BG62400B1 - Метод за получаване на лерканидипин хидрохлорид - Google Patents
Метод за получаване на лерканидипин хидрохлорид Download PDFInfo
- Publication number
- BG62400B1 BG62400B1 BG102034A BG10203497A BG62400B1 BG 62400 B1 BG62400 B1 BG 62400B1 BG 102034 A BG102034 A BG 102034A BG 10203497 A BG10203497 A BG 10203497A BG 62400 B1 BG62400 B1 BG 62400B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- dimethyl
- lercanidipine
- propanol
- solvent
- aprotic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Техническа същност на изобретението 5
Изобретението се отнася до метод за получаване на лерканидипин хидрохлорид.
Лерканидипинът е метил Ι,Ι,Ν-триметил-1Ч-(3.3-дифенилпропил)-2-аминоетил-1,4- 10 дихидро-2,6-диметил-4- (3-нитрофенил) -пиридин-3,5-дикарбоксилат. Той има формула
Лерканидипинът е описан в υδ 4705797, като антагонист от типа Ь калциеви канали и е установено, че е много активен като понижаващ свръхнапрежението агент и като агент за лечение на ангина и коронарна болест.
Получаването на лерканидипин, както е описано в посочения патент, се осъществява по следната реакционна схема:
Съгласно тази схема аминоалкохолът (1) се естерифицира с дикетен до получаване на съответния ацетоацетат (2), който след това се свързва с 3-нитробензалдехид до получаване на 1,1,М-триметил-М-(3,3-дифенилпропил)2-аминоетил алфа-ацетил- 3 -нитроацинамат (3). Той се циклизира с метил 3-аминокарбонат в кипящ на обратен хладник изопропанол.
Този процес има редица недостатъци. По същество, НаШгхсН циклизацията, прилагана в последния етап, води до получаване на различни странични продукти. Не само че се понижава добивът на желания продукт, но отст45 раняването на страничните продукти изисква използване на пречиствателни техники като колонна хроматография, която трудно се прилага в индустриален мащаб. Добивът при последния етап е 35 %, а от целия процес добивът е 23%.
Полученият при този метод продукт е лерканидипин хидрохлорид хемихидрат, който се топи в интервала от 119 до 123°С. Този продукт е малко хигроскопичен, което определя непостоянството в състава и трудностите при манипулациите през времето на приготвяне на фармацевтични състави.
Стабилността на лерканидипин хидрохлорид хемихидрата не е напълно задоволителна.
Съгласно изобретението е създаден метод за получаване на лераканидипин хидрохлорид, който включва: а) халогениране на
2,6-диметил-5-метоксикарбонил-4-(3-нитрофенил) -1,4-дихидропиридин-З-карбонова киселина с халогениращ агент в апротонен разтворител; б) прибавяне на 2,М-диметил-1Ч-(3, 3-дифенилпропил) -1 -амино-2-пропанол, разтворен в апротонен разтворител към получения киселинен халогенид; и в) изолиране на получения лерканидипин като безводен хидрохлорид.
Методът съгласно изобретението се пояснява със следната реакционна схема:
За предпочитане е халогенирането да е хлориране. То може да бъде проведено в халосъдържащи или в несъдържащи хлор апротонни разтворители, например, хлороформ, дихлорметан, дихлоретан, хлорбензол, 1,1,1,трихлоретан, етнлацетат, метилацетат, тетрахидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилкарбонат или техни смеси, при използване на известни хлориращи агенти, например тионнлхлорид, фосфорен пентахлорид, фосфорен трихлорид, фосфорен оксихлорид, оксалилхлорид или други търговски хлориращи агенти, действащи при температури в интервала от -15°С до +40°С, по възможност в инертна газова атмосфера като азот или аргон. Продължителността на хлорирането може да бъде от 15 πιϊη до 3 Н.
След това се прибавя аминоалкохолът (1), разтворен в един от посочените разтворители или е възможно - в друг апротонен разтворител, например, толуол, ксилол или алкан или циклоалкан с до 5 до 7 въглеродни атома, като температурата се поддържа в интервала от -15“С до +40°С и реакцията се оставя да продължи, докато завърши. Завършването на реакцията може да се определи чрез изследване на проба от реакционната смес с подходящ аналитичен метод като тънкослойна хроматография или високоефективна течна хроматография.
Методът съгласно изобретението представлява естерификация на съответната дихидропиридинова киселина. Тъй като киселинният халогенид не е необходимо да бъде изолиран, това е едноетапен метод. В сравнение с известния метод, описан по-горе, се получават помалко странични реакционни продукти. В резултат на това се повишава добивът, съпроводено с опростено пречиставне и изолиране на лерканидипин. то може да бъде проведено по конвенционални методи на базата например на екстракция с разтворители от алкализирани разтвори, повторно солеобразуване със солна киселина и рекристаризацията. Следователно използването на хроматографски колони за изолиране на желания краен продукт може да се избегне. Тъй като колонната хроматография винаги изисква използване на големи количества органични елюенти, нейното избягване допринася за промишленото приложение на метода по отношение на подобреното качество на продукта, по-ниската производствена цена и улесненото и екологично отстраняване на отпадъците от процеса.
Лерканидипин хидрохлоридът, получен съгласно изобретението, е в безводна кристална форма и се томи в рамките на два градуса в интервала от 185 до 190°С след рекристализация на суровия хидрохлорид първо от апротонни разтворители като етнлацетат, метилацетат или ацетон и след това от протонни разтворители като един или повече метанол, етанол, п-пропанол, ΐ-пропанол, η-бутанол, збутанол и ί-бутанол, като е възможно и в смеси с други разтворители, включвайки вода. Установено е, също така, че той е по-стабилен и по-малко хигроскопичен от лерканидипин хидрохлорид хемихидрата, получен по известния метод. Посочените свойства го правят поподходящ за фармацевтично приложение, тъй като се улеснява производството в широк мащаб на фармацевтични състави.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери поясняват изобретението.
Пример 1. Лерканидипин хидрохлорид
Прибавя се 45.8 £ (0.385 то1) тионилхлорид на капки, в продължение на 15 Μϊη, при разбъркване, към смес на 116.2 β (0.35 то!) 2,6-диметил-5-метоксикарбонил-4- (3-нитрофенил) -1,4-дихидропиридин-З-карбонова киселина (4), получена, както е описано в Сегтап Ра1еп1 2847237, 645 т1 безводен дихлорметан и 160 т1 безводен диметилформамид, като температурата се поддържа в интервала от -4 до +1°С в атмосфера на азот. Сместа се разбърква в продължение на 1 Ь в същия температурен интервал. След това в продължение на около 15 πιϊη при температура от -10 до 0°С на капки се прибавя разтвор на 104.1 β (0.35 то1) 2,№диметил-№(3,3-дифенилпропил)-1-амино-2-пропанол (1), получен както е описано в патент υδ 4705797 в 105 т1 безводен дихлорметан. След разбъркване в продължение на 3 Ь при 0°С и престой от 18 до 20 Ь на стайна температура разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се разтваря в 3500 т1 етилацтат. Органичният разтвор се промива последователно с наситен разтвор на Ν301 (700 ш1), 10%-ен №2СО3 (700 т1 х 5), наситен разтвор на №С1 (700 т1), 1Ν НС1 (700 т1 х 5) и наситен разтвор на ΝβΟΙ (700 т1). Органичният слой се отделя, суши се над безводен Ш28О4 в продължение на 30 πιϊη, се филтрува се, обработва се 23 β въглен и отново се филтрува. Полученият разтвор след това се концентрира под вакуум до обем от около 1 1 и в него се поставят зародишни кристали на лерканидипин хидрохлорид. След прес20 той един ден при температура от 0 до 5°С твърдата част се филтрува и рекристализира от абсолютен етанол до получаване на 179.5 β (78% от теоретичния добив) лерканидипин хидрохлорид с температура на топене 186188°С.
Пример 2. Стабилност при 100°С на светлина
Проби от безводен лерканидипин хидро10 хлорид, получен, както е описано в пример 1, и лерканидипин хидрохлорид хемихидрат, получен, както е описано в патент υδ 4705797, се нагряват при 100°С в продължение на 48 Ь. Пробите се изследват през 0,24 и 48 Ь чрез 15 високоефективна течна хроматография (НРЬС) при следните условия:
Колона: ш-Вопрадак С-18 (\Уа1ег$), размер на частиците 100 тт вътрешен диаметър 300 х 3.9 тт;
Елюент: СН3СЖ61%):0.15М №С1О4 воден разтвор, доведен до рН 3 чрез прибавяне на НС1О4 (39%), об./об.);
Елюиране: изократно
Поток: 1.5 т1/тш
Температура: 25°С
Детектор: ϋν (240 пт)
Разреждане: 0.05 ΑυΡδ
При тези условия времето на задържане на лерканидипин хидрохлорида е около 7 тт. Резултатите са представени в таблица 1.
Таблица 1.
| НРЬС чистота(%) | ||||
| Първоначална | 24 Ь | 48 Ь | ||
| 100°С | Безводен | 99.74 | 99.36 | 99.01 |
| Светлина | Хемихидрат | 99.85 | 92.35 | 90.96 |
Ясно е, че безводната форма на лерканидипин хидрохлорида е забележимо по-стабилна от хемихидрата.
Пример 3.
Стабилност при 40°С и при 60° при 75 % относителна влажност на тъмно
Проби от двете различни форми лерканидипин хидрохлорид, идентифицирани в пример 2, се поставят в отворени полиетиленови пликчета, които се намират от отворени стъклени колби, при 60°С при 75% относителна влажност. Пробите се изследват за хигроскопичност, като се определя водното съдържание по метода на Каг1 Р1зЬег (К.Р) след 0,8 и 15 дни. Експериментът се повтаря при 40°С при 75% относителна влажност. Резултатите са представени в таблица 2.
Таблица 2.
| Водно съдържание (%) -К.Р. | ||||
| Първоначално | 8 дни | 15 дни | ||
| 60°С | Безводен | 0.28 | 0.85 | 0.77 |
| Тъмнина | Хемихидрат | 1.42 | 4.00 | 4.04 |
| 40°С | Безводен | 0.28 | 0.30 | 0.32 |
| Тъмнина | Хемихидрат | 1.42 | 3.14 | 3.05 |
Очевидно е, че безводната форма на лерканидипин хидрохлорида е по-малко хигроскопична от хемихидрата.
Патентни претенции
Claims (8)
1. Метод за получаване на метил Ι,Ι,Νтриметил-М-(3,3-дифенилпропил)-2-аминоетил-1,4-дихидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-пиридин-3,5-дикарбоксилат (лерканидипин) хидрохлорид, характеризиращ се с това, че включва: а) халогениране на 2,6-диметил5-метоксикарбонил-4- (3-нитрофенил) -1,4-дихидропиридин-3-карбонова киселина с халогениращ агент в апротонен разтворител; б) прибавяне на 2,М-диметил-Г4-(3,3-дифенилпропил)-1-амино-2-пропанол, разтворен в апротонен разтворител към получения киселинен халогенид; и в) изолиране на получения лерканидипин като безводен хидрохлорид.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че халогениращият агент е тионилхлорид, фосфорен пентахлорид, фосфорен трихлорид, фосфорен оксихлорид, оксал илхлорид.
3. Метод съгласно претенция 1 или претенция 2, характеризиращ се с това, че апротонният разтворител, в който се извършва халогенирането, е хлороформ, дихлорметан, дихлоретан, хлорбензол, 1,1,1-трихлоретан, етилацетат, метнлацетат, тетрахидрофуран диоксан, диметилформамид, диметилкарбонат или смеси на два или повече от тях.
4. Метод съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че апротонният разтворител, използван за разтваряне на 2,14-диметил-14-(3,3-дифенилпропил)-1-амино-2-пропонола, е хлороформ, дихлорметан, дихлоретан, хлорбензол, 1,1,1 -трихлоретан, етилацетат, метнлацетат, тетрахидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилкарбонат, толуол, ксилол, алкан с от 5 до 7 въглеродни атома, циклоалкан с от 5 до 7 въглеродни атома или смеси на два или повече от тях.
5. Метод съгласно която и да е от предходните претенции, характеризиращ се с това, че лерканидипинът се изолира чрез кристализация.
6. Метод съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че кристализацията се осъществява в два последователни етапа, редувайки апротонен и протонен разтворител.
7. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че апротонният кристализационен разтворител е етилацетат, метилацетат или ацетон.
8. Метод съгласно претенция 6 или претенция 7, характеризиращ се с това, че протонният кристализационен разтворител е метанол, етанол, п-пропанол, ΐ-пропанол, п-бутанол, 5-бутанол и ΐ-бутанол, възможно в смеси с вода.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI950957A IT1274480B (it) | 1995-05-12 | 1995-05-12 | Procedimento migliorato per la preparazione della lercanidipina cloridrato |
| PCT/EP1996/002122 WO1996035668A1 (en) | 1995-05-12 | 1996-05-09 | A process for the preparation of lercanidipine hydrochloride |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG102034A BG102034A (bg) | 1998-04-30 |
| BG62400B1 true BG62400B1 (bg) | 1999-10-29 |
Family
ID=11371581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG102034A BG62400B1 (bg) | 1995-05-12 | 1997-11-07 | Метод за получаване на лерканидипин хидрохлорид |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0824517B1 (bg) |
| JP (1) | JP4038622B2 (bg) |
| KR (1) | KR100395441B1 (bg) |
| CN (1) | CN1101810C (bg) |
| AR (1) | AR002739A1 (bg) |
| AT (1) | ATE221050T1 (bg) |
| AU (1) | AU694046B2 (bg) |
| BG (1) | BG62400B1 (bg) |
| BR (1) | BR9608374A (bg) |
| CA (1) | CA2217849C (bg) |
| CZ (1) | CZ288634B6 (bg) |
| DE (1) | DE69622552T2 (bg) |
| DK (1) | DK0824517T3 (bg) |
| DZ (1) | DZ2032A1 (bg) |
| EA (1) | EA000346B1 (bg) |
| EE (1) | EE03351B1 (bg) |
| EG (1) | EG21755A (bg) |
| ES (1) | ES2179942T3 (bg) |
| HU (1) | HU226709B1 (bg) |
| IL (1) | IL118143A (bg) |
| IN (1) | IN188486B (bg) |
| IT (1) | IT1274480B (bg) |
| MA (1) | MA23858A1 (bg) |
| MX (1) | MX9708662A (bg) |
| MY (1) | MY113802A (bg) |
| NO (1) | NO309423B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ309059A (bg) |
| PL (1) | PL185260B1 (bg) |
| PT (1) | PT824517E (bg) |
| RO (1) | RO119616B1 (bg) |
| SA (1) | SA96170216B1 (bg) |
| SK (1) | SK283321B6 (bg) |
| TN (1) | TNSN96069A1 (bg) |
| TW (1) | TW404940B (bg) |
| UA (1) | UA46769C2 (bg) |
| WO (1) | WO1996035668A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA963716B (bg) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20011726A1 (it) | 2001-08-06 | 2003-02-06 | Recordati Ind Chimica E Farma | Forme polimorfe della lercanidipina cloridrato |
| US6852737B2 (en) | 2001-08-06 | 2005-02-08 | Recordati Ireland Limited | Crude and crystalline forms of lercanidipine hydrochloride |
| AU2003274004A1 (en) * | 2002-10-16 | 2004-05-04 | Recordati Ireland Limited | Lisinopril/lercanidipine combination therapy |
| AR052918A1 (es) | 2005-02-25 | 2007-04-11 | Recordati Ireland Ltd | Clorhidrato de lercanidipina amorfo |
| KR100713136B1 (ko) * | 2005-05-04 | 2007-05-02 | 주식회사 대희화학 | 무수 레르카니디핀 염화수소 결정다형의 개선된 신규결정화 방법 |
| SI1891009T1 (sl) * | 2005-06-15 | 2010-02-26 | Hetero Drugs Ltd Hetero House | Nov postopek priprave lerkanidipina |
| US8097729B2 (en) | 2005-09-16 | 2012-01-17 | Glenmark Generics Ltd. | Polymorphic form of lercanidipine hydrochloride and process for the preparation thereof |
| KR100811497B1 (ko) * | 2005-10-19 | 2008-03-07 | 신풍제약주식회사 | 무수 염산 1,4-디하이드로피리딘 유도체의 제조 방법 |
| DE602006003877D1 (de) * | 2006-05-24 | 2009-01-08 | Cf Pharma Ltd | Verfahren zur Herstellung von Lercanipidin |
| KR100808281B1 (ko) * | 2006-06-30 | 2008-03-03 | 주식회사 하원정밀화학 | 레르카니디핀 및 그 산부가염의 제조방법 |
| CN102020602B (zh) * | 2009-09-18 | 2013-12-25 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 盐酸乐卡地平晶型及其制备方法和含有该晶型的药物组合物 |
| EP2585051B2 (en) | 2010-06-23 | 2020-04-08 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical oral dosage forms comprising lercanidipine and enalapril and their pharmaceutically acceptable salts |
| EP2654729B1 (en) | 2010-12-24 | 2016-05-04 | KRKA, d.d., Novo mesto | Homogenous pharmaceutical oral dosage forms comprising lercanidipine and enalapril or their pharmaceutically acceptable salts together with an organic acid |
| CN102516160B (zh) * | 2011-12-16 | 2014-04-02 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种高纯盐酸乐卡地平的合成工艺 |
| CN102558032B (zh) * | 2011-12-16 | 2014-02-26 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种无定形盐酸乐卡地平及其制备方法 |
| CN102584682A (zh) * | 2011-12-31 | 2012-07-18 | 苏州二叶制药有限公司 | 盐酸乐卡地平的制备方法 |
| CN109956943B (zh) * | 2019-04-18 | 2021-07-20 | 合肥合源药业有限公司 | 一种二氢吡啶类药物中脱羧缩合杂质及其制备、控制方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8403866D0 (en) * | 1984-02-14 | 1984-03-21 | Recordati Chem Pharm | Diphenylalkylaminoalkyl esters |
-
1995
- 1995-05-12 IT ITMI950957A patent/IT1274480B/it active IP Right Grant
-
1996
- 1996-05-03 IL IL11814396A patent/IL118143A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-06 IN IN822CA1996 patent/IN188486B/en unknown
- 1996-05-07 MA MA24223A patent/MA23858A1/fr unknown
- 1996-05-08 DZ DZ960075A patent/DZ2032A1/fr active
- 1996-05-09 CZ CZ19973567A patent/CZ288634B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 MY MYPI96001751A patent/MY113802A/en unknown
- 1996-05-09 UA UA97125981A patent/UA46769C2/uk unknown
- 1996-05-09 RO RO97-02101A patent/RO119616B1/ro unknown
- 1996-05-09 CA CA002217849A patent/CA2217849C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 KR KR1019970707905A patent/KR100395441B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 JP JP53379796A patent/JP4038622B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 DE DE69622552T patent/DE69622552T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 PT PT96916111T patent/PT824517E/pt unknown
- 1996-05-09 HU HU9801913A patent/HU226709B1/hu unknown
- 1996-05-09 EE EE9700303A patent/EE03351B1/xx unknown
- 1996-05-09 PL PL96323236A patent/PL185260B1/pl unknown
- 1996-05-09 AU AU58985/96A patent/AU694046B2/en not_active Expired
- 1996-05-09 ES ES96916111T patent/ES2179942T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 AT AT96916111T patent/ATE221050T1/de active
- 1996-05-09 CN CN96193842A patent/CN1101810C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 BR BR9608374A patent/BR9608374A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-05-09 NZ NZ309059A patent/NZ309059A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 EP EP96916111A patent/EP0824517B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 EA EA199700374A patent/EA000346B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 EG EG40296A patent/EG21755A/xx active
- 1996-05-09 WO PCT/EP1996/002122 patent/WO1996035668A1/en active IP Right Grant
- 1996-05-09 SK SK1514-97A patent/SK283321B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 DK DK96916111T patent/DK0824517T3/da active
- 1996-05-10 ZA ZA963716A patent/ZA963716B/xx unknown
- 1996-05-10 TW TW085105567A patent/TW404940B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 AR ARP960102528A patent/AR002739A1/es unknown
- 1996-05-10 TN TNTNSN96069A patent/TNSN96069A1/fr unknown
- 1996-08-07 SA SA96170216A patent/SA96170216B1/ar unknown
-
1997
- 1997-11-07 BG BG102034A patent/BG62400B1/bg unknown
- 1997-11-11 MX MX9708662A patent/MX9708662A/es unknown
- 1997-11-11 NO NO975176A patent/NO309423B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG62400B1 (bg) | Метод за получаване на лерканидипин хидрохлорид | |
| JPH02348B2 (bg) | ||
| CZ278496A3 (en) | Separation process of r- (+) and s-(-)-isomer of amlodipin from mixtures thereof | |
| PL197306B1 (pl) | Nowe pochodne 4-[2-(3,4-dimetoksybenzoilo)allilo]piperydyny | |
| EP1345901A2 (en) | Process for making amlodipine, derivatives thereof, and precursors therefor | |
| US5319089A (en) | Process for the optical resolution of pyranobenzoxadiazole compounds | |
| HU195957B (en) | Process for preparing betq-hydroxy-butyric acid ester derivatives | |
| US6653481B2 (en) | Process for making amlodipine | |
| KR920003626B1 (ko) | 디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 에스테르 유도체의 제조방법 | |
| NO842092L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2,6-disubstituerte-1,4-dihydropyridin-derivater | |
| JP4544895B2 (ja) | ジヒドロピリジン誘導体の製造法 | |
| KR100713136B1 (ko) | 무수 레르카니디핀 염화수소 결정다형의 개선된 신규결정화 방법 | |
| KR100396011B1 (ko) | 에난티오머상으로순수한페닐치환된1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산유도체류의고선택적제조방법 | |
| KR100559800B1 (ko) | 메틸1,1,질소-트리메틸-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실레이트 하이드로클로라이드의 새로운 제조방법 | |
| JPH0253774A (ja) | １，４―ジヒドロピリジン―スレオニン誘導体 | |
| 佐藤良也 et al. | Studies on Nilvadipine. IV. Synthesis of Deuteriated and Optically Active Isopropyl 2-Cyano-3-methoxycarbonyl-4-(3-nitrophenyl)-6-methyl-1, 4-dihydropyridine-5-carboxylate (Nilvadipine). | |
| JPS6259261A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体の製法 |