HU226709B1 - Process for the preparation of lercanidipine hydrochloride - Google Patents
Process for the preparation of lercanidipine hydrochloride Download PDFInfo
- Publication number
- HU226709B1 HU226709B1 HU9801913A HUP9801913A HU226709B1 HU 226709 B1 HU226709 B1 HU 226709B1 HU 9801913 A HU9801913 A HU 9801913A HU P9801913 A HUP9801913 A HU P9801913A HU 226709 B1 HU226709 B1 HU 226709B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- process according
- dimethyl
- lercanidipine
- propanol
- crystallization
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- WMFYOYKPJLRMJI-UHFFFAOYSA-N Lercanidipine hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)(C)CN(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 WMFYOYKPJLRMJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 18
- 229960002162 lercanidipine hydrochloride Drugs 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004294 lercanidipine Drugs 0.000 claims description 8
- ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N lercanidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)(C)CN(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical group ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 5
- -1 3,3-diphenylpropyl Chemical group 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MQWDISMNBYOLAB-UHFFFAOYSA-N 1-[3,3-diphenylpropyl(methyl)amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN(C)CC(C)(C)O)C1=CC=CC=C1 MQWDISMNBYOLAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JPXPPUOCSLMCHK-UHFFFAOYSA-N 5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 JPXPPUOCSLMCHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims 4
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- KUBJWQYTMSJZDO-UHFFFAOYSA-N pyridine-3,5-dicarboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CN=CC(C(O)=O)=C1 KUBJWQYTMSJZDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- KTCNGKASVZVXHT-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CNC1 KTCNGKASVZVXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940122282 L-type calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás lercanidipine-hidroklorid előállítására.
A lercanidipine az (I) általános képlettel írható le, kémiai neve metil-1,1 ,N-trimetil-N-(3,3-difenil-propil)-2(amino-etil)-l ,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarboxilát.
A lercanidipine-t először a 4 705 797 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertették. A lercanidipine L-típusú kalciumcsatorna-antagonista hatású vegyület, igen hatásos vérnyomáscsökkentő szer, és angina, valamint koszorúér-megbetegedések kezelésére is alkalmas.
A fenti amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a lercanidipine-t az 1. reakcióvázlatban ismertetett módon állították elő. Eszerint az (1) képletű amino-alkoholt diketénnel észterezték, így (2) képletű aceto-acetátot állítottak elő, amelyet ezután 3-nitrobenzaldehiddel kapcsoltak, ezáltal (3) képletű 1,1,Ntrimetil-N-(3,3-difenil-propil)-2-amino-etil-a-acetil-3-nitro-cinnamátot kaptak. Ezt a vegyületet metil-3-aminokrotonáttal ciklizálták izopropanolban visszafolyató hűtő alatt forralva.
A fenti eljárásnak igen sok hátránya van. Az utolsó lépésben alkalmazott Hantzsch ciklizációban - ezen reakció természeténél fogva - számos melléktermék keletkezik. Ez egyrészt a kívánt termék kitermelését csökkenti, másrészt a melléktermékek eltávolítása tisztítási eljárást igényel, például oszlopkromatográfiát, amely ipari méretekben bonyolult eljárás. Ennek megfelelően az utolsó lépés kitermelése 35%, a teljes eljárás kitermelése 23%.
A 4 704 797 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban ismertetett fenti eljárással lercanidipine-hidroklorid-hemihidrátot állítottak elő, melynek olvadáspontja a 119 °C és 123 °C közötti hőmérséklettartományba esik. A termék higroszkópos, ezért összetétele nem állandó, és kezelése problémát jelent a gyógyszerkészítmény előállításánál. Ezen túlmenően a lercanidipine-hidroklorid-hemihidrát stabilitása nem kielégítő.
A Drugs ofthe Future, 12. kötet, 12. szám (1987) szakcikkben ugyanezt az eljárást használták, de a terméket egy másik, nem ismertetett eljárással dolgozták fel (amely oszlopkromatográfiát és több átkristályosítást foglalt magában), így nyerték a vízmentes lercanidipine-hidrokloridot, amely 186 °C és 188 °C között olvad.
Találmányunk célja lercanidipine-hidroklorid előállítására alkalmas eljárás kidolgozása, mely a következő reakciólépésekből áll:
a) 2,6-dimetil-5-metoxi-karbonil-4-(3-nitro-feniI)-1,4dihidropiridin-3-karbonsavat aprotikus oldószerben halogénezőszerrel halogénezünk;
b) a kapott savhalogenidhez aprotikus oldószerben oldott 2,N-dimetil-N-(3,3-difenil-propil)-1 -amino-2-propanolt adunk; és
c) a keletkező lercanidipine-t vízmentes hidroklorid formájában izoláljuk.
A találmány szerinti eljárást a 2. reakcióvázlatban mutatjuk be.
Halogénezésként előnyösen klórozást hajtunk végre. Ezt a reakciót klórozott vagy nem klórozott aprotikus oldószerben végezhetjük, mint például a kloroform, diklór-metán, diklór-etán, klór-benzol, 1,1,1-triklór-etán, etil-acetát, metil-acetát, tetrahidrofurán, dioxán, dimetil-formamid, dimetil-karbonát vagy ezek tetszőleges keveréke. Ismert klórozószereket alkalmazunk, mint például a tionil-klorid, foszfor-pentaklorid, foszfor-triklorid, foszfor-oxi-klorid, oxalil-klorid vagy más, a kereskedelemben kapható klórozószer. A reakciót -15 °C és +40 °C közötti hőmérséklet-tartományban végezzük, adott esetben inért gázatmoszférában, például nitrogénben vagy argonban. A klórozási reakciót 15 perc és 3 óra közötti időtartam alatt végezhetjük el.
Az (1) képletű amino-alkoholt a fenti oldószerek egyikében vagy alternatív módon, valamely más aprotikus oldószerben, például toluolban, xilolban vagy 5-7 szénatomos alkánban vagy cikloalkánban oldjuk, majd a reakcióelegyhez adjuk, közben a hőmérsékletet -15 °C és +40 °C közötti értéken tartjuk, amíg a reakció végbemegy. A reakció lejátszódását a reakcióelegyből kivett minta megfelelő analitikai módszerekkel, például vékonyréteg-kromatográfiával vagy HPLCvel történő vizsgálatával követjük.
A találmány szerinti eljárásban a megfelelő dihidropiridin-karbonsavat észterezzük. Mivel a savhalogenideket nem szükséges izolálni, az eljárás egy lépésben végrehajtható. A fent ismertetett technika állása szerinti eljárással összehasonlítva kevesebb melléktermék képződik. Ennek megfelelően jobb a kitermelés, egyszerűbb a tisztítás és a lercanidipine izolálása. Ezt szokásos eljárásokkal végezhetjük, például a lúgosított oldatból az oldószert extrakcióval eltávolítjuk, a sósavval újra sót képzünk vagy átkristályosítjuk. Tehát a kívántvégtermék kromatográfiás oszlopon való izolálása elkerülhető. Az oszlopkromatográfiához mindig nagy mennyiségű szerves eluensre van szükség, ezért ennek kiküszöbölésével javul az ipari alkalmazhatóság, különösen, mivel a termék minősége jobb, az előállítási költségek alacsonyabbak, és az eljárás hulladék anyagai ökológiai szempontból könnyebben elhelyezhetők.
A találmány szerinti eljárással előállított lercanidipine-hidroklorid vízmentes kristályos anyag, 185 °C és 190 °C közötti hőmérséklet-tartományban két fokon belül olvad, ha a nyers hidrokloridot először egy aprotikus oldószerből (mint az etil-acetát, metil-acetát vagy aceton), majd egy protikus oldószerből (mint a metanol, etanol, N-propanol, i-propanol, n-butanol, szek-butanol vagy terc-butanol, vagy ezek keveréke vagy adott esetben más oldószerekkel, például vízzel készült keveréke) átkristályosítjuk. Ezen túlmenően a találmányunk szerinti termék kevésbé higroszkópos, mint a technika állása szerinti eljárással kapott lercanidipine-hidroklorid-hemihidrát. Ezen tulajdonságok alapján farmakológiailag jól alkalmazható, mivel alkalmazásával szilárd halmazállapotú gyógyszerkészítmények ipari méretekben egyszerűbben állíthatók elő.
HU 226 709 Β1
Találmányunkat az alábbi példákkal támasztjuk alá.
1. példa
Lercanidipine-hidrokloríd
116,2 g (0,35 mól) 28 47 237 számú német szabadalmi leírás szerint előállított (4) képletű 2,6-dimetil-5(metoxi-karbonil)-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-3karbonsav, 645 ml vízmentes diklór-metánt és 160 ml vízmentes dimetil-formamid kevertetett oldatához -4 °C és +1 °C közötti hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában körülbelül 15 perc alatt cseppenként 45,8 g (0,385 mól) tionil-kloridot adunk. A keveréket 1 órán át ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Ezután cseppenként 15 perc alatt -10 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten 104,1 g (0,35 mól) 4 705 797 számú amerikai szabadalmi leírás szerint előállított (1) képletű 2,N-dimetilN-(3,3-difenil-propil)-1 -amino-2-propanol 105 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 0 °C-on 3 órán át kevertetjük, majd 18-20 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot 3500 ml etil-acetátban oldjuk. A szerves oldatot egymás után 700 ml telített nátrium-klorid-oldattal, 5*700 ml 10%-os nátrium-karbonát-oldattal, 700 ml telített nátrium-klorid-oldattal, 5*700 ml 1 N sósavoldattal, végül 700 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves rétegeket elválasztjuk, 30 percig vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és 23 g szénnel kezeljük, majd ismét szűrjük. A kapott oldatot vákuumban körülbelül 1 liter térfogatúra bepároljuk, és lercanidipine-hidroklorid kristállyal beoltjuk. 1 napig 0 °C és 5 °C között állni hagyjuk, a szilárd anyagot kiszűrjük, és abszolút etanolból átkristályosítjuk. 179,5 g lercanidipine-hidrokloridot kapunk (az elméleti érték 78%-a), olvadáspont 186-188 °C.
2. példa
Stabilitás 100 °C-on világosban
Az 1. példa szerint előállított vízmentes lercanidipine-hidroklorid és a 4 705 797 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint előállított lercanidipine-hidroklorid-hemihidrát mintákat 100 °C-on tartjuk 48 órán át. A mintákon a 0 időpontban, 24 óra múlva és 48 óra múlva HPLC analízist végzünk a következő körülmények között:
Oszlop: M-Bondapak C-18 (Waters), 10 mm részecskeméret, 300*3,9 mm belső átmérő.
Eluens: acetonitril (61 %): 0,15 mól NaCIO4 vizes oldat HCIO4 (39%) hozzáadásával pH=3-ra beállítva (térfogat%)
Elúció: izokratikus
Áramlás: 1,5 ml/perc
Hőmérséklet: 25 °C
Detektor: UV (240 nm)
Csillapítás: 0,05 AUFS
Ilyen körülmények között a lercanidipine-hidrokloríd retenciós ideje körülbelül 7 perc.
Az eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze.
/. táblázat
| I. táblázat | HPLC tisztaság (%) | |||
| kezdeti | 24 óra | 48 óra | ||
| 100 °C fény | vízmentes | 99,74 | 99,36 | 99,01 |
| hemihidrát | 99,85 | 92,35 | 90,96 |
Az I. táblázatban jól látható, hogy a vízmentes lercanidipine-hidroklorid figyelemre méltóan stabilabb, mint a hemihidrát forma.
3. példa
Stabilitás 40 °C-on és 60 °C-on 75% relatív légnedvességen, sötétben A 2. példa szerinti két különböző formájú lercanidipine-hidroklorid mintát nyitott polietilén tasakban nyitott üvegedénybe helyezzük, és 60 °C-on 75% relatív légnedvességen tartjuk. A mintákat higroszkóposság szempontjából vizsgáljuk, és a víztartalmat Kari—Fischer (K. F.) eljárással határozzuk meg a 0 időpontban, 8 nap és 15 nap múlva. A kísérletet 40 °C-on 75% relatív légnedvességnél megismételjük. Az eredményeket a II. táblázatban foglaljuk össze.
//. táblázat
| II. táblázat | Víztartalom (%) - K. F. | |||
| kezdeti | 8 nap | 15 nap | ||
| 60 °C sötét | vízmentes | 0,28 | 0,85 | 0,77 |
| hemihidrát | 1,42 | 4,00 | 4,04 | |
| 40 °C sötét | vízmentes | 0,28 | 0,30 | 0,32 |
| hemihidrát | 1,42 | 3,14 | 3,05 |
A vízmentes lercanidipine-hidrokloríd forma láthatóan kevésbé higroszkópos, mint a hemihidrát.
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás metil-1,1 ,N-trimetil-N-(3,3-difenil-propil)2-(amino-etil)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarboxilát-hidroklorid (lercanidipine-hidroklorid) előállítására, azzal jellemezve, hogy aa) 2,6-dimetil-5-metoxi-karbonil-4-(3-nitro-feniI)-1,4dihidropiridin-3-karbonsavat aprotikus oldószerben halogénezőszerrel halogénezünk;b) a kapott savhalogenidhez aprotikus oldószerben oldott 2,N-dimetil-N-(3,3-difenil-propil)-1 -amino-2-propanolt adunk; ésc) a keletkező lercanidipine-t vízmentes hidroklorid formájában izoláljuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy halogénezőszerként tionil-kloridot, foszfor-pentakloridot, foszfor-trikloridot, foszfor-oxi-kloridot vagy oxalil-kloridot használunk.HU 226 709 Β1
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a halogénezésnél oldószerként kloroformot, diklór-metánt, diklór-etánt, klór-benzolt, 1,1,1-triklóretánt, etil-acetátot, metil-acetátot, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetil-formamidot, dimetil-karbonátot vagy ezek közül kettőnek vagy többnek a keverékét használjuk.
- 4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 2,N-dimetil-N-(3,3-difenil-propil)-1-amino-2-propanol oldására aprotikus oldószerként kloroformot, diklór-metánt, diklór-etánt, klór-benzolt, 1,1,1-triklór-etánt, etil-acetátot, metil-acetátot, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetil-formamidot, dimetilkarbonátot, toluolt, xilolt, 5-7 szénatomos alkánt, 5-7 szénatomos cikloalkánt vagy ezek közül kettőnek vagy többnek a keverékét használjuk.
- 5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a lercanidipine-t kristályosítással izoláljuk.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 5 hogy a kristályosítást két egymást követő lépésben, váltva aprotikus és protikus oldószerben végezzük.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kristályosítás során aprotikus oldószerként etilacetátot, metil-acetátot vagy acetont használunk.
- 10 8. A 6. vagy 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kristályosítás során protikus oldószerként metanolt, etanolt, n-propanolt, i-propanolt, n-butanolt, szek-butanolt vagy terc-butanolt vagy ezek közül az oldószerek közül kettőt adott esetben vízzel keverve
- 15 használunk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI950957A IT1274480B (it) | 1995-05-12 | 1995-05-12 | Procedimento migliorato per la preparazione della lercanidipina cloridrato |
| PCT/EP1996/002122 WO1996035668A1 (en) | 1995-05-12 | 1996-05-09 | A process for the preparation of lercanidipine hydrochloride |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9801913A2 HUP9801913A2 (hu) | 1998-12-28 |
| HUP9801913A3 HUP9801913A3 (en) | 1999-01-28 |
| HU226709B1 true HU226709B1 (en) | 2009-07-28 |
Family
ID=11371581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9801913A HU226709B1 (en) | 1995-05-12 | 1996-05-09 | Process for the preparation of lercanidipine hydrochloride |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0824517B1 (hu) |
| JP (1) | JP4038622B2 (hu) |
| KR (1) | KR100395441B1 (hu) |
| CN (1) | CN1101810C (hu) |
| AR (1) | AR002739A1 (hu) |
| AT (1) | ATE221050T1 (hu) |
| AU (1) | AU694046B2 (hu) |
| BG (1) | BG62400B1 (hu) |
| BR (1) | BR9608374A (hu) |
| CA (1) | CA2217849C (hu) |
| CZ (1) | CZ288634B6 (hu) |
| DE (1) | DE69622552T2 (hu) |
| DK (1) | DK0824517T3 (hu) |
| DZ (1) | DZ2032A1 (hu) |
| EA (1) | EA000346B1 (hu) |
| EE (1) | EE03351B1 (hu) |
| EG (1) | EG21755A (hu) |
| ES (1) | ES2179942T3 (hu) |
| HU (1) | HU226709B1 (hu) |
| IL (1) | IL118143A (hu) |
| IN (1) | IN188486B (hu) |
| IT (1) | IT1274480B (hu) |
| MA (1) | MA23858A1 (hu) |
| MX (1) | MX9708662A (hu) |
| MY (1) | MY113802A (hu) |
| NO (1) | NO309423B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ309059A (hu) |
| PL (1) | PL185260B1 (hu) |
| PT (1) | PT824517E (hu) |
| RO (1) | RO119616B1 (hu) |
| SA (1) | SA96170216B1 (hu) |
| SK (1) | SK283321B6 (hu) |
| TN (1) | TNSN96069A1 (hu) |
| TW (1) | TW404940B (hu) |
| UA (1) | UA46769C2 (hu) |
| WO (1) | WO1996035668A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA963716B (hu) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20011726A1 (it) * | 2001-08-06 | 2003-02-06 | Recordati Ind Chimica E Farma | Forme polimorfe della lercanidipina cloridrato |
| US6852737B2 (en) | 2001-08-06 | 2005-02-08 | Recordati Ireland Limited | Crude and crystalline forms of lercanidipine hydrochloride |
| AU2003274004A1 (en) * | 2002-10-16 | 2004-05-04 | Recordati Ireland Limited | Lisinopril/lercanidipine combination therapy |
| AR052918A1 (es) * | 2005-02-25 | 2007-04-11 | Recordati Ireland Ltd | Clorhidrato de lercanidipina amorfo |
| KR100713136B1 (ko) * | 2005-05-04 | 2007-05-02 | 주식회사 대희화학 | 무수 레르카니디핀 염화수소 결정다형의 개선된 신규결정화 방법 |
| WO2006134606A1 (en) * | 2005-06-15 | 2006-12-21 | Hetero Drugs Limited | A novel process for the preparation of lercanidipine |
| WO2007031865A2 (en) | 2005-09-16 | 2007-03-22 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Polymorphic form of lercanidipine hydrochloride and process for the preparation thereof |
| KR100811497B1 (ko) * | 2005-10-19 | 2008-03-07 | 신풍제약주식회사 | 무수 염산 1,4-디하이드로피리딘 유도체의 제조 방법 |
| EP1860102B1 (en) * | 2006-05-24 | 2008-11-26 | CF Pharma Ltd. | Process for Producing Lercanidipine |
| KR100808281B1 (ko) * | 2006-06-30 | 2008-03-03 | 주식회사 하원정밀화학 | 레르카니디핀 및 그 산부가염의 제조방법 |
| CN102020602B (zh) * | 2009-09-18 | 2013-12-25 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 盐酸乐卡地平晶型及其制备方法和含有该晶型的药物组合物 |
| WO2011161223A2 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Pharmaceutical oral dosage forms comprising lercanidipine and enalapril and their pharmaceutically acceptable salts |
| SI2654729T1 (sl) | 2010-12-24 | 2016-08-31 | Krka, D.D., Novo Mesto | Homogene farmacevtske oralne dozirne oblike, ki obsegajo lerkanidipin in enalapril ali njune farmacevtsko sprejemljive soli skupaj z organsko kislino |
| CN102558032B (zh) * | 2011-12-16 | 2014-02-26 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种无定形盐酸乐卡地平及其制备方法 |
| CN102516160B (zh) * | 2011-12-16 | 2014-04-02 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种高纯盐酸乐卡地平的合成工艺 |
| CN102584682A (zh) * | 2011-12-31 | 2012-07-18 | 苏州二叶制药有限公司 | 盐酸乐卡地平的制备方法 |
| CN109956943B (zh) * | 2019-04-18 | 2021-07-20 | 合肥合源药业有限公司 | 一种二氢吡啶类药物中脱羧缩合杂质及其制备、控制方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8403866D0 (en) * | 1984-02-14 | 1984-03-21 | Recordati Chem Pharm | Diphenylalkylaminoalkyl esters |
-
1995
- 1995-05-12 IT ITMI950957A patent/IT1274480B/it active IP Right Grant
-
1996
- 1996-05-03 IL IL11814396A patent/IL118143A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-06 IN IN822CA1996 patent/IN188486B/en unknown
- 1996-05-07 MA MA24223A patent/MA23858A1/fr unknown
- 1996-05-08 DZ DZ960075A patent/DZ2032A1/fr active
- 1996-05-09 EE EE9700303A patent/EE03351B1/xx unknown
- 1996-05-09 CZ CZ19973567A patent/CZ288634B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 HU HU9801913A patent/HU226709B1/hu unknown
- 1996-05-09 DK DK96916111T patent/DK0824517T3/da active
- 1996-05-09 KR KR1019970707905A patent/KR100395441B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 EA EA199700374A patent/EA000346B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 UA UA97125981A patent/UA46769C2/uk unknown
- 1996-05-09 EP EP96916111A patent/EP0824517B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 AT AT96916111T patent/ATE221050T1/de active
- 1996-05-09 NZ NZ309059A patent/NZ309059A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 MY MYPI96001751A patent/MY113802A/en unknown
- 1996-05-09 PT PT96916111T patent/PT824517E/pt unknown
- 1996-05-09 CA CA002217849A patent/CA2217849C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 CN CN96193842A patent/CN1101810C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 JP JP53379796A patent/JP4038622B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 DE DE69622552T patent/DE69622552T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 AU AU58985/96A patent/AU694046B2/en not_active Expired
- 1996-05-09 ES ES96916111T patent/ES2179942T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 PL PL96323236A patent/PL185260B1/pl unknown
- 1996-05-09 SK SK1514-97A patent/SK283321B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 BR BR9608374A patent/BR9608374A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-05-09 WO PCT/EP1996/002122 patent/WO1996035668A1/en active IP Right Grant
- 1996-05-09 EG EG40296A patent/EG21755A/xx active
- 1996-05-09 RO RO97-02101A patent/RO119616B1/ro unknown
- 1996-05-10 TN TNTNSN96069A patent/TNSN96069A1/fr unknown
- 1996-05-10 TW TW085105567A patent/TW404940B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 AR ARP960102528A patent/AR002739A1/es unknown
- 1996-05-10 ZA ZA963716A patent/ZA963716B/xx unknown
- 1996-08-07 SA SA96170216A patent/SA96170216B1/ar unknown
-
1997
- 1997-11-07 BG BG102034A patent/BG62400B1/bg unknown
- 1997-11-11 MX MX9708662A patent/MX9708662A/es unknown
- 1997-11-11 NO NO975176A patent/NO309423B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226709B1 (en) | Process for the preparation of lercanidipine hydrochloride | |
| CZ287324B6 (en) | Process for preparing amlodipine R-(+)- and/or S-(-) isomer and intermediates for this preparation process | |
| JPH02348B2 (hu) | ||
| WO1993006082A1 (en) | Process for the preparation of 4-substituted-1,4-dihydropyridines | |
| UA57722C2 (uk) | Спосіб одержання солі 3-етил-5-метил-2-(2-аміноетоксиметил)-4-(2-хлорфеніл)-6-метил-1,4-дигідро-3,5-піридиндикарбоксилату і бензолсульфокислоти (безилату амлодипіну) | |
| US6603006B2 (en) | Intermediate for the synthesis of amlodipine, a process for the preparation thereof and corresponding use | |
| EP1831166B1 (en) | Optical resolution method of amlodipine | |
| US20080306277A1 (en) | Process for Preparation of Chiral Amlodipine Gentisate | |
| US7772401B2 (en) | Process for the preparation of lercanidipine | |
| US4686217A (en) | Calcium antagonist 2-fluoroalkyl-1,4-dihydropyridines | |
| NO842092L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2,6-disubstituerte-1,4-dihydropyridin-derivater | |
| JP4544895B2 (ja) | ジヒドロピリジン誘導体の製造法 | |
| KR100713136B1 (ko) | 무수 레르카니디핀 염화수소 결정다형의 개선된 신규결정화 방법 | |
| KR20060104761A (ko) | 레르카니디핀 염산염의 제조 방법 | |
| KR100559800B1 (ko) | 메틸1,1,질소-트리메틸-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실레이트 하이드로클로라이드의 새로운 제조방법 | |
| NO312832B1 (no) | Nye höyselektive fremgangsmåter for fremstilling av fenylsubstituerte 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyrederivater |