JPS6259261A - １，４−ジヒドロピリジン誘導体の製法 - Google Patents
１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製法Info
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- JPS6259261A JPS6259261A JP19778285A JP19778285A JPS6259261A JP S6259261 A JPS6259261 A JP S6259261A JP 19778285 A JP19778285 A JP 19778285A JP 19778285 A JP19778285 A JP 19778285A JP S6259261 A JPS6259261 A JP S6259261A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、たとえば本態性高面圧症もしくは脳梗塞後遺
症、脳出血後遺症又は脳動脈硬化症等の疾患の脳血流障
害に基づく諸症状の改善に有用な医薬化合物（新開発医
薬品便覧第３版５８９頁、１９８３年、参照）として公
知の下記式（Ｉ）で表わされる２、６−ノメチルー４−
（３’−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロビリソン
ー３・５−ジカルボン酸３−メチルエステル−５−β−
（Ｈ−ベンゾルーＮ−メチルアミン）エチルエステル（
以下、１，４ジヒドロピリジン誘導体と略記することが
ある）の塩酸塩に代表される１゜４−ジヒドロビリジン
誘導体及びその塩の新規な製法に関し、従来法に比して
より優れた収率で工業的により容易に核酸（Ｉ）化合物
及びその塩を製造できる改良方法に関する。
症、脳出血後遺症又は脳動脈硬化症等の疾患の脳血流障
害に基づく諸症状の改善に有用な医薬化合物（新開発医
薬品便覧第３版５８９頁、１９８３年、参照）として公
知の下記式（Ｉ）で表わされる２、６−ノメチルー４−
（３’−二トロフェニル）−１，４−ジヒドロビリソン
ー３・５−ジカルボン酸３−メチルエステル−５−β−
（Ｈ−ベンゾルーＮ−メチルアミン）エチルエステル（
以下、１，４ジヒドロピリジン誘導体と略記することが
ある）の塩酸塩に代表される１゜４−ジヒドロビリジン
誘導体及びその塩の新規な製法に関し、従来法に比して
より優れた収率で工業的により容易に核酸（Ｉ）化合物
及びその塩を製造できる改良方法に関する。
更に詳しくは、本発明は下記式亜
で表わされる２−（３’−二トロペンソリテン）アセト
酢酸メチルエステルと下記式面 但ｌ一式中、Ａ−は四級塩形成性有機酸残基を示す、 で表わされるβ−アミノクロトン酸β−（Ｎ−ベンツル
ーＮ−メチルアミン）エチルニスデルの有機酸塩とを反
応させることを特徴とする下記式（Ｉ）で表わされるジ
ヒドロビリジン誘導体及びその塩の製法に関する。
酢酸メチルエステルと下記式面 但ｌ一式中、Ａ−は四級塩形成性有機酸残基を示す、 で表わされるβ−アミノクロトン酸β−（Ｎ−ベンツル
ーＮ−メチルアミン）エチルニスデルの有機酸塩とを反
応させることを特徴とする下記式（Ｉ）で表わされるジ
ヒドロビリジン誘導体及びその塩の製法に関する。
式（Ｔ）化合物の塩酸塩即ち塩酸二カルソビンの従来の
製法の一つとして例えば特公昭５５−４５０７５に記載
の方法が知られている。
製法の一つとして例えば特公昭５５−４５０７５に記載
の方法が知られている。
該特許公報には、下記式（ホ）
で表わされる２−（５’−二トロベンジリテン）アセト
酢酸メチルエステルと下記式（■勺で表わされるβ−ア
ミノクロトン酸β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン
）エチルエステルとを反応させる態様を包含する前記式
（Ｔ）で示されるジヒドロビリジン誘導体及びその塩の
製造法が提案されている。そして、該公報の実施例のう
ち実施例３に、式叫化合物と式（■０化合物とを反応さ
せて式（Ｔ）化合物の塩酸塩を製造する上記態様の実施
例が示されている。該実施例３によれば、式（Ｉ）化合
物の塩酸塩の収率は３ａ８％であり工業的に満足すべき
値ではかい。
酢酸メチルエステルと下記式（■勺で表わされるβ−ア
ミノクロトン酸β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン
）エチルエステルとを反応させる態様を包含する前記式
（Ｔ）で示されるジヒドロビリジン誘導体及びその塩の
製造法が提案されている。そして、該公報の実施例のう
ち実施例３に、式叫化合物と式（■０化合物とを反応さ
せて式（Ｔ）化合物の塩酸塩を製造する上記態様の実施
例が示されている。該実施例３によれば、式（Ｉ）化合
物の塩酸塩の収率は３ａ８％であり工業的に満足すべき
値ではかい。
本発明者等は改善された収率で式（Ｉ）化合物及びその
塩類を製造する方法を開発すべく研究を行って来た。
塩類を製造する方法を開発すべく研究を行って来た。
その結果、前記式（■′）で示されるβ−アミノクロト
ン酸β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−）チルアミノ）エチルエ
ステルと有機酸を接触させるととによって、前記式面で
表わされる従来公知文献未記載の四級塩が形成できるこ
と、及び該式（２）で示される有機酸四級塩を前記式亜
化合物と反応させることによって、後に実施例に示すよ
うに、例えば６５．５％にも達する顕著に改善された収
率及び高純度をもって式（Ｔ）化合物の塩酸塩が製造で
きることを発見した。
ン酸β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−）チルアミノ）エチルエ
ステルと有機酸を接触させるととによって、前記式面で
表わされる従来公知文献未記載の四級塩が形成できるこ
と、及び該式（２）で示される有機酸四級塩を前記式亜
化合物と反応させることによって、後に実施例に示すよ
うに、例えば６５．５％にも達する顕著に改善された収
率及び高純度をもって式（Ｔ）化合物の塩酸塩が製造で
きることを発見した。
従って、本発明の目的は公知医薬化合物として有用な前
記式（Ｉ）の塩酸塩に代表される前記式（Ｔ）化合物及
びその塩を工業的に有利に製造できる新規な製法を提供
するにある。
記式（Ｉ）の塩酸塩に代表される前記式（Ｔ）化合物及
びその塩を工業的に有利に製造できる新規な製法を提供
するにある。
本発明の上記目的及び更に多くの他の目的ならびに利点
は、以下の記載から一層明らかとなるであろう。
は、以下の記載から一層明らかとなるであろう。
本発明方法によれば、前記式σｍ公知化合物と前記式（
ｍ新規化合物とを、必要によね反応溶媒中で加熱条件下
に、接触させることにより反応させて前記式（■）化合
物を形成でき、ついで核酸（■）化合物に酸類たとえば
塩酸を作用させる態様で前記式（■）化合物の酸塩たと
えば塩酸塩を容易に且つ高収率で製造することができる
。
ｍ新規化合物とを、必要によね反応溶媒中で加熱条件下
に、接触させることにより反応させて前記式（■）化合
物を形成でき、ついで核酸（■）化合物に酸類たとえば
塩酸を作用させる態様で前記式（■）化合物の酸塩たと
えば塩酸塩を容易に且つ高収率で製造することができる
。
上記態様において、式（ホ）公知化合物は、特開昭５Ｏ
−１５４４ｉ９、Ａｒｚｎ、ｅｉｍ、 −Ｆｏｒｓａｈ
、／１）ｒｕＯＲｅｓ、 ３１ｍ、４０７（１９８１）
’５１’：けＯｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ １
５ ｒ ２０４ （１９６７）等に記載の製法を利用
又は応用することにより得る事ができる。
−１５４４ｉ９、Ａｒｚｎ、ｅｉｍ、 −Ｆｏｒｓａｈ
、／１）ｒｕＯＲｅｓ、 ３１ｍ、４０７（１９８１）
’５１’：けＯｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ １
５ ｒ ２０４ （１９６７）等に記載の製法を利用
又は応用することにより得る事ができる。
さらに弐曲新規化合物は前記式（■′）公知化合物と有
機酸とを接触させる態様で容易に得ることができる。前
記式（■勺公知化合物はｃｈε営。
機酸とを接触させる態様で容易に得ることができる。前
記式（■勺公知化合物はｃｈε営。
Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、２７．１４２６（１９７９）又
はＪ、 Ａｍ、 Ｃｈｕｍ、 Ｓｏｃ、、 ６７、１０
１７ （１９４５）に記載の製法を利用又は応用するこ
とにより得ることが出来る。
はＪ、 Ａｍ、 Ｃｈｕｍ、 Ｓｏｃ、、 ６７、１０
１７ （１９４５）に記載の製法を利用又は応用するこ
とにより得ることが出来る。
前記弐α稙化合物と前記式ａＴ）化合物の反応は、必要
により適当な反応溶媒の存在下に適当な加熱条件下で行
なうのが好ましく、反応温度及び反応時間は適当に選択
変更できるが、例えば約５０°〜約１００℃の温度にお
いて、例えば約２時間〜約１０時間の如き条件を例示す
ることができる。
により適当な反応溶媒の存在下に適当な加熱条件下で行
なうのが好ましく、反応温度及び反応時間は適当に選択
変更できるが、例えば約５０°〜約１００℃の温度にお
いて、例えば約２時間〜約１０時間の如き条件を例示す
ることができる。
反応溶媒と１〜では、例えばメタノール、エタノール、
ｎ−プロノぞノール、イソゾロノぐノール、ｎ−ブタノ
ール、イソブタノール、シクロヘキサノール、シクロペ
ンタノール等のアルコール類露テトラヒドロフラン、ソ
オキサン、１，２−ソメトキシエタン等のエーテル類ｊ
Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン
、アセトニトリル、アセトン等、更にこれらの溶媒の任
意の適当が混合物を例示することができる。
ｎ−プロノぞノール、イソゾロノぐノール、ｎ−ブタノ
ール、イソブタノール、シクロヘキサノール、シクロペ
ンタノール等のアルコール類露テトラヒドロフラン、ソ
オキサン、１，２−ソメトキシエタン等のエーテル類ｊ
Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン
、アセトニトリル、アセトン等、更にこれらの溶媒の任
意の適当が混合物を例示することができる。
その使用量にも、とくべつな制約はなく、適宜に選択で
きるが、例えば式（ホ）化合物に対して約３〜約２０倍
容量の如き使用量を例示するととができる。
きるが、例えば式（ホ）化合物に対して約３〜約２０倍
容量の如き使用量を例示するととができる。
次いで目的の式（Ｔ）化合物の塩たとえば塩酸塩は、以
下の和製操作を行うととにより得ることができる。
下の和製操作を行うととにより得ることができる。
反応終了後、反応物を例えば室温近くまで冷却してクロ
ロホルムを適当量加えて溶解させる。得られた溶液をた
とえば飽和重ソ水溶液で洗浄して、弐面有機酸四級塩に
由来する有機酸を除いた後、２Ｎ−塩酸水溶液を加えて
水層のｐＨを例えげ１〜２に調節して洗浄する。得られ
たクロロホルム溶液を、必要によりさらに水、２Ｎ−塩
酸等で洗浄した後に適肖々乾燥剤で乾燥してクロロホル
ムを留去する。得られた残留物に酢酸エチルを加えて結
晶化させとの結晶を炉取１／、アセトンよね再結晶する
ことにより式（Ｉ）化合物の塩酸塩を得ることができる
。
ロホルムを適当量加えて溶解させる。得られた溶液をた
とえば飽和重ソ水溶液で洗浄して、弐面有機酸四級塩に
由来する有機酸を除いた後、２Ｎ−塩酸水溶液を加えて
水層のｐＨを例えげ１〜２に調節して洗浄する。得られ
たクロロホルム溶液を、必要によりさらに水、２Ｎ−塩
酸等で洗浄した後に適肖々乾燥剤で乾燥してクロロホル
ムを留去する。得られた残留物に酢酸エチルを加えて結
晶化させとの結晶を炉取１／、アセトンよね再結晶する
ことにより式（Ｉ）化合物の塩酸塩を得ることができる
。
尚、式（２）有機酸四級塩は、β−アミノクロトン酸β
−（＃ −ヘンツルーＮ−メチルアミン）エチルエステ
ルと有機酸とを例えば反応溶媒中で接触させることによ
り形成できるので、本発明方法の実施に際して、望むな
らば、予め形成された式曲化合物を用いる代りに、式（
ホ）化合物とβ−アミノクロトン酸β−（Ｎ−ベンジル
−Ｎ−メチルアミン）エチルエステルとを、式（９）化
合物の四級塩形成性有機酸の共存下に、反応せしめる態
様を採用することもできる。
−（＃ −ヘンツルーＮ−メチルアミン）エチルエステ
ルと有機酸とを例えば反応溶媒中で接触させることによ
り形成できるので、本発明方法の実施に際して、望むな
らば、予め形成された式曲化合物を用いる代りに、式（
ホ）化合物とβ−アミノクロトン酸β−（Ｎ−ベンジル
−Ｎ−メチルアミン）エチルエステルとを、式（９）化
合物の四級塩形成性有機酸の共存下に、反応せしめる態
様を採用することもできる。
前記式（２）新規化合物は、前記式（■勺公知化合物と
有機酸とを、必要により反応溶媒中で、接触させる神様
で容易に得ることができる。
有機酸とを、必要により反応溶媒中で、接触させる神様
で容易に得ることができる。
使用する有機酸としては例えば、ギ酸、酢酸、プローオ
ン酸、酪酸、モノクロル酢酸、シュウ酸、マロン酸、コ
ノ・り酸、酒石酸、クエン醗等の如き有機カルボン酸類
好ましくはＣ１〜Ｃ６有機カルボン酸ａｔ及びカンファ
ースルホンｒＬ ｐ−１ルエンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸等ｏ如き有機スルホン酸類を例示することが
できる。その使用量は適当に選択できるが、式（■０化
合物に対してはソ１当量を使用するのが好ましい。
ン酸、酪酸、モノクロル酢酸、シュウ酸、マロン酸、コ
ノ・り酸、酒石酸、クエン醗等の如き有機カルボン酸類
好ましくはＣ１〜Ｃ６有機カルボン酸ａｔ及びカンファ
ースルホンｒＬ ｐ−１ルエンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸等ｏ如き有機スルホン酸類を例示することが
できる。その使用量は適当に選択できるが、式（■０化
合物に対してはソ１当量を使用するのが好ましい。
反応溶媒を使用する場合は、例えば、イソプロパツール
、イソブタノール、シクロヘキサノール、シクロペンタ
ノール等のアルコール類ｉテトラヒドロフラン、ソオキ
サン、１．２−１’メトキシエタン等のエーテル類蓄塩
化メチレン、クロロホルム、Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムア
ミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトン、アセトニトリ
ル等、又はこれらの溶媒の任意の適当な混合物を例示す
ることができる。
、イソブタノール、シクロヘキサノール、シクロペンタ
ノール等のアルコール類ｉテトラヒドロフラン、ソオキ
サン、１．２−１’メトキシエタン等のエーテル類蓄塩
化メチレン、クロロホルム、Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムア
ミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトン、アセトニトリ
ル等、又はこれらの溶媒の任意の適当な混合物を例示す
ることができる。
その使用量は適宜に選択できるが、例えば式（■０化合
物に対して約３〜約２０倍容量の如き使用量を例示する
ことができる。
物に対して約３〜約２０倍容量の如き使用量を例示する
ことができる。
反応温度及び反応時間は適当に選択変更できるが、例え
ば室温〜約５０℃の温度において、例えば約１０分〜約
６０分の如き条件を例示することができる。
ば室温〜約５０℃の温度において、例えば約１０分〜約
６０分の如き条件を例示することができる。
反応溶媒を留去して前記弐〇〇新規化合物を取出して使
用しても良いが、その溶液のま＼で前記式（ホ）化合物
との反応に使用することができる。
用しても良いが、その溶液のま＼で前記式（ホ）化合物
との反応に使用することができる。
実施例１
２．６−シメチルー４−（３’−二トロフェニル）−１
，４−ソヒドロピリジン−３・５−ジカルボン酸３−メ
チルエステル−５−β−（Ａ’−ベンジル−Ｎ−メチル
アミン）エチルエステル塩酸塩β−アミノクロトン酸β
−（Ｎ−ベンツルーＮ−メチルアミノ）エチルエステル
２．４８３１（０，０１モル）、酢酸０．６００ｒ（０
，０１モル）及びイソプロパツール２０ｔｎｌの溶液を
約４０℃で３０分攪拌して塩を形成させた。次いで２−
（３’−二トロペンゾリデン）アセト酢酸メチルエステ
ル２．４９２Ｆ（０，０１モル）を加えて５時間加熱還
流した。次いで反応液を約３０℃に冷却した後クロロホ
ルム５０−を加えた。次いで飽和重曹水溶液を加えて中
和した後有機層を分取し２Ｎ−塩酸を加えてｐＨ１〜２
とした。有機層をさらに水、２Ｎ−塩酸を用いて順に洗
浄した後無水研酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
して得られた残留物に酢酸エチルを加えると結晶化した
。この結晶をＦＢＩしてアセトンから再結晶し表題化合
物の結晶３．３７９ Ｆを得た。収率６５．５％。ｍｐ
１６８５℃。
，４−ソヒドロピリジン−３・５−ジカルボン酸３−メ
チルエステル−５−β−（Ａ’−ベンジル−Ｎ−メチル
アミン）エチルエステル塩酸塩β−アミノクロトン酸β
−（Ｎ−ベンツルーＮ−メチルアミノ）エチルエステル
２．４８３１（０，０１モル）、酢酸０．６００ｒ（０
，０１モル）及びイソプロパツール２０ｔｎｌの溶液を
約４０℃で３０分攪拌して塩を形成させた。次いで２−
（３’−二トロペンゾリデン）アセト酢酸メチルエステ
ル２．４９２Ｆ（０，０１モル）を加えて５時間加熱還
流した。次いで反応液を約３０℃に冷却した後クロロホ
ルム５０−を加えた。次いで飽和重曹水溶液を加えて中
和した後有機層を分取し２Ｎ−塩酸を加えてｐＨ１〜２
とした。有機層をさらに水、２Ｎ−塩酸を用いて順に洗
浄した後無水研酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
して得られた残留物に酢酸エチルを加えると結晶化した
。この結晶をＦＢＩしてアセトンから再結晶し表題化合
物の結晶３．３７９ Ｆを得た。収率６５．５％。ｍｐ
１６８５℃。
ＩＲｖＫＢｒｃｒｎ−’ ：３２５０，３１７０，３０
７ａｘ Ｏ，２９５０，２５６０１２５００１ １７００１１６４０，１６２０゜ １５３０．１４９０，１３５０゜ １３００．１２７０，１２００゜ １１４０．１１２０１１１００゜ １０１５．９００，８２５，８１０゜ ７９０．７４０，７１０，７０Ｏ ＮＭＲ（ｄ６−１）Ｈ５０−ＴＭＳ）δ：２．３０ （
３Ｈ，ｓ 、−ＣＨ８） ２．４０ （５Ｈ、ａ 、 −ＣＨ，）２．６０ （５
Ｈ、ｓ 、 −）Ａ’−ＣＨ，）十 ３、５５ （２ＩＩ 、 ｓ 、 −ＣＨ，−Ｎ
り）５．６０ （３Ｈ，ｓ 、−ＣＯＯＣＨ８）４．
３５−４．６（２Ｈ，餌、−ＣＯＯＣＨ，−）５．０
（１Ｈ、ｓ 、 Ｃ４−Ｈ） ７．２０−８．１０（９Ｈ，脩、芳香環のＨ）９、３５
（１、Ｚ／ 、 ｓ 、 ”）Ｎ−Ｈ）１１．２５
（１Ｈ２ｂ８．Ｈ） 元素分析値（Ｃ，６１１，。Ｎ、 ０６Ｃｌとして）Ｃ
１１Ｎ 理論値 ６０．５２ ５．８６ ８．１４実測値
６０．３５ ５，９２ ８．０５実施例２ ２．６−シメチルー４−（３’−二トロフェニル）−１
，４−ソヒドロｆリジン−３・５−ジカルボン酸３−メ
チルエステル−５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミン）エチルエステル塩酸塩β−アミノクロトン酸β−
（Ｎ−ベンツルーＮ−メチルアミノ）エチルエステルの
酢酸塩２．４６６Ｆ（０，００８モル）、２−（３’−
二トロベンゾリデン）アセト酢酸メチルエステル１．９
９４ ｆ（０，００８モル）及びイソゾロパノール１６
艷の溶液を５時間加熱還流した。
７ａｘ Ｏ，２９５０，２５６０１２５００１ １７００１１６４０，１６２０゜ １５３０．１４９０，１３５０゜ １３００．１２７０，１２００゜ １１４０．１１２０１１１００゜ １０１５．９００，８２５，８１０゜ ７９０．７４０，７１０，７０Ｏ ＮＭＲ（ｄ６−１）Ｈ５０−ＴＭＳ）δ：２．３０ （
３Ｈ，ｓ 、−ＣＨ８） ２．４０ （５Ｈ、ａ 、 −ＣＨ，）２．６０ （５
Ｈ、ｓ 、 −）Ａ’−ＣＨ，）十 ３、５５ （２ＩＩ 、 ｓ 、 −ＣＨ，−Ｎ
り）５．６０ （３Ｈ，ｓ 、−ＣＯＯＣＨ８）４．
３５−４．６（２Ｈ，餌、−ＣＯＯＣＨ，−）５．０
（１Ｈ、ｓ 、 Ｃ４−Ｈ） ７．２０−８．１０（９Ｈ，脩、芳香環のＨ）９、３５
（１、Ｚ／ 、 ｓ 、 ”）Ｎ−Ｈ）１１．２５
（１Ｈ２ｂ８．Ｈ） 元素分析値（Ｃ，６１１，。Ｎ、 ０６Ｃｌとして）Ｃ
１１Ｎ 理論値 ６０．５２ ５．８６ ８．１４実測値
６０．３５ ５，９２ ８．０５実施例２ ２．６−シメチルー４−（３’−二トロフェニル）−１
，４−ソヒドロｆリジン−３・５−ジカルボン酸３−メ
チルエステル−５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミン）エチルエステル塩酸塩β−アミノクロトン酸β−
（Ｎ−ベンツルーＮ−メチルアミノ）エチルエステルの
酢酸塩２．４６６Ｆ（０，００８モル）、２−（３’−
二トロベンゾリデン）アセト酢酸メチルエステル１．９
９４ ｆ（０，００８モル）及びイソゾロパノール１６
艷の溶液を５時間加熱還流した。
次いで実施例１に示した場合と同様の製造操作等に賦１
．て表題化合物の結晶２．６９５ｆを得た。
．て表題化合物の結晶２．６９５ｆを得た。
収率６５．３％。ｍＦ１６８℃。
実施例６
２．６−−７′メチル−４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ゾヒドロピリソン−３・５−ソヵルボン酸５−
メチルエステル−５−β−（Ｎ−ベンシル−Ｎ−メチル
アミン）エチルエステル塩酸塩β−アミノクロトン酸β
−（Ｎ−ベンツルーＮ−メチルアミン）エチルニスデル
２．４８３Ｆ（０，０１モル）、シュウ酸（無水物１０
．４５０５’（０，００５モル）及びイソノロ／４’ノ
ール２０ｍ１の溶液を約４０℃で６０分攪拌し７て塩を
形成させた後、２− （３’−ニトロベンソリデン）ア
セト酢酸メチルエステル２．４９２ｆ（０，０１モル）
を加えて以下実施例１に示１〜た場合と同様の製造操作
等に賦して表題化合物の結晶３．２９２Ｆを得た。
１，４−ゾヒドロピリソン−３・５−ソヵルボン酸５−
メチルエステル−５−β−（Ｎ−ベンシル−Ｎ−メチル
アミン）エチルエステル塩酸塩β−アミノクロトン酸β
−（Ｎ−ベンツルーＮ−メチルアミン）エチルニスデル
２．４８３Ｆ（０，０１モル）、シュウ酸（無水物１０
．４５０５’（０，００５モル）及びイソノロ／４’ノ
ール２０ｍ１の溶液を約４０℃で６０分攪拌し７て塩を
形成させた後、２− （３’−ニトロベンソリデン）ア
セト酢酸メチルエステル２．４９２ｆ（０，０１モル）
を加えて以下実施例１に示１〜た場合と同様の製造操作
等に賦して表題化合物の結晶３．２９２Ｆを得た。
収率６６．８％。ηｒ、 ｐ １６７．５℃。
実施例４
２．６−エステル〜４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ソヒドロピリジン−３・５−ソカルボン酸６−メチ
ルエステル−５−β−（Ｎ−ベンツルーＮ−メチルアミ
ン）エチルエステル塩酸塩β−アミノクロトン酸β−（
Ｎ−ベンツルーＮ−メチルアミノ）エチルエステル２．
４８３Ｆ（０，０１モル）、Ｌ−酒石酸０．７５０ ｒ
（０，００５モル）及びイソプロ・９ノール２０−の
溶液を約４０℃で３０分攪拌して塩を形成させた後、２
−（３′−二トロベンゾリデン）アセト酢酸メチルエス
テル２．４９２ ｆ （０，０１モル）を加えて以下実
施例１に示した場合と同様の製造操作等に賦して表題化
合物の結晶２．９８２Ｆを得た。収率５７．８％。常’
Ｐ １６９．５℃。
４−ソヒドロピリジン−３・５−ソカルボン酸６−メチ
ルエステル−５−β−（Ｎ−ベンツルーＮ−メチルアミ
ン）エチルエステル塩酸塩β−アミノクロトン酸β−（
Ｎ−ベンツルーＮ−メチルアミノ）エチルエステル２．
４８３Ｆ（０，０１モル）、Ｌ−酒石酸０．７５０ ｒ
（０，００５モル）及びイソプロ・９ノール２０−の
溶液を約４０℃で３０分攪拌して塩を形成させた後、２
−（３′−二トロベンゾリデン）アセト酢酸メチルエス
テル２．４９２ ｆ （０，０１モル）を加えて以下実
施例１に示した場合と同様の製造操作等に賦して表題化
合物の結晶２．９８２Ｆを得た。収率５７．８％。常’
Ｐ １６９．５℃。
参考例１
β−アミノクロトン酸β−（Ｎ−ペンｒ ルー Ｎ−メ
チルアミノ）エチルエステルの酢酸塩β−アミノクロト
ン酸β−（Ｎ−ベンゾルーＮ−メチルアミン）エチルエ
ステル２．４８３ｆ（０，０１モル）、酢酸ｏ、６ｏｏ
ｒ（ｏ、ｏ１モル）及び塩化メチレン２０−の溶液を約
４０℃で３０分攪拌した後、溶媒を留去１．て粘性油状
の表題化合物３．０８４ ｒを得た。
チルアミノ）エチルエステルの酢酸塩β−アミノクロト
ン酸β−（Ｎ−ベンゾルーＮ−メチルアミン）エチルエ
ステル２．４８３ｆ（０，０１モル）、酢酸ｏ、６ｏｏ
ｒ（ｏ、ｏ１モル）及び塩化メチレン２０−の溶液を約
４０℃で３０分攪拌した後、溶媒を留去１．て粘性油状
の表題化合物３．０８４ ｒを得た。
ｆｉｌｍ −、φ
ＩＲνｍａ２．ｃｍ 、 ３４２０ Ｈ３３３０＋２９
５０ ．１７０５ ．１ ６６０ 。
５０ ．１７０５ ．１ ６６０ 。
１６２０．１５６０．１４５０゜
１３６０．１２８０，１１ ６０゜
１０４０．７９０，７４０，７００゜
ＮＪｉ Ｒ（ＣＤＣｌ、 −ＴＭＳ ） δ：１．８５
（３Ｈ、ｓ 、 ＣＨ，Ｃ＝Ｃ−）２．００ （３Ｈ
、ａ 、 ＣＨ，Ｃｏｏ−）４．２５ （２＃、ｔ 、
Ｊ＝６、−ＣＯＯＣＨ，−）４．５０ （Ｉ ＨＪ
ｓ 、Ｃ＝ＣＨＣＯＯ）５．０−７．０ （２Ｈ、ｂ
ｓ 、 ＨＥ、 ）７．３０（５Ｈ，ｇ、芳香環のＨ） １０．５０ （１Ｈ，ｂｓ 、Ｈ） 参考例２ β−アミノクロトン酸β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミン）エチルエステルのシュウ酸塩β−アミノクロト
ン酸β−（Ｎ−ベンゾルーＮ−メチルアミン）エチルエ
ステル２．４８３ｆ（０，（１１モル）、シュウ酸（無
水物）０．４５０ｒ（０，００５モル）及びインプロパ
ツール２０ｍｅの溶液を約４０℃で３０分攪拌した後、
溶媒を留去して粘性油状の表題化合物２．９５７Ｆを得
た。
（３Ｈ、ｓ 、 ＣＨ，Ｃ＝Ｃ−）２．００ （３Ｈ
、ａ 、 ＣＨ，Ｃｏｏ−）４．２５ （２＃、ｔ 、
Ｊ＝６、−ＣＯＯＣＨ，−）４．５０ （Ｉ ＨＪ
ｓ 、Ｃ＝ＣＨＣＯＯ）５．０−７．０ （２Ｈ、ｂ
ｓ 、 ＨＥ、 ）７．３０（５Ｈ，ｇ、芳香環のＨ） １０．５０ （１Ｈ，ｂｓ 、Ｈ） 参考例２ β−アミノクロトン酸β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミン）エチルエステルのシュウ酸塩β−アミノクロト
ン酸β−（Ｎ−ベンゾルーＮ−メチルアミン）エチルエ
ステル２．４８３ｆ（０，（１１モル）、シュウ酸（無
水物）０．４５０ｒ（０，００５モル）及びインプロパ
ツール２０ｍｅの溶液を約４０℃で３０分攪拌した後、
溶媒を留去して粘性油状の表題化合物２．９５７Ｆを得
た。
ＩＲｖ”″ｃｒｒｒ−’： ５４００ 、３３２０ 、
３２ｃｔｘ ００．３０５０ ＊ ２９６０．１７００＋１６３０．
１５８０，１５５０，１４ ５０．１３６０．１２Ｂ０，１１５０゜１０７０．１０
４０．９８０．９００゜８６０．７８０，７４０，７０
０ 参考例３ β−アミノクロトン酸β−（７Ｖ−ベンツルーＮ−メチ
ルアミノ）エチルエステルのＬ酒石酸塩β−アミノクロ
トン酸β−（Ｎ−ベンツルーＮ−メチルアミノ）エチル
エステル２．４８５？＜０．０１モルＬ Ｌ−酒石酸０
．７５０ ｆ （０，００５モル）及びインプロパツー
ル２０ｍの溶液を約４０℃で３０分攪拌した後、溶媒を
留去して粘性油状の表題化合物！ｔ、２３４Ｆを得た。
３２ｃｔｘ ００．３０５０ ＊ ２９６０．１７００＋１６３０．
１５８０，１５５０，１４ ５０．１３６０．１２Ｂ０，１１５０゜１０７０．１０
４０．９８０．９００゜８６０．７８０，７４０，７０
０ 参考例３ β−アミノクロトン酸β−（７Ｖ−ベンツルーＮ−メチ
ルアミノ）エチルエステルのＬ酒石酸塩β−アミノクロ
トン酸β−（Ｎ−ベンツルーＮ−メチルアミノ）エチル
エステル２．４８５？＜０．０１モルＬ Ｌ−酒石酸０
．７５０ ｆ （０，００５モル）及びインプロパツー
ル２０ｍの溶液を約４０℃で３０分攪拌した後、溶媒を
留去して粘性油状の表題化合物！ｔ、２３４Ｆを得た。
ＩＲｖ’イｌ′″”ｍ−’：３４２０，３３３０，３２
僧ａｘ ００ ．２９４０ ．２８００ １ １ ７００１１６
００．１４５０，１３５０．１２ Ｂ０，１１５０，１１２５１１０６５゜１０３０．９８
０ ．９００ ＄ ７８０ 。
僧ａｘ ００ ．２９４０ ．２８００ １ １ ７００１１６
００．１４５０，１３５０．１２ Ｂ０，１１５０，１１２５１１０６５゜１０３０．９８
０ ．９００ ＄ ７８０ 。
７４０ ．７００，６７０．６１ Ｇ
β−アミノクロトン酸β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミン）エチルエステルの合成ニーＣｈｅｔｎ、 Ｐｈ
ａｒｍ、 Ｂｕｌｌ、 ２７ 、１４２６ （１９７９
）に記載の製法を利用して合成した。
アミン）エチルエステルの合成ニーＣｈｅｔｎ、 Ｐｈ
ａｒｍ、 Ｂｕｌｌ、 ２７ 、１４２６ （１９７９
）に記載の製法を利用して合成した。
ＮＭ Ｒ（ＣＩ）Ｃ１３−ＴＭＳ ）δ：１．８０ （
５Ｈ、ｓ 、 ＣＨＢ−Ｃ−）２、２５ （３Ｂ 、
ｓ 、 〉Ｎ−ＣＨ，）２．５ ｓ （２Ｈ，ｔ 、
Ｊ＝６ 、−ｃＨ，Ｎ＜ ）４．２０ （２Ｈ，ｔ 、
Ｊ＝６ ｔ−Ｃ００Ｃ馬−）４．５０ （１１１、ｓ
、 −Ｃ＝Ｃｌｌ−）７．５０（５Ｈ，ａ、芳香環のＨ
） −ζＩＧ−
５Ｈ、ｓ 、 ＣＨＢ−Ｃ−）２、２５ （３Ｂ 、
ｓ 、 〉Ｎ−ＣＨ，）２．５ ｓ （２Ｈ，ｔ 、
Ｊ＝６ 、−ｃＨ，Ｎ＜ ）４．２０ （２Ｈ，ｔ 、
Ｊ＝６ ｔ−Ｃ００Ｃ馬−）４．５０ （１１１、ｓ
、 −Ｃ＝Ｃｌｌ−）７．５０（５Ｈ，ａ、芳香環のＨ
） −ζＩＧ−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、下記式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（III
） で表わされる２−（３′−ニトロベンジリデン）アセト
酢酸メチルエステルと下記式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（II） 但し式中、Ａ＾−は四級塩形成性有機酸残基を示す、 で表わされるβ−アミノクロトン酸β−（Ｎ−ベンジル
−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステルの有機酸塩とを反
応させることを特徴とする下記式（ I ）▲数式、化学
式、表等があります▼・・・・・・（ I ） で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導体及びその
塩の製法。 ２、下記式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（II） 但し式中、Ａ＾−は四級塩形成性有機酸残基を示す、 で表わされるβ−アミノクロトン酸β−（Ｎ−ベンジル
−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステル有機酸塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19778285A JPS6259261A (ja) | 1985-09-09 | 1985-09-09 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19778285A JPS6259261A (ja) | 1985-09-09 | 1985-09-09 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体の製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6259261A true JPS6259261A (ja) | 1987-03-14 |
Family
ID=16380259
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19778285A Pending JPS6259261A (ja) | 1985-09-09 | 1985-09-09 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6259261A (ja) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54160384A (en) * | 1978-06-06 | 1979-12-19 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Dihydropyridine compound |
-
1985
- 1985-09-09 JP JP19778285A patent/JPS6259261A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54160384A (en) * | 1978-06-06 | 1979-12-19 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Dihydropyridine compound |
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