SU759505A1 - Способ получения гидразидов ν-защищенных аминокислот или пептидов1 - Google Patents
Способ получения гидразидов ν-защищенных аминокислот или пептидов1 Download PDFInfo
- Publication number
- SU759505A1 SU759505A1 SU782634810A SU2634810A SU759505A1 SU 759505 A1 SU759505 A1 SU 759505A1 SU 782634810 A SU782634810 A SU 782634810A SU 2634810 A SU2634810 A SU 2634810A SU 759505 A1 SU759505 A1 SU 759505A1
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- product
- hydrazine
- peptide
- butyloxycarbonyl
- tert
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения гидразидов Ν-защищенных аминокислот или пептидов формулы
X —А —ΝΗ—ΝΗ2, (I)
Где X -^-трет.-бутилоксикарбонил или карбобензоксигруппа;
А — остаток аминокислоты или пептида, которые находят применение при синтезе биологически активных соединений.
Хорошо известен способ получения гидразидов различных Ν-замещеиных аминокислот Или пептидов, например гидразидов карбобензокси-Е-глутамина, карбобензоксиЕ-валил-Е-тирозина, карбобензокси-Е-валилглицил - '№ -трет.-бутйЛ0Ксикарбонил-Елизил-№ -трет.-бутилоксикарбонил-Е-лизййа, основанный на реакции гидразйнолйза метиловых или этиловых эфиров соответствующих Ν-замещенных аминокислот или пептидов [1—3].
Наиболее распространенным в настоящее время является способ получения гидразидов Ν-защищенных аминокислот или пептидов общей формулы
X —А —ΝΗΝΗ2,
где X — трет.-бутилоксикарбонил;
А —остаток аминокислоты или пептида,
например серил, серилтирозил, серилтиро- зо
2
зилсерил, серилтирозилсерилтиетионил, заключающийся во взаимодействии метиловых эфиров соответствующих защищенных аминокислот или пептидов с гидразином в 5 присутствии органического растворителя с последующим выделением целевых продуктов известными приемами (4].
В качестве растворителя по этому способу обычно используют спирт, преимущест10 венно метиловый или этиловый, или диметилформамид.
Синтез проводят при комнатной температуре. Конечный продукт выделяют фильтрацией, промывкой метиловым или этиловым 15 спиртом с последующей перекристаллизацией из спирта или воды в виде твердого кристаллического или аморфного вещества.
Гидразин обычно используют в виде гидразингидрата, реже — гидразина, причем, 20 гидразин берут в избытке для предотвращения образования симметричных бис-гидразидов.
В качестве исходных продуктов используют обычно метиловые или этиловые эфиры 25 аминокислот или пептидов, которые получают в зависимости от устойчивости ацильной защиты обработкой ациламинокиелоты или пептида диазометаном или избытком соответствующего спирта в присутствии минеральной кислоты, а также ацилированием
ί· - -ί*
эфира аминокислоты или пептида в присутствии соответствующего-Основания,/ / Недостатком известного" способа Является
использование эфирдв — Ν-защищенных аминокислот или пептидов в'качествеисходных соединений для синтеза и связанная с этим необходимость в специальной стадии получения и выделения соответствующего эфира, а также трудность получения в ряде случаев метиловых эфиров, напри‘мер, пройзводных Νε -трет.-бутилокснкарбонил-Е-лизииа, которые можно получить только с использованием диазометана.
Цель изобретения — упрощение процесса. Поставленная цель достигается тем, что Ν-защищенную аминокислоту или пептид общей формулы
X —А —ОН, (II)
где X и А имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с Ν,Ν''-бистриметилсилилацетамидом и образующуюся при этом реакционную массу обрабатывают гидразином.
Согласно изобретению описывается способ получения гидразидов Ν-защищенных аминокислот или пептидов общей формулы I, заключающийся в том, что исходную защищенную аминокислоту или пептид формулы II подвергают взаимодействию с Ν,Ν'бистриметилсилилацетамидом, как правило, р среде диметилформамида при комнатной температуре и образующуюся реакционную массу обрабатывают безводным гидразином. Целевой продукт выделяют известными приемами.
Все операции с силильными производными проводят в герметично закрытых системах с применением сухих реагентов.
Предлагаемый способ позволяет устранить стадию выделения промежуточного продукта при получении гидразидов Ν-защищенных аминокислот или пептидов, а также дает возможность получать гидразиды производных аминокислот или пептидов с лабильными защитными группами.
Пример 1. Гидразид карбобензокси-Е’фенилаланина.
В этом и последующих примерах упаривание органических растворителей проводят на роторном испарителе при остаточном давлении 10—15 мм рт. ст. и 50—60°С. Температуры плавления (разложения) определяют в открытых капиллярах без коррекции, углы оптического вращения на поляриметре марки ЕПО Московского экспериментального завода ВНИИЭКИППродмаш. Хроматографическую чистоту и подвижность — на пластинках «силуфол-254» (ЧССР) в системе метан-хлороформ (соотношения объемные). Образцы для элементного" анализа высушивают в вакуумном шкафу над пятиокисью фосфора или гидроокисью калия при остаточном давлении 1—2 мм рт. ст. и 40—50°С.
759505 . . ... , . 77.
7" 4
< 1 г (3,34 ммоль) карбобензокси-Е-фенилаланина растворяют в 1,3 мл дийётйлфор.·'· мамида, добавляют 1,3 г (6 ммоль) ,Ν,ιΝ'бистриметилсилилацетамида и выдержива5 ют при 20—30°С 4 ч. Добавляют 0,53 мл безводного гидразина и оставляют'реакционную массу на 18 ч при комнатной ..температуре. Продукт высаживают большим избытком воды, тщательно промывают на 10 стеклянном фильтре и сушат,в вакуумном шкафу. Для анализа продукт перекристаллизовывают из метилового спирта. Получают 1 г продукта в виде белого кристаллического порошка, т. пл. 168—169°С. -Выход 15 95%. =0,47, система- 9:1 (2 раза),
=0,32 система 9:1 (1 раз); се22 ==—7 (С 1 метанол). ’ ;' Д.Ц7
Найдено, %: С 65,15; Н 6,10; 13'.33.
С-уЦуОзХ/.
20. Вычислено, %: С 65,18;-Н (>,07; Ν '13,42. Пример 2. Гидразид карбобензокси-Епролина. .. 2
2 г (8,05 ммоль) карбобензоксн-Е-пролина растворяют в 2,5 мл диметилформамида,
25 добавляют 2,4 г (12 ммоль) Ν,Ν'-бистриметилсилилацетамида и выдерживают при комнатной температуре 3 ч.
Добавляют 1,3 мл гидразина и выдерживают при комнатной температуре 18.ч. Ре30 акционную массу разбавляют 25, -мл Н2О и продукт экстрагируют 4 раза по 10 мл метанола. Экстракт промывают 10.мл 2%ной лимонной кислоты и 10 мл Н2О. Сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Получают 1,7 г продукта в виде масла. Выход 80%. Ду==0,57 система 9 : 1 (2 раза); а/2——36° (С 1 метанол).
Найдено, %: С 59,20; Н 6,40; N 15,83. л,, СцДЕуОзХ’з. -7'
Вычислено, %: С 59,32; Н 6,46;'Ν 15,97.
Пример 3. Гидразид карбобензбкси-Еглутамина.
2 г (7,15 ммоль) карбобензокси-Е-глута45 мина растворяют в 3 мл диметилформамида добавляют 3,8 г (18,6 ммоль) Ν,Ν'-бистриметилсилилацетамида и выдерживают при комнатной температуре 3 ч. Добавляют
1,2 мл гидразина и выдерживают при ком50 натной температуре 18 ч. Добавляют 30 мл Н2О и перемешивают 40 мин, отфильтровывают выпавший осадок на стеклянном фильтре и многократно промывают водой. Продукт сушат в вакууме и перекристалли55 зовывают из метанола. Получают 1,7 г продукта в виде белого кристаллического порошка, т. пл. 175—176°С. Выход 80%. /?/=0,255 система 7:3; а22 = —16° (С 1 метанол).
60 Найдено, %: С 50,50; Н 6,35; N 17,90.
Вычислено, %: С 50,00; Н 6,41; N 17,95.
Пример 4. Гидразид трет.-бутилоксикарбонилфЗ-аланина.
1,89 г (10 ммоль) трет.-бутилоксикарбо65 нил-р-аланина растворяют в 4 мл диметил·
759505
5
формамида, добавляют 4,1 (20 ммоль) ГГЙ'-бистриметилсилилацетамида и выдерживают: при комнатной температуре 3 ч. Добавляют 1,6 мл гидразина и оставляют на 18 ч при комнатной температуре.
Разба/вляют 40 мл Н2О и экстрагируют 4 раза по 10 мл раствора этилацетата в бутаноле (соотношение 1:1 об.). Экстракт промывают 10 мл 2%-ной лимонной кислоты в 10, мл воды сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Получают 1,73 г продукта в виде белого кристаллического п'орошка, т. пл. ПО—112°С. Выход 85% ./?/= 0,233, система 9 : 1 (2раза);ар —
=—8° (С 1 метанол).
Найдено, %: С 47,11; Н 8,20; N 20,55.
Вычислено, %: С 47,29; Н 8,37; N 20,69.
Пример 5. Гидразид трет.-бутилоксикарбонил-А-валил-А-тирозина.
2 г (5,25 ммоль) трет.-бутилоксикарбонил-А-валил-А-тирозина растворяют в 3 мл диметилформамида добавляют 2,7 г (13,1 ммоль) Ν,'Ν'-бистриметилсилилацетамида и выдерживают при комнатной температуре 3 ч. Добавляют 0,84 мл гидразина и выдерживают при комнатной температуре 18 ч. Продукт высаживают большим избытком в вакуумном шкафу гидразид перекристаллизовывают из метилового спирта. Получают 1,8 г продукта в виде белого кристаллического порошка, т. пл. 210— 212°С. Выход 87%, 7?/=0,224, система 9:1 (2 раза); а^2 =—39° (С метанол).
Найдено, %: С 57,55; Н 7,49; N 14,16.
С^НзоОбЫ^.'
Вычислено, %: С 57,87; Н 7,61; N 14,21.
Пример 6. Гидразид трет.-бутилоксикарбонил-А-валил-№ -карбобензокси - А-лизина.
1,5 г (3,14 ммоль) трет.-бутилоксикарбонил-А - валил-№ -карбобензокси-А - лизина растворяют в 1,3 мл диметилформамида, добавляют 1,3 г (6,28 ммоль) Н.И'-бистриметилсилилацетамида и выдерживают при комнатной температуре 3 ч. Добавляют 0,51 мл гидразина и оставляют при комнатной температуре на 18 ч. Продукт высаживают избытком Н2О и промывают его на стеклянном фильтре, сушат в вакуумном сушильном шкафу и перекристаллизовывают из метанола. Получают 1,5 г продукта в виде белого кристаллического порошка, т. пл. 163—165°С. Выход 97%.
= 0,376, система 9:1 (2 раза); а22 =—33° (С 1 метанол).
Найдено, %: С 58,31; Н 7,66; N 14,00.
Вычислено, %: С 58,42; Н 7,91; N 14,20.
Пример 7. Гидразид карбобензоксиА-валил-глицил - Ν5 -трет.-бутилоксикарбонил-А-лизил-Ν* -трет.-бутилоксикарбонил-Ализина.
6
1 г (1,31 ммоль) карбобензокси-А-валилглицил-ЕР -трет.-бутилоксикарбонил - А-лизил-Ν г - трет.-бутилоксикарбонил-А-лизина растворяют в 1 мл диметилформамида, добавляют 0,54 г (2,62 ммоль) Ν,Ν'-бистриметилсилилацетамида и выдерживают при комнатной температуре 3 ч. Добавляют 0,21 мл гидразина и оставляют при комнатной температуре на 18 ч. Продукт высаживают избытком воды и промывают водой на стеклянном фильтре, сушат в вакуумном сушильном шкафу и перекристаллизовывают из метанола. Получают 1 г продукта в виде белого кристаллического порошка, т. пл. 202—205°С. Выход 98%. Д/= = 0,54—0,55, система 7; 8; а2/ =—14° (С 1 диметилформамид).
Найдено, %: С 57,00; Н 7,90; N 14,30.
Вычислено, %: С 57,07; Н 7,97; N 14,40.
Claims (1)
- Формула изобретенияСпособ получения гидразидов Ν-защищенных аминокислот или пептидов формулыX —А —ΝΗ —ΝΗ2, (I)где X — трет.-бутилоксикарбонил или карбобензоксигруппа;А — остаток аминокислоты или пептида, с применением реакции гидразинолиза и последующим выделением целевого продукта, известными приемами, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, Ν-замещенную аминокислоту или пептидформулыX —А —ОН, (II)где X и А имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с Ν,Ν'-бистриметилсилил ацетамидоми образующуюся при этом реакционную массу обрабатывают гидразином.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU782634810A SU759505A1 (ru) | 1978-06-27 | 1978-06-27 | Способ получения гидразидов ν-защищенных аминокислот или пептидов1 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU782634810A SU759505A1 (ru) | 1978-06-27 | 1978-06-27 | Способ получения гидразидов ν-защищенных аминокислот или пептидов1 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU759505A1 true SU759505A1 (ru) | 1980-08-30 |
Family
ID=20772797
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU782634810A SU759505A1 (ru) | 1978-06-27 | 1978-06-27 | Способ получения гидразидов ν-защищенных аминокислот или пептидов1 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
SU (1) | SU759505A1 (ru) |
-
1978
- 1978-06-27 SU SU782634810A patent/SU759505A1/ru active
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4331803A (en) | Novel erythromycin compounds | |
SU860697A1 (ru) | Способ получени производных дегидроциклических иминокислот | |
RU2066324C1 (ru) | Кристаллический дигидрат азитромицина и способ его получения | |
US4057548A (en) | Process for preparing methotrexate or an N-substituted derivative thereof and/or a di (lower) alkyl ester thereof and precursor therefor | |
US4021601A (en) | Paromomycin derivatives and process for the preparation thereof | |
US4175077A (en) | Rifamycin compounds | |
US4007169A (en) | Method of preparing derivatives of rifamycin S | |
US4067867A (en) | Process for preparing pyrazine precursor of methotrexate or an N-substituted derivative thereof and/or a di(lower)alkyl ester thereof | |
NO128710B (ru) | ||
US5101023A (en) | Process for synthesising azido-3'-deoxythymidine and analogs | |
JPH046715B2 (ru) | ||
SU759505A1 (ru) | Способ получения гидразидов ν-защищенных аминокислот или пептидов1 | |
SU542474A3 (ru) | Способ получени производных 7-амино-3-цефем-3 -4-карбоновой кислоты или их солей | |
SU1205760A3 (ru) | Способ получени производных фенилглицина | |
SU558644A3 (ru) | Способ получени имидазолов или их солей | |
SU1128839A3 (ru) | Способ получени алкалоидов типа лейрозина | |
SU650507A3 (ru) | Способ получени гликозидных антибиотиков или их гидрохлоридов | |
Sakiyama et al. | Synthesis of Histidyl Peptides | |
SU543355A3 (ru) | Способ получени производных глюкозы | |
US4115439A (en) | Process for the preparation of optically active α-phenylglycine and intermediates thereof | |
SU1470189A3 (ru) | Способ получени производных интерфураниленпростациклинов | |
US3026354A (en) | Process for preparing 6-methylene-5-oxytetracycline | |
SU1558926A1 (ru) | Способ получени N-гиппурил-L-фенилаланина | |
SU1104135A1 (ru) | @ -Трихлорацетоксифталимид в качестве реагента дл получени @ -оксифталимидных эфиров @ -защищенных аминокислот | |
SU1015823A3 (ru) | Способ получени таутомеров @ -5-амино-4,5,6,7-тетрагидро-1н-индазола и @ -5-амино-4,5,6,7-тетрагидро-2н-индазола |