levógira) en que roten la luz polarizada en el plano a la longitud de onda de la línea de sodio D. Algunos de los compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros asimétricos y, por consiguiente, pueden dar lugar a enantiómeros, diaestereómeros, y otras formas estereoisoméricas que se puedan definir en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o (S).
La presente invención pretende incluir todos los posibles isómeros, incluyendo las mezclas racémicas, las formas ópticamente puras, y las mezclas de intermediarios. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos se pueden preparar utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver empleando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede estar en la configuración E o Z. Si el compuesto contiene un dicicloalquilo sustituido, el sustituyente de cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. También se pretende incluir a todas las formas tautoméricas.
Cualquier átomo asimétrico (por ejemplo, de carbono, o similares) de los compuestos de la presente invención puede estar presente en una configuración racémica o enantioméricamente enriquecida, por ejemplo en la configuración (R), (S) o (R,S). En ciertas modalidades, cada átomo asimétrico tiene cuando menos un exceso enantiomérico del 50 por ciento, cuando menos un exceso enantiomérico del 60 por ciento, cuando menos un exceso enantiomérico del 70 por ciento, cuando menos un exceso enantiomérico del 80 por ciento, cuando menos un exceso enantiomérico del 90 por ciento, cuando menos un exceso enantiomérico del 95 por ciento, o cuando menos un exceso enantiomérico del 99 por ciento en la configuración (R) o (S). Los sustituyentes en los átomos con enlaces insaturados, si es posible, pueden estar presentes en la forma cis (Z) o trans (E).
De conformidad con lo anterior, como se utiliza en la presente, un compuesto de la presente invención puede estar en la forma de uno de los posibles isómeros, rotámeros, atropisómeros, tautómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros geométricos (cis o trans) sustancialmente puros, diaestereómeros, isómeros ópticos (antípodas), racematos, o mezclas de los mismos.
Cualesquiera mezclas de isómeros resultantes se pueden separar con base en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos u ópticos puros o sustancialmente puros, diaestereómeros, racematos, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionaria.
Cualesquiera racematos resultantes de los productos finales o de los intermediarios se pueden resolver en los antípodas ópticos mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante la separación de las sales diaestereoméricas de los mismos, obtenidas con un ácido o base ópticamente activos, y liberando el compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, por consiguiente, una fracción básica se puede emplear para resolver los compuestos de la presente invención en sus antípodas ópticos, por ejemplo, mediante la cristalización fraccionaria de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo ácido tartárico, ácido dibenzoil-tartárico, ácido diacetil-tartárico, ácido di-O, O'-p-toluoil-tartárico, ácido mandélico, ácido málico, o ácido canfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también se pueden resolver mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC), utilizando un adsorbente quiral.
Debido a que los compuestos de la invención se pretenden para utilizarse en composiciones farmacéuticas, será fácilmente entendido que cada uno se proporciona de preferencia en una forma sustancialmente pura, por ejemplo cuando menos el 60 por ciento pura, de una manera más adecuada cuando menos el 75 por ciento pura, y de preferencia cuando menos el 85 por ciento, en especial cuando menos el 98 por ciento pura (los porcentajes son sobre una base de peso por peso). Se pueden utilizar preparaciones impuras de los compuestos para la preparación de las formas más puras utilizadas en las composiciones farmacéuticas; estas preparaciones menos puras de los compuestos deben contener cuando menos el 1 por ciento, de una manera más adecuada cuando menos el 5 por ciento, y de preferencia del 10 al 59 por ciento de un compuesto de la invención.
Los compuestos de la presente invención se obtienen ya sea en la forma libre, como una sal de los mismos, o como derivados de pro-fármaco de los mismos.
Cuando están presentes tanto un grupo básico como un grupo ácido en la misma molécula, los compuestos de la presente invención también pueden formar sales internas, por ejemplo, moléculas zwiteriónicas.
Cualquier fórmula dada en la presente también pretende representar las formas no marcadas así como las formas isotópicamente marcadas de los compuestos. Los compuestos isotópicamente marcados tienen las estructuras ilustradas por las fórmulas dadas en la presente, excepto que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionados. Los ejemplos de los isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36CI, 125l respectivamente. La invención incluye diferentes compuestos isotópicamente marcados como se definen en la presente, por ejemplo aquéllos en donde hay isótopos radioactivos presentes, tales como 3H, 13C, y 14C. Estos compuestos isotópicamente marcados son útiles en los estudios metabólicos (con 14C), en los estudios de cinética de reacción (con, por ejemplo 2H ó 3H), en las técnicas de detección o de formación de imágenes, tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada con emisión de un solo fotón (SPECT), incluyendo los ensayos de distribución del fármaco o del sustrato en el tejido, o en el tratamiento radioactivo de los pacientes. En particular, un 8F o un compuesto marcado puede ser en particular deseable para los estudios de PET o SPECT. Los compuestos isotópicamente marcados de esta invención se pueden preparar en términos generales llevando a cabo los procedimientos que se dan a conocer en los esquemas o en los Ejemplos y en las preparaciones que se describen más adelante, mediante la utilización de un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible para sustituir a un reactivo no isotópicamente marcado.
Además, la sustitución con isótopos más pesados, en particular deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo un aumento de la vida media in vivo o requerimientos de dosificación reducida o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente de un compuesto de la fórmula (I), (II) o (III). La concentración de este isótopo más pesado, específicamente deuterio, se puede definir por el factor de enriquecimiento isotópico. El término "factor de enriquecimiento isotópico", como se utiliza en la presente, significa la proporción entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta invención es denotado como deuterio, este compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de cuando menos 3500 (52.5 por ciento de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), de cuando menos 4000 (60 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 4500 (67.5 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 5000 (75 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 5500 (82.5 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 6000 (90 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 6333.3 (95 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 6466.7 (97 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 6600 (99 por ciento de incorporación de deuterio), o de cuando menos 6633.3 (99.5 por ciento de incorporación de deuterio).
Los compuestos isotópicamente marcados de la fórmula (I), (II) o (III) se pueden preparar en términos generales mediante técnicas convencionales conocidas para los expertos en este campo o mediante procesos análogos a aquéllos descritos en los ejemplos y preparaciones acompañantes, utilizando reactivos isotópicamente marcados apropiados en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquéllos en donde el solvente de cristalización puede ser isotópicamente sustituido, por ejemplo, D20, d6-acetona, d6-DMSO.
Síntesis En términos generales, los compuestos de acuerdo con la fórmula I, II o III se pueden sintetizar mediante las rutas descritas en los Esquemas 1, 2 y 3 y en los Ejemplos .
Cuando A es CH la fracción de piridinilo se puede sintetizar de acuerdo con el esquema general 1 mostrado en seguida.
Esquema 1 Cuando A es nitrógeno, la fracción de pirazina se puede sintetizar de acuerdo con el esquema general 2 mostrado en seguida.
Esquema 2 El lado derecho de la fracción típicamente se agrega por medio de una reacción de formación de amida como se muestra en seguida en el esquema general 3.
Esquema 3 El HATU (hexafluorofosfato de 2-(1 H-7-azabenzotriazol-1 -il)— 1 , 1 , 3,3-tetrametil-uronio/Metanaminio) es un agente de acoplamiento de péptidos. Un experto entendería que posiblemente otros agentes de acoplamiento podrían funcionar. El grupo halógeno en los esquemas anteriores puede ser reemplazado con otros grupos mediante la selección del nucleófilo y el catalizador apropiados. Se puede requerir la protección del grupo arilo NH2, y está representado por P. Los siguientes esquemas 4 a 7 son algunos ejemplos representativos.
Esquema 4 La persona experta apreciará que las rutas sintéticas generales detalladas anteriormente muestran las reacciones comunes para transformar los materiales de partida como se requiera. No se proporcionan las condiciones de reacción específicas, pero éstas son bien conocidas por los expertos en este campo, y las condiciones apropiadas se consideran dentro del conocimiento general común de la persona experta.
Los materiales de partida son ya sea los compuestos comercialmente disponibles, o bien son los compuestos conocidos y se pueden preparar a partir de los procedimientos descritos en la técnica de la química orgánica.
Los compuestos de la fórmula (I), (II), o (III), en forma libre, se pueden convertir hasta la forma de sal, y viceversa, de una manera convencional entendida por los expertos en la materia. Los compuestos en forma libre o de sal se pueden obtener en la forma de hidratos o solvatos conteniendo un solvente utilizado para la cristalización. Los compuestos de la fórmula (I), (II), o (III), se pueden recuperar a partir de las mezclas de reacción, y se purifican de una manera convencional. Se pueden obtener isómeros, tales como estereoisómeros, de una manera convencional, por ejemplo, mediante cristalización fraccionaria o síntesis asimétrica a partir de los materiales de partida correspondientemente sustituidos asimétricamente, por ejemplo, ópticamente activos.
Los compuestos de la fórmula (I), (II), o (III), se pueden preparar, por ejemplo, empleando las reacciones y técnicas descritas más adelante y en los Ejemplos. Las reacciones se pueden llevar a cabo en un solvente apropiado para los reactivos y materiales empleados, y adecuados para las transformaciones que se estén efectuando. Será entendido por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica que la funcionalidad presente sobre la molécula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. Esto algunas veces requerirá de un juicio para modificar el orden de los pasos sintéticos o para seleccionar un esquema de proceso particular sobre otro, con el objeto de obtener un compuesto deseado de la invención.
Los diferentes sustituyentes sobre los Intermediarios sintéticos y los productos finales mostrados en los siguientes esquemas de reacción, pueden estar presentes en sus formas completamente elaboradas, con grupos protectores adecuados en donde se requieran, como será entendido por un experto en este campo, o en formas precursoras que posteriormente se puedan elaborar en sus formas finales mediante métodos familiares para un experto en la materia. También se pueden agregar sustituyentes en diferentes etapas a través de toda la secuencia sintética o después de completar la secuencia sintética. En muchos casos, se pueden emplear las manipulaciones de grupos funcionales comúnmente empleadas para transformar un intermediario en otro intermediario, o un compuesto de la fórmula (I), (II), o (III), en otro compuesto de la fórmula (I), (II), o (III). Los ejemplos de estas manipulaciones son la conversión de un éster o de una cetona hasta un alcohol; la conversión de un éster hasta una cetona; interconversiones de ésteres, ácidos y amidas; alquilación, acilación y sulfonilación de alcoholes y aminas; y muchas otras. También se pueden agregar sustituyentes empleando reacciones comunes, tales como alquilación, acilación, halogenación u oxidación. Estas manipulaciones son bien conocidas en este campo, y muchos trabajos de referencia resumen los procedimientos y métodos para estas manipulaciones. Algunos trabajos de referencia que dan ejemplos y referencias a la literatura primaria de la síntesis orgánica para muchas manipulaciones de grupos funcionales, así como otras transformaciones comúnmente empleadas en la técnica de la síntesis orgánica son March's Organic Chemistry, 5a. Edición, Wiley y Chichester, Editores (2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Editor, VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky y colaboradores, (editores de series), Pergamon (1995); y Comprehensive Organic Synthesis, Trost y Fleming (editores de series), Pergamon (1991). También se reconocerá que otra consideración importante en la planeacion de cualquier ruta sintética en este campo, es la elección juiciosa del grupo protector utilizado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Se pueden seleccionar múltiples grupos protectores dentro de la misma molécula, de tal manera que cada uno de estos grupos protectores pueda ser removido sin la remoción de otros grupos protectores en la misma molécula, o que se puedan remover varios grupos protectores empleando el mismo paso de reacción, dependiendo del resultado deseado. Un informe con autoridad que describe muchas alternativas para el profesional capacitado es Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons (1999).
Actividad Farmacológica Teniendo consideración de su modulación de la actividad del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR), los compuestos de la fórmula (I), en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, referidos posteriormente en la presente de una manera alternativa como los "agentes de la invención", son útiles en el tratamiento de las condiciones que respondan a la modulación de la actividad del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR), en particular las condiciones que se beneficien de la hidratación de las mucosas, tales como fibrosis quística.
Las enfermedades mediadas por la modulación de la actividad del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR) incluyen las enfermedades asociadas con la regulación de los volúmenes de fluido a través de las membranas epiteliales. Por ejemplo, el volumen del líquido superficial de las vías respiratorias es un regulador clave de la limpieza mucociliar y del mantenimiento de la salud pulmonar. La modulación de la actividad del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR) promoverá la acumulación de fluido sobre el lado mucoso del epitelio de las vías respiratorias, promoviendo de esta manera la limpieza del moco, y previniendo la acumulación de moco y esputo en los tejidos respiratorios (incluyendo las vías respiratorias pulmonares). Estas enfermedades incluyen las enfermedades respiratorias, tales como fibrosis quística, dipielesia ciliar primaria, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), asma, infecciones del tracto respiratorio (agudas y crónicas; virales y bacterianas), y carcinoma pulmonar. Las enfermedades mediadas por la modulación de la actividad del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR) también incluyen enfermedades diferentes de las enfermedades respiratorias que están asociadas con una regulación de fluido anormal a través de un epitelio, tal vez involucrando una fisiología anormal de los líquidos superficiales protectores sobre su superficie, por ejemplo, síndrome de Sjógren, xerostomia (boca seca) o queratoconjuntivitis sire (ojo seco). Adicionalmente, se podría utilizar la modulación de la actividad del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR) en el riñon para promover la diuresis e inducir de esta manera un efecto hipotensivo.
El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico.
El asma incluye asma intrínseco (no alérgico) y asma extrínseco (alérgico), asma leve, asma moderado, asma severo, asma bronquítico, asma inducido por ejercicio, asma ocupacional, y asma inducido en seguida de infección bacteriana. También se debe entender que el tratamiento de asma abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo, de menos de 4 ó 5 años de edad, que exhiban síntomas de jadeo y sean diagnosticados o diagnosticables como "bebés jadeantes", una categoría de paciente establecida de importante preocupación médica y ahora identificada con frecuencia como asmáticos incipientes o en fase temprana. (Para mayor conveniencia, esta condición asmática particular es referida como "síndrome de bebé jadeante").
La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma será evidenciada por una frecuencia o severidad reducida del ataque sintomático, por ejemplo, del ataque asmático agudo o broncoconstrictor, mejoras en la función pulmonar, o mejor híper-reactividad de las vías respiratorias. Además puede ser evidenciada por un requerimiento reducido de otra terapia sintomática, es decir, terapia para, o pretendida para, restringir o abortar el ataque sintomático cuando se presente, por ejemplo, anti-inflamatoria (por ejemplo, corticosteroide) o broncodilatadora. El beneficio profiláctico en asma puede ser evidente, en particular, en los sujetos susceptibles al "ahogamiento matutino". El "ahogamiento matutino" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos, y caracterizado por ataque de asma, por ejemplo, entre las horas de aproximadamente las 4 a las 6 am, es decir, en un tiempo normalmente distante sustancialmente de cualquier terapia sintomática de asma previamente administrada.
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica incluye bronquitis crónica o disnea asociada con la misma, enfisema, así como exacerbación de híper-reactividad de las vías respiratorias a consecuencia de otra terapia con fármacos, en particular, otra terapia con fármacos inhalados. La invención también es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, cruposa, crónica, o ftinoide.
La enfermedad de ojo seco se caracteriza por una disminución en la producción lagrimal acuosa y por perfiles anormales de lípidos, proteínas y mucinas de la película lagrimal. Existen muchas causas para el ojo seco, algunas de las cuales incluyen la edad, cirugía de láser del ojo, artritis, medicamentos, quemaduras químicas/térmicas, alergias, y enfermedades, tales como fibrosis quística y síndrome de Sjógren. La secreción creciente de aniones por medio del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR) mejoraría el transporte de fluidos desde las células endoteliales de la córnea y desde las glándulas secretoras que rodean al ojo para aumentar la hidratación de la córnea. Esto ayudaría a aliviar los síntomas asociados con la enfermedad de ojo seco.
El síndrome de Sjógren es una enfermedad autoinmune en donde el sistema inmunológico ataca a las glándulas productoras de humedad a través de todo el cuerpo, incluyendo ojos, boca, piel, tejido respiratorio, hígado, vagina, e intestino. Los síntomas incluyen ojo seco, boca seca, y vagina seca, así como enfermedad pulmonar. La enfermedad también está asociada con artritis reumatoide, lupus sistémico, esclerosis sistémica, y polimiositis/dermatomiositis. Se cree que el tráfico defectuoso de proteína provoca la enfermedad, para cuyo tratamiento las opciones son limitadas. Los moduladores de la actividad del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR) pueden hidratar los diferentes órganos afectados por la enfermedad, y pueden ayudar a aliviar los síntomas asociados.
La idoneidad de los moduladores de la actividad del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR) como el tratamiento de una enfermedad que se beneficie de la hidratación de las mucosas, se puede probar mediante la determinación del movimiento de los iones de cloruro en un ensayo basado en células adecuado. Por ejemplo, las células individuales se pueden utilizar las células individuales o el epitelio confluente, que exprese endógenamente, o que se diseñe para sobre-expresar el regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR), con el fin de evaluar la función del canal, empleando técnicas electrofisiológicas o estudios de flujo de iones. Véanse los métodos descritos en: Hirsh y colaboradores, J Pharm Exp Ther (2004); Moody y colaboradores, Am J Physiol Cell Physiol (2005).
Los moduladores de la actividad del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR), incluyendo los compuestos de la fórmula (I), también son útiles como co-agentes terapéuticos para utilizarse en combinación con otras sustancias de fármaco, tales como sustancias de fármaco anti-inflamatorias, broncodilatadoras, anti-histamínicas, o anti-tusivas, en particular en el tratamiento de fibrosis quística o enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, tales como aquéllas mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo, como potenciadores de la actividad terapéutica de tales fármacos, o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de estos fármacos.
Los compuestos de la fórmula (I), (II) o (III) se pueden mezclar con la otra sustancia de fármaco en una composición farmacéutica, o se pueden administrar por separado, antes, de una manera simultánea con, o después de, la otra sustancia de fármaco.
De conformidad con lo anterior, la invención incluye, como un aspecto adicional, una combinación de un modulador de la actividad del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR) con agentes osmóticos (solución salina hipertónica, dextrano, manitol, xilitol), bloqueadores de ENaC, una sustancia de fármaco anti-inflamatoria, broncodilatadora, anti-histamínica, anti-tusiva, antibiótica y/o de ADNsa, en donde el modulador de la actividad del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR) y la sustancia de fármaco adicional pueden estar en la misma o diferente composición farmacéutica.
Los antibióticos adecuados incluyen antibióticos macrólidos, por ejemplo, tobramicina (TOBIMR).
Las sustancias de fármaco de ADNsa adecuadas incluyen dornasa-alfa (PulmozymeMR), una solución altamente purificada de desoxirribonucleasa humana recombinante I (rhADNsa), la cual disocia selectivamente el ADN. La Dornasa-alfa se utiliza para tratar fibrosis quística.
Otras combinaciones útiles de los moduladores de la actividad del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR) con fármacos anti-inflamatorios son aquéllas con antagonistas de los receptores de quimiocina, por ejemplo, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 y CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, en particular los antagonistas de CCR-5, tales como los antagonistas Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 y SCH-D; los antagonistas Takeda, tales como cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metil-fenil)-5H-benzo-ciclo he pte n-8-il]-carbonil]-amino]-fenil]-metil]-tetrah id ro-N, N-dimeti I-2H-piran-4-aminio (TAK-770); y los antagonistas de CCR-5 descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número USP 6,166,037 (en particular en las reivindicaciones 18 y 19), y en las Publicaciones Internacionales Números WO 00/66558 (en particular en la reivindicación 8), WO 00/66559 (en particular en la reivindicación 9), WO 04/018425 y WO 04/026873.
Los fármacos anti-inflamatorios adecuados incluyen esteroides, en particular, glucocorticosteroides, tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida o furoato de mometasona, o los esteroides descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (en especial aquéllos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 y WO 04/66920; agonistas del receptor glucocorticoide no esteroideos, tales como aquéllos descritos en las Patentes Números DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 y WO 04/26248; antagonistas de LTD4, tales como montelukast y zafirlukast; inhibidores de PDE4, tales como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), y los que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 y WO 04/037805; antagonistas del receptor de adenosina A2B, tales como aquéllos descritos en la Publicación Internacional Número WO 02/42298; y agonistas del adreno-receptor beta-2, tales como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, y en especial, formoterol, carmoterol y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la fórmula (I) de la Publicación Internacional Número WO 0075114, cuyo documento se incorpora a la presente como referencia, de preferencia los compuestos de los Ejemplos del mismo, en especial indacaterol y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, así como los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la fórmula (I) de la Publicación Internacional Número WO 04/16601, y también los compuestos de las Patentes Números EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, USP 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/108765 y WO 04/108676.
Los fármacos broncodilatadores adecuados incluyen a los agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, en particular, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio y CHF 4226 (Chiesi), y glicopirrolato, pero también aquéllos descritos en las Patentes Números EP 424021, USP 3,714,357, USP 5,171,744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 y WO 04/05285.
Los fármacos anti-inflamatorios y broncodilatadores dobles adecuados incluyen los agonistas del adreno-receptor beta-2 / antagonistas muscarínicos dobles, tales como aquéllos que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número USP 2004/0167167, y en las Publicaciones Internacionales Números WO 04/74246 y WO 04/74812.
Las sustancias de fármaco anti-histamínicas adecuadas incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina y clorhidrato de fexofenadina, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina y tefenadina, así como aquéllas que se dan a conocer en la Patente Japonesa Número JP 2004107299, y en las Publicaciones Internacionales Números WO 03/099807 y WO 04/026841.
De acuerdo con lo anterior, la invención también proporciona, como un aspecto adicional, un método para el tratamiento de una condición que responda a la modulación de la actividad del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR), por ejemplo, las enfermedades asociadas con la regulación de los volúmenes de fluido a través de las membranas epiteliales, en particular una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, el cual comprende administrar a un sujeto, en particular a un sujeto humano, que lo necesite, un compuesto de la fórmula (I), (II), o (III), en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), (II), o (III), en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, para utilizarse en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una condición que responda a la modulación de la actividad del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR), en particular una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, por ejemplo, la fibrosis quística y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
Los agentes de la invención se pueden administrar por cualquier vía apropiada, por ejemplo, oralmente, por ejemplo, en la forma de una tableta o cápsula; parenteralmente, por ejemplo, intravenosamente; mediante inhalación, por ejemplo, en el tratamiento de una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias; ¡ntranasalmente, por ejemplo, en el tratamiento de rinitis alérgica; tópicamente a la piel; o rectalmente. En un aspecto adicional, la invención también proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. La composición puede contener un agente co-terapéutico, tal como un fármaco anti-inflamatorio, broncodilatador, anti-histamínico, o anti-tusivo como se describe anteriormente en la presente. Estas composiciones se pueden preparar utilizando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en el campo galénico. Por consiguiente, las formas de dosificación oral pueden incluir tabletas y cápsulas. Las formulaciones para administración tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles, o sistemas de suministro transdérmico, por ejemplo, parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender formulaciones en aerosol u otras formulaciones atomizables, o formulaciones en polvo seco.
Cuando la composición comprende una formulación en aerosol, de preferencia contiene, por ejemplo, un propelente de hidro-fluoro-alcano (HFA), tal como HFA134a o HFA227 o una mezcla de los mismos, y puede contener uno o más co-solventes conocidos en la técnica, tales como etanol (hasta el 20 por ciento en peso), y/o uno o más tensoactivos, tales como ácido oleico o trioleato de sorbitán, y/o uno o más agentes de volumen, tales como lactosa. Cuando la composición comprende una formulación en polvo seco, de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la fórmula (I), (II), o (III), con un diámetro de partículas de hasta 10 mieras, opcionalmente, junto con un diluyente o vehículo, tal como lactosa, de la distribución de tamaños de partículas deseada, y un compuesto que ayude a proteger contra el deterioro del desempeño del producto debido a la humedad, por ejemplo, estearato de magnesio. Cuando la composición comprende una formulación nebulizada, de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la fórmula (I), (II), o (III), ya sea disuelto o suspendido en un vehículo que contenga agua, un co-solvente, tal como etanol o propilenglicol, y un estabilizante, el cual puede ser un tensoactivo.
Otros aspectos de la invención incluyen: (a) un compuesto de la fórmula (I), (II), (III), en una forma inhalable, por ejemplo, en una composición en aerosol o atomizable, o en un particulado inhalable, por ejemplo, en una forma micronizada; (b) un medicamento inhalable que comprende un compuesto de la fórmula (I), (II), o (III), en una forma inhalable; (c) un producto farmacéutico que comprende un compuesto de la fórmula (I), (II), o (III), en una forma inhalable en asociación con un dispositivo para inhalación; y (d) un dispositivo para inhalación que contiene un compuesto de la fórmula (I), (II), o (III), en una forma inhalable.
Las dosificaciones de los compuestos de la fórmula (I), (II), o (III), empleadas en la práctica de la presente invención, por supuesto, variarán dependiendo, por ejemplo, de la condición particular que se vaya a tratar, del efecto deseado, y del modo de administración. En general, las dosificaciones diarias adecuadas para la administración mediante inhalación son del orden de 0.005 a 10 miligramos, mientras que para administración oral, las dosis diarias adecuadas son del orden de 0.05 a 100 miligramos.
Uso Farmacéutico y Ensayo Los compuestos de la fórmula (I), (II) o (III), y sus sales farmacéuticamente aceptables, referidos posteriormente en la presente de una manera alternativa como los "agentes de la invención", son útiles como productos farmacéuticos. En particular, los compuestos son moduladores de la actividad del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR) adecuados, y se pueden probar en los siguientes ensayos.
Ensayo de potencial de membrana La actividad del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR) se puede cuantificar mediante la medición del potencial transmembrana. Los medios para medir el potencial transmembrana en un sistema biológico pueden emplear un número de métodos, incluyendo ensayos de potencial de membrana electrofisiológicos y basados en la fluorescencia óptica.
El ensayo de potencial de membrana óptica utiliza un tinte potenciométrico negativamente cargado, tal como el tinte de potencial de membrana de FLIPR (FMP) (véase Baxter DF, Kirk M, García AF, Raimondi A, Holmqvist MH, Flint KK, Bojanic D, Distefano PS, Curtís R, Xíe Y. ? novel membrane potential-sensitive fluorescent dye ¡mproves cell-based assays for ion channels.' J Biomol Screen. Febrero de 2002; 7(1): 79-85), el cual, cuando es extracelular, se enlaza a un agente apagador. Después de la despolarizaron celular, el tinte negativamente cargado se redistribuye hacia el compartimiento intracelular, desenlazándose del agente apagador impermeante de membrana, proporcionando un aumento en la fluorescencia. Este cambio en la fluorescencia es proporcional al cambio en el potencial transmembrana que puede resultar de la actividad del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR). Los cambios en la fluorescencia se pueden monitorear en tiempo real mediante un detector de fluorescencia apropiadamente equipado, tal como el FLIPR (lector de placas de imágenes fluorométricas) en placas de microtitulación de 96 ó 384 pozos.
Cultivo celular: Se utilizaron células de ovario de hámster chino (CHO) que expresaban establemente el canal de AF508-CFTR para los experimentos del potencial de membrana. Las células se mantuvieron a 37°C en C02 al 5 por ciento por volumen/volumen, con el 100 por ciento de humedad, en medio de Eagle Modificado (MEM) complementado con suero fetal de becerro al 8 por ciento por volumen/volumen, 100 microgramos/mililitro de metotrexato, y 100 Unidades/mililitro de penicilina/estreptomicina. Las células se cultivaron en matraces de cultivo de tejido de 225 cm2. Para los ensayos de potencial de membrana, las células se sembraron en placas de 96 pozos a 40,000 células por pozo, se les permitió adherirse, y entonces se mantuvieron a 26°C durante 48 horas con el objeto de facilitar la inserción del canal.
Ensayo de potenciador: El ensayo de rastreo de potencial de membrana utilizó una solución extracelular que contenía ion de cloruro bajo (aproximadamente 5 mM) combinado con un protocolo de doble adición. La primera adición fue del regulador con o sin el compuesto de prueba, seguida, 5 minutos después, por una adición de forskolina (de 1 a 20 µ?) - este protocolo favorece el máximo eflujo de cloruro en respuesta la activación del AF508-CFTR. El eflujo de ion de cloruro mediado por AF508-CFTR conduce a una despolarización de la membrana, la cual se monitorea ópticamente mediante el tinte FMP.
Soluciones: Extracelular de cloruro bajo (m ): gluconato de sodio 120, CaCI2 1.2, KH2P04 3.3, K2HP04 0.8, MgCI2 1.2, D-glucosa 10.0, HEPES 20.0, pH de 7.4 con NaOH.
Tinte FMP: hecho de acuerdo con las instrucciones de los fabricantes en la solución extracelular de cloruro bajo detallada anteriormente, a una concentración final 10x, y almacenado como alícuotas de 1 mililitro a -20°C.
Ensayo lonWorks Quattro: La actividad del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR) también se puede cuantificar electro-fisiológicamente utilizando la configuración de célula entera de la técnica de sujetador de parche (Hamill y colaboradores, Pflugers Archive 1981). Este ensayo mide directamente las corrientes asociadas con el flujo de cloruro a través de los canales reguladores de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR), mientras que mantiene o ajusta el voltaje transmembrana. Este ensayo puede utilizar ya sea micropipetas de vidrio individuales, o bien arreglos planos paralelos para medir la actividad del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR) a partir de loOs sistemas celulares nativos o recombinantes. Las corrientes medidas utilizando arreglos planos paralelos se pueden cuantificar utilizando un instrumento apropiadamente equipado, tal como el lonWorks Quattro (Molecular Devices) o el Qpatch (Sophion). El sistema Quattro puede medir las corrientes del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR) a partir de ya sea una sola célula por pozo de registro (configuración HT), o de una manera alternativa, a partir de una población de 64 células por pozo (Population Patch Clamp [Sujetador de Parche de Población] PPC) (Finkel A, Wittel A, Yang N, Handran S, Hughes J, Costantin J. 'Population patch clamp improves data consistency and success rates in the measurement of ionic currents'. J Biomol Screen. Agosto de 2006; 11(5): 488-96).
Cultivo celular: Se utilizaron células de ovario de hámster chino (CHO) que expresaban establemente el canal de AF508-CFTR para los experimentos con lonWorks Quattro. Las células se mantuvieron a 37°C en C02 al 5 por ciento por volumen/volumen, con el 100 por ciento de humedad, en D-MEM complementado con suero fetal de becerro (FCS) al 10 por ciento (volumen/volumen), 100 Unidades/mililitro de Penicilina/Estreptomicina, NEAA al 1 por ciento (volumen/volumen), 1 miligramo/mililitro de Zeocina, y 500 micro-gramos/mililitro de Higromicina B. Para los experimentos, las células se cultivaron en matraces de cultivo de tejido de 225 cm2 hasta casi la confluencia, y entonces se cultivaron a 26°C durante 48 a 72 horas con el objeto de facilitar la inserción del canal. Las células se removieron del matraz, y se volvieron a suspender en ya sea la solución de registro extracelular para su experimentación inmediata, o de una manera alternativa, en el medio de cultivo complementado con sulfóxido de dimetilo al 10 por ciento por volumen/volumen, y se congelaron a -80°C como alícuotas de 1 a 2 mililitros para utilizarse en una fecha posterior.
Ensayo de potenciador: Las células, en una densidad de 1.5 a 3 millones por mililitro, se colocaron en el sistema Quattro, se agregaron al arreglo de parche plano, y se dejaron establecer los sellos durante 5 a 10 minutos. Después de evaluar las resistencias de los sellos (comúnmente >50 ?O), se obtuvo el acceso a la célula entera mediante una perforación con 100 microgramos/mililitro de anfotericina B. Las corrientes de la línea base se midieron mediante una exploración previa del compuesto obtenida mediante la aplicación de una rampa de voltaje desde -100 hasta +100 mV. Esto fue seguido por la adición de ya sea el regulador o bien el compuesto de prueba diluido en la solución extracelular complementada con forskolina 20 µ , a cada uno de los 384 pozos del arreglo de parche plano. Después del paso de incubación (de 5 a 20 minutos), se midieron nuevamente las corrientes posteriores al compuesto, mediante la aplicación de una rampa de voltaje desde -100 hasta +100 mV. La diferencia en las corrientes entre las exploraciones antes y después del compuesto, definió la eficacia de la potenciación del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR).
Soluciones: Solución extracelular (ECS) : NaCI 145 mM, CsCI 4 mM, D-glucosa 5 mM, TES 10 mM, CaCI2 1 mM, MgCI2 1 mM, pH de 7.4, NaOH.
Regulador intracelular (ICS): ácido L-aspártico 113 mM, CsOH 113 mM, CsCI 27 mM, NaCI 1 mM, MgCI2 1 mM, EGTA 1 mM, TES 10 mM. pH de 7.2, con CsOH. Se esterilizó en filtro antes de usarse. Ensayo de transporte de iones: Otro método para medir la función del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR) es la medición de la corriente de corto circuito de la cámara de Ussing. Las células epiteliales diseñadas o nativas se cultivan hasta una monocapa confluente sobre un filtro semi-permeable, y se emparedan entre dos bloques Perspex. El flujo de los iones de cloruro por medio del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR) desde un lado del epitelio hasta el otro, se puede cuantificar mediante la medición del flujo de corriente, mientras que se mantiene el potencial transepitelial en 0 mV. Esto se logra utilizando electrodos basados en agar rellenos de KCI tanto para sujetar la monocapa celular como para medir el flujo de las corrientes.
Cultivo celular: Las células FRT que expresaban establemente AF508-CFTR se cultivaron sobre plástico en el medio F-12 modificado por Coon complementado con NaHC03 32 mM, suero bovino fetal al 10 por ciento por volumen/volumen, L-glutamina 2 mM, 100 Unidades/mililitro de penicilina, 100 microgramos/mililitro de estreptomicina, y 30 microgramos/mililitro de higromicina B como el medio de cultivo. Para los experimentos de la cámara de Ussing, las células se cultivaron como el epitelio polarizado sobre los insertos de soporte permeables SnapweII (500,000 células/inserto en el medio de cultivo), y se cultivaron durante 7 a 9 días. Los insertos se alimentaron con el medio de cultivo F-12 modificado por Coon fresco cada 48 horas, y 24 horas antes del experimento en la cámara de Ussing. Para aumentar la expresión de proteína de AF508-CFTR en la superficie celular, las placas se incubaron a 27°C durante 48 horas antes de llevar a cabo un experimento de la cámara de Ussing. Ensayo de potenciador: Se utilizaron células epiteliales de tiroides de rata de Fischer (FRT), que expresaban establemente el AF508-CFTR humano, como los cultivos de monocapa sobre soportes permeables. La corriente de CI" se midió utilizando la técnica de corriente de corto circuito, bajo un gradiente de CI" basolateral a apical impuesto en las cámaras de Ussing. Para medir las corrientes de CI" estables, las células epiteliales de tiroides de rata de Fischer (FRT) se cultivaron durante 48 horas a 27°C para facilitar la inserción del AF508-CFTR en la membrana de plasma. Los estudios de la cámara de Ussing se condujeron de la misma manera a 27°C . Bajo estas condiciones, se pudieron cuantificar los efectos de las adiciones acumulativas de los compuestos de prueba sobre las corrientes de AF508-CFTR, con los puntos finales tanto de potencia como de eficacia. Los compuestos se agregaron a los lados tanto apical como basolateral después de la adición de forskolina 10 µ?. La eficacia de los compuestos se comparó con la de un potenciador conocido, tal como gensiteína. Soluciones: Solución de Ringer Basolateral (m ): NaCI 126, NaHC03 24, KH2P040.38, K2HP042.13, MgS04 1, CaCI2 1, y glucosa 10.
Solución de Ringer Apical (mM): gluconato de sodio 140, MgS04 1, CaCI22, HCI 1, glucosa 10, y NaHC0324.
Los compuestos también se pueden probar para determinar su capacidad para estimular la inserción del AF508-CFTR hacia dentro de la membrana celular utilizando los ensayos anteriores. Para estos ensayos, los protocolos fueron idénticos excepto que las células no se cultivaron a una baja temperatura (26°C o 27°C), sino que en su lugar se incubaron con los compuestos de prueba durante 12 a 24 horas antes del ensayo.
Los compuestos de los Ejemplos que se encuentran más adelante en la presente, en términos generales, tienen valores EC50 en las mediciones de datos descritas anteriormente debajo de 10 µ?. La Tabla 1 proporciona una lista de los compuestos representativos con su valor EC50.
Tabla 1 Los compuestos enlistados en seguida están dentro del alcance de la reivindicación más amplia, y los valores EC5o del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR) en las mediciones de datos descritas anteriormente estuvieron por encima de 5µ?: 3-amino-6-bromo-N-(imidazo-[1 ,2-a]-piridin-2-il-metil)-5-(trifluoro-metil)-pirazin-2-carboxamida; 3-amino-6-bromo-N-((1-metil-1H-imidazol-4-il)-metil)-5-(trifluoro-metil)-pirazin-2-carboxamida; ácido 2-(3-amino-6-b romo-5-(tr¡fluo ro-metil)-pico linamido)-acético; 3-amino-6-bromo-N-((1 - metil-1 H-pirazol-3-il)-metil)-5-(trifluoro-metil)-pirazin-2-carboxamida; 3-amino-N-(2-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-etil)-6-(1-metil-1 H-indol-6-il)-5-(trifluoro-metil)-picolinamida; 3-amino-6-bromo-N-((1-metM-1H-imidazol-2-M)-metil)-5-(trifluoro-metil)-pirazin-2-carboxamida; 6-((3H-[1 ,2,3]-triazolo-[4,5-b]-piridin-3-il)-oxi)-3-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1 - il)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-5-(trifluoro-metil)-p¡col¡nam ida ; 3-amino-6-(6-(3-(dimetil-amino)-propoxi)-piridin-3-il)-N-(2-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-etil)-5-(trifluoro-metil)-pirazin-2-carboxam ida; (R)-3-amino-6-bromo-N-((4-metil-piperazin-2-il)-metil)-5-(trifluoro-metil)-pirazin-2-carboxamida; 3-amino-6-bromo-N-((1-metil-1H-imidazol-5-il)-metil)-5-(trifluoro-metil)-pirazin-2-carboxamida; 3-amino-6-(3-(N,N-dimetil-sulfamoil)-fenil)-N-(2-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-etil)-5-(tr¡fluoro-metil)-p ico lina mida; 3-amino-6-bromo-N-isobutil-N-metil-5-(trifluoro-metil)-pirazin-2-carboxamida; 3-amino-6-bromo-N-((1-metil-1H-pirazol-5-il)-metil)-5-(trifluoro-metil)-pirazin-2-carboxamida; 6-bromo-3-(metil-amino)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-p rop i l)-5-(trifluoro-metil)-p ¡colina mida; (3-amino-6-bromo-5-(tr¡fluoro-metil)-pirazin-2-il)-(4-metil-p¡peraz¡n-1 - il)-metanona; 3-amino-6-bromo-N-(2-(pirid¡n-4-il)-etil)-5-(tr¡fluoro-metil)-pirazin-2-carboxamida; 3-am¡no-N-(2-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-etil)-6-(1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-isoquinol¡n-6-¡l)-5-(tr¡fluoro-metil)-p¡col¡namida; 3-amino-6-(4-carbamo¡l-2-met¡l-fenil)-N-(2-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-etil)-5-(tr¡fluoro-met¡l)-pico lina mida; 3-a mi no-6-bromo-N-(2-(pirid i n-3-il)-etil)-5-(triflu oro- metil)-pirazin-2-carboxamida; 3-amino-6-(3,4-dimetil-fenil)-N-(2-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-etil)-5-(trifluoro-metil)-picolinamida; 3-amino-N-bencil-6-bromo-N-metil-5-(trifluoro-metil)-pirazin-2-carboxamida; 3-amino-6-hidroxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-5-(trifluoro-metil)-picolinamida; 3-amino-6-hidroxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-h¡droxi-2-met¡l-propil)-5-(trifluoro-metil)-picolinamida; (3-amino-6-bromo-5-(trifluoro-metil)-pirazin-2-il)-(4-metil-3-fenil-piperazin-1 - il)-metanona¡ (S)-3-amino-6-bromo-N-((1 -etil-pirrol id in-2-il)-meti l)-5-(trifluoro-metil)-pirazin-2-carboxamida; y 3-amino-6-bromo-N-(imidazo-[1 ,5-a]-piridin-1 -il-metil)-5-(trifluoro-metil)-pirazin-2-carboxamida.
La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplos Condiciones generales: Los espectros de masas se ejecutaron en sistemas de LC-MS utilizando ionización por electroaspersión. Éstos fueron cualquiera de combinaciones de Agilent 1100 HPLC/Espectrómetro de masas Micromass Platform o Waters Acquity UPLC con Espectrómetro de Masas SQD. [M + H]+ se refieren a los pesos moleculares mono-isotópicos.
Los espectros de RMN se ejecutaron en espectrómetros Bruker AVANCE 400 NMR de acceso abierto utilizando ICON-RMN. Los espectros se midieron a 298K y se referenciaron utilizando el pico del solvente.
Las rotaciones ópticas se midieron a 589 nanómetros y a 546 nanómetros utilizando un polarímetro de actividad óptica AA-1000 a 21°C.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invención y no deben interpretarse como limitaciones sobre la misma. Las temperaturas se dan en grados centígrados. Si no se menciona de otra manera, todas las evaporaciones se llevan a cabo bajo presión reducida, de preferencia entre aproximadamente 15 mm Hg y 100 mm Hg (= de 20 a 133 mbar). La estructura de los productos finales, intermediarios y materiales de partida, se confirma mediante los métodos analíticos convencionales, por ejemplo, microanálisis y características espectroscopias, por ejemplo, MS, IR, y RMN. Las abreviaturas empleadas son las convencionales en la materia. Si no se definen, los términos tienen sus significados generalmente aceptados.
Abreviaturas: ap aparente ATP 5'-trifosfato de adenosina BINAP 2,2'-bis-(difenil-fosfino)-1 ,1 '-binaftilo racémico BOC terbutil-carboxilo br amplia d doblete dd doblete de dobletes DCM dicloro-metano DIEA dietil-isopropil-amina DI PEA di-isopropil-etil-amina DMF N,N-dimetil-formamida DMSO sulfóxido de dimetilo DTT ditioeritritol ESI ionización por electroaspersión EtOAc acetato de etilo eq equivalente h hora(s) HATU hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1 H- benzotriazol-1 - il)-1 ,1 ,3,3-tetrametil-uronio HPLC cromatografía de líquidos a alta presión IR espectroscopia infrarroja LCMS cromatografía de líquidos y espectrometría de masas MeOH metanol MS espectrometría de masas MW microondas m multíplete min minutos mi mililitro(s) m/z proporción de la masa a la carga RMN resonancia magnética nuclear ppm partes por millón PS soportado por polímero rae racémico RT temperatura ambiente Rt tiempo de retención s singulete SCX-2 intercambio de catión fuerte (por ejemplo, columnas Isolute® SCX-2 de Biotage) t triplete TEA trietil-amína TFA ácido trifluoro-acético THF tetrahidrofurano Haciendo referencia a los siguientes Ejemplos, los compuestos de las modalidades preferidas se sintetizaron empleando los métodos descritos en la presente, u otros métodos que son conocidos en la materia.
Los diferentes materiales de partida, intermediarios, y los compuestos de las modalidades preferidas, se pueden aislar y purificar, donde sea apropiado, utilizando técnicas convencionales, tales como precipitación, filtración, cristalización, evaporación, destilación, y cromatografía. A menos que se informe de otra manera, todos los materiales de partida se obtienen con los proveedores comerciales, y se utilizan sin mayor purificación. Las sales se pueden preparar a partir de los compuestos mediante los procedimientos de formación de sales conocidos.
Se debe entender que los compuestos orgánicos de acuerdo con las modalidades preferidas pueden exhibir el fenómeno de tautomerismo. Debido a que las estructuras químicas dentro de esta memoria descriptiva solamente pueden representar una de las posibles formas tautoméricas, se debe entender que las modalidades preferidas abarcan cualquier forma tautomérica de la estructura trazada.
Si no se indica de otra manera, las condiciones de la HPLC analítica son como sigue: Método 10minLC_v001 Columna: Waters BEH C18, 100 x 2.1 milímetros, 1.7 mieras.
Temperatura de la Columna: 50°C Eluyentes: A: H20, B: acetonitrilo, ambos conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento.
Velocidad de flujo: 0.7 mililitros/minuto.
Gradiente: 0.25 minutos con el 5 por ciento de B; del 5 por ciento al 95 por ciento de B en 7.75 minutos, 1.00 minutos con el 95 por ciento de B.
Método 10minLC_v002 Columna: Waters BEH C18, 50 x 2.1 milímetros, 1.7 mieras.
Temperatura de la columna 50°C Eluyentes: A: H20, B: metanol, ambos conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento.
Velocidad de flujo: 0.8 mililitros/minuto.
Gradiente: 0.20 minutos con el 5 por ciento de B; del 5 por ciento al 95 por ciento de B en 7.80 minutos, 1.00 minutos con el 95 por ciento de B.
Método 10minLC_v003 Columna: Waters BEH C18, 50 x 2.1 milímetros, 1.7 mieras.
Temperatura de la columna: 50°C Eluyentes: A: H20, B: acetonitrilo, ambos conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento.
Velocidad de flujo: 0.8 mililitros/minuto.
Gradiente: 0.20 minutos con el 5 por ciento de B; del 5 por ciento al 95 por ciento de B en 7.80 minutos, 1.00 minutos con el 95 por ciento de B.
Método 2minLC_v001 Columna Waters BEH C18, 100 x 2.1 milímetros, 1.7 mieras.
Temperatura de la columna 50°C Eluyentes: A: H20, B: acetonitrilo, ambos conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento.
Velocidad de flujo: 0.7 mililitros/minuto.
Gradiente: 0.25 minutos con el 5 por ciento de B; del 5 por ciento al 95 por ciento de B en 1.00 minutos, 0.25 minutos con el 95 por ciento de B.
Método 2minLC_v002 Columna: Waters BEH C18, 50 x 2.1 milímetros, 1.7 mieras.
Temperatura de la columna 50°C Eluyentes: A: H20, B: metanol, ambos conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento.
Velocidad de flujo: 0.8 mililitros/minuto. 0.20 minutos con el 5 por ciento de B; del 5 por ciento al 95 por ciento de B en 1.30 minutos, 0.25 minutos con el 95 por ciento de B.
Waters BEH C18, 50 x 2.1 milímetros, 1.7 mieras.
Eluyentes: A: H20, B: acetonitrilo, ambos conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento.
Velocidad de flujo: 0.8 mililitros/minuto.
Gradiente: 0.20 minutos con el 5 por ciento de B; del 5 por ciento al 95 por ciento de B en 1.30 minutos, 0.25 minutos con el 95 por ciento de B.
Método 10minC18 Columna: Gemini C18, 100 x 3 milímetros, 3 mieras.
Temperatura de la columna: 50°C Eluyentes: A: H20, B: Metanol, ácido fórmico al 0.1 por ciento.
Velocidad de flujo: 1 mililitro/minuto.
Gradiente: 0.00 minutos con el 0 por ciento de B, 10.00 minutos con el 95 por ciento de B.
Método AD25IPA DEA Fase móvil: 25 por ciento de ¡sopropanol + DEA al 0.1 por ciento por volumen/volumen / 75 por ciento de C02.
Columna: Chiralpak AD-H, 250 x 10 milímetros de diámetro interno, 5 mieras.
Detección: UV aproximadamente 220 nanómetros.
Velocidad de flujo: 10 mililitros/minuto.
Los compuestos de ejemplo de la presente invención incluyen: Preparación de los Compuestos Finales Ejemplo 1.0 (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico El ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico (Intermediario A) (397 miligramos, 1.392 milimoles), clorhidrato de 3-amino-1 , 1 , 1 -trifluoro-2-metil-propan-2-ol (250 miligramos, 1.392 mili-moles), y HATU (529 miligramos, 1.392 milimoles), se disolvieron en ?,?-dimetil-formamida (10 mililitros), y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 minutos. Se agregó 4-metil-morfolina (0.413 mililitros, 4.18 milimoles), y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo/agua (100 mililitros), y se extrajo con EtOAc (250 mililitros). El extracto orgánico se lavó con una solución saturada de NH CI (aproximadamente 50 mililitros), se secó sobre MgS04, y se concentró al vacío, para dar un aceite color café pálido. El aceite se disolvió en CHCI3 (aproximadamente 3 mililitros), y se cargó sobre una columna ISCO 24g (sílice) eluyendo con iso-hexano:EtOAc, para proporcionar el producto del título; LC-MS Rt = 1.46 minutos; [M + H] + 410.1, Método 2minLC_v002. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.30 (NH, t), 7.72 (1H, s), 7.29 (NH2, b s), 6.28 (OH, s), 3.68 (1H, dd), 3.47 (1H, dd), 1.24 (3H, s). 19F RMN (400 MHz, DMSO-d6) d -62.71 (CF3, s),-80.48 (CF3, s).
Los compuestos de los siguientes Ejemplos tabulados (Tabla 2) se prepararon mediante un método similar a aquél del Ejemplo 1 a partir del compuesto de partida y la amina apropiados. Los enantiómeros individuales se prepararon utilizando aminas quirales o por medio de la separación del producto mediante Cromatografía de Fluidos Súper-Críticos. Las preparaciones de los compuestos de partida y de las aminas se describen en la sección de Intermediarios, a menos que estén comercialmente disponibles. Se pueden haber usado di-isopropil-etil-amina o trietil-amina en lugar de 4-metil-morfolina en algunas reacciones.
Tabla 2 Tiempo de Estructura Nombre retención, [M + H] + , 1H RMN (( )-3,3,3- trifluoro-2- Rt 3.26 minutos; hidroxi-propil)- Método = amida del ácido AD25IPA_DEA 3-amino-6- H RMN (DMSO) d bromo-5- 3.4 (1H, m), 3.6 trifluoro-metil- (1H, m), 4.3 (1H, piridin-2- m), 6.5 (1H, s), carboxílico 7.3 (2H, s), 7.7 (Separada (1 H, s), 8.6 (1H, mediante SFC, t), segundo pico eluido) (3,3,3-trifluoro- Rt 1.42 minutos; 2-hidroxi- [M + H]+ 398 propil)-amida Método : del ácido 3- 2minLC_v002 amino-6-bromo- H RMN (DMSO) d 5-trifluoro-metil- 3.4 (1H, m), 3.6 piridin-2- (1H, m), 4.3 (1H, Tiempo de Estructura Nombre retención, [M + H] + , H RMN Rt 4.06 minutos; [M + H]+ 344. Método : (2-hidroxi- 10minLC_v002 propil)-amida 1H RMN. del ácido 3- ([400MHz], amino-6-bromo- [DMSO-de]) d 8.30 5-trifluoro-metil- (1H, t), 7.69 (1H, piridin-2- s), 7.28 (2H, br s), carboxílico 4.84 (1H, d), 3.78 (1H, m), 3.29 (1H, m), 3.14 (1 H, m), 1.05 (3H, d). (2-hidrox¡-2- Rt 4.35 minutos; metil-propil)- [M + H]+ 338. amida del ácido Método : 3-amino-6- 10m¡nl_C_v002 bromo-5- 1H RMN. trifluoro-metil- ([400MHz], piridin-2- [DMSO-d6]) d 8.14 carboxílico (1 H, t), 7.70 (1H, Tiem po de Estructura Nom bre retención, [M + H] + , 1H RMN ácido 3-amino- 6-bromo-5- trifluoro-metil- pirazin-2- carboxílico [2-dimetil- amino-2-(4- metoxi-fenil)- etil]-amida del Rt 5.51 minutos; ácido 3-amino- [M + H]+ 462; 6-bromo-5- Método 10minC18 trifluoro-metil- pirazin-2- carboxílico (3,3,3-trifluoro- Rt 5.41 minutos; 2-hidroxi-2- [M + H]+ 426; metil-propil)- Método amida del ácido 10minLC_v002. 3-amino-6-(4- 1H RMN fluoro-fenil)-5- d 8.42 (1H, m), Tiem po de Estructura Nom bre retención, [M + H]+, 1H RMN amino-6-bromo- (400 MHz, DMSO- 5-trifluoro-metil- d6) d 8.50 (1H, t), piridin-2- 8.30 (1H, s), 7.72 carboxilico (1H, s), 7.30 (2H, s), 4.00 (2H, d) Rt 1.16 minutos; [M + H]+ 423; Método (3,3,3-trifluoro- 2minLC_v002. 2-hidroxi-2- H RMN metil-propil)- (400 MHz, DMSO- amida del ácido d6) d 8.53 (1H, d), 5-amino-6'- 8.45 (1H, t), 7.75 metil-3-trifluoro- (1H, d), 7.71 (1H, metil-[2,3']- S), 7.34 (1 H, d), bipiridinil-6- 7.25 (2H, s), 6.21 carboxilico (1H, s), 3.69 (1H, dd), 3.42 (1H, dd), 2.54 (3H, s), 1.22 (3H, s).
Ejemplos 2 y 3 Estos compuestos, es decir, La ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-met¡l-propil)-am¡da del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico, (Ejemplo 2), y la ((S)-3,3,3-trifluoro-2-h¡drox¡-2-met¡l-prop¡l)-am¡da del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico, (Ejemplo 3), se preparan mediante la separación quiral de la (3,3,3-trifluoro-2-hidrox¡-2-metil-prop¡l)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico, (Ejemplo 1), utilizando Cromatografía de Fluidos Súper-Críticos bajo las siguientes condiciones: Fase móvil: 12 por ciento de isopropanol + DEA al 0.1 por ciento / 88 por ciento de C02.
Columna: Chiralpak OJ-H, 250 x 10 milímetros de diámetro interno, 5 mieras.
Detección: UV aproximadamente 220 nanómetros.
Velocidad de flujo: 10 mililitros/minuto.
Concentración de la muestra: 347 miligramos en 5 mililitros de EtOH.
Volumen de inyección: 50 microlitros.
Ejemplo 2: Primer pico eluido: ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico.
LC-MS: Rt = 4.97 minutos [M + H]+ 410.1/412.2 (Método 10m¡nLC_v002). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.30 (NH, t), 7.72 (1H, s), 7.29 (NH2, b S), 6.28 (OH, S), 3.68 (1H, dd), 3.47 (1H, dd), 1.24 (3H, S). 19F RMN (400 MHZ) DMS0-d6) d -62.70 (CF3, s), -80.47 (CF3, s). Rotación óptica [ a ]21D a 589 nanómetros +14.4° (c= 0.522, MeOH).
Ejemplo 3: Segundo pico eluido: ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico.
LC-MS Rt = 4.94 minutos [M + H]+ 412.1 (Método 10minLC_v002). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.30 (NH, t), 7.72 (1H, s), 7.29 (NH2, b s), 6.28 (OH, s), 3.68 (1H, dd), 3.47 (1H, dd), 1.24 (3H, s). 19F RMN (400 MHz DMSO-d6) d -62.70 (CF3, s), -80.48 (CF3, s). La estereoquímica de este compuesto se confirmó mediante cristalografía de rayos-X.
Ejemplos 4, 5 y 6 Este compuesto, es decir, (3,3,3-tr¡fluoro-2-h¡droxl-2-metM-propil)-amida del ácido 3-amino-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico, (Ejemplo 4), se preparó de acuerdo con el siguiente procedimiento: Una solución que comprendía ácido 3-amino-6-metox¡-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico (Intermediario D) (4 gramos, 16.94 milimoles), y clorhidrato de 3-amino-1 , 1 , 1 -trifluoro-2-metil-propan-2-ol (Intermediario R) (3.04 gramos, 16.94 milimoles) en NMP (188 mililitros), se trató con HATU (7.73 gramos, 20.33 milimoles), seguido por la adición por goteo (porciones de 2 mililitros) de di-isopropil-etil-amina (8.88 mililitros, 50.8 milimoles) durante 1 hora. Después de agitar durante una hora adicional, la mezcla de reacción se vertió en agua (450 mililitros) y EtOAc (450 mililitros). La fase acuosa se acidificó con HCI 5M (50 mililitros), y las capas se separaron. La porción orgánica se lavó con NaOH 2M (200 mililitros), agua (200 mililitros, 4 veces), salmuera (100 mililitros, 2 veces), se secó sobre MgS0 , se filtró, y se concentró al vacío, para proporcionar un sólido color café. La purificación del sólido mediante cromatografía sobre sílice (cartucho de sílice previamente empacado de 220 gramos) eluyendo con el 0 al 50 por ciento de EtOAc en isohexano, proporcionó el racemato, (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico (Ejemplo 4), como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.3 (1H, t), 7.7 (1H, s), 6.7 (2H, s), 6.2 (1H, s), 3.9 (3H, s),3.7 (1H, m), 3.5 (1H, m), 1.2 (3H, s).
LC-MS: Rt 1.24 minutos; MS m/z 362.4 [M + H] + ; Método 2minl_C_v003.
La separación quiral del racemato mediante Cromatografía de Fluidos Súper-Críticos se llevó a cabo utilizando las siguientes condiciones, para proporcionar los compuestos enlistados posteriormente en la presente: Fase móvil: 12 por ciento de 2-propanol + DEA al 0.1 por ciento / 50 por ciento de C02.
Columna: Chiralcel OD-H, 250 x 10 milímetros de diámetro interno, 5 mieras (2 columnas enlazadas en serie).
Detección: UV aproximadamente 220 nanómetros.
Velocidad de flujo: 10 mililitros/minuto.
Concentración de la muestra: 3.5 gramos en 30 mililitros de EtOH.
Volumen de inyección: 100 microlitros.
Los Ejemplos 5 y 6 son enantiómeros.
Ejemplo 5: Primer pico eluido Rt = 7.30 minutos. ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico: 1H RMN (400MHz, sulfóxido de dimetilo - d6) d 8.3 (1H, t), 7.6 (1H, s), 6.6 (2H, amplia), 6.2 (1H, s), 3.9 (3H, s), 3.6 (1H, m), 3.5 (1H, m), 1.3 (3H, s); LC-MS Rt = 1.15 minutos, [M + H]+ 362.4 (Método 2minl_C_v003).
Rotación óptica [ a ]21D a 589 nanómetros -20.83°(c= 0.513, MeOH).
La estereoquímica de este compuesto se confirmó mediante cristalografía de rayos-X.
Ejemplo 6: Segundo pico eluido Rt = 8.29 minutos. ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico. 1H RMN (400MHz, sulfóxido de dimetilo (1H, s), 6.6 (2H, amplia), 6.2 (1H, s), 3.9 (3H, s), 3.6 (1H, m), 3.5 (1H, m), 1.3 (3H, s); LC-MS Rt = 1.15 minutos [M + H]+ 362.4 (Método 2minLC_v003). De una manera alternativa, el Ejemplo 5 se puede preparar de acuerdo con el siguiente método: A una solución de ácido 3-amino-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico (Intermediario D) (10 gramos, 42.3 milimoles), y (S)-clorhidrato de 3-amino-1 ,1 , 1 -trifluoro-2-metil-propan-2-ol (Intermediario RA) (7.60 gramos, 42.3 milimoles) en NMP (400 mililitros), se le agregó HATU (19.3 gramos, 50.8 milimoles), seguido por la adición por goteo de d i-isopropil-etil-amina (22.19 mililitros, 127 milimoles) durante aproximadamente 1 hora. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla se agregó a EtOAc (2 litros), se lavó con NaOH 1 M (1 litro, 2 veces), agua (1 litro), salmuera (1 litro), se secó (MgS0 ), y se evaporó bajo presión reducida, para dar el producto crudo como un aceite color café oscuro. La purificación mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 1 al 25 por ciento de EtOAc en isohexano, proporcionó un aceite amarillo. La recristalización del aceite a partir de iso-hexano/dicloro-metano, proporcionó la ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico como un sólido cristalino. 1H R N (400MHz, sulfóxido de dimetilo - d6) d 8.28 (1H, t), 7.66 (1H, s), 6.67 (2H, s), 6.27 (1H, s), 3.91 (3H, s), 3.65 (1H, m), 3.45 (1H, m), 1.24 (3H, s). 19F RMN (376MHz, sulfoxido de dimetilo - d6) -62.58 ppm (s) 80.43 ppm (s).
Ejemplo 7 ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico.
Una mezcla que comprendía la ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico (Ejemplo 3) (100 miligramos, 0.244 milimoles), ácido 4-fluoro-fenil-borónico (37.5 miligramos, 0.268 milimoles), y dicloruro de , '-bis-(difenil-fosfonio)-ferroceno-paladio (19.90 miligramos, 0.024 milimoles), se suspendió en tetrahidrofurano (2 mililitros), y Cs2C03 1M (0.667 mililitros). El frasco se inundó con N2, se selló y se calentó a 160°C utilizando radiación de microondas durante 15 minutos. La mezcla se dividió entre EtOAc (50 mililitros), y agua (50 mililitros). La porción orgánica se separó y se lavó con salmuera (30 mililitros), se secó (MgS04), se filtró a través de Celite® (material de filtro), y se concentró al vacío. El residuo crudo se disolvió en sulfóxido de dimetilo (2 mililitros), y se purificó mediante LC-MS dirigida a la masa, utilizando MeCN/Agua/ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento como eluyente, para proporcionar el producto limpio. La fracción del producto obtenido como una solución de MeCN/Agua/ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento, se vertió en EtOAc (50 mililitros), y se lavó con NaHC03 saturado (50 mililitros) hasta la base libre del producto. La porción orgánica se combinó, se secó (MgS0 ), y se concentró al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino color naranja pálido; 1H RMN (400MHz, sulfóxido de dimetilo - d6) d 8.4 (1H, m), 7.7 (1H, s), 7.49 (2H, m), 7.29 (2H, t), 7.2 (2H, br s), 6.22 (1H, s), 3.68 (1H, m), 3.44 (1H, m), 1.22 (3H, s); LC-MS Rt 4.41 minutos [M + H]+ 426 (Método 10minLC_v003).
Ejemplo 8 ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico.
Este compuesto se preparó a partir de la ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-am¡da del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico (Ejemplo 2), de una manera análoga al Ejemplo 8. 1H RMN (400MHz, sulfóxido de dimetilo - d6) d 8.42 (1H, m), 7.7 (1H, s), 7.5 (2H, m), 7.3 (2H, t), 7.21 (2H, br s), 6.24 (1H, s), 3.68 (1H, m), 3.44 (1H, m), 1.22 (3H, s); LC-MS Rt = 4.39 minutos [M + H]+ 426 (Método 10minLC_v003).
Ejemplos 9 y 10 Los enantiomeros de la (3,3,3-trifl uoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-(2,4-dicloro-fenil)-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico se prepararon a partir del ácido 3-amino-6-(2,4-dicloro-fenil)-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico (Intermediario H), y clorhidrato de 3-amino-1 , 1 , 1 -trifluoro-2-metil-propan-2-ol, de una manera análoga al Ejemplo 1, y se separó mediante separación quiral utilizando Cromatografía de Fluidos Súper-Críticos: Ejemplo 9: Primer pico eluido. Enantiómero 1 de la (3,3,3-trifluoro-2-h¡droxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-(2,4-d¡cloro-fen¡l)-5-trifluoro-metil-piridin -2-carboxílico: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.38 (t,1H), 7.83 (s,1H), 7.78 (s,1H), 7.60 (d,1H), 7.54 (d,1H), 7.39 (br s,2H), 6.25 (br s,1H). 3.71 (dd,1H), 3.48 (dd,1H), 1.26 (s,3H); LC- S Rt = 1.65 minutos [M + H] + 476 (Método 2minLC_v002).
Ejemplo 10: Segundo pico eluido. Enantiómero 2 de la (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-(2,4-dicloro-fenil)-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.38 (t,1H), 7.83 (S.1H), 7.78 (s,1H), 7.60 (d,1H), 7.54 (d,1H), 7.39 (br s,2H), 6.25 (br s,1H). 3.71 (dd,1H), 3.48 (dd,1H), 1.26 (s,3H); LC-MS Rt 1.65 minutos [M + H] +=476.1 (Método 2minLC_v002).
Ejemplo 11 (2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-(4-f luoro-fenil)-5-trif luoro-metil-piridin-2-carboxílico A una suspensión agitada de la (2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico (Ejemplo 1.10) (180 miligramos, 0.505 milimoles), y ácido 4-fluoro-fenil-borónico (106 miligramos, 0.758 milimoles) en una mezcla de 2:1 de tolueno:EtOH (12 mililitros) bajo nitrógeno, se le agregó N a2C03(acuoso) 2M (1.011 mililitros, 2.022 milimoles), seguido por aducto de PdídppfJC^'CHaC^ (41 miligramos, 0.051 milimoles). La mezcla de reacción se calentó utilizando radiación de microondas a 140°C durante 1 hora, y entonces se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 mililitros), y se lavó con agua (100 mililitros). La fase orgánica se separó, se filtró a través de Celite® (material de filtro), se secó (MgS04), y se concentró al vacío, para proporcionar un aceite/sólido color café. La purificación mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con MeOH/DCM proporcionó un aceite/sólido amarillo. Éste se pasó a través de un cartucho de Si-T T Isolute® de 500 miligramos (2,4,6-trimercapto-triazina / sílice, previamente humedecido con dícloro-metano), eluyendo con el 30 por ciento de metanol/dicloro-metano (50 mililitros), para proporcionar un aceite/sólido amarillo. El producto crudo se secó al vacío, y se formó en una pasta en aproximadamente 0.5 mililitros de dicloro-metano. La suspensión resultante se removió mediante filtración, y el filtrado se evaporó, para proporcionar el compuesto del título como un sólido tipo espuma color amarillo/café claro; LC-MS Rt = 5.30 minutos [M + HJ+ 372 (Método 10minLC_v002). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6), d 8.29 (1H, t), 7.69 (1H, s), 7.49 (2H, t), 7.29 (2H, t), 7.22 (2H, s), 4.63 (1H, s), 3.24 (2H, d), 1.08 (6H, s).
Ejemplo 12 (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil)-amida del ácido 3-amino-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico Paso 1 : (3,3,3-tr¡fluoro-2-hidrox¡-prop¡l)-amida del ácido 3- (2l5-dimetil-p¡rrol-1-¡l)-6-metoxi-5-tr¡fluoro-met¡l-p¡ridin-2-carboxíl¡co Este compuesto se preparó a partir del ácido 3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico (Intermediario D2), y 3-amino-1 , 1 , 1 -trifluoro-propan-2-ol, de una manera análoga al Ejemplo 1; LC-MS Rt = 1.50 minutos [ + H]+ 426 (Método 2minl_C_v002).
Paso 2: (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil)-amida del ácido 3-amino-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico La (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil)-amida del ácido 3-(2,5-dimetil-pirrol-1 -i l)-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxíl ico (350 miligramos, 0.823 milimoles) se disolvió en EtOH (14 mililitros) y agua (7 mililitros). Se agregó clorhidrato de hidroxilamina (572 miligramos, 8.23 milimoles), seguido por trietil-amina (167 miligramos, 1.646 milimoles), y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se purificó mediante cromatografía en fase inversa, eluyendo con MeOH:agua (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento), para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido; LC-MS Rt= 4.20 minutos [M + H]+ 348.2 (Método 10minLC_v002). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.47 ( H, t), 7.66 (1H, s), 6.68 (NH2, b s), 6.51 (OH, d), 4.27-4.20 (1H, m), 3.93 (3H, s), 3.64-3.58 (1 H, m), 3.44-3.37 (1 H, m). i9F (400 MHZi DMSO-d6) d -62.67 (CF3, S), -77.05 (CF3, s), Traza de ácido trifluoro-acético (TFA).
Ejemplo 14 (3,3,3-tr¡fluoro-2-hidroxi-2-tr¡fluoro-metil-propil)-amida del ácido 5-amino-6'-metil-3-trifluoro-metil-[2,3']-bipiridinil-6-carboxílico Este compuesto se preparó a partir de la (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-trifluoro-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico (Ejemplo 1.28), y ácido 2-metil-piridin-5-borónico, de una manera análoga al Ejemplo 8. LC-MS Rt 1.28 minutos; 477 [M + H] + ; (Método 2minl_C_v002); RMN (400 MHz, eOD) d 8.50 (1H, s), 7.85 (1H, dd), 7.69 (1H, s), 7.40 (1H, d), 4.00 (2H, s), 2.62 (3H, s).
Ejemplo 15 (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 5-amino-6'-metil-3-trifluoro-metil-[2,3']-bipiridinil-6-carboxílico Este compuesto se preparó mediante la separación quiral de la (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 5-amino-6'-metil-3-trifluoro-metil-[2,3']-bipiridinil-6-carboxílico (Ejemplo 1.29) utilizando Cromatografía de Fluidos Súper-Críticos; LC-MS Rt 3.15 minutos [M + H]+ 423; (Método 10minl_C_v002); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.53 (1H, s), 8.49 (1H, t), 7.75 (1H, d), 7.71 (1H, s), 7.35 (1H, d), 7.25 (2H, s), 6.22 (1H, s), 3.69 (1H, dd), 3.42 (1H, dd), 2.54 (3H, s), 1.22 (3H, s). SFC Tiempo de retención: 4.87 minutos.
Ejemplos 16 y 17 ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-5,6-bis-tr¡fluoro-metil-pir¡din-2-carboxílico y (( R) -3,3,3 -trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-5,6-bis-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico Paso 1 : (3,3,3-tr¡fluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-am¡da del ácido 3-(2,5-dimetil-p¡rrol-1-il)-5,6-bis-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico A una solución agitada del ácido 3-(2,5-dimetil-pirrol-1 -il)-5,6-bis-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico (Intermediario ) (1.16 gramos, 3.29 milimoles) en NMP (32 mililitros), se le agregó clorhidrato de 3-amino-1 , 1 , 1 -trifluoro-2-metil-propan-2-ol (comercialmente disponible) (591 miligramos, 3.29 milimoles), seguido por HATU (1.25 gramos, 3.29 milimoles), y NEt3 (918 microlitros, 6.59 milimoles), y la mezcla de reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se agregaron 0.2 equivalentes adicionales de NEt3. Después de 15 minutos, se agregaron 0.4 equivalentes adicionales de NEt3 y 0.2 equivalentes de amina. Después de 30 minutos, se agregó 0.1 equivalente adicional de HATU. Después de 30 minutos, se había consumido la mayor parte del material de partida. La mezcla de reacción se agregó a EtOAc (50 mililitros), se lavó con NaOH 0.1 M, y la capa acuosa se retro-extrajo con EtOAc (50 mililitros, 2 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (150 mililitros, 2 veces), salmuera (100 mililitros), se secaron (MgS04), y se concentraron al vacío, para dar el producto crudo como un aceite color naranja.
El material crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 al 15 por ciento de EtOAc en isohexano, para proporcionar el producto del título como un sólido amarillo; LC-MS Rt 1.32 minutos; MS m/z 478.2 [M + H] + ; Método 2minl_C_v003.
Paso 2: (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-5,6-bis-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico.
A una solución agitada de la (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-(2,5-dimetil-pirrol-1 -il)-5,6-bis-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico (985 miligramos, 2.064 milimoles) en 2:1 de EtOH/H20 (7.5 mililitros), se le agregó clorhidrato de hidroxilamina (1.43 gramos, 20.64 milimoles), seguido por NEt3 (575 mililitros, 4.13 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo (aproximadamente 98°C) durante 11.5 horas, y entonces se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. El solvente se removió al vacío, y el residuo resultante se dividió entre EtOAc (25 mililitros), y agua (25 mililitros). La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (25 mililitros, 2 veces), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mililitros), se secaron (MgS0 ), y se concentraron al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 al 25 por ciento de EtOAc en isohexano, para proporcionar el producto del título como un sólido amarillo pálido; LC-MS: Rt 1.24 minutos; MS m/z 400.0 [M + H] + ; Método 2m inl_C_v003.
Paso 3: ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-am¡no-5,6-bis-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico y ((R)- 3,3,3-trifluoro-2-h¡droxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-5,6- bis-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico.
Estos compuestos se prepararon mediante la separación quiral de la (3,3,3-tr¡fluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3- amino-5,6-bis-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico.
Enantiómero 1 : LC-MS Rt 1.23 minutos; MS m/z 400.0 [M + H]+; Método 2minLC_v003. SFC Tiempo de retención 5.07 minutos.
Enantiómero 2: LC-MS Rt 1.23 minutos; MS m/z 400.0 [M + H] + ; Método 2minl_C_v003. SFC Tiempo de retención 5.13 minutos.
Ejemplo 18 3-amino-6-metoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-(4-metoxi-bencil-amino)-2- metil-propil)-5-(trifluoro-metil)-picolinamida El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 1, a partir del ácido 3-amino-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico (Intermediario D), y la 3,3,3-trifluoro-N2-(4-metoxi-bencil)-2-metil-propan-1 ,2-diamina (Intermediario N). en esta reacción se utilizó di-isopropil-etil-amina. H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 8.27 (1H, m), 7.68 (1H, s), 7.25 (2H, d), 6.83 (2H, d), 6.70 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.75 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.70 (1H, m), 3.47 (1H, m), 2.80 (1H, t), 1.24 (3H, s) Ejemplo 19 3-amino-N-(2-amino-3,3,3-trifluoro-2-metil-prop¡l)-6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-picolinamida trifluoro-2-(4-rnetoxi-bencil-amino)-2-metil-propil)-5-(trifluoro-metil)-picolinamida (Ejemplo 18) (0.9 gramos, 1.873 milimoles) en ácido trifluoro-acético (50 mililitros) se calentó a 50°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el pH se ajustó a un pH de 12 utilizando NaOH 2M. El producto se extrajo con dicloro-metano, y el extracto orgánico se lavó con agua, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El producto crudo se cargó sobre un cartucho SCX-2 eluyendo con metanol, seguido por NH3 2M en metanol. Las fracciones de amoníaco metanólico se concentraron al vacío, y se secaron al vacío, para proporcionar el compuesto del título. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.35 (1H, m), 7.67 (1H, s), 6.67 (2H, s), 3.93 (3H, s), 3.58 (1H, m), 3.40 (1H, m), 2.22 (2H, s), 1.14 (3H, s).
LC-MS Rt 0.94 minutos; MS m/z 361.2 [M+H] + ; Método 2minLC_v003.
Ejemplo 20 3-amino-6-(pirrolidin-1 -il)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-5-(trifluoro-metil)-picolinamida Paso 1: 3-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)-6-(pi rrolidin-1 -il)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-5-(trifluoro-metil)- picolinamida El compuesto del título se preparó a partir del Intermediario DA de una manera análoga al Ejemplo 1; LC-MS Rt 1.42 minutos; MS m/z 479.3 [M + H] + ; Método 2minLC_v003.
Paso 2: 3-amino-6-(pirrolidin-1-il)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-5-(trifluoro-metil)-picolin amida Este compuesto se preparó a partir de la 3-(2,5-dimetil-1 H-pírrol-1-il)-6-(pirrolidin-1-il)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-5-(trifluoro-metil)-picolinamida de una manera análoga al Intermediario D (paso final). El racemato resultante se separó mediante SFC para proporcionar el compuesto del título; primer pico eluido: 1H RMN (400MHz, sulfóxido de dimetilo - d6) d 8.24 (1H, m), 7.6 (1H, s), 6.4 (2H, br s), 6.32 (1H, s), 3.64 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.35 (4H), 1.88 (4H, m), 1.25 (3H, s); LC-MS Rt 3.87 minutos; MS m/z 401.3 [M + HJ + ; Método 10minl_C_v003.
Ejemplo 21 (S)-3-amino-6-etoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-5-(trifluoro metil)-picolinamida El compuesto del título se preparó a partir del Intermediario DB y el Intermediario R, de una manera análoga al Ejemplo 20; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.3 (1H, t), 7.7 (1H, s), 6.6 (2H, amplia), 6.3 (1H, s), 4.4 (2H, q), 3.6 (1H, multiplete), 3.5 (1H, multiplete), 1.3 (3H, t), 1.2 (3H, s).
LC-MS Rt 1.20 minutos; MS m/z 376.2 [M+H] + ; Método 2minLC_v003.
Ejemplo 22 3-amino-6-bromo-N-(2-morfolino-etil)-5-(tr¡fluoro-metil)-pirazin-2-carboxamida A una solución agitada de ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-pirazin-2-carboxílico (Intermediario C) (250 miligramos, 0.874 milimoles) en NMP (8 mililitros), se le agregó 4-(2-amino-et¡l)-morfolina (138 microlitros, 1.049 milimoles), seguida por di-isopropil-etil-amina (763 microlitros, 4.37 milimoles). A esta solución se le agregó entonces HATU (499 miligramos, 1.311 milimoles) en porciones, y la mezcla de reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó un equivalente adicional de 4-(2-amino-etil)-morfolina. Después de 1.5 horas adicionales, se agregaron 0.5 equivalentes de HATU (166 miligramos, 0.425 milimoles), y la mezcla de reacción se dejó agitándose durante 30 minutos adicionales. La mezcla se le agregó a EtOAc (50 mililitros), y se lavó con NaOH 0.1M (50 mililitros). La capa acuosa se retro-extrajo con EtOAc (50 mililitros). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (50 mililitros), salmuera (50 mililitros), se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron bajo presión reducida, para dar un aceite color café (418 miligramos). El producto crudo se purificó mediante cromatografía (columna Biotage - sílice 20 g/ 70 mL, 3:1 de EtOAc/iso-hexano). El residuo amarillo resultante se cargó sobre un cartucho SCX-2 (10 gramos) que se había humedecido previamente con metanol. El cartucho se lavó con metanol (140 mililitros), y se eluyó con una solución 3.5M de amoníaco en metanol (70 mililitros). Las fracciones apropiadas se evaporaron bajo presión reducida, para dar un sólido. Este sólido se disolvió en EtOAc y se filtró al vacío. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y entonces se secó al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo; LC- S: Rt 2.61 minutos; MS m/z 398.2 [M + H] + ; Método 10minLC_v002 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.70 (1H, s), 8.10 (2H, s), 3.58 (4H. t), 3.40 (2H, q), 2.45 (2H, m), 2.40 (4H, s).
Ejemplo 23 N-(2-(1 H-imidazol-2-il)-propil)-3-amino-6-bromo-5-(trifluoro-metil)-pirazin-2-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-p¡raz¡n-2-carboxíl¡co (Intermediario C), y 2-(1 H-imidazol-2-il)-propan-1 -amina (preparada de acuerdo con el procedimiento de Steffens, Robert; Schunack, Walter. Histamine analogs, XXVI. Racemic histamine H1-agonists. Archiv der Pharmazie (Weinheim, Alemania) (1984), 317(9), 771-6; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 11.8 (1H, s), 9.0 (1H, t), 8.1 (2H, S), 7.0 (1H, S), 6.8 (1H, s), 3.55 (2H, m), 3.15 (1H, m), 1.2 (3H, d). LC-MS [M + H] + 393.0/395.1 Ejemplos 24a y 24b Enantiómeros de 3-amino-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-5,6-bis-(trifluoro-metil)-pirazin-2-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir del Intermediario BA y 3-amino-1 ,1 , 1 -trifluoro-2-metil-propan-2-ol de una manera análoga al Ejemplo 4. La separación quiral del racemato mediante Cromatografía de Fluidos Súper-Críticos proporcionó el compuesto del título; Ejemplo 24a: Primer pico eluido: Enantiómero 1 de 3-amino-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-5,6-bis-(trifluoro-metil)-pirazin-2-carboxamida; 1H RMN (400MHz, sulfóxido de dimetilo - d6) d 8.61 - 8.74 (1H, amplia joroba), 8.5 - 8.61 (1H, amplia joroba), 8.46 (1H, t), 6.3 (1H, s), 3.69 (1H, m), 3.5 (1H, m), 1.29 (3H, s) LC-MS: Rt 4.23 minutos; MS m/z 401.2 [M + H] + ; Método 10m¡nl_C_v003.
Ejemplo 24b: Segundo pico eluido: Enantiómero 2 de 3-am¡no-N-(3,3,3-trifluoro-2-h¡droxi-2-metil-propil)-5,6-bis-(trifluoro-metil)-pirazin-2-carboxamida; < RMN (400MHz, sulfóxido de dimetilo - d6) d 8.61 - 8.76 (1H, amplia joroba), 8.5 - 8.60 (1H, amplia joroba), 8.46 (1H, t), 6.3 (1H, s), 3.69 (1H, m), 3.5 (1H, m), 1.29 (3H, s) LC-MS: Rt 4.24 minutos; MS m/z 401.2 [M + H] + ; Método 10minLC_v003.
Rotación óptica [ a ]21D a 589 nanómetros +22.0°(c= 0.517, MeOH).
Ejemplo 25 3-amino-6-(1 -metí 1-1 H-pirazol-4-il)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-5-(trifluoro-metil)-picolinamida Paso 1 : Ácido 3-amino-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il.)-5-(tr¡-fluoro-metil)-picolínico El metil-éster del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico (Intermediario A4) (500 miligramos, 1.672 milimoles), aducto de PdCI2(dppf).CH2CI2 (205 miligramos, 0.251 mi limóles), 1 -metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (383 miligramos, 1.839 milimoles), y Cs2C03 (6.69 mililitros, 6.69 milimoles) en tetrahidrofurano (12 mililitros) bajo N2, se calentaron utilizando radiación de microondas a 150°C durante 10 minutos. Se agregó NaOH 2M (-5 mililitros), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite® (material de filtro), y el solvente orgánico se removió. La capa acuosa resultante se lavó con EtOAc, y se acidificó hasta un pH de 1. El producto se extrajo con dicloro-metano y se concentró al vacío, para proporcionar el compuesto del título; Paso 2; 3-amino-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-5-(trifluoro-metil)-picolinamida El compuesto del título se preparó a partir del ácido 3-amino-6-(1 -metil- H-pirazol-4-il)-5-(trifluoro metil)-picolínico y 3-amino-1 , 1 , 1 - tr¡fluoro-2-metil-propan-2-ol, de una manera análoga al Ejemplo 4. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) d 7.97 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.60 (1H, s), 3.97 (3H, s), 3.77 (1H, m), 3.56 (1H, m), 1.37 (3H, s) LC- S: Rt 3.22 minutos; MS m/z 412.3 [M + H] + ; Método 10minl_C_v003.
Ejemplo 26 [2-(2-metoxi-fenil)-etil]-am¡da del ácido 3-amino-6-furan-2-il-5-trif luoro-metil-pirazin-2-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3-am¡no-6-furan-2-il-5-trifluoro-metil-pirazin-2-carboxílico (Intermediario PA), y la amina apropiada; MS m/z 406.93[M + H] + Preparación de Intermediarios Intermediario A Ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-met¡l-piridin-2-carboxílico Intermediario A1 : 2-bromo-3-nitro-5-trifluoro-metil-piridina El 3-nitro-5-(trifluoro-metil)-piridin-2-ol (31.00 gramos, 149 milimoles) se disolvió en acetonitrilo (250 mililitros), para dar una solución color café oscuro. Se agregó oxibromuro de fósforo(V) (85 gramos, 298 milimoles), y la mezcla se calentó a reflujo durante 4.5 horas, y entonces se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se apagó vertiendo agua (600 mililitros) que contenía carbonato ácido de sodio (110 gramos) con agitación vigorosa. La mezcla color café oscuro se extrajo con dicloro-metano (200 mililitros, 3 veces), y la fase orgánica se lavó con agua (200 mililitros), y salmuera (100 mililitros), se secó (MgS04), y se concentró al vacío, para proporcionar el producto del título como un aceite color café. H-R N : [400MHz, CDCI3, d? 8.87 (1H, d, J = 1.4Hz, ArH), 8.39 (1H, d, J = 1.9Hz, ArH).
Intermediario A2: 3-nitro-5-trifluoro-metil-pirid¡n-2-carbonitrilo La 2-bromo-3-nitro-5-trifluoro-metil-piridina (10.00 gramos, 36.87 milimoles) se disolvió en tolueno (250 mililitros) con agitación, para dar una solución color amarillo pálido. Se agregó bromuro de tetrabutil-amonio (11.90 gramos, 36.9 milimoles), seguido por cianuro de cobre(l) (9.92 gramos, 111 milimoles), y la mezcla se calentó a reflujo durante 10 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre agua (750 mililitros) y EtOAc (750 mililitros). Las fracciones orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (250 mililitros, 2 veces) y salmuera (100 mililitros), se secaron (MgS04), y se concentraron al vacío, para proporcionar el producto del título.1H-RMN: [400MHz, DMSO-d6 d? 9.55 (1H, m, ArH), 9.24 (1 H, m, ArH) Intermediario A3: Metil-éster del ácido 3-amino-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico El 3-nitro-5-trifluoro-metil-piridin-2-carbonitrilo (6.5 gramos, 29.9 milimoles) se disolvió en EtOAc (150 mililitros), para dar una solución color amarillo pálido, y se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó paladio al 10 por ciento sobre carbón activado (3.19 gramos, 2.99 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío. El residuo crudo se disolvió en HCI concentrado (45 mililitros), y se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se concentró al vacío. El sólido se disolvió en metanol (300 mililitros), y se agregó ácido sulfúrico (14.4 mililitros). La solución resultante se calentó a reflujo durante 48 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, entonces se neutralizó mediante la adición del NaHC03 (acuoso) al 10 por ciento (600 mililitros). El producto se extrajo en dicloro-metano (200 mililitros, 3 veces), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 mililitros), salmuera (50 mililitros), (MgS04), y se concentraron al vacío. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía sobre sílice: Gradiente de eluyente: isohexano (500 mililitros), EtOAc al 10 por ciento en isohexano (1000 mililitros), EtOAc al 20 por ciento en isohexano (1500 mililitros), para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido 1H-RMN: [400MHz, DMSO-d6, d? 8.13 (1H, d, J = 1.7Hz, ArH), 7.60 (1H, d, J = 1.3Hz, ArH), 7.01 (2H, br, NH2), 3.85 (3H, s, ArOCH3), m/z 221.1 [M + H]+ Intermediario A4: Metil-éster del ácido 3-amino-6-bromo-5-tr¡-fluoro-metil-piridin-2-carboxílico El metil-éster del ácido 3-amino-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico (9.49 gramos, 43.16 milimoles) se suspendió en agua (300 mililitros). Se agregó ácido sulfúrico (4.60 mililitros, 86 milimoles), seguido por la adición por goteo, durante 30 minutos, de una solución de bromo (2.222 mililitros, 43.1 milimoles) en ácido acético (29.6 mililitros, 517 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregaron 100 mililitros adicionales de agua, seguidos por 0.25 equivalentes adicionales de la mezcla de bromo/AcOH (550 microlitros de bromo en 7.4 mililitros de AcOH), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con 500 mililitros de agua, y se neutralizó mediante la adición de NaHC03 sólido (aproximadamente 85 gramos). La suspensión se extrajo con dicloro-metano (300 mililitros, 3 veces), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 (acuoso) saturado (250 mililitros), agua (250 mililitros), y salmuera (100 mililitros), se secaron (MgS04), y se concentraron al vacío. El material crudo se recristalizó a partir de metanol en ebullición (aproximadamente 300 mililitros), para dar el producto del título como un sólido color naranja pálido; m/z 301.0 [M + H]+. 1H-R N: [400MHz, DMSO-d6 d? 7.77 (1H, s, ArH), 7.17 (2H, s, NH2), 3.86 (3H, s, ArC02CH3).
Intermediario A: Ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico El metil-éster del ácido 3-amino-6-bromo-5-tr¡fluoro-metil-piridin-2-carboxílico (1.40 gramos, 4.68 milimoles) se suspendió en metanol (15 mililitros); se agregó hidróxido de sodio (solución acuosa 2.0 M) (14.04 mililitros, 28.1 milimoles), y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío, y el residuo resultante se disolvió en agua (100 mililitros), y entonces se acidificó mediante la adición de HCI (acuoso) 5.0M. El producto se extrajo en acetato de etilo (75 mililitros, 2 veces), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 mililitros), salmuera (25 mililitros), se secaron (MgS04), y se concentraron al vacío, para proporcionar el producto del título como un sólido amarillo. 1H-RMN: [400MHz, DMSO-d6l d? 13.24 (1H, br s, C02H), 7.74 (1H, s, ArH), 7.1792H, br s ArNH2). m/z 285.1, 287.1 [M + H] + Intermediario B Etil-éster del ácido 3-amino-5-trifluoro-metil-pirazin-2-carboxílico Intermediario B1 : Etil-éster del ácido carbamimidoil-nitroso-acético A una solución de amoníaco 2M en etanol (152 mililitros, 0.304 milimoles) de 0°C a 5°C, se le agregó etoxi-carbonil-acetimidato de etilo-HCI (25 gramos, 0.127 milimoles), durante 30 minutos. La reacción se agitó vigorosamente a esta temperatura durante 3 horas, después de lo cual, se agregó una solución de nitrito de sodio en agua (9.63 gramos, 0.139 milimoles), en una sola porción. El pH de la mezcla se ajustó a un pH de 6 con la adición de HCI 5N. La mezcla de reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado amarillo formado se filtró al vacío, se lavó con agua, y se secó, para dar el compuesto del título; ? RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo - d6) d 10.1 (2H, br s), 7.6 (2H, br s), 4.3 (2H, q), 1.3 (3H, t).
Intermediario B2: Etil-éster del ácido amino-carbamimidoil-acético A una solución de etil-éster del ácido carbamimidoil-nitroso-acético (5.5 gramos, 31.4 milimoles) en etanol/HCI 5M (proporción de 1:1, 250 mililitros), se le agregó Pd/C al 10 por ciento (1.3 gramos). La mezcla de reacción se hidrogenó (?2<9)) a una baja presión durante 2 noches. El Pd/C se filtró a través de Celite® (material de filtro), y el filtrado se redujo al vacío, para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Éste se llevó hasta el siguiente paso como un material crudo.
Intermediario B: Etil-éster del ácido 3-amino-5-trífluoro-metil-pirazin-2-carboxílico A una mezcla de etil-éster del ácido amíno-carbamimidoil-acético (2 gramos, 9.22 milimoles), y agua (50 mililitros), se le agregó una solución acuosa al 20 por ciento de aldehido trifluoro-pirúvico (2.32 gramos, 18.43 milimoles). A esta mezcla se le agregó acetato de sodio (5.29 gramos, 64.52 milimoles) (el pH de la mezcla de reacción fue un pH de 5). La mezcla de reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado resultante se filtró al vacío por medio de purificación mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con iso-hexano:EtOAc (gradiente del 0 al 10 por ciento de EtOAc), para proporcionar el compuesto del título 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo - d6) d 8.4 (1H, s), 7.8 (2H, br s), 4.4 (2H, q), 1.4 (3H, t).
Intermediario BA Ácido 3-amino-5,6-bis-(trifluoro-metil)-pirazin-2-carboxílico Paso 1 : 3-amino-5,6-bis-(trifluoro-metil)-pirazin-2-carboxilato de etilo El compuesto del título se preparó a partir de etil-éster del ácido amino-carbamimidoil-acético (Intermediario B2), y 1,1,1,4,4,4-hexafluoro-butan-2,3-diona, de una manera análoga al Intermediario B; 10 LCMS Rt = 4.72 minutos, [M + H]+ 304.2/326.1 Método 10minl_C_v002.
Paso 2: Ácido 3-amino-5,6-bis-(trifluoro-metil)-pirazin-2- carboxílico A una solución en agitación de 3-amino-5,6-bis-(trifluoro-metil)-pirazin-2-carboxilato de etilo (300 miligramos, 0.990 milimoles) en EtOH (10 mililitros), se le agregó por goteo NaOH 2M (0.495 mililitros, 0.990 milimoles), durante 1 minuto. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se vertió en agua (30 mililitros), y el pH se ajustó a un pH de 4 mediante la adición de HCI 1M. La mezcla se extrajo con EtOAc (50 mililitros, 2 veces), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 mililitros), se secaron sobre MgS04 (5g), se filtraron, y se concentraron al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino grisáceo; 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo - d6) d 8.6 - 9.2 (2H, amplia joroba), 7.8 - 8.3 (2H, amplia joroba), 4.4 (2H, q), 1.32 (3H, t).
Intermediario C Ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-pirazin-2-carboxílico Intermediario C1 : Etil-éster del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-pirazin-2-carboxílico A una solución de etil-éster del ácido 3-amino-5-trifluoro-metil- pirazin-2-carboxílico (Intermediario B) (30 miligramos, 0.13 milimoles) en ácido acético (5 mililitros), se le agregó carbonato de sodio (15 miligramos, 0.14 milimoles). A esta mezcla, se le agregó la mitad del contenido de una solución de bromo (7 microlitros, 0.13 milimoles) en ácido acético (5 mililitros), seguida por la adición de carbonato de sodio ((15 miligramos, 0.14 milimoles). Se agregó la solución de bromo en ácido acético restante, y la mezcla de reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua, y el precipitado amarillo resultante se filtró al vacío, para proporcionar el compuesto del título.
Intermediario C: Ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-met¡l-pirazin-2-carboxílico A una solución en agitación de etil-éster del ácido 3-amino-5-trifluoro-metil-pirazin-2-carboxílico (10 gramos, 31.8 milimoles) en etanol (20 mililitros), se le agregó NaOH 2M (20 mililitros, 31.8 milimoles).
La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, y se vertió en agua (50 mililitros). El pH se ajustó a un pH de 6 con la adición de HCI 1M. La suspensión resultante se filtró al vacío, se lavó con agua (20 mililitros), y se secó, para proporcionar el compuesto del título; MS m/z 287[M + H] + . 1H RMN (400 MHz, sulfóxido de dimetilo -d6) d 7.98 (2H, s).
Intermediario D Ácido 3-amino-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico Intermediario D1 : Metil-éster del ácido 6-bromo-3-(2,5-dimetil-pirrol-1 -il)-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico El metil-éster del ácido 3-am¡no-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico (Intermediario A4) (2 gramos, 6.69 milimoles) se suspendió en tolueno (8 mililitros), y se trató con ácido p-toluen-sulfónico (TsOH) (0.115 gramos, 0.669 milimoles), y acetonil-acetona (0.941 mililitros, 8.03 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas (utilizando un aparato Dean-Stark), y se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche. La solución roja oscura/negra resultante se concentró al vacío, para remover el tolueno, y el residuo crudo se diluyó con EtOAc (200 mililitros), se lavó con NaHC03 (50 mililitros), se secó (MgS04), y se concentró al vacío, para dar un sólido color café. La purificación del sólido mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con EtOAc/iso-hexano, proporcionó el compuesto del título; LC-MS Rt = 5.58 minutos [M + H]+ 377/379 (Método 10minl_C_v002).
'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.50 (1H, s), 7.77 (2H, s), 5 (3H, s), 1.90 (6H, s); 9F RMN (400 MHz, DMSO-d6) d -62.26 (CF3, Intermediario D2: Ácido 3-(2,5-dimetil-pirrol-1 -il)-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico El metil-éster del ácido 6-bromo-3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico (2 gramos, 5.30 milimoles) se disolvió en metanol (40 mililitros), y se trató con NaOH 2M (20 mililitros), para dar una suspensión, la cual se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, para proporcionar una solución transparente. El solvente se removió al vacío, y el residuo resultante se acidificó a un pH de 1 con HCI 5M. La mezcla se extrajo con EtOAc (200 mililitros), y el extracto orgánico se secó (MgS0 ), y se concentró al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido color café oscuro, el cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación; LC-MS Rt=1.50 minutos [M + H]+ 315.2.1/316.2 (Método 2minl_C_v002);1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 14.42-12.61 (COOH, b), 8.25 (1H, s), 5.84 (2H, s), 4.13 (3H, s), 1.97 (6H, s); 19F RMN (400 MHz, DMSO-d6) d -62.43 (CF3, s).
Intermediario D: Ácido 3-amino-6-metoxi-5-trifluoro-metil- piridin-2-carboxílico El ácido 3-(2,5-d¡metil- pirro 1-1 -il)-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico (2.1 gramos, 6.68 milimoles) se disolvió en EtOH (40 mililitros) y agua (20 mililitros). A esta mezcla se le agregó trietil-amina (2.79 mililitros, 20.05 milimoles), seguida por clorhidrato de hidroxilamina (4.64 gramos, 66.8 milimoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (100 mililitros), y se lavó con HCI acuoso (1M, 100 mililitros). La fase acuosa se retro-extrajo con EtOAc (100 mililitros), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mililitros), se secaron (MgS04), y se concentraron al vacío, para proporcionar el producto como un sólido color naranja. El material se puede utilizar crudo o recristalizado a partir de isohexano-EtOAc (10:1) LC-MS Rt = 1.0 minutos [M + H] + 237 (Método 2minLC_v003).
'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.5 (NH2, b), 7.70 (1H, s), 3.89 (3H, s).
Intermediario DA Ácido 3-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)-6-(pirrolidin-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-picolínico Paso 1 : Ácido 6-bromo-3-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)-5-(tri- fluoro-metil)-picolínico El metil-éster del ácido 6-bromo-3-(2,5-dimetil-pirrol-1 -il)-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico (1.9 gramos, 5.04 milimoles), y NaOH 2M (2.52 mililitros, 5.04 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 mililitros), y el pH se ajustó a un pH de 4 mediante la adición de HCI 1M. La mezcla se extrajo con EtOAc (50 mililitros, 2 veces), y la porción orgánica se lavó con salmuera (30 mililitros), se secó sobre MgS04 (5 gramos), se filtró, y se concentró, para dar el compuesto del título como un sólido color naranja cristalino; LC-MS Rt=1.21 minutos [M + H]+ 363.1 (Método 2minLC_v003).
Paso 2: Ácido 3-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)-6-(pirrolidin-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-picolínico A una solución en agitación de ácido 6-bromo-3-(2,5-dimetil- 1 H-pirrol-1 -il)-5-(trifluoro-metil)-picolínico (300 miligramos, 0.826 milimoles) en tetrahidrofurano (1 mililitro), se le agregó pirrolidina (0.136 mililitros, 1.652 milimoles). La solución color naranja se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre HCI 0.5M (30 mililitros) y EtOAc (30 mililitros), y se agitó. La porción orgánica se separó y se lavó con salmuera (30 mililitros), se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró al vacio, para dar un aceite rojo. El producto crudo se purificó sobre sílice, eluyendo con el 0 al 40 por ciento de EtOAc en isohexano, para proporcionar el producto del título; 1H RMN (400MHz, sulfóxido de dimetilo-d6) d 13.45 (1H, br s), 7.88 (1H, s), 5.74 (2H, s), 3.58 (5 horas, br s), 1.88 - 2.0 (11 H, picos no resueltos).
Intermediario DB Ácido 3-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -i l)-6-etoxi-5-(trif luoro-metil )-picolínico Paso 1 : 3-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -i l)-6-m etoxi-5-(trifl uoro-metil)-picolinato de metilo El ácido 3-(2,5-dimetil-pirrol-1 -i l)-6-metoxi -5-trif luoro-metil -piridin-2-carboxílico (Intermediario D2) (500 miligramos, 1.591 mili-moles) en metanol (15.91 mililitros) se trató con H2S04 (0.0424 mililitros, 0.795 milimoles), y la solución se calentó a reflujo durante la noche.
El solvente se removió al vacío, y el aceite color café resultante se neutralizó a un pH de 7 utilizando bicarbonato de sodio saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc (20 mililitros), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 mililitros), salmuera (20 mililitros), se pasaron a través de un separador de fases, y se concentraron al vacío. La purificación del producto crudo mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con iso-hexano: EtOAc (gradiente del O al 10 por ciento de EtOAc), proporcionó el compuesto del título como un polvo grisáceo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.3 (1H, s), 5.8 (2H, s), 4.1 (3H, s), 3.6 (3H, s), 1.9 (6H, s).
Paso 2: 3-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)-6-hidroxi-5-(trifluoro-metil)-picolinato de metilo El 3-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -i l)-6-metoxi-5-(trifluoro-met¡l)-picolinato de metilo (100 miligramos, 0.305 milimoles) en acetonitrilo (3.05 mililitros) se trató con Kl (202 miligramos, 1.218 milimoles), y Cloruro de TMS (0.156 mililitros, 1.221 milimoles), y se calentó a reflujo durante 6 horas. El solvente se removió al vacío, y el producto crudo se disolvió en EtOAc (20 mililitros), y se lavó con agua (10 mililitros, 2 veces), y salmuera (10 mililitros), se secó sobre un separador de fases, y se concentró al vacío. La purificación del producto crudo mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con iso-hexano: EtOAc (gradiente del 0 al 30 por ciento de EtOAc), proporcionó el compuesto del título como un polvo amarillo. LC-MS Rt = 1.11 minutos [M + H]+ 315.4 (Método 2minl_C_v003).
Paso 3: 3-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)-6-etoxi-5-(trifl uoro-metil)-picolinato de metilo El 3-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -i l)-6-h id roxi-5-(trifluoro-met¡l)-picolinato de metilo (62 miligramos, 0.168 milimoles) en 1,4-dioxano (1.5 mililitros) (seco), se trató con EtOH (0.020 mililitros, 0.335 milimoles), y trifenil-fosfina (88 miligramos, 0.335 milimoles), y la solución se agitó. Se agregó por goteo DEAD (0.053 mililitros, 0.335 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se removió al vacío, y la purificación del producto crudo mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con iso-hexano:EtOAc (gradiente del 0 al 10 por ciento de EtOAc) proporcionó el compuesto del título; ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.3 (1H, s), 5.8 (2H, s), 4.5 (2H, q), 3.6 (3H, s), 1.9 (6H, s), 1.4 (3H, t).
Paso 4: Ácido 3-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)-6-etoxi-5-(tri-f I uoro-me ti l)-pi colín ico El 3-(2 ,5-dimeti 1-1 H-pirrol-1 -M)-6-etoxi-5-(trifluoro-metil)-picolinato de metilo (140 miligramos, 0.409 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (2.045 mililitros). Se agregó NaOH (0.613 mililitros, 1.226 milimoles), y se calentó a reflujo durante 6 horas. El solvente se removió al vacío, y la mezcla resultante se diluyó con EtOAc (25 mililitros), y se acidificó a un pH de 1 utilizando HCI (5M). La porción orgánica se lavó con salmuera, se secó utilizando un separador de fases, y se concentró al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un aceite color amarillo.
LC-MS Rt = 1.26 minutos [M + H]+ 329.2 Método 2minLC_v003. Intermediario E Ácido 3-amino-5-trifluoro-metil-pirid¡n-2-carboxílico A una solución en agitación del metil-éster del ácido 3-amino-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico (Intermediario A3) (1 gramo, 4.54 milimoles) en metanol (20 mililitros), se le agregó NaOH 2M (0.182 gramos, 4.54 milimoles). La solución color naranja se agitó a temperatura ambiente durante 1 minuto, y entonces se agregó agua (10 mililitros). La solución se acidificó a un pH de 1 con la adición de HCI 1M, y el producto se extrajo con EtOAc (150 mililitros). Las porciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 mililitros), se secaron sobre MgS04, y se concentraron al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido color naranja; LC-MS Rt = 0.82 minutos [M + H]+ 207.1 (Método 2minLC_v002); 1H RMN (400MHz, sulfóxido de dimetilo - d6) d 13.9 (1H, amplia joroba), 8.11 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.08 (2H, amplía joroba) (traza de EtOAc presente pero se correlaciona con la estructura propuesta).
Intermediario G Ácido 3-amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico Una mezcla que comprendía ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico (Intermediario A) (1 gramo, 3.51 mili-moles), ácido 4-fluoro-fenil-boróníco (0.736 gramos, 5.26 milimoles), y dicloruro de 1 , 1 '-bis-(difenil-fosfonio)-ferroceno-paladio (0.286 gramos, 0.351 milimoles), y Cs2C03 1.0M (3.3 mililitros) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se calentó a reflujo durante 10 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre dicloro-metano (100 mililitros) y NaOH 1 M (100 mililitros, 2 veces). La fase acuosa se acidificó con HCI 5M, y la solución lechosa resultante se extrajo en dicloro-metano (100 mililitros, 2 veces). La porción orgánica se separó, se secó (MgS04), y se concentró al vacío, para proporcionar el producto como un aceite crudo. El material crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre un cartucho de sílice, eluyendo con un gradiente de DCM:metanol a partir del 0 por ciento al 10 por ciento de metanol, para proporcionar el producto del título como un sólido amarillo pálido; H RMN (DMSO-d6, 400MHz) d 12.9 (1H, br s, COOH), 7.7 (1H, s, CH, Ar-H), 7.4 (2H, m, Ar-H), 7.25 (2H, m, Ar-H), 7.1 (2H, br s, NH2).
Intermediario GA Ácido 3-am¡no-6-ciclopropil-5-(trifluoro-metil)-picolínico Paso 1 : Ácido 3-amino-6-ciclopropil-5-(trifluoro-metil)-picolínico Un frasco para microondas se cargó con metil-éster del ácido amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico (Intermediario A4) (0.5 gramos, 1.754 milimoles), ácido ciclopropil-borónico (0.753 gramos, 8.77 milimoles), y dicloruro de 1 , 1 '-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno-paladio (0.143 gramos, 0.175 milimoles). La mezcla se absorbió como una solución en tetrahidrofurano (6 mililitros), y se inundó con N2, se selló, y se calentó utilizando radiación de microondas a 150°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® (material de filtro), y se lavó a través del mismo con EtOAc (20 mililitros). El filtrado se dividió entre EtOAc (30 mililitros) y agua (50 mililitros). Las fases se separaron, y la porción orgánica se lavó con salmuera (30 mililitros), se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró al vacío.
El material crudo se absorbió en EtOAc (20 mililitros), se secó, y se cargó sobre sílice (de 2 a 3 gramos). El material entonces se purificó sobre el Sistema Combiflash Rf Teledyne ISCO, con el 100 por ciento de Isohexano al 60 por ciento de EtOAc: Isohexano, para proporcionar un material semi-puro, el cual se utilizó sin mayor purificación.
Paso 2: Ácido 3-amino-6-ciclopropil-5-(trifluoro-metil)-picolínico A una solución en agitación de ácido 3-amino-6-ciclopropil-5-(trifluoro-metil)-picolínico (472 miligramos, 1.814 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se le agregó NaOH 2M (10 mililitros, 20.00 milimoles). La solución color naranja se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se vertió en agua (30 mililitros), y el pH se ajustó a un pH de 6 con la adición de HCI 1M. El producto se extrajo con EtOAc (50 mililitros), y la porción orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró, y se concentró al vacío, para dar el compuesto del título como un aceite color rojo/naranja. LC-MS Rt = 1.10 minutos [M + H]+ 247.1 (Método 2minl_C_v003); Intermediario H Ácido 3-amino-6-(2,4-dicloro-fenil)-5-trifluoro-metil-pir¡din-2-carboxílico Intermediario H : Metil-éster del ácido 3-amino-6-(2,4-dicloro-fenil)-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico El metil-éster del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico (Intermediario A4) (3 gramos, 10.03 milimoles), ácido 2,4-dicloro-fenil-borónico (2.297 gramos, 12.04 milimoles), fosfato de potasio (4.26 gramos, 20.06 milimoles), y Fibrecat® 1034A (Johnson Matthey, complejo de paladio soportado por polímero) (500 miligramos, 10.03 milimoles), se suspendieron en tolueno (50 mililitros), y agua (15 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a 110°C bajo agitación vigorosa durante 3 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se agregó EtOAc (100 mililitros).
La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (15 mililitros). Se agregó P-TMT (trimercapto-triazina enlazada con poliestireno macroporoso, 3 gramos, Polimern labs), y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregó MgS0 , y la suspensión se filtró. El filtrado se concentró al vacío, y la purificación del residuo mediante cromatografía en fase inversa (columna C18 de 130 gramos), eluyendo con agua/MeOH, proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco; LS- S Rt = 1.55 minutos [M + H]+ 365 (Método 2minLC_v002).
Intermediario H: Ácido 3-amino-6-(2,4-dicloro-fenil)-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico El metil-éster del ácido 3-amino-6-(2,4-dicloro-fenil)-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico (0.9 gramos, 2.465 milimoles) se suspendió en metanol (15 mililitros), y se agregó NaOH 2M (2.465 mililitros, 4.93 milimoles) con agitación. Se agregó 1,4-dioxano (15.00 mililitros), y la solución se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió al vacío, y el residuo resultante se disolvió en agua (10 mililitros), y se acidificó cuidadosamente a un pH de 4 con la adición lenta de HCI 2M (2 mililitros) con agitación. La mezcla se extrajo con EtOAc (20 mililitros), y la porción orgánica se lavó con salmuera, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en fase inversa (columna C18 de 130 gramos), eluyendo con agua/MeOH, para proporcionar el compuesto del título; LS-MS Rt = 1.57 minutos [M + Hj + 351.0 (Método 2minLC_v002).
Intermediario I Metil-éster del ácido 3-amino-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-5-trif luoro-metil-piridin-2-carboxílico Este compuesto se preparó a partir del metil-éster del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico (Intermediario A4), y ácido 4-cloro-2-metil-fenil-borónico, de una manera análoga al Intermediario H; LC-MS Rt =1.53 minutos, [M + H]+ 331 (Método 2minLC_v002).
Intermediario J 2-amino-metil-1 ,1 ,1 , 3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol A una mezcla agitada de una solución de amonio al 35 por ciento (1 mililitro), y dietil-éter (1 mililitro), se le agregó por goteo 3,3,3-trifluoro-2-(trifluoro-metil)-1 ,2-propen óxido (500 miligramos, 2.78 milimoles), y la mezcla de reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se separó, y la capa acuosa se extrajo con dietil-éter (3 mililitros, 2 veces). Las porciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04), y se concentraron al vacío, para dar un sólido cristalino blanco; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 4.20 (amplia), 3.30 (amplia), 3.15 (s), 3.02 (s), 2.50 (s, DIVISO). 9F RMN (400 MHz, DMSO-d6) d -85 (CF3), -84.5 (CF3).
Intermediario K Ácido 5-amino-6'-metil-3-(trifluoro-metil)-2,3'-bipiridin-6-carboxílico Intermediario K1 : Metil-éster del ácido 5-amino-6'-metil-3-tr¡fluoro-met¡l-[2,3']-bipir¡din¡l-6-carboxílico Este compuesto se preparó a partir del metil-éster del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico (Intermediario A4), y ácido 2-metil-piridin-5-borónico, de una manera análoga al ácido 3-amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-tr¡fluoro-metil-piridin-2-carboxílico (Intermediario G); LC-MS Rt 0.96 minutos [M + H]+ 312 (Método 2minLC_v002); H RMN (400 MHz, DMSO-d5) d 8.41 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.69 (1H, dd), 7.32 (1H, d), 7.10 (2H, s), 3.82 (3H, s), 2.52 (3H, s).
Intermediario K: Ácido 5-amino-6'-metil-3-(trifluoro-metil)-2,3'-bipiridin-6-carboxílico Este compuesto se preparó a partir del metil-éster del ácido 5-amino-6'-metil-3-tr¡fluoro-metil-[2,3']-bipiridinil-6-carboxílico de una manera análoga al metil-éster del ácido 3-amino-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico (Intermediario I); LC-MS Rt 0.90 minutos; [M + H]+ 298 (Método 2minl_C_v002); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.90 (1H, amplia), 8.45 (1H, s), 7.72 (2H), 7.32 (1H, d), 7.12 (2H, amplia), 2.51 (3H).
Intermediario KA Ácido 5-amino-3-(trifluoro-metil)-2,4'-bi iridin-6-carboxílico El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermediario K, utilizando el ácido borónico apropiado en el Paso 1; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13.00 (1H, amplia), 8.65 (2H, d), 7.65 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.18 (2H, amplia).
Intermediario M Ácido 3-(2,5-dimet¡l-pirrol-1-il)-5,6-bis-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico Intermediario M1 : Metil-éster del ácido 3-(2,5-dimetil-pirrol-1 -il)- 5,6-b¡s-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico Una mezcla agitada de KF (2.12 gramos, 5.62 milimoles), y Cul (0.490 gramos, 8.43 milimoles) se calentó en un frasco para microondas sellado de 10.0 a 20.0 mililitros al vacío, hasta que empezó a aparecer un color verdoso claro. El frasco se colocó entonces bajo nitrógeno para enfriarse. Entonces se agregó una solución del metil-éster del ácido 6-bromo-3-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico (Intermediario D) (2.64 mililitros, 16.86 milimoles) en 1:1 de ?,?-dimetil-formamida seca/NMP seca (14 mililitros), seguida por TMS-CF3 (2.64 mililitros, 16.86 milimoles). Luego se utilizó un septo nuevo para sellar el frasco, y la mezcla de reacción se calentó utilizando radiación de microondas con agitación a 100°C durante 3 horas, y se dejó enfriar. La mezcla se agregó a una solución de NH3 5M (50 mililitros), y entonces se extrajo con dietil-éter (50 mililitros, 4 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución NH3 5M (20 mililitros, 3 veces), HCI 1 M (50 mililitros), solución saturada de bicarbonato de sodio (50 mililitros, 2 veces), salmuera (50 mililitros), se secó (MgS04), y se concentró al vacío, para dar un aceite color café. El material crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con Iso-hexano / EtOAc, del 0 al 10 por ciento, para proporcionar el compuesto del título como un sólido color naranja; LC-MS Rt 1.37 minutos; MS m/z 367.1 [M + H] + ; Método 2minLC_v003. Intermediario M: Ácido 3-(2,5-dimetil-pirrol-1 -il)-5,6-bis-tri-fluoro-metil-piridín-2-carboxílico A una solución agitada del metil-éster del ácido 3-(2,5-dimetil-pirrol-1 -il)-5,6-bis-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico (1.28 gramos, 3.49 milimoles) en metanol (25 mililitros), se le agregó NaOH 1 M (7 mililitros, 6.99 milimoles), y la mezcla de reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se removió al vacío, y se agregó agua (20 mililitros) al residuo restante. El pH se ajustó a un pH de 4/5 mediante la adición de HCI 1M. La mezcla se extrajo con EtOAc (20 mililitros, 3 veces), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 mililitros), se secaron (MgS04), se concentraron al vacío, y se secaron en un horno al vacío (50°C) durante la noche, para dar el producto del título crudo como un sólido color naranja, el cual se utilizó sin mayor purificación; LC-MS: Rt 1.23 minutos; MS m/z 353.1 [M + H] + ; Método 2minl_C_v003.
Intermediario N 3, 3, 3-trifluoro-N2-(4-metoxi-bencil)-2-metil-propan-1 ,2-diamina Paso 1 : 1 - (4-metoxi-fenil)-N-( 1 , 1 , 1 -trifluoro-propan-2-iliden)-metanamina A una solución en agitación de trifluoro-acetona (7.75 gramos, 69.2 milimoles) en dietil-éter (60 mililitros) a -40°C, se le agregaron 4-metoxi-bencil-amina (9.49 gramos, 69.2 milimoles), y trietil-amina (14 gramos, 138 milimoles) en dietil-éter (40 mililitros). Se agregó por goteo una mezcla enfriada (0°C) mezcla de Ti C l (6.56 gramos, 34.6 milimoles) en hexano (40 mililitros) durante 10 minutos, y la mezcla resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante 20 minutos, y se agitó a 50°C durante 2.5 horas. El precipitado inorgánico se removió mediante filtración, y se lavó con dietil-éter. El filtrado se concentró al vacío, para proporcionar un aceite amarillo. La purificación del producto crudo mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 por ciento al 25 por ciento de EtOAc en isohexano, proporcionó el producto del título. Paso 2: 3,3,3-trifluoro-2-(4-metoxi-bencil-amino)-2-metil-propano-nitrilo A una solución enfriada (0°C) de 1 -(4-metoxi-fenil)-N-(1 , 1 , 1 -trifluoro-propan-2-ilíden)-metanamina (4.41 gramos, 19.07 milimoles) en dicloro-metano (100 mililitros), se le agregó ciano-trimetil-silano (2.84 gramos, 28.6 milimoles), y bromuro de magnesio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 horas, y entonces se diluyó con NaHC03 saturado (200 mililitros). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la fase orgánica se separó, se lavó con una porción adicional de NaHC03 saturado (100 mililitros), se secó sobre MgS04, y se concentró al vacío, para proporcionar el compuesto del título.
Paso 3: 3,3, 3-trifluoro- 2-(4-metoxi-bencil)-2-metil-propan-1,2-diamina A una solución enfriada (0°C) de 3,3,3-trifluoro-2-(4-metoxi-bencil-amino)-2-metil-propano-nitrilo (1.5 gramos, 5.81 milimoles) en dietil-éster seco (50 mililitros), se le agregó LiAIH (11.62 mililitros de una solución 2M en tetrahidrofurano), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se hidrolizó mediante la adición sucesiva de KOH al 15 por ciento en agua, y agua. El precipitado resultante se filtró sobre Celite® (material de filtro), y la porción orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04, y se concentró bajo presión reducida, para proporcionar el producto del título; 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) d 7.97 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.60 (1H, s), 3.97 (3H, s), 3.77 (1H, m), 3.56 (1H, m), 1.37 (3H, s) LC-MS: Rt 3.22 minutos; MS m/z 412.3 [M + H] + ; Método 10minLC_v003.
Intermediario O Be nzo -[d] -i soxazol-3-il -metan amina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de Pigini, María; Giannella, Mario; Gualtieri, Fulvio; Melchiorre, Cario; Bolle, Paola; Angelucci, Luciano. Analogs with a 1 ,2-benzisoxazole nucleus of biolog ically active índole derivatives. III. Tryptamine and gramíne isosteres. European Journal of Medicinal Chemistry (1975), 10(1), 29-32 (Compuesto 11, páginas 31-32).
Intermediario P 3-amino-6-(oxazol-2-il)-5-(trifluoro-metil)-p¡colinato de metilo Una solución del metil-éster del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico (Intermediario A4) (500 m i I i -gramos, 1.672 milimoles), 2-(tributil-estanil)-oxazol (0.704 mililitros, 3.34 milimoles), y tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(0) (193 miligramos, 0.167 milimoles) en dioxano (10 mililitros), se calentó a reflujo durante 13 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente durante 8 horas, el solvente se evaporó y el residuo resultante se trituró con metanol caliente para remover una impureza sólida amarilla. El material crudo restante se utilizó sin mayor purificación. LC-MS: Rt 0.95 minutos; MS m/z 288 [M + H] + ; Método 2minl_C_v003. Intermediario PA Ácido 3-amino-6-furan-2-il-5-trifluoro-metil-pirazin-2-carboxílico Paso 1 : Ácido 3-amino-6-furan-2-il-5-trifluoro-metil-pirazin- 2-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir del etil-éster del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-pirazin-2-carboxílico (Intermediario C1), y tributil-estaño-2-furil-estanano de una manera análoga al 3-amino-6-(oxazol-2-il)-5-(trifluoro-metil)-picolinato de metilo (Intermediario P) Paso 2: Ácido 3-amino-6-furan-2-il-5-trifluoro-metil-pirazin- 2-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3-amino-6- furan-2-il-5-trifluoro-met¡l-pirazin-2-carboxílico y NaOH 6M, de una manera análoga al ácido 3-am¡no-6-bromo-5-trifluoro-metil-pirazin-2- carboxílico (Intermediario C, paso final), intermediario Q Cloruro de 2-hidroxi-3-metil-2-(trifluoro-metil)-butan-1 -aminio Paso 1 : 1,1,1 -trifluoro-3-metil-2-(nitro-metil)-butan-2-ol Una solución enfriada (0°C) de hidróxido de litio (0.048 gramos, 2.015 milimoles) en agua (20 mililitros) se agitó y se trató con nitro-metano (1.23 gramos, 20.15 milimoles), 1,1,1 -trifluoro-3- metil-butan-2-ona (3.11 gramos, 22.17 milimoles), cloruro de cetil- trimetil-amonio (0.871 gramos, 2.72 milimoles), y MgS0 (0.485 gramos, 4.03 milimoles). La suspensión blanca se agitó a 0°C durante 1 hora, y entonces a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla bifásica resultante se separó, y la capa inferior más densa se recolectó y se disolvió en dietil-éter (30 mililitros). La mezcla se secó sobre MgS0 , se filtró, y se concentró al vacío, para dar un aceite amarillo pálido. El aceite se absorbió en dietil-éter (10 mililitros), y se pasó a través de un cartucho SCX-2 previamente empacado, eluyendo con el 100 por ciento de dietil-éter. El filtrado se concentró al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro. 1H RMN (400MHz, CDCI3): d 4.74 (1H, d), 4.59 (1H, d), 4.29 (1H, s), 2.29 (1H, m), 1.1 (6H, dos juegos de dobletes no resueltos) Paso 2: Cloruro de 2-hidroxi-3-metil-2-(trifluoro-metil)-butan-1 -aminio A una solución de 1 , 1 , 1 -trifluoro-3-metil-2-(nitro-met¡l)-butan-2-ol (753 miligramos, 3.74 milimoles) en EtOH (10 mililitros) en un recipiente de hidrogenación de vidrio a presión medía de 25 mililitros bajo N2, se le agregó Pd al 10 por ciento sobre carbón (39.8 miligramos, 0.374 milimoles). El recipiente se inundó con N2, seguido por H2 (22.64 miligramos, 11.23 milimoles) a una presión de 5 bar, y se agitó a temperatura ambiente durante 6 días. La mezcla se filtró a través de Celite®, y se lavó a través de del mismo con EtOH (30 mililitros), seguido por dicloro-metano (10 mililitros). El filtrado se concentró al vacío, para dar un aceite incoloro. El producto crudo se absorbió en metanol (20 mililitros), y se trató con una solución de HCI 1.25M en metanol. La solución incolora resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se concentró al vacío, para proporcionar el compuesto del título; H RMN (400MHz, sulfóxido de dimetilo - d6) d 8.04 (3H, pico amplio), 6.74 (1H, s), 3.58 (pico amplio), 3.6 (2H, m), 2.12 (1H, m), 0.99 (6H).
Intermediario R Clorhidrato de 3-amino-1 ,1 ,1 -trifluoro-2-metil-propan-2-ol Paso 1 : 1,1,1 -tr¡fluoro-2-metil-3-nitro-propan-2-ol Al LiOH (0.193 gramos, 8.06 milimoles) en un matraz de fondo redondo, de 3 cuellos, se le agregaron agua (25 mililitros), nitro-metano (3.76 mililitros, 81 milimoles), y trifluoro-acetona (7.95 mililitros, 89 milimoles). Se agregaron cloruro de cetil-trimetil-amonio (3.8 gramos, 10.88 milimoles), y MgS04 (1.9 gramos, 16.12 milimoles), y la solución amarilla resultante se agitó a 20-25°C durante 2 días. La mezcla de reacción se vertió en dietil-éter (120 mililitros), y se lavó con agua (200 mililitros, 3 veces), y salmuera (100 mililitros, 1 vez). La porción orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un líquido amarillo. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 4.7 (1H d), d 4.5 (1H, d), d 3.7 (1H, amplia), d 1.6 (3H, s).
Paso 2: Clorhidrato de 3-amino-1 , 1 , 1 -trifluoro-2-metil-propan-2-ol Se agregó Pd/C (1 gramo) a un recipiente de vidrio de 200 mililitros. Se agregó etanol (50 mililitros, seco), con precaución, bajo una atmósfera de C02. Se disolvió 1 , 1 , 1 -trifluoro-2-metil-3-nitro-propan-2-ol (10 gramos, 57.8 milimoles) en etanol (50 mililitros, seco), y se agregó al recipiente de vidrio. La mezcla de reacción se puso bajo una presión positiva de hidrógeno (5 bar) a temperatura ambiente, y se hidrogenó durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® (material de filtro), y se lavó con un exceso de etanol. El solvente se removió al vacío, para proporcionar un aceite incoloro. El aceite se disolvió en metanol (50 mililitros), y se trató por goteo con HCI (1M) en metanol (30 mililitros). La solución se dejó agitándose durante 30 minutos y se concentró al vacio, destilándose azeotrópicamente con MeCN, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco ceroso; H R N (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.3 (3H, amplia s), 6.9 (1H, amplia), 3.0 (2H, q), 1.4 (3H, s).
Intermediario RA (S)-clorhidrato de 3-amino-1 ,1 ,1 -trif luoro-2-metil-propan-2-ol Paso 1 : 3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil-carbamato de bencilo A una suspensión en agitación de clorhidrato de amino-1,1,1-trifluoro-2-metil-propan-2-ol (Intermediario R) (1.5 gramos, 8.35 mili-moles) en dicloro-metano (50 mililitros), se le agregó trietil-amina 93.54 gramos, 35.0 milimoles), seguida por 2,5-dioxo-pirrolidin-1 -il-carbonato de bencilo (1.983 gramos, 7.96 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, y entonces se diluyó con agua. La porción orgánica se separó utilizando un separador de fases, y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 0 al 70 por ciento de EtOAc en isohexano, proporcionó el producto del título; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.34 (6H, m), 5.98 (1H, s), 5.05 (2H, s), 3.31 (1H, m), 3.18 (1H, m), 1.21 (3H. s) LC-MS: Rt 1.05 minutos; MS m/z 278.1 [M + H] + ; Método 2minLC_v003.
Paso 2: Separación de enantiómeros de 3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil-carbamato de bencilo El 3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil-carbamato de bencilo (1.7 gramos) se disolvió en 2-propanol (10 mililitros), y se purificó utilizando las siguientes condiciones cromatográficas: Fase móvil: 10 por ciento de 2-propanol / 90 por ciento de C02 Columna: 2 x Chiralcel OJ-H, 250 x 10 milímetros de diámetro interno, 5 mieras (columnas acopladas en serie).
Detección: UV aproximadamente 220 nanómetros.
Velocidad de flujo: 10 mililitros/minuto.
Concentración de la muestra: 1.7 gramos en 10 mililitros de 2-propanol Volumen de inyección: 75 microlitros Primer pico eluido: Rt = 6.94 minutos (R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil-carbamato de bencilo Segundo pico eluido: Rt = 8.04 minutos (S)-3,3,3-trifluoro-2- hidroxi-2-metil-propil-carbamato de bencilo (Estereoquímica confirmada mediante el análisis del compuesto final preparado por medio de los siguientes pasos).
Paso 3: (S)-clorhidrato de 3-amino-1 , 1 , 1 -trifluoro-2-metil-propan-2-ol Una mezcla que comprendía (S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil-carbamato de bencilo en EtOH (165 mililitros) se bombeó a través de un Cubo-H (reactor de hidrogenación, de 1 a 2 mililitros/ minuto, presión de 1 bar, temperatura ambiente) durante 8 horas utilizando un cartucho catalizador de paladio al 10 por ciento sobre carbón. Se agregó HCI 1.25 M en metanol (130 mililitros), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El solvente se removió al vacío, destilándose azeotrópicamente con MeCN, para proporcionar el producto del título como un polvo blanco; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 8.3 (3H, amplia), 6.8 (1H, s), 3.0 (2H, s), 1.5 (3H, s).
De una manera alternativa, el 3-amino-1 , 1 , 1 -trifluoro-2-metil-propan-2-ol racémico se puede resolver en los enantiómeros separados mediante recristalización con (S)-ácido mandélico o bien con L-ácido tartárico en isopropanol o etanol.
Intermediario S 2-amino-metil-1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexaf luoro-propan-2-ol El 3,3,3-trifluoro-2-(trifluoro-metil)-1 ,2-propenóxido (1 gramo, 5.55 milimoles), se agregó a una solución agitada de amoníaco acuoso (0.88 gramos/mililitro, 3 mililitros), y dietil-éter (3 mililitros). La solución incolora resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla bifásica se separó, y la porción acuosa se extrajo adicionalmente con dietil-éter (5 mililitros, 2 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío, (sin calentamiento), para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco, el cual se utilizó sin mayor purificación; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) señales no asignadas d 4.20 (amplia), 3.15 (s).
Intermediario T 3,3,3-tr¡fluoro-2-metoxi-2-metil-propan-1 -amina Paso 1 : 2-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-isoindolina-1 ,3-diona Una mezcla que comprendía 3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil-amonio (0.9g), anhídrido itálico (1.039 g), y di-isopropil-etil-amina (2.188 mililitros) en cloroformo (30 mililitros), se calentó a 70°C durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se lavó con agua y se pasó a través de un separador de fases. La fase orgánica se redujo a sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo en el 0 por ciento al 30 por ciento de iso-hexano: EtOAc, para dar el producto del título; H RMN (400 MHz, Metanol-d4) d 7.92 (2H, m), 7.85 (2H, m), 3.95 (2H, m), 1.36 (3H, s).
Paso 2: 2-(3, 3, 3-trifl uoro-2-metoxi-2-met.il- pro p i I)-iso¡ndolina-1 ,3-diona A una solución en agitación de 2-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-isoindolina-1 ,3-diona (250 miligramos, 0.915 milimoles) a 0°C en tetrahidrofurano (8 mililitros), se le agregó NaH (80 miligramos, 2 milimoles). Después de 30 minutos, se agregó yoduro de metilo (1.299 gramos, 9.15 milimoles). La mezcla de reacción se dejó agitándose en un baño de hielo, y se dejó calentar a 25°C durante 3.5 horas. La reacción se apagó con NH4CI saturado, y la mezcla se extrajo con dicloro-metano. El extracto orgánico se separó utilizando un separador de fases, y la purificación mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo en el 0 por ciento al 30 por ciento de iso-hexano: EtOAc, proporcionó el producto del título; 1H RMN (400 MHz, etanol-d4) d 7.91 (2H, m), 7.85 (2H, m), 3.97 (2H, m), 3.44 (3H, s), 1.42 (3H, s); LC-MS: Rt 1.17 minutos; MS m/z 288.10 [M + HJ + ; Método 2m¡nLC_v003.
Paso 3: 3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-metil-propan-1 -amina Una mezcla que comprendía 2-(3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-metil-propil)-isoindolina-1 ,3-diona (272 miligramos, 0.95 milimoles), e hidrazina (0.033 mililitros, 1.045 milimoles) se agitó a 75°C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró, y el filtrado se concentró al vacío, para proporcionar el producto del título, el cual se utilizó sin mayor purificación (no hay datos de caracterización disponibles).
A partir de lo anterior, se apreciará que, aunque se han descrito las modalidades específicas de la invención en la presente para propósitos de ilustración, se pueden hacer diferentes modificaciones sin desviarse del espíritu y alcance de la invención. De conformidad con lo anterior, la invención no está limitada excepto por las reivindicaciones adjuntas.
Modalidades/Cláusulas de Consistencia Modalidad 1: Un compuesto de acuerdo con la fórmula I: o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: A es N o CR4a; R1 es H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 5 a 10 átomos de carbono; -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; halógeno; S02NR8R9; S02R1°; S-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; S-arilo de 6 a 14 átomos de carbono; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)- arilo de 6 a 14 átomos de carbono; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S; CN; NR11R12; CONR13R14; NR13S02R15; NR13C(0)R15 y C02R15, en donde los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; R2 es halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3, R4 y R a son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R5 y R6 son cada uno independientemente H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 5 a 10 átomos de carbono; -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; OH; CN; halógeno; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S; o -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-C02R15, en donde los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono, y -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; o R5 y R6 son cada uno independientemente un grupo de la fórmula: -(CH2)m-NR17R18; o R5 y R6 son cada uno independientemente un grupo de la fórmula: -(CH2)m-OR4; o R4 y R5 junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un sistema de anillo carbocíclico de 3 a 8 miembros; o R5 y R6 junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un sistema de anillo carbocíclico de 5 a 8 miembros o un sistema de anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, en donde el sistema de anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Z; R4, R5 y R6 no pueden ser todos iguales; m es 0, 1, 2 ó 3; R8, R11, R13 y R 7 son cada uno independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o -(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R9, R10, R12, R14, R15, R16 y R18 son cada uno independientemente H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 5 a 10 átomos de carbono; -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono; o -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; o R8 y R9, R11 y R12, R13 y R 4, y R 7 y R18, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, pueden formar un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Z; Z es independientemente OH, arilo, O-arilo, bencilo, O-bencilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o grupos NH2, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, NR18(S02)R21 , (S02)NR 9R21, (S02)R21, NR18C(0)R21, C(0)NR19R21, NR18C(0)N R19R21, NR18C(0)0R19, NR 9R21, C(0)OR19, C(0)R19, SR19, OR 9, oxo, CN, N02, halógeno, o un grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S; R19 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, incluyendo el grupo heterocíclico uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, opcionalmente sustituido por uno 0 más grupos seleccionados a partir de halógeno, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-0-arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno; y (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-0-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, incluyendo el grupo heterocíclico uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o C(O)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)NH2, C(0)NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o C(0)N(alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono)2; o R19 y R21 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros, incluyendo el grupo heterocíclico uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O, y S, estando el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de OH; halógeno; arilo; grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que incluye uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; S(0)2-arilo; S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; y C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde los grupos sustituyentes de arilo y heterocíclico están ellos mismos opcionalmente sustituidos por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Modalidad 2: El compuesto de la fórmula I: o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: A es N o CR4a; R1 es H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 5 a 10 átomos de carbono; -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; halógeno; S02NR8R9; S02R1°; S-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; S-arilo de 6 a 14 átomos de carbono; CN; NR 1R12; C(0)NR13R14; NR13S02R15; NR 3C(0)R15, C02R15, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono; o -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S; en donde los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; R2 es halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 y R a son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R4 es H, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; R5 es -(CH2)m-NR 7R18, -(CH2)m-OR'; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-C02R15; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono o -grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S; en donde el -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono, y -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; R6 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; OH; CN; halógeno; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono; o -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S; en donde el cicloalquilo, cicloalquenilo, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono, y -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; o R6 es H, y R5 es -(CH2)m-NR17R18, -(CH2)m-OR , alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S; o -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-C02R15, en donde los grupos -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono, y -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; o R4 y R6 junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un sistema de anillo carbocíclico de 3 a 8 miembros; o R4 y R5 forman juntos un grupo oxo (C = 0), y R6 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono; o -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde los grupos arilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; o R5 y R6 junto con los átomos de carbono con los que están enlazados, forman un sistema de anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, en donde el sistema de anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Z; o R4 y R5 y R6 junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un sistema de anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, en donde el sistema de anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Z; R es H, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; m es 0, 1 , 2 ó 3; R8, R11, R13 y R17 son cada uno independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o -(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R9, R10, R 2, R14, R15, R16 y R 8 son cada uno independientemente H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 5 a 10 átomos de carbono; -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono; o -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; o R8 y R9, R11 y R12, R13 y R 4, y R17 y R18, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, pueden formar un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Z; Z es independientemente OH, arilo, O-arilo, bencilo, O-bencilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o grupos NH2, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, NR18(S02)R21 , (S02)NR19R21, (SOz)R21, NR18C(0)R21, C(0)NR19R21, NR18C(0)N R 9R21, NR18C(0)OR19, NR 9R21, C(0)OR19, C(0)R19, SR19, OR19, oxo, CN, N02, halógeno, o un grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S; R 9 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, incluyendo el grupo heterocíclico uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, opcionalmente sustituido por uno 0 más grupos seleccionados a partir de halógeno, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-0-ar¡lo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno; y (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-0-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, incluyendo el grupo heterocíclico uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o C(O)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)NH2, C(0)NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o C(0)N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2; o 19 y R21 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros, incluyendo el grupo heterocíclico uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O, y S, estando el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de OH; halógeno; arilo; grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que incluye uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; S(0)2-arilo; S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; y C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde los grupos sustituyentes de arilo y heterocíclico están ellos mismos opcionalmente sustituidos por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Modalidad 3: El compuesto de acuerdo con la modalidad 1 ó 2, en donde: R1 es H; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; halógeno; arilo de 6 a 14 átomos de carbono; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S; o -NR 1R12, en donde los grupos arilo y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z.
Modalidad 4: El compuesto de acuerdo con las modalidades 1 a 3, en donde: R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno.
Modalidad 5: El compuesto de acuerdo con las modalidades 1 a 4, en donde: R1 es -CH3 o CF3.
Modalidad 6: El compuesto de acuerdo con la modalidad 1, 2 ó 3, en donde: R1 es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno.
Modalidad 7: El compuesto de acuerdo con la modalidad 1, 2, 306, en donde: R1 es -OCH3, -OCH2CH3 u -OCF3.
Modalidad 8: El compuesto de acuerdo con las modalidades 1, 2 ó 3, en donde R1 es arilo, en donde arilo es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Z, Modalidad 9: El compuesto de acuerdo con la modalidad 1, 2, 3 u 8, en donde R es 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-2-metil-fenilo, o 2,4-dicloro-fenilo.
Modalidad 10: El compuesto de acuerdo con la modalidad 1, 2 ó 3, en donde R1 es piridilo, oxazol, pirrolidina o pirazol, y está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Z.
Modalidad 11: El compuesto de acuerdo con la modalidad 1, 2, 3 ó 10, en donde R1 es 1 -metil-4-piridilo, oxazol-2-ilo, 1-metil-1H-pirazol-4-ilo, o pirrolidin-1 ilo.
Modalidad 12: El compuesto de acuerdo con las modalidades 1 a 11, en donde R1 es Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-2-metil-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 1-metil-4-piridilo, 1 -metil-1 H-pirazol-4-ilo, oxazol-2-ilo, o pirrolidin-1 ¡lo.
Modalidad 13: El compuesto de acuerdo con las modalidades 1 a 12, en donde R5 proporciona un heteroátomo y dos átomos de carbono a partir del nitrógeno de amida, en donde el heteroátomo es oxígeno o nitrógeno.
Modalidad 14: El compuesto de acuerdo con las modalidades 1 a 13, en donde: R4 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R5 es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; -(CH2)m-NR17R18; -(CH2)m-OR', u OH; R' es H, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; m es 0, 1 ó 2; R6 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; OH; CN; halógeno; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 átomos de carbono; o -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátamo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde los grupos arilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; o R4 y R6 junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un sistema de anillo carbocíclico de 3 a 8 miembros; o R5 y R6 junto con los átomos de carbono con los que están enlazados, forman un sistema de anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, en donde el sistema de anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Z; R17 y R18 son cada uno independientemente H; o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno.
Modalidad 15: El compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde: R3 es H; R4 es H o Me; R a es H; R5 es -(CH2)m-NR 7R18; -(CH2)m-OR'; u OH; m es 0 ó 1; R' es H; R6 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; o R5 y R6 junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un sistema de anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, en donde el sistema de anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Z; y R 7 y R18 son cada uno independientemente H; o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno.
Modalidad 16: El compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde: R3 es H; R4 es H o Me; R a es H; R5 es -NR17R18; u OH; R6 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; o R5 y R6 junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un sistema de anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, en donde el sistema de anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Z; y R17 y R18 son cada uno independientemente H; o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno.
Modalidad 17: El compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde: R3 es H; R4 es H o Me; R4a es H; R5 es -NR17R18; u OH; R6 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; y R 7 y R18 son cada uno independientemente H; o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno.
Modalidad 18: El compuesto de acuerdo con las modalidades 1 a 13, en donde: R3 es H; R4a es H; R4 y R5 forman un grupo oxo; R6 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; fenilo; o un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde los grupos fenilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z.
Modalidad 19: El compuesto de acuerdo con las modalidades 1 a 13 ó 18, en donde: R3 es H; R4a es H; R4 y R5 forman un grupo oxo; R6 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; o fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Z; Z es independientemente OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o grupos NH2, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)OR19, C(0)R19, OR19, CN, 0 halógeno; R 9 es H; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde todos los alquilos están opcionalmente sustituidos con halógenos.
Modalidad 20: El compuesto de acuerdo con las modalidades 1 a 13 ó 18 a 19, en donde: R3 es H; R a es H; R4 y R5 forman un grupo oxo; R6 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; o fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Z; Z es independientemente, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o halógeno.
Modalidad 21: El compuesto de acuerdo con las modalidades 1 a 13, en donde el compuesto está representado por la fórmula II: 191 i94 i95 Modalidad 24: El compuesto de acuerdo con la modalidad , en donde: R3 es H; R101 es: i98 Modalidad 26: El compuesto de acuerdo con las modalidades 1 a 13, en donde: R3 es H; R101 es -(alquilo de 1 a 2 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde los grupos arilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z.
Modalidad 27: El compuesto de acuerdo con la modalidad 21 ó 26, en donde: R3 es H; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: A es N o CR4a; X es NRy u O; R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; halógeno; CN; NR11R12; C(0)NR13R14; NR13C(0)R15, C02R1S, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono; o -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S; en donde los grupos cicloalquilo, arilo, y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; R2 es halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 y R4a son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R4 es H, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; R5a es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono o -grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S; en donde el -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono, y -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; Ry es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono o -grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S; en donde el -(alquilo de O a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono, y -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; R6 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; OH; CN; halógeno; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arílo de 6 a 14 átomos de carbono; o -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S; en donde el cicloalquilo, cicloalquenilo, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono, y -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; o R4 y R6 junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un sistema de anillo carbocíclico de 3 a 8 miembros; o R5a y R6 junto con los átomos con los que están enlazados, forman un sistema de anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, en donde el sistema de anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Z; o R5a y Ry junto con los átomos con los que están enlazados, forman un sistema de anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, en donde el sistema de anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Z; R11 y R13 son cada uno independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o -(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R 2, R14, y R 5 son cada uno independientemente H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 5 a 10 átomos de carbono; -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-cícloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono; o -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde los grupos cicloalquílo, cicloalquenilo, arilo, y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; o R11 y R12, y R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos pueden formar un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Z; Z es independientemente OH, arilo, O-arilo, bencilo, O-bencilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o grupos NH2, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, NR18(S02)R21, (S02)NR 9R21, (S02)R21, NR 8C(0)R21, C(0)NR19R21, NR18C(0)N R19R21, NR18C(0)OR19, NR19R21, C(0)OR19, C(0)R19, SR 9, OR19, oxo, CN, N02, halógeno, o un grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S; R19 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; cicloalquílo de 3 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, incluyendo el grupo heterocíclico uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, opcionalmente sustituido por uno 0 más grupos seleccionados a partir de halógeno, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-0-arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno; y (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-0-g rupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, incluyendo el grupo heterocíclico uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o C(O)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)NH2, C(0)NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o C(0)N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2; o R19 y R21 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros, incluyendo el grupo heterocíclico uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O, y S, estando el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de OH; halógeno; arilo; grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que incluye uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; S(0)2-arilo; S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; y C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde los grupos sustituyentes de arilo y heterocíclico están ellos mismos opcionalmente sustituidos por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Modalidad 29: El compuesto de acuerdo con la modalidad 28, en donde: A es N o CR4a; X es NRy u O; R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; halógeno; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 átomos de carbono; o -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S; en donde los grupos cicloalquilo, arilo, y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; R2 es halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 y R a son H; R4 es H, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; R5a es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 átomos de carbono, o -grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S; en donde el -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 átomos de carbono, y -grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; Ry es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 átomos de carbono, o -grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S; en donde el -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 átomos de carbono, y -grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; R6 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; OH; CN; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 átomos de carbono; o -grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S; en donde el -arilo de 6 átomos de carbono, y -grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; o R4 y R6 junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un sistema de anillo carbocíclico de 3 a 8 miembros; o R5a y R6 junto con los átomos con los que están enlazados, forman un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, en donde el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Z; o R5a y Ry junto con los átomos con los que están enlazados, forman un sistema de anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, en donde el sistema de anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Z; Z es independientemente OH, arilo, O-arilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o grupos NH2, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, NR18C(0)R21, C(0)NR19R21, NR19R21, C(0)OR19, C(0)R19, SR19, OR19, oxo, CN, N02, halógeno, o un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S; en donde el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o -CN; R18 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R19 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, incluyendo el grupo heterocíclico uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, opcionalmente sustituido por uno 0 más grupos seleccionados a partir de halógeno, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-0-arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno; y (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-0-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, incluyendo el grupo heterocíclico uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o C(O)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)NH2, C(0)NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o C(0)N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2; o R19 y R21 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros, incluyendo el grupo heterocíclico uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O, y S, estando el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de OH; halógeno; arilo; grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que incluye uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; S(0)2-arilo; S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; y C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde los grupos sustituyentes de arilo y heterocíclico están ellos mismos opcionalmente sustituidos por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Modalidad 30: El compuesto de acuerdo con la modalidad 28 ó 29, en donde: A es N o CR a; X es NRy u O; R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; o halógeno; R2 es CF3; R3 y R4a son H; R4 es H, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; R5a es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, Ry es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, R6 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; OH; CN; o R4 y R6 junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un sistema de anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros; o R5a y R6 junto con los átomos con los que están enlazados a grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, en donde el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Z; o R y Ry junto con los átomos con los que están enlazados, forman un sistema de anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, en donde el sistema de anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Z; Z es independientemente OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o grupos NH2, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, NR19R21, C(0)OR19, C(0)R19, SR19, OR19, oxo, CN, N02, o halógeno; R 9 es H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, incluyendo el grupo heterocíclico uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halógeno, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-0-arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno; y (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-0-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, incluyendo el grupo heterocíclico uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o C(O)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)NH2, C(0)NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o C(0)N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)2; o R19 y R2 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros, incluyendo el grupo heterocíclico uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O, y S, estando el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de OH; halógeno; arilo; grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que incluye uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; S(0)2-arilo; S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; y C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde los grupos sustituyentes de arilo y heterocíclico están ellos mismos opcionalmente sustituidos por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Modalidad 31: El compuesto de acuerdo con las modalidades 28 a 30, en donde: A es N o CR4a; X es NRy u O; R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; o halógeno; R2 es CF3; R3 y R4a son H; R4 es H, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; R5a es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, Ry es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, R6 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; OH; CN; o R5a y R6 junto con los átomos con los que están enlazados, forman un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, en donde el grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Z; o R5a y Ry junto con los átomos con los que están enlazados, forman un sistema de anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, en donde el sistema de anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Z; Z es independientemente OH, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o grupos NH2, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, oxo, CN, N02, o halógeno; Modalidad 32: El compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde A es N.
Modalidad 33: El compuesto de acuerdo con las modalidades 1 a 31, en donde A es CR4a.
Modalidad 34: El compuesto de acuerdo con la modalidad 33, en donde A es CR4a, y R a es H.
Modalidad 35: El compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde R2 es CF3CF2-, (CF3)2CH-, CH3-CF2-, CF3CF2-, CF3, CF2H-, CH3-CCI2-, CF3CFCCIH-, CBr3, CBR2H-CF3CF2CHCF3 o CF3CF2CF2CF2-.
Modalidad 36: El compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde R2 es CF3.
Modalidad 37: El compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores, en donde el compuesto es un enantiómero sustancialmente puro con la configuración S.
Modalidad 38: El compuesto de acuerdo con las modalidades 1 a 36, en donde el compuesto es un enantiómero sustancialmente puro con la configuración R.
Modalidad 39: El compuesto de acuerdo con la modalidad 2, 21 ó 28, en donde el compuesto está representado por: (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxíl¡co; (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-met¡l-piridin-2-carboxílico; ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico; [(R)-1 -(tetrahidrofuran-2-il)-metil]-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico; ([1 ,3]-dioxolan-2-il-metil)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico; [(S)-1 -(tetrahidrofuran-2-il)-metil]-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico; (tetrahidrofuran-2-il-metil)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trlfluoro-metil-piridin-2-carboxílico; (2-metil-2-piperidin-1-il-propil)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico; (2-hidroxi-propil)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico; (2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5- trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico; (2-metil-tetrah¡drofuran-2-il-met¡l)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-met¡l-piridin-2-carboxílico; (2-metoxi-etil)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico; [2-(4-fluoro-fenil)-2-morfolin-4-il-etil]-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-pir¡din-2-carboxílico; (2-morfolin-4-il-2-fenil-etil)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico; (2-dimetil-amino-2-fenil-etil)-amida del ácido 3-amino-6-bromo- 5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico; (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-(4-fluoro-fen¡l)-5-trifluoro-metil-pirid in-2-carboxílico; (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico; ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-propil)-amida del ácido 3-amino-6-(4-cloro-2-metil-fenil)-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico; (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-trifluoro-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico; (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 5-amino-6'-metil-3-trifluoro-metil-[2,3']-bipir¡dinil-6-carboxílico; ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-nrietil-piridin-2-carboxílico; ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico; (3,3,3-trifluoro-2-h¡droxi-2-met¡l-propil)-amida del ácido 3-amino-6-metox¡-5-trifluoro-metil-p¡ridin-2-carboxíl¡co; ((S)-3,3,3-tr¡fluoro-2-hidroxi-2-met¡l-propil)-amida del ácido 3-amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico; ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico; (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-(2,4-dicloro-fenil)-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico; (2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico; (3,3,3-trifluoro-2-h¡droxi-propil)-amida del ácido 3-amino-6-metox¡-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico; (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-trifluoro-metil-propil)-amida del ácido 5-amino-6'-metil-3-trifluoro-metil-[2,3']-bipiridinil-6-carboxílico; (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 5-amino-6'-metil-3-trifluoro-metil-[2,3']-bipirid¡nil-6-carboxílico; ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-met¡l-propil)-am¡da del ácido 3-amino-5,6-bis-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico; ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-5,6-bis-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico; ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico; ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico; 3-(3-amino-6-bromo-5-(trifluoro-metil)-picolinamido)-propanoato de metilo; 3-amino-N-(benzo-[d]-isoxazol-3-il-metil)-6-bromo-5-(trifluoro-metil)-picol¡namida; 3-amino-6-(oxazol-2-il)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-met¡l-propil)-5-(tr¡fluoro-metil)-p ico lina mida; 3-amino-6-bromo-N-(3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-metM-propil)-5-(trifluoro-metil)-picolinamida; 3-amino-N-(2-hidroxi-3-metil-2-(trifluoro-metil)-but¡l)-6-metox¡-5-(trifluoro-metil)-picolinamida; 3-amino-6-ciclopropil-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidrox¡-2-metil-propil)-5-(trifluoro-met¡l)-picolinamida; 3-am¡no-6-metoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-(trifluoro-metil)-propil)-5-(trifluoro metil)-picolinamida; 5-amino-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-3-(trifluoro-metil)-2,4'-bipiridin-6-carboxamida; (3-metil-2-oxo-butil)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico; 3-amino-6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-5-(trifluoro-metil)-picolinamida; (S)-3-amino-6-etoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-5-(trifluoro metil)-picolinamida; 3-amino-6-(pirrolidin-1-il)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-5-(trifluoro-metil)-picolinamida; 3-amino-N-(2-amino-3,3,3-trifluoro-2-metil-propil)-6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-picolinamida; o 3-amino-6-metoxi-N-(3,3,3-trifluoro-2-(4-metoxi-bencil-amino)-2-metil-propil)-5-(trifluoro-metil)-picolinamida.
Modalidad 40: El compuesto de acuerdo con la modalidad 39, en donde el compuesto es: [(R)-1 -(tetrahidrofuran-2-il)-metil]-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico; ([1 ,3]-dioxolan-2-il-metil)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico; [(S)-1-(tetrahidrofuran-2-il)-metil]-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico; (tetrahidrofuran-2-il-metil)-amida del ácido 3-am¡no-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico; o (2-metil-tetrahidrofuran-2-il-metil)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico.
Modalidad 41: El compuesto de acuerdo con la modalidad 2, 21 ó 28, en donde el compuesto es: [2-(4-fluoro-fenil)-2-morfolin-4-il-etil]-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-pirazin-2-carboxílico; [2-(4-fluoro-fenil)-2-morfolin-4-il-etil]-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico; (2-morfolin-4-il-2-fenil-etil)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico; (2-dimetil-amino-2-fenil-etil)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico; (3-metil-2-morfolin-4-il-butil)-amida del ácido 3-amino-6-bromo- 5-trifluoro-metil-p¡razin-2-carboxíl¡co; (2-met¡l-2-morfol¡n-4-il-propil)-am¡da del ácido 3-amino-6-bromo-5-tr¡fluoro-metil-piraz¡n-2-carboxílico; (1-morfol¡n-4-il-ciclohex¡l-met¡l)-am¡da del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-pirazin-2-carboxílico¡ (2-morfolin-4-¡l-2-fenil-etil)-am ida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-pirazin-2-carboxílico; (2-dimetil-amino-2-fenil-etil)-amida del ácido 3-amino-6-bromo- 5- trifluoro-metil-pirazin-2-carboxílico; [2-(4-metoxi-fenil)-2-pirrolidin-1 - i l-eti l]-a m i d a del ácido 3-am¡no-6-bromo-5-trifluoro-metil-pirazin-2-carboxílico; 3-amino-N-(2-amino-3,3,3-trifluoro-2-metil-propil)-6-metoxi-5-(trifluoro-metil)-picolinamida; o [2-dimetil-amino-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-pirazin-2-carboxílico.
Modalidad 42: El compuesto de acuerdo con la modalidad 2, 21 ó 28, en donde el compuesto es: (2-metil-tetrahidrofuran-2-il-metil)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-pirazin-2-carboxilico¡ [2-(4-fluoro-fenil)-2-morfolin-4-il-etil]-amida del ácido 3-amino- 6- bromo-5-trifluoro-metil-pirazin-2-carboxílico; (3-metil-2-morfolin-4-il-butil)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-pirazin-2-carboxílico; (2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-pirazin-2-carboxílico; (1 -morfolin-4-il-ciclohexil-metil)-am¡da del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-pirazin-2-carboxílico; (2-morfolin-4-il-2-fenil-etil)-am ida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-pirazin-2-carboxílico; (2-dimetil-amino-2-fenil-etil)-amida del ácido 3-amino-6-bromo- 5-trifluoro-metil-pirazin-2-carboxílico; [2-(4-metoxi-fenil)-2-pirrolidin-1 -il-etil]-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-pirazin-2-carboxílico; [2-dimetil-amino-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-pirazin-2-carboxílico; [2-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-amida del ácido 3-am¡no-6-bromo-5-trifluoro-metil-pirazin-2-carboxílico; [2-(2-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 3-am ino-6-furan-2-il-5-trifluoro-metil-pirazin-2-carboxílico; 3-amino-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-5,6-bis-(trifluoro-metil)-pirazin-2-carboxamida; N-(2-(1H-imidazol-2-il)-propil)-3-amino-6-bromo-5-(trifluoro-metil)-pirazin-2-carboxamida; 3-amino-6-bromo-N-(2-morfolino-etil)-5-(trifluoro-metil)-pirazin-2-carboxamida; o [2-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-amida del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-pirazin-2-carboxílico.
Modalidad 43: El compuesto de acuerdo con la modalidad 39, en donde el compuesto es: (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3- amino-6-bromo-5-tr¡fluoro-met¡l-pirid¡n-2-carboxílico; (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-prop¡l)-am¡da del ácido 3-amino-6-bromo-5-tr¡fluoro-metil-piridin-2-carboxílico; ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-prop¡l)-am ¡da del ácido 3-amino-6-bromo-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico; ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-5,6-bis-tr¡fluoro-metil-piridin-2-carboxíl¡co; ((R)-3,3,3-trifluoro-2-h¡droxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-5,6-bis-trifluoro-metil-piridin-2-carboxíl¡co; ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-am¡no-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico; ((S)-3,3,3-tr¡fluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico; ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluoro-metil-pirid in-2-carboxíl¡co; (3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-(2,4-dicloro-fenil)-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico; (2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico; o ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propil)-amida del ácido 3-amino-6-metoxi-5-trifluoro-metil-piridin-2-carboxílico.
Modalidad 44: El uso de un compuesto de acuerdo con las modalidades 1 a 43, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, o para la hidratación de las mucosas.
Modalidad 45: El uso de un compuesto de acuerdo con las modalidades 1 a 43, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad mediada por el regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR).
Modalidad 46: El uso de un compuesto de acuerdo con la modalidad 42, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad mediada por el regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR), en donde la enfermedad es fibrosis quística (CF) o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
Modalidad 47: El uso de un compuesto de acuerdo con las modalidades 1 a 43, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de fibrosis quística.
Modalidad 48: Una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por el regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR), la cual comprende: el compuesto de acuerdo con las modalidades 1 a 43, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Modalidad 49: Una composición farmacéutica, de acuerdo con la modalidad 48, en donde la enfermedad o el trastorno es fibrosis quística (CF) o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
Modalidad 50: Una composición farmacéutica, de acuerdo con la modalidad 49, en donde la enfermedad o el trastorno es fibrosis quística (CF).
Modalidad 51: Una combinación farmacéutica, la cual comprende: un primer agente activo, el cual comprende el compuesto de acuerdo con las modalidades 1 a 43, y un segundo agente activo seleccionado a partir de agentes osmóticos, bloqueadores de ENaC, agentes anti-inflamatorios, agentes broncodilatadores, agentes anti-histamínicos, agentes antitusivos, agentes antibióticos, y sustancias de fármaco de ADNsa, en donde el primero y segundo agentes activos pueden estar en la misma o diferente composición farmacéutica.
Modalidad 52: una combinación farmacéutica de acuerdo con la modalidad 51, en donde el segundo agente activo es un bloqueador de EnaC.
Modalidad 53: Un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I): el cual comprende: hacer reaccionar un compuesto 1 con el compuesto 2 en una reacción de acoplamiento de péptidos, en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la presente, y p es un grupo protector de amino adecuado; remover los grupos protectores y aislar el compuesto de la fórmula I.
Modalidad 54: El proceso de acuerdo con la modalidad 49, en donde la condición de acoplamiento de péptidos es HATU en un solvente aprótico.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula I: o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: A es N o CR a; R1 es H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alquenílo de 2 a 8 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 5 a 10 átomos de carbono; -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; halógeno; S02NR8R9; S02R10; S-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; S-arilo de 6 a 14 átomos de carbono; CN; NR1 R12; C(0)NR13R14; NR13S02R15; NR13C(0)R15, C02R15, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono; o -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S; en donde los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; R2 es halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R3 y R4a son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R4 es H, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; R5 es -(CH2)m-NR17R18, -(CH2)m-OR"; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-C02R15; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono o -grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S; en donde el -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono, y -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; R6 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; OH; CN; halógeno; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono; o -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S; en donde el cicloalquilo, cicloalquenilo, -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-ar¡lo de 6 a 14 átomos de carbono, y -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; o R6 es H, y R5 es -(CH2)m-NR17R18, -(CH2)m-OR', alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S; o -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-C02R15, en donde los grupos -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono, y -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; o R4 y R6 junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un sistema de anillo carbocíclico de 3 a 8 miembros; o R4 y R5 forman juntos un grupo oxo (C = 0), y R6 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono; o -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde los grupos arilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; o R5 y R6 junto con los átomos de carbono con los que están enlazados, forman un sistema de anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, en donde el sistema de anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Z; o R4 y R5 y R6 junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un sistema de anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, en donde el sistema de anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Z; R es H, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno; m es 0, 1 , 2 ó 3; R8, R11, R13 y R 7 son cada uno independientemente H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o -(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-c¡cloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; R9, R10, R12, R14, R15, R1S y R18 son cada uno independientemente H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 5 a 10 átomos de carbono; -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono; o -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; o R8 y R9, R11 y R 2, R13 y R14, y R 7 y R 8, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, pueden formar un grupo heterocíclico de 4 a 14 miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Z; Z es independientemente OH, arilo, O-arilo, bencilo, O-bencilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH o grupos NH2, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, NR 8(S02)R21, (S02)NR19R21, (S02)R21, NR18C(0)R21, C(0)NR19R21, NR18C(0)NR 9R21, NR18C(0)0R19, NR19R21, C(0)OR19, C(0)R19, SR19, OR19, oxo, CN, N02, halógeno, o un grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, 0 y S; R19 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo de
1 a 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno; (alquilo de O a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, incluyendo el grupo heterocíclico uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halógeno, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-0-ar¡lo opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, y halógeno; y (alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-0-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, incluyendo el grupo heterocíclico uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados a partir de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o C(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en donde los grupos alquilo están opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, C(0)NH2, C(0)NH-alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono o C(0)N(alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono)2; o R 9 y R2 junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros, incluyendo el grupo heterocíclico uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O, y S, estando el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de OH; halógeno; arilo; grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que incluye uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S; S(0)2-arilo; S(0)2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más grupos OH, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono; y C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde los grupos sustituyentes de arilo y heterocíclico están ellos mismos opcionalmente sustituidos por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde A es CR4a.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o con la reivindicación 2, en donde: R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; halógeno; NR 1R12, arilo de 6 a 14 átomos de carbono; o -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde los grupos arilo y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z.
4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; o halógeno.
5. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en donde: R1 es arilo, en donde arilo es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Z.
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: R2 es CF3.
7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: R4 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R5 es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; -(CH2)m-NR17R18, -(CH2)m-OR ; o -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 14 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde los grupos arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; R6 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; o -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-arilo de 6 a 14 átomos de carbono, en donde el arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Z; o R4 y R6 junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un sistema de anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros; o R5 y R6 junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un sistema de anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, en donde el sistema de anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes Z; m es 0 ó 1 ; R17 y R18 son cada uno independientemente H; alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno.
8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde: A es CR4a; R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; R2 es CF3; R3 es H, CH3 o GF3; R4 es H o Me; R a es H; R5 es -NR 7R18 u OH, y R6 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, representado por la fórmula II: o una sal farmacéuticamente aceptable; en donde: A es N o CR4a; Ra es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; halógeno; NR11R12, arilo de 6 a 14 átomos de carbono; o -(alquilo de 0 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros, en donde el grupo heterocíclico contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O, y S, en donde los grupos arilo y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes Z; R3 es H o CH3; R 101 es: o
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para utilizarse como un producto farmacéutico.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias o para la hidratación de las mucosas.
12. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la elaboración de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, o para la hidratación de las mucosas.
13. Una composición farmacéutica, la cual comprende: el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
14. Una combinación farmacéutica, la cual comprende: un primer agente activo, el cual comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y un segundo agente activo seleccionado a partir de agentes osmóticos, bloqueadores de ENaC, agentes antiinflamatorios, agentes broncodilatadores, agentes anti-histam ínicos, agentes anti-tusivos, agentes antibióticos, y sustancias de fármaco de ADNsa, en donde el primero y segundo agentes activos pueden estar en la misma o diferente composición farmacéutica.
15. Un método para el tratamiento de una condición o enfermedad mediada por el regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR), el cual comprende: administrar una cantidad efectiva de cuando menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, a un sujeto que necesite dicho tratamiento.
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