KR100811497B1 - 무수 염산 1,4-디하이드로피리딘 유도체의 제조 방법 - Google Patents

무수 염산 1,4-디하이드로피리딘 유도체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물인 메틸 1,1,N-트리메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5-디카르복실레이트(이하, “1,4-디하이드로피리딘 유도체”)를 무수 염산염 형태로 제조하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로는 혼합산 무수물 및/또는 활성화된 에스테르 중간체를 형성시키는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 무수 염산염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112005059123593-pat00001
레르카리디핀, 무수 염산염, 페닐디클로로 포스페이트

Description

무수 염산 1,4-디하이드로피리딘 유도체의 제조 방법 {A PROCESS FOR PREPARING ANHYDROUS 1,4-DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVE HYDROCHLORIDE}
본 발명은 무수 염산 1,4-디하이드로피리딘 유도체를 제조하는 방법에 관한 것으로, 구체적으로는 활성화된 중간체를 이용하여 온화하고 안전한 조건에서 고순도의 무수 염산 1,4-디하이드로피리딘 유도체를 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 I의 1,4-디하이드로피리딘 유도체는 일반명 "레르카니디핀"으로 널리 알려져 있으며, 칼슘(Ca) 길항제로서 고혈압 치료효과가 있다. 따라서, 레르카니디핀을 공업적으로 고수율, 고순도로 제조하기 위한 방법이 연구되어 왔다.
[화학식 I]
Figure 112005059123593-pat00002
한국 특허 제46328호에는 반응식 1을 이용하여 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
[반응식 1]
Figure 112005059123593-pat00003
상기 방법에서는 메틸 3-아미노 크로토네이트에 의한 한쯔쉬(Hantzsch) 고리화 반응을 이용하여 화학식 D의 3-니트로 신나메이트 화합물로부터 화학식 I의 1,4-디하이드로피리딘 유도체를 제조하였다.
하지만 상기의 방법은 소요되는 시간이 길고, 한쯔쉬 고리화 반응시 생성되는 부산물로 인해 생성물의 수율이 낮으며, 염산 1,4-디하이드로피리딘 유도체가 헤미하이드레이트 형태로 수득되므로 안정성이 떨어지고 조성물 제조과정에서 취급이 어려운 단점이 있다.
또한, 한국 특허 제395441호에는 반응식 2를 이용하여 헤미하이드레이트 보다 안정성이 우수한 무수 염산 1,4-디하이드로피리딘 유도체를 제조하는 방법이 개시되어 있다.
[반응식 2]
Figure 112005059123593-pat00004
상기 방법에서는 화학식 II의 1,4-디하이드로피리딘 구조의 카르복실산을 티오닐 클로라이드(SOCl2)로 염소화시켜 화학식 IX의 산 염소화물(acid chloride) 중간체로 전환하고 여기에 화학식 VIII의 아미노알콜 유도체를 반응시켜 1,4-디하이드로피리딘 유도체를 생성시킨 다음 이를 염산처리 및 결정화과정을 통해 화학식 I의 무수 염산 1,4-디하이드로피리딘 유도체를 제조하였다.
반응식 2의 방법은 비교적 간단하게 1,4-디하이드로피리딘 유도체를 제조할 수 있을 뿐만 아니라 대량 생산이 어려운 크로마토그래피와 같은 정제 과정이 필요 없다는 장점이 있다.
하지만 중간체인 산 염소화물 제조에 사용되는 티오닐 클로라이드는 보관 및 취급이 어렵고, 카르복실산과 반응하여 유독 가스인 염산(HCl) 및 이산화황(SO2)을 발생시킨다. 또한 생성된 산 염소화물은 공기 중의 수분과 쉽게 반응하여 출발물질인 화학식 II의 카르복실산으로 전환되므로 최종생성물의 수율 및 순도가 떨어진다. 또한, 20시간 이상 반응시켜야 하므로 장시간이 소요되며, 반응 후 처리가 복잡하여 생산수율이 떨어지는 문제가 있다.
본 발명은 상기 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 본 발명의 목적은 산업적으로 온화하고 안전한 조건에서 산 염소화물 중간체가 아닌 혼합산 무수물 및/또는 활성화된 에스테르 중간체를 이용하여 고수율 및 고순도로 무수 염산 1,4-디하이드로피리딘 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물을 반응시켜 화학식 V의 화합물을 형성시키고, 이를 화학식 II의 화합물과 반응시켜 화학식 VI 및/또는 화학식 VII의 활성화된 중간체를 형성시키며, 상기 중간체와 화학식 VIII의 화합물을 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성시키고, 이를 염산 처리하여 결정화 방법으로 정제하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 무수 염산염을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 III]
Figure 112005059123593-pat00005
[화학식 IV]
Figure 112005059123593-pat00006
[화학식 V]
Figure 112005059123593-pat00007
[화학식 II]
Figure 112005059123593-pat00008
[화학식 VI]
Figure 112005059123593-pat00009
[화학식 VII]
Figure 112005059123593-pat00010
[화학식 VIII]
Figure 112005059123593-pat00011
[화학식 I]
Figure 112005059123593-pat00012
본 발명에 의한 화학식 I의 화합물을 제조하는 공정을 하기 반응식 3에 도시하였다.
[반응식 3]
Figure 112005059123593-pat00013
본 발명은 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물을 반응시켜 화학식 V의 화합물을 형성시키고, 이를 독일 특허 제2847237호에 공지된 화학식 II의 화합물과 반응시켜 활성화된 중간체를 형성시킨다. 활성화된 중간체는 화학식 VI의 혼합산 무수물 및/또는 화학식 VII의 활성화된 에스테르 화합물이다. 활성화된 중간체를 반응용액으로부터 분리하지 않고 미국 특허 제4,705,797호에 공지된 화학식 VIII의 화합물을 가하여 원-팟(one-pot) 반응으로 화학식 I의 화합물을 형성시키며, 이를 염산 처리하여 화학식 I의 염산염을 형성시킨다. 본 발명은 보관 및 취급이 용이하 여 산업적 생산 적용에 안전하게 이용할 수 있는 화학식 III의 페닐디클로로포스페이트를 이용하고 있고, 활성화된 중간체인 혼합산 무수물 및/또는 활성화된 에스테르를 거쳐 반응이 진행되므로 반응 중에 이산화황과 같은 유해한 가스가 발생하지 않는다.
공업적 생산에 적합한 수율 및 순도를 얻기 위해, 화학식 IV의 화합물은 화학식 II의 화합물을 기준으로 0.5 내지 6.0 당량의 범위에서 사용하는 것이 바람직하고, 1.0 내지 2.0 당량의 범위에서 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 0.5 당량 보다 적게 사용하면 반응수율이 감소하고, 6.0 당량 보다 많게 사용하면 반응에 특별한 영향 없이, 화학식 I의 염산염 정제가 어려워진다.
상기 반응은 바람직하게는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 수행될 수 있다. 반응용매로는 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트 및 클로로포름으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
상기 반응은 바람직하게는 반응에 악영향을 미치지 않는 온도 범위내에서 자유롭게 수행될 수 있다. 더욱 바람직하게는 -10℃~60℃에서 반응이 수행된다. -10℃ 보다 낮은 온도에서도 반응은 진행되나 반응시간이 지나치게 길어진다. 60℃ 보다 높은 온도에서는 부반응으로 인해 수율이 감소될 수 있다.
기존의 공지된 방법과는 달리 본 발명은 반응 종료 후 반응용매를 농축하지 않으며, 비교적 간단한 정제과정을 거친다.
본 발명에 의해 생성된 화학식 I의 염산염은 결정화 방법에 의해 정제되는데, 결정화 방법은 화학식 I의 염을 반응용매 속에서 비교적 간단하게 고수율로 무 수 염산 형태로 수득하게 한다. 수득된 화학식 I의 무수 염산염은 헤미하이드레이트 형태의 1,4-디하이드로피리딘 유도체보다 안정성이 높고 흡습성이 작아 취급이 용이하다. 따라서, 고형 제약학적 조성물을 만드는 대규모 제조공정을 더 간편히 실행할 수 있어 제약학적 용도에 적합하다.
결정화 방법으로 화학식 I의 염산염을 고순도로 정제하는 경우에 반응용매에 비극성 용매를 가하여 결정화하고 이를 알콜 용매에서 재결정화하는 것이 바람직하다. 결정화에 사용되는 비극성 용매는 직쇄, 측쇄 또는 고리의 C6-C7 알칸 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는 헥산, 사이클로헥산, 헵탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 재결정화에 사용되는 알콜 용매는 저급 알콜인 것이 바람직하며, 직쇄 또는 측쇄의 C1-C5 알콜인 것이 더욱 바람직하고, 에탄올 또는 이소프로필알콜인 것이 가장 바람직하다. 화학식 I의 염산염을 결정화하는데 사용되는 비극성 용매의 양은 농축된 반응용매의 양을 기준으로 과량 사용하는 것이 바람직하나, 8~10배 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 결정화에 적합한 온도 범위는 특별히 제한되지는 않으나, 30℃ 이하로 하는 것이 바람직하다.
본 발명은 이하의 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나, 본 발명이 이에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1: 무수 염산 메틸 1,1,N-트리메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에 틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5-디카르복실레이트의 제조
0~5℃의 N,N-디메틸포름아미드 25㎖에 페닐디클로로포스페이트 43.6g을 가하고, 메틸렌 클로라이드 300㎖와 2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산 55g을 투입하여 10분간 교반하였다. 여기에 2,N-디메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올 54g을 메틸렌 클로라이드 50㎖에 녹인 용액을 적가하고 25℃에서 8시간 교반하였다.
10% 탄산나트륨 수용액 300㎖×2회, 1N-염산 수용액 300㎖로 유기층 용액을 세척한 후 유기층을 분리하여 얻고 초기부피의 1/3 까지 농축하였다. 헥산 1ℓ를 가하여 결정화하고 생성된 고체를 여과한 다음 이소프로필알콜로 재결정하여 무수 염산 메틸 1,1,N-트리메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5-디카르복실레이트 94g을 수득하였다(수율:88%, 순도:99.7%). mp=187.1℃
1H-NMR 스펙트럼 (200 MHz, CDCl3): 8.10(m, 1H), 7.97(m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.33(dd, 1H), 7.29-7.10 (m, 10H), 5.79(bs, 1H), 5.05(s, 1H), 3.92(t, 1H), 3.63(s, 3H), 2.57(m, 2H), 2.40-2.23(m, 2H), 2.33/2.27(2s, 6H), 2.19-2.09(m, 2H), 2.17(s, 3H), 1.35/1.31(2s, 6H)
실시예 2: 무수 염산 메틸 1,1,N-트리메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에 틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5-디카르복실레이트의 제조
0~5℃의 N,N-디메틸포름아미드 15㎖에 페닐디클로로포스페이트 39.7g을 가하고 메틸렌 클로라이드 250㎖와 2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산 50g을 투입하여 10분간 교반하였다. 여기에 2,N-디메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올 49g을 메틸렌 클로라이드 50㎖에 녹인 용액을 적가하고 35℃에서 8시간 교반하였다.
10% 탄산나트륨 수용액 250㎖×2회, 1N-염산 수용액 250㎖로 유기층 용액을 세척한 후 유기층을 분리하여 얻고 초기부피의 1/3 까지 농축하였다. 헥산 900㎖를 가하여 결정화하고 생성된 고체를 여과한 다음 이소프로필알콜로 재결정하여 무수 염산 메틸 1,1,N-트리메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5-디카르복실레이트 87g을 수득하였다(수율:89%, 순도:99.6%). mp=186.5℃
실시예 3: 무수 염산 메틸 1,1,N-트리메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5-디카르복실레이트의 제조
0~5℃의 N,N-디메틸포름아미드 16㎖에 페닐디클로로포스페이트 27.8g을 가하고 에틸 아세테이트 190㎖와 2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산 35g을 투입하여 10분간 교반하였다. 여기에 2,N- 디메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올 34.4g을 에틸 아세테이트 30㎖에 녹인 용액을 적가하고 20℃에서 8시간 교반하였다.
10% 탄산나트륨 수용액 190㎖×2회, 1N-염산 수용액 190㎖로 유기층 용액을 세척한 후 유기층을 분리하여 얻고 초기부피의 1/3 까지 농축하였다. 헵탄 600㎖를 가하여 결정화하고 생성된 고체를 여과한 다음 이소프로필알콜로 재결정하여 무수 염산 메틸 1,1,N-트리메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5-디카르복실레이트 58g을 수득하였다(수율:85%, 순도:99.7%). mp=186.3℃
실시예 4: 무수 염산 메틸 1,1,N-트리메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5-디카르복실레이트의 제조
0~5℃의 N,N-디메틸포름아미드 25㎖에 페닐디클로로포스페이트 43.6g을 가하고 메틸렌 클로라이드 300㎖와 2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산 55g을 투입하여 10분간 교반하였다. 여기에 2,N-디메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올 54g을 메틸렌 클로라이드 50㎖에 녹인 용액을 적가하고 실온에서 8시간 교반하였다.
10% 탄산나트륨 수용액 300㎖×2회, 1N-염산 수용액 300㎖로 유기층 용액을 세척한 후 유기층을 분리하여 얻고 초기부피의 1/3 까지 농축하였다. 헥산 1ℓ를 가하여 결정화하고 생성된 고체를 여과한 다음 에탄올로 재결정하여 무수 염산 메 틸 1,1,N-트리메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5-디카르복실레이트 90g을 수득하였다(수율:84%, 순도:99.7%). mp=187.6℃
본 발명은 혼합산 무수물 및/또는 활성화된 에스테르 중간체를 사용하여 고수율로 화학식 I의 무수 염산염을 제조하는 효과가 있다. 또한, 본 발명은 반응 종료 후 반응용매를 농축하지 않고 결정화하므로 제조공정 및 정제방법을 간단하게 하는 효과가 있다. 또한, 부수적으로 최종산물을 얻는 시간이 단축됨으로써 제조비용이 절감되고 생산 효율성이 높아지는 효과가 있다.

Claims (9)

  1. 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물을 반응시켜 화학식 V의 화합물을 형성시키고, 이를 화학식 II의 화합물과 반응시켜 화학식 VI 및/또는 화학식 VII의 활성화된 중간체를 형성시키며, 상기 중간체와 화학식 VIII의 화합물을 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성시키고, 이를 염산 처리하여 결정화 방법으로 정제하되, 결정화 방법은 반응용매에 직쇄, 측쇄 또는 고리의 C6-C7 알칸 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 비극성 용매를 추가하여 결정화하고, 직쇄 또는 측쇄의 C1-C5 알콜 용매 존재하에 재결정화하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 무수 염산염을 제조하는 방법.
    [화학식 III]
    Figure 112007057430516-pat00014
    [화학식 IV]
    Figure 112007057430516-pat00015
    [화학식 V]
    Figure 112007057430516-pat00016
    [화학식 II]
    Figure 112007057430516-pat00017
    [화학식 VI]
    Figure 112007057430516-pat00018
    [화학식 VII]
    Figure 112007057430516-pat00019
    [화학식 VIII]
    Figure 112007057430516-pat00020
    [화학식 I]
    Figure 112007057430516-pat00021
  2. 제1항에 있어서, 화학식 IV의 화합물의 양은 화학식 II의 화합물을 기준으로 0.5 내지 6.0 당량인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 반응은 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트 및 클로로포름으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 용매에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 반응이 -10℃ 내지 60℃ 범위 내에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 비극성 용매가 헥산, 사이클로헥산, 헵탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서, 알콜 용매가 에탄올 또는 이소프로필알콜인 것을 특징으로 하는 방법.
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Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, vol 6, pp. 3971-3972, (1995) *
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