JP2010526851A - ヒストン・デアセチラーゼのインヒビターの一塩酸塩 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
は市販製品中に使用される時は、高い純度で選択された多形相形を含む化合物を生成する方法を見いだすことが所望される。特定の多形相形は、高い熱力学的安定性を示すかまたは大量を高純度で、より容易に製造することができ、そして従って、製薬学的調合物中への包含のためにより適切である。
A.式(I)の中間体の調製
フラン等のような適切な溶媒中で、メタ−クロロペルオキシ安息香酸(MCPBA)のような適切な酸化剤の存在下で、式(VII)の中間体を転化することにより調製することができる。反応は−20℃〜40℃の間の温度、好ましくは0℃〜5℃の間の温度、より好ましくは0℃で実施することができる。更に高温では、メタ−クロロペルオキシ安息香酸が不安定で、式(VIII)の中間体が分解する可能性がある。中間体(VIII)への中間体(VII)の完全な転化は適量のMCPBAの添加により得ることができる。従ってMCPBAの量は好ましくは>1当量である。
c)次に、5%v/vの水を含むアセトン/エタノールの混合物中でフマル酸により塩形成が実施され、式(XIII)の中間体の形成を伴う。
JNJ−26481585の製造のためのより良い合成法を見いだす第1の試みにおいて、式(III)の中間体を、塩基および溶媒の存在下で、しかしカップリング試薬の不在下で、O−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−ヒドロキシルアミンと反応させた。この試みは成功しなかった。
c)式(XVIII)をもつ中間体は、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、好ましくはジメチルアセトアミドのような溶媒に溶解することができる。共溶媒の添加は生成物を晶出させる。アセトン、メチルイソブチルケトンまたはメチルエチルケトン、好ましくはメチルイソブチルケトンのような共溶媒を使用することができる。精製は25℃〜90℃の間、好ましくは50℃〜70℃の間の温度で実施することができる。晶出時間は5時間を超えてはならない。より高温またはより長い晶出期間においては、最終生成物の収量は低下する。再結晶は50℃〜70℃の間、好ましくは70℃の温度でメチルエチルケトンのような共溶媒の存在下でエタノールのような溶媒中で実施することができる。
式(XVIII)の中間体は、反応混合物が所望の温度にある間に、エタノールまたはメ
タノールのような適切な溶媒中に塩酸を添加することにより、式(XIX)のHCl塩に転化させることができる。
a)50℃〜70℃、好ましくは50℃〜60℃の間に溶媒を加熱しながら、0.1%w/w未満の水分を含むアルコール溶媒中に式(XVIII)の化合物を溶解し、
b)反応混合物に塩酸を添加し、そして
c)50℃〜70℃の間、好ましくは50℃〜60℃の間、より好ましくは55℃の温度を維持しながら反応混合物を撹拌する。
a)50℃〜70℃、好ましくは50℃〜60℃の間に溶媒を加熱しながら、5%を超える水分を含んでなるエタノール/水またはメタノール/水混合物中に式(XVIII)の化
合物を溶解し、
b)反応混合物に塩酸を添加し、そして
c)50℃〜70℃の間、好ましくは50℃〜60℃の間、より好ましくは55℃に温度を維持しながら、反応混合物を撹拌する。
−少なくとも50℃、好ましくは70℃以上の温度でエタノールまたはメタノールから選択される溶媒中に形状IIをスラーリー化する、または
−少なくとも50℃、好ましくは70℃以上の温度でエタノールまたはメタノールから選択される溶媒中に形状Iおよび形状IIの混合物をスラーリー化する。
−少なくとも10%の水を含んでなるエタノール/水またはメタノール/水混合物中に形状IIをスラーリー化する、
−少なくとも10%の水を含んでなるエタノール/水またはメタノール/水混合物中に形状Iおよび形状IIの混合物をスラーリー化する、
−少なくとも90%の水を含んでなる水性溶媒に形状Iおよび形状IIの混合物をスラーリー化する。
物またはスラーリーを所望の温度にもたらす工程、所望の濃度の塩酸を添加する工程、結晶種を添加する工程、あらゆる適切な圧力をかける工程、あらゆる望ましくない物質または不純物を除去および/または分離する工程、そのような状態が所望される場合は、形成された結晶を乾燥して固態の多形体を得る工程、を含むことができる。
−化合物(XIX)および式(XVIII)の化合物の形状Iの混合物の結晶種
−形状Iの結晶種、または
−形状IIの結晶種。
用することができる。
本発明は、更に、それが結晶形にあることを特徴とする、固態の式(XIX)のモノ−HCl塩を提供する。1つの実施態様において、発明は形状I、形状IIおよび水和物形から選択される式(XIX)の化合物の結晶形を提供する。これらの形状は実質的に不純物を含まない。適切にはこれらの形状は10%以下の不純物を含み、より適切には、それらは5%以下の不純物を含み、更により適切にはそれらは1%以下の不純物を含む。多形体の純度はXPRDにより試験することができ、多形体の純度を計算するためにピーク下の面積が使用される。これらの形状は本質的に純粋である。用語「本質的に純粋」は、90%を超えて純粋、適切には95%を超えて純粋、より適切には97%を超えて純粋、もっとも適切には99%を超えて純粋であることを意味する。
−ジェネレーター電圧: 45kV
−ジェネレーターアンペア: 40mA
−構造: Bragg−Brentano
−ステージ: スピナーステージ(spinner stage)。
−プログラム・発散スリット: 15mm
−ソラースリット: 0.04ラド
−ビームマスク: 15mm
−散乱防止スリット: 1°
−ビームナイフ: +。
−長い散乱防止シールド: +
−ソラースリット: 0.04ラド
−Niフィルター: +
−検出計: X’Celerator。
−走査数: 32
−解像: 2cm−1
−波長領域: 4000〜400cm−1
−基底線補正: 有り
−ビームスプリッター: KBr上のGe。
与えられる。化合物(XIX)の形状Iは溶融分解する。発熱信号は約216.8℃で認められる。
第1組:5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、95、90、80、70、60、50、40、30、20、10、5
第2組:5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、95、90、80、70、60、50、40、30、20、10、5、0。
本発明は更に、医薬としての使用のための式(XIX)の化合物の形状I、形状IIまたは水和物形、式(XIX)の化合物の2種以上の結晶形の混合物、あるいは式(XIX)の化合物の少なくとも形状Iまたは水和物形および式(XIX)の化合物の非HCl塩の非晶質形の混合物を提供する。1つの実施態様において、医薬としての使用のための単独または前記混合物のいずれか中の結晶形は、形状I、形状IIまたは水和物形から選択される。
合物、あるいは式(XIX)の化合物の少なくとも形状Iまたは水和物形および式(XIX)の化合物の非HCl塩の非晶質形の混合物の使用を提供する。1つの実施態様において、医薬の製造に使用される、単独または前記混合物のいずれか中の結晶形は形状I、形状IIおよび水和物形から選択される。
(i)病理学的状態が、その状態の素因をもつ可能性はあるが、まだその状態をもつと診断はされていない非検体において起ることを予防し、そして従って、処置は疾患状態の予防的処置を構成する、
(ii)病理学的状態を抑制する、すなわちその発症(development)を停止する、
(iii)病理学的状態を緩和する、すなわち病理学的状態の退行を誘発する、または
(iv)病理学的状態により仲介される症候を緩和する。
前立腺癌、リンパ系の造血器官腫瘍(例えば急性リンパ性白血病、B−細胞リンパ腫、ブルキットリンパ腫)、ホジキン病および非ホジキン病、骨髄性白血病(例えば、急性骨髄性白血病(AML))、甲状腺濾胞腺癌、骨髄異形成症候群(MDS)、間葉細胞源の腫瘍(例えば繊維肉腫および横紋筋肉腫)、メラノーマ、奇形癌、神経芽細胞腫、神経膠腫、皮膚の良性腫瘍(例えば、角化棘細胞腫)、乳癌(例えば進行乳癌)、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌および上皮癌である。
えば、水、生理学的食塩溶液またはアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、更にまた、グルコースまたはマニトール溶液のような糖溶液、あるいはまた、言及された種々の溶媒の混合物である。
−白金配位化合物、例えばシスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン、
−タキサン化合物、例えばパクリタキセルまたはドセタキセル、
−カンプトテシン化合物のようなトポイソメラーゼIインヒビター、例えばイリノテカンまたはトポテカン、
−抗ガン性エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体のようなトポイソメラーゼIIインヒビター、例えばエトポシドまたはテニポシド、
−抗腫瘍ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレルビン、
−抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば5−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビンまたはカペシタビン、
−ナイトロジェン・マスタードまたはニトロソ尿素のようなアルキル化剤、例えばシクロホスホアミド、クロランブシル、カルムスチン、チオテパ、メファランまたはロムスチン、
−抗腫瘍アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、ドキシル、イダルビシンまたはミトキサントロン、
−IGF−1受容体を標的とする分子、例えばピクロポドフィリン、
−テトラカルシン誘導体、例えばテトロカルシンA、
−グルココルチコイド、例えばプレドニソン、
−抗体、例えばトラスツズマブ(HER2抗体)、リツキシマブ(CD20抗体)、ゲンツザマブ、セツキシマブ、ペルツヅマブまたはベバシヅマブ、
−エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミレン、ドロロキシフェン、ファスロデックスまたはラロキシフェン、
−エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾールおよびボロゾールのようなアロマターゼインヒビター、
−レチノイド、ビタミンDまたはレチノイン酸およびレチノイン酸代謝阻害剤(RAMB
A)のような分化剤、例えばアキュタン、
−DNAメチルトランスフェラーゼインヒビター、例えばアザシチジンまたはデシタビン、
−抗葉酸塩、例えばプレメトレキセド二ナトリウム、
−抗生物質、例えばアンチノマイシンD、ブレオマイシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、カルミノマイシンまたはダウノマイシン、
−抗代謝剤、例えばクロファラビン、アミノプテリン、シトシン・アラビノシドまたはメトトレキセート、
−Bcl−2インヒビターのような細胞死誘発剤および抗脈管形成剤、例えばYC137、BH312、ABT737、ゴッシポール、HA14−1、TW37またはデカン酸、−チューブリン結合剤、例えばコンブレスタチン、コルヒシンまたはノコダゾール、
−キナーゼインヒビター、例えばフラボペリドール、イマチニブ・メシレート、エルロチニブまたはゲフィチニブ、
−ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、例えばチピファルニブ、
−ヒストン・デアセチラーゼ(HDAC)インヒビター、例えば酪酸ナトリウム、スベロイルアニリド・ヒドロキサミド酸(SAHA)、デプシペプチド(FR 901228)、NVP−LAQ824、R306465、JNJ−26481585またはトリコスタチンA、
−ユビキチン−プロテアソム経路のインヒビター、例えばPS−341、MLN 41またはボルテゾミブ
−Yondelis、
−テロメラーゼ・インヒビター、例えばテロメスタチン、
−マトリックスメタロプロテイナーゼ・インヒビター、例えばバチマスタート、マリマスタート、プリノスタートまたはメタスタート、
である。
ールは有利には1日1回約1mgの用量で経口投与される。ドロロキシフェンは有利には1日1回約20〜100mgの用量で経口投与される。ラロキシフェンは有利には1日1回約60mgの用量で経口投与される。エキセメスタンは有利には1日1回約25mgの用量で経口投与される。
以下の実施例は本発明を具体的に示すことを意図され、それらに限定されることは意図されない。
よび2を合せ、ジクロロメタンを蒸発させると511.25g(1.93モル)の中間体(I)を与えた(収率74%)。
a)スラーリーの調製
約25mgの形状Iおよび約25mgの形状IIをバイアル中に秤量した。約0.2mlのエタノールを添加し、バイアルを封印した。3本のバイアルを調製し、各バイアルを異なる温度、4℃(冷蔵庫)、40℃および70℃で4日間保存した。
すべての得られた画分を、粉末XRDを使用して分析した。
ジェネレーター電圧: 45kV
ジェネレーターアンペア: 40mA
構造: Bragg−Brentano
ステージ: スピナーステージ
走査モード: 連続
走査範囲: 3〜50°2θ
ステップサイズ: 0.01675°/ステップ
測定時間: 29.85秒/ステップ
スピナー回転時間: 1秒
放射線タイプ: CuKα
放射線波長: 1.54056Å
プログラム.分散スリット:15mm 長い散乱防止シールド:+
ソラースリット: 0.04ラド ソラースリット 0.04ラド
ビームマスク: 15mm Niフィルター: +
散乱防止スリット: 1° 検出機: X’Celerator
ビームナイフ: +
エタノール中で4日および7日の保存後のスラーリー転化研究で得た結果を次の表Aにまとめた。
a)化合物の情報
構造式:
分子式:C21H26N6O2.HCl
分子量:430.94
異なる条件の相対湿度における25℃の水の吸着および脱着を17mgの形状Iにつき研究した。
形状Iの水溶解度を、異なるpHをもつ溶媒中で測定した。過剰の溶質を24時間、20℃の溶媒と平衡させた。不溶解化合物を除去後、溶液中の濃度を、UV分光分析を使用して測定した。
形状Iの結晶構造の安定性を<5%、56%および75%相対湿度(RH)下で室温で(RT)、50℃および40℃/75%RH下で、6週間の期間、開放条件で化合物を保存後に研究した。
形状Iを1、4および8週の期間、異なる開放条件で保存した。これらの条件は40℃/75%RH、50℃、RT/<5%RH、RT/56%RH、RT/75%RHおよび0.3da ICH光線である。
a)化合物の情報
構造式:
分子式:C21H26N6O2.HCl
分子量:430.94
異なる条件の相対湿度における25℃の水の吸着および脱着を約24mgの形状IIにつき研究した。
形状IIの結晶構造の安定性を<5%、56%および75%相対湿度(RH)下室温で(
RT)、50℃および40℃/75%RHで、6週間にわたり、開放条件で化合物を保存後に研究した。
形状IIを1、4および8週の期間、異なる開放条件下で保存した。これらの条件は40℃/75%RH、50℃、RT/<5%RH、RT/56%RH、RT/75%RHおよび0.3da ICH光線であった。保存後、化合物をHPLCおよび視覚的観察により分析した。
R425754は0.3daICH光線条件での保存後に不純物の合計が増加するので、光線に対する感受性を示した。
Claims (26)
- 塩が結晶形I、結晶形IIまたは水和物形にある、請求項1の一塩酸塩。
- 結晶形が15.1°±0.2°、17.2°±0.2°、23.4°±0.2°、24.4°±0.2°および27.7°±0.2°におけるピークを含んでなるX線粉末回折像を有する結晶形Iにある、請求項1または2の一塩酸塩。
- X線粉末回折像が更に、7.6°±0.2°、12.0°±0.2°および12.5°±0.2°におけるピークを含んでなる、請求項3の一塩酸塩。
- 結晶形が3119±1cm−1、2756±1cm−1、1634±1cm−1、1475±1cm−1、1371±1cm−1、1333±1cm−1、1275±1cm−1、1226±1cm−1、1128±1cm−1および1066±1cm−1にピークをもつ赤外線分光分析ミクロ減衰反射スペクトルを有する、請求項1〜4のいずれかの一塩酸塩。
- 結晶形が約216.8℃に吸熱ピークをもつ示差走査熱量測定曲線を有する、請求項1〜5のいずれかの一塩酸塩。
- 結晶形が高い相対湿度において0.6%までの水を吸着する、請求項1〜6のいずれかの一塩酸塩。
- 水和物形が10.0°±0.2°、13.4°±0.2°および26.5°±0.2°におけるピークを含んでなるX線粉末回折像を有する水和物形にある、請求項1または2の一塩酸塩。
- X線粉末回折像が更に、21.6°±0.2°および24.9°±0.2°におけるピークを含んでなる、請求項8の一塩酸塩。
- 結晶形が3558±1cm−1、3238±1cm−1、1607±1cm−1および997±1cm−1におけるピークをもつ赤外線分光分析ミクロ減衰反射スペクトルを有する、請求項8または9の一塩酸塩。
- 結晶形Iが本質的に純粋である、請求項1〜7のいずれかの一塩酸塩。
- 結晶形IIが本質的に純粋である、請求項1または2の一塩酸塩。
- 水和物形が本質的に純粋である、請求項1、2、8、9または10のいずれかの一塩酸
塩。 - a)50℃〜70℃の間に加熱しながら、0.1%w/w未満の水を含むアルコール溶媒中に式(XVIII)の化合物を溶解する工程、
b)反応混合物に塩酸を添加する工程、および
c)50℃〜70℃の間に温度を維持しながら、反応混合物を撹拌する工程、
を含んでなる、請求項2〜7のいずれか1項に記載の結晶形を調製する方法。 - 工程a)とb)の中間に、結晶形Iを混合物に播種する工程を含んでなる、請求項14の方法。
- a)溶媒を50℃〜70℃の間、好ましくは50℃〜60℃の間に加熱しながら、5%を超える水を含んでなるエタノール/水またはメタノール/水混合物中に式(XVIII)の化合物を溶解する工程、
b)反応混合物に塩酸を添加する工程、および
c)50℃〜70℃の間、好ましくは50℃〜60℃の間、そしてより好ましくは55℃の温度を維持しながら反応混合物を撹拌する工程、
を含んでなる、請求項2、8、9または10のいずれかに記載の水和物形を調製する方法。 - 中間体(XVII)中の水の量が15〜25v/v%の間である、請求項17の方法。
- 医薬としての使用のための請求項1〜13のいずれかの一塩酸塩。
- HDAC関連状態の処置のための医薬の製造における、請求項1〜13のいずれかの一塩酸塩の使用。
- 癌および白血病の処置のための医薬の製造における、請求項1〜13のいずれかの一塩酸塩の使用。
- 請求項1〜13のいずれかの一塩酸塩および製薬学的に許容され得る賦形剤を含んでなる、製薬学的組成物。
- 形Iを調製するための播種材料としての請求項1〜7または11に記載の一塩酸塩の使用。
- 他の抗ガン剤との請求項1〜13のいずれかの一塩酸塩の組み合わせ物。
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