UA46769C2 - Спосіб одержання метил-1,1,n-триметил-n-(3,3-дифенілпропіл)-2-аміноетил-1,4-дигідро-2,6-диметил-4-(3-нітрофеніл)-піридин-3,5- дикарбоксилату (лерканідипіну) гідрохлориду - Google Patents

Спосіб одержання метил-1,1,n-триметил-n-(3,3-дифенілпропіл)-2-аміноетил-1,4-дигідро-2,6-диметил-4-(3-нітрофеніл)-піридин-3,5- дикарбоксилату (лерканідипіну) гідрохлориду Download PDF

Info

Publication number
UA46769C2
UA46769C2 UA97125981A UA97125981A UA46769C2 UA 46769 C2 UA46769 C2 UA 46769C2 UA 97125981 A UA97125981 A UA 97125981A UA 97125981 A UA97125981 A UA 97125981A UA 46769 C2 UA46769 C2 UA 46769C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
dimethyl
lercanidipine
diphenylpropyl
nitrophenyl
propanol
Prior art date
Application number
UA97125981A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Амедео Леонарді
Амедео Леонарде
Джіанні Мотта
Джианни Мотта
Original Assignee
Рекордаті С.А. Кемікал Енд Фармас'Ютікал Компані
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рекордаті С.А. Кемікал Енд Фармас'Ютікал Компані filed Critical Рекордаті С.А. Кемікал Енд Фармас'Ютікал Компані
Publication of UA46769C2 publication Critical patent/UA46769C2/uk

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Спосіб одержання метил - 1, 1, N - триметил - N - (3, 3 -дифенілпропіл) - 2 - аміноетил - 1, 4 - дигідро - 2, 6 - диметил - 4 - (3 - нітрофеніл) - піридин - 3, 5 - дикарбоксилату (лерканідипіну) формули (І), що включає реакцію галогеніду 2, 6 - диметил - 5 - метоксикарбоніл - 4 - (3 - нітрофеніл) - 1, 4 - дигідропіридин - 3 - карбонової кислоти з 2, N - димeтил - N - (3, 3 - дифeнілпpoпіл) - 1 - aмінo - 2 - пpoпaнoлoм в апротонному розчиннику. Продукт може бути виділений шляхом кристалізаційної методики, застосовної в промисловому масштабі, і отриманий з високим процентом виходу у вигляді безводного гідрохлориду - форми, яка має високу стабільність і низьку гігроскопічність

Description

Опис винаходу
Лерканідипін (метил-1,1, 2 М-триметил-М-(3,3-дифенилпропил)-2-аминоетил-1,4-дигідро-2,6-диметил-4-(3-нітрофенил)-піридин-3,5-дикарбок силат. Він має наступну формулу:
Мо. І сн 70 о СЕЗ | Е! Ф нусоос | / о до сн нас Її сн н
Лерканідипін був описаний в патенті США Мо4705797. Він є антагоністом відкладення кальцію по каналах
Ї--ипу і виявив високу протигіпертонічну активність і активність як агент при лікуванні стенокардії і коронарних розладів.
Отримання лерканідипіну, як описано у вище згаданому патенті США, проводиться за допомогою процесу, що описується наступною схемою реакції: пе с о сиз со сп сів Го)
М опИЗ - -тт. Ч -ь м А са 3 (о) си , ст З с ча (Се) 3; 0, « - с . и? їз Мо, а о
Ге») ї ч,со - . си в) сно о си, | з ФІ пс ми (Че) нн нини і "У о Ко М І сн. --Ш. З 2 2 Ь - --- - -хл г з ф 7 8)
Відповідно до цієї схеми аміноспирт (1) етерифицується дикетеном з утворенням відповідного ацетоацетата во (2), який потім з'єднується Кк! З-нітробензальдегидом Кк! отриманням 1,1,
М-триметил-І-(3,3-дифенилпропил)-2-аміноетил-(--ацетил-З-нітроциннамата (3)). Це з'єднання циклизується з метил-3-аминокротонатом в зрошуючому ізопропанолі.
Даний процес має ряд недоліків. По самій своїй природі циклізація Напігесі, що використовується на останньому етапі, збільшує вихід декількох побічних продуктів. Це не тільки знижує вихід цільового продукту, б5 але і вимагає застосування спеціальної методики очищення для видалення побічних продуктів, такої як колонна хроматографія, що важковиконуємо в промислових масштабах. Дійсно, вихід на кінцевому етапі складає 3590, а загальний вихід процесу складає 2396.
Продукт, отриманий таким способом, являє собою напівгідратований лерканідипіну гідрохлорид з температурою плавлення 119 - 123"С. Цей продукт декілька гідроскопічний, що може привести до непостійності складу і труднощів роботи з цим продуктом при отриманні фармацевтичних препаратів. Крім того, стабільність напівгідрату лерканідипіна гідрохлориду не цілком задовільна.
Винахід надає спосіб отримання лерканідипіна гідрохлориду, що включає: а) галогенування 2,6-диметил-5-метоксикарбонил-4-(З-нітрофенил)-1,4-дигідропіридин-3-карбоновой кислоти галогенуючим агентом в апротоному розчиннику; 70 б) додання 2, М-диметил-М-(3,3-дифенилпропил)-1-амино-2-пропанола, розчиненого в апротоному розчиннику з отриманням результуючого галогенида кислоти; і в) виділення результуючого лерканідипіну у вигляді безводного гідрохлорида.
Спосіб по винаходу здійснюється у відповідності з наступною схемою реакції:
Мо, нос вій соон В ()-кі1
М пу сн, с | о ік (4 (22)
Переважно, галогенування являє собою хлорування. Його можна проводити в хлорованих або нехлорованих апротоних розчинниках, таких як хлороформ, дихлорметан, дихлоретан, хлорбензол, 1,1, 1-трихлоретан, і етилацетат, метилацетат, тетрагідрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилкарбонат або будь-яких їх - сумішей, з використанням хлоруючих агентів, таких як тионилхлорид, фосфорпентахлорид, фосфортрихлорид, фосфороксихлорид, оксалилхлорид або інших хлоруючих агентів, які випускаються серійно, працюючих в ї-о діапазоні температур від - 157"С до ж 40"С, можливо, в середовищі інертного газу, такого як азот або аргон. чІ
Тривалість реакції хлорування може складати від 15 хвилин до З годин.
Потім додають аміноспирт (1), розчинений в одному з вищезазначених розчинників, або, можливо, в іншому апротоному розчиннику, такому як, наприклад, толуен, ксилен або алкан (циклоалкан), що містить від 5 до 7 « атомів вуглеводу, при підтримці реакційної температури в діапазоні від - 15"С до ж- 40"С, і реакції продовжують до завершення. Закінчення реакції може бути визначене шляхом тестування зразка реакційної - с суміші за допомогою спеціальної аналітичної методики, такою як тонкослойна хроматографія або а високоразрішаюча жидкісна хроматографія. ,» Спосіб по винаходу являє собою етерифікацію відповідної дигідропіридинової кислоти. Оскільки галогенид кислоти не вимагає виділення, спосіб є одноступенчастим процесом. У порівнянні з колишньою технологією, описаною вище, в реакції утвориться менша кількість побічних продуктів. У результаті отримують вихід в т» поєднанні з спрощеним очищенням і виділенням лерканідипіну. Очищення і виділення можуть здійснюватися за б» допомогою звичайних методик, заснованих, наприклад, на екстракції розчинниками з підлужнених розчинів, перевисалюванні соляною кислотою і перекришталізації. Таким чином, виключається необхідність використання -і хроматографічних колонок для виділення необхідного кінцевого продукту. Оскільки колонна хроматографія б 50 завжди вимагає використання великої кількості органічних елюентів, її усунення дає можливість промислового застосування способу при підвищенні якості продукту, знижує виробничі затрати, а також полегшує екологічно іЧе) допустиму утилізацію відходів виробництва.
Лерканідипіну гідрохлорид, отриманий по даному винаходу, знаходиться в безводній кристалічній формі і плавиться в межах двох градусів Цельсия в діапазоні 185 - 1907 після перекришталізації сирого гідрохлорида спочатку з апротоних розчинників, таких як етилацетат, метилацетат або ацетон, а потім з одного або декількох протонних розчинників, таких як етанол, метанол, п-пропанол, і-пропанол, п-бутанол, з-бутанол і Е-бутанол, о можливо, в суміші з іншими розчинниками, включаючи воду. Крім того, було виявлено, що лерканідипіну іме) гідрохлорид, отриманий по даному винаходу, більш стабільний і менш гігроскопічний, ніж напівгідрат лерканідипіна гідрохлориду, отриманий по колишній технології. Ці властивості роблять його більш відповідним 60 для фармацевтичного застосування, оскільки вони спрощують крупномасштабне виробництво твердих фармацевтичних препаратів.
Наступні приклади ілюструють винахід.
Приклад 1
Лерканідипіну гідрохлорид 65 45,8г (0,385моль) тионилхлориду додавали по краплях перемішуючи, протягом періоду часу біля 15 хвилин до суміші 116,2г (0,3Бмоль) 2,6-диметил-5-метоксикарбонил-4-(З-нітрофенил)-1,4-дигідропіридин-3-карбоновой кислоти (4), отриманої, як описано вОпатенті ФРН Мо2847237, 6б45мл безводного дихлорметану і 1б0мл безводного диметилформамиду витримували при температурі від - 4 до 417С в атмосфері азоту. Потім суміш перемішували протягом 1 години в тому ж температурному діапазоні. Потім додавали по краплях розчин 1041г (0,35моль) 2, М-диметил-М-(3,3-дифенилпропил)-1-амино-2-пропанола, отриманого, як описано в патенті США
Мо4705797, в 105мл безводного дихлорметана, протягом періоду часу біля 15 хвилин в діапазоні температур від - 10 до 0"С. Після перемішування протягом З годин при 0"С і витримання 18 - 20 годин при кімнатній температурі випарили розчинник під вакуумом, а залишок розчинили в З500мл етилацетата. Органічний розчин промили почергово насиченим розчином Масі (70О0мл), 10956-ним розчином Ма»СОз (7/0Омл х 5), насиченим /о розчином Мас! (700мл), 1М розчином НС1 (700мл х 5) і насиченим розчином Масі (7О00мл). Органічний шар відділили, висушили над безводним Ма»5О) протягом 30 хвилин, профільтрували, обробили 23г вуглеводу і знов профільтрували. Результуючий розчин потім піддали концентрації під вакуумом до об'єму біля одного літра і ввели ініціюючі кристали лерканідипіна гідрохлориду. Після витримання протягом дня при 0 - 5"С тверду речовину відфільтровувати і перекристализували з чистого етанола з отриманням 179,5г (7895 теоретично) /5 лерканідипіна гідрохлориду з точкою плавлення 186 - 1887С.
Приклад 2
Стабільність при 1007 на світлі
Зразки безводного лерканідипіна гідрохлориду, отримані, як описано в прикладі 1, і напівгідратованого лерканідипіна гідрохлориду, отриманого, як описано в патенті США Мо4705797, нагрівали при 1007С протягом 48 годин. Зразки досліджували через 0, 24 і 48 годин методом аналізу НРІ.С (рідинна хроматографія високого тиску) при наступних умовах:
Колонка: т-Вопаарак С-18 (У/агегв), розмір часток 1Омм, 300 х 3,9мм (внутрішній діаметр)
Елюент: СНЗУСМ (6195): 0,15 М МасіОд водний розчин, доведений до рН З шляхом додання НСІО 4 (3995), (про./про.) с
Елюїрування: Ізократне
Швидкість течії: 1,5мл/міна о)
Температура: 256
Детектор: Ультрафіолетовий (24Онм)
Загасання: 0,05 АБЗ Ге»)
При цих умовах час утримання лерканідипіну в НСІ складав біля 7 хвилин. Результати подані в таблиці І. ісе) т
Ф з ш - о вння в ща ев
З таблиці видно, що безводна форма лерканідипіна гідрохлориду значно більш стабільна, ніж « напівгідратована. 70 Приклад З не с Стабільність при 40"С і при 607С в умовах 7595-ний відносній вологості в темряві з Зразки двох різних форм лерканідипіна гідрохлориду, як описано в прикладі 2, вмістили у відкриті поліетиленові пакети, вставлені у відкриті скляні колби, і витримували при 607"С в умовах 75905-ний відносній вологості. Зразки досліджували на гігроскопічність, визначаючи вміст води по методиці Карла Фішера (К.Е.) за 395 0,8 ї 15 днів. Експеримент повторили при 40"С в умовах 7595-ний відносній вологості. Результати подані в те Таблиці Ії. (22) в.
Фо с
ГФ) Безводна форма лерканідипіна гідрохлориду, як видно з таблиці, менш гігроскопічна, ніж напівгідратована. іме)

Claims (8)

Формула винаходу
1. Спосіб одержання метил-1,1,М-триметил-М-(3,3-дифенілпропіл)-2-аміноетил-1,4-дигідро-2,6-диметил-4-(З-нітрофеніл)-піридин-3,5-д икарбоксилату (лерканідипіну) гідрохлориду, що включає: а) галогенування 2,6б-диметил-5-метоксикарбоніл-4-(З-нітрофеніл)-1,4-дигідропіридин-3-карбонової кислоти бо галогенуючим агентом в апротонному розчиннику; б) додання 2,М-диметил-М-(3,3-дифенілпропіл)-1-аміно-2-пропанолу, розчиненого в апротонному розчиннику з отриманням результуючого галогеніду кислоти; і в) виділення результуючого лерканідипіну у вигляді безводного гідрохлориду.
2. Спосіб за п. 1, в якому галогенуючим агентом є тіонілхлорид, фосфорпентахлорид, фосфортрихлорид, фосфороксихлорид або оксалілхлорид.
З. Спосіб за п. 1 або п. 2, в якому апротонним розчинником, який використовують для проведення галогенування, є хлороформ, дихлорметан, дихлоретан, хлорбензол, 1,1,1-трихлоретан, етилацетат, метилацетат, тетрагідрофуран, діоксан, диметилформамід, диметилкарбонат або суміші двох або більш з них.
4. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому апротонним розчинником, що використовують для 7/0 розчинення 2,М-диметил-Мм-(3,3-дифенілпропіл)-1-аміно-2-пропанола, є хлороформ, дихлорметан, дихлоретан, хлорбензол, 1,1,1-трихлоретан, етилацетат, метилацетат, тетрагідрофуран, діоксан, диметилформамід, диметилкарбонат, толуен, ксилен, алкан, що містить від 5 до 7 атомів вуглеводу, циклоалкан, що містить від 5 до 7 атомів вуглеводу або суміш двох або більше з них.
5. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому лерканідипін виділяють шляхом кристалізації.
6. Спосіб за п. 5, в якому кристалізацію проводять в два послідовних етапи, з чергуванням апротонного і протонного розчинників.
7. Спосіб за п. 6, в якому апротонним кристалізаційним розчинником є етилацетат, метилацетат або ацетон.
8. Спосіб за п. б або п. 7, в якому протонним кристалізаційним розчинником є одна або декілька таких речовин, як метанол, п-пропанол, і-пропанол, п-бутанол, вз-бутанол і Ї-бутанол, можливо, в суміші з водою.
0. й й й 0. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 6, 15.06.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) (о) (Се) у (Се) «
- . и? щ» (о) -і (о) іЧе) іме) 60 б5
UA97125981A 1995-05-12 1996-05-09 Спосіб одержання метил-1,1,n-триметил-n-(3,3-дифенілпропіл)-2-аміноетил-1,4-дигідро-2,6-диметил-4-(3-нітрофеніл)-піридин-3,5- дикарбоксилату (лерканідипіну) гідрохлориду UA46769C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI950957A IT1274480B (it) 1995-05-12 1995-05-12 Procedimento migliorato per la preparazione della lercanidipina cloridrato
PCT/EP1996/002122 WO1996035668A1 (en) 1995-05-12 1996-05-09 A process for the preparation of lercanidipine hydrochloride

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA46769C2 true UA46769C2 (uk) 2002-06-17

Family

ID=11371581

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA97125981A UA46769C2 (uk) 1995-05-12 1996-05-09 Спосіб одержання метил-1,1,n-триметил-n-(3,3-дифенілпропіл)-2-аміноетил-1,4-дигідро-2,6-диметил-4-(3-нітрофеніл)-піридин-3,5- дикарбоксилату (лерканідипіну) гідрохлориду

Country Status (37)

Country Link
EP (1) EP0824517B1 (uk)
JP (1) JP4038622B2 (uk)
KR (1) KR100395441B1 (uk)
CN (1) CN1101810C (uk)
AR (1) AR002739A1 (uk)
AT (1) ATE221050T1 (uk)
AU (1) AU694046B2 (uk)
BG (1) BG62400B1 (uk)
BR (1) BR9608374A (uk)
CA (1) CA2217849C (uk)
CZ (1) CZ288634B6 (uk)
DE (1) DE69622552T2 (uk)
DK (1) DK0824517T3 (uk)
DZ (1) DZ2032A1 (uk)
EA (1) EA000346B1 (uk)
EE (1) EE03351B1 (uk)
EG (1) EG21755A (uk)
ES (1) ES2179942T3 (uk)
HU (1) HU226709B1 (uk)
IL (1) IL118143A (uk)
IN (1) IN188486B (uk)
IT (1) IT1274480B (uk)
MA (1) MA23858A1 (uk)
MX (1) MX9708662A (uk)
MY (1) MY113802A (uk)
NO (1) NO309423B1 (uk)
NZ (1) NZ309059A (uk)
PL (1) PL185260B1 (uk)
PT (1) PT824517E (uk)
RO (1) RO119616B1 (uk)
SA (1) SA96170216B1 (uk)
SK (1) SK283321B6 (uk)
TN (1) TNSN96069A1 (uk)
TW (1) TW404940B (uk)
UA (1) UA46769C2 (uk)
WO (1) WO1996035668A1 (uk)
ZA (1) ZA963716B (uk)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20011726A1 (it) 2001-08-06 2003-02-06 Recordati Ind Chimica E Farma Forme polimorfe della lercanidipina cloridrato
US6852737B2 (en) 2001-08-06 2005-02-08 Recordati Ireland Limited Crude and crystalline forms of lercanidipine hydrochloride
EP1553941A1 (en) * 2002-10-16 2005-07-20 Recordati Ireland Limited Lisinopril/lercanidipine combination therapy
AR052918A1 (es) * 2005-02-25 2007-04-11 Recordati Ireland Ltd Clorhidrato de lercanidipina amorfo
KR100713136B1 (ko) * 2005-05-04 2007-05-02 주식회사 대희화학 무수 레르카니디핀 염화수소 결정다형의 개선된 신규결정화 방법
WO2006134606A1 (en) 2005-06-15 2006-12-21 Hetero Drugs Limited A novel process for the preparation of lercanidipine
BRPI0616169B8 (pt) 2005-09-16 2021-05-25 Glenmark Pharmaceuticals Ltd cloridrato de lercanidipina na forma polimorfa v, composição farmacêutica compreendendo dito composto e processos para preparação de cloridrato de lercanidipina
KR100811497B1 (ko) * 2005-10-19 2008-03-07 신풍제약주식회사 무수 염산 1,4-디하이드로피리딘 유도체의 제조 방법
DE602006003877D1 (de) * 2006-05-24 2009-01-08 Cf Pharma Ltd Verfahren zur Herstellung von Lercanipidin
KR100808281B1 (ko) * 2006-06-30 2008-03-03 주식회사 하원정밀화학 레르카니디핀 및 그 산부가염의 제조방법
CN102020602B (zh) * 2009-09-18 2013-12-25 深圳信立泰药业股份有限公司 盐酸乐卡地平晶型及其制备方法和含有该晶型的药物组合物
EP2585051B2 (en) 2010-06-23 2020-04-08 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical oral dosage forms comprising lercanidipine and enalapril and their pharmaceutically acceptable salts
WO2012085249A2 (en) 2010-12-24 2012-06-28 Krka, D.D., Novo Mesto Homogenous pharmaceutical oral dosage forms comprising lercanidipine and enalapril or their pharmaceutically acceptable salts
CN102516160B (zh) * 2011-12-16 2014-04-02 华润赛科药业有限责任公司 一种高纯盐酸乐卡地平的合成工艺
CN102558032B (zh) * 2011-12-16 2014-02-26 华润赛科药业有限责任公司 一种无定形盐酸乐卡地平及其制备方法
CN102584682A (zh) * 2011-12-31 2012-07-18 苏州二叶制药有限公司 盐酸乐卡地平的制备方法
CN109956943B (zh) * 2019-04-18 2021-07-20 合肥合源药业有限公司 一种二氢吡啶类药物中脱羧缩合杂质及其制备、控制方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8403866D0 (en) * 1984-02-14 1984-03-21 Recordati Chem Pharm Diphenylalkylaminoalkyl esters

Also Published As

Publication number Publication date
CA2217849C (en) 2007-09-11
KR100395441B1 (ko) 2004-02-05
CN1184468A (zh) 1998-06-10
SK151497A3 (en) 1998-05-06
DZ2032A1 (fr) 2002-07-21
JP4038622B2 (ja) 2008-01-30
CA2217849A1 (en) 1996-11-14
EA199700374A1 (ru) 1998-10-29
IT1274480B (it) 1997-07-17
EE03351B1 (et) 2001-02-15
HUP9801913A3 (en) 1999-01-28
MA23858A1 (fr) 1996-12-31
EA000346B1 (ru) 1999-04-29
DE69622552T2 (de) 2003-01-23
AU694046B2 (en) 1998-07-09
EG21755A (en) 2002-02-27
ZA963716B (en) 1996-11-20
DK0824517T3 (da) 2002-11-18
HU226709B1 (en) 2009-07-28
BG62400B1 (bg) 1999-10-29
IL118143A0 (en) 1996-09-12
WO1996035668A1 (en) 1996-11-14
SA96170216B1 (ar) 2005-12-21
SK283321B6 (sk) 2003-06-03
HUP9801913A2 (hu) 1998-12-28
NO975176D0 (no) 1997-11-11
IL118143A (en) 2001-06-14
NO309423B1 (no) 2001-01-29
ITMI950957A1 (it) 1996-11-12
ITMI950957A0 (it) 1995-05-12
PT824517E (pt) 2002-12-31
EP0824517A1 (en) 1998-02-25
CZ356797A3 (cs) 1998-04-15
JPH11504932A (ja) 1999-05-11
PL323236A1 (en) 1998-03-16
AR002739A1 (es) 1998-04-29
RO119616B1 (ro) 2005-01-28
NO975176L (no) 1997-11-11
CZ288634B6 (cs) 2001-08-15
CN1101810C (zh) 2003-02-19
MX9708662A (es) 1998-08-30
BG102034A (en) 1998-04-30
EP0824517B1 (en) 2002-07-24
MY113802A (en) 2002-05-31
AU5898596A (en) 1996-11-29
ES2179942T3 (es) 2003-02-01
KR19990008378A (ko) 1999-01-25
PL185260B1 (pl) 2003-04-30
IN188486B (uk) 2002-10-05
NZ309059A (en) 1998-10-28
BR9608374A (pt) 1999-08-24
TW404940B (en) 2000-09-11
TNSN96069A1 (fr) 2005-03-15
ATE221050T1 (de) 2002-08-15
DE69622552D1 (de) 2002-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA46769C2 (uk) Спосіб одержання метил-1,1,n-триметил-n-(3,3-дифенілпропіл)-2-аміноетил-1,4-дигідро-2,6-диметил-4-(3-нітрофеніл)-піридин-3,5- дикарбоксилату (лерканідипіну) гідрохлориду
CZ278496A3 (en) Separation process of r- (+) and s-(-)-isomer of amlodipin from mixtures thereof
JPH02348B2 (uk)
MX2007006663A (es) Metodo para la separacion optica de amlodipina.
EP1963254A2 (en) Process for the preparation of lercanidipine and amorphous form of lercanidipine hydrochloride
HU195957B (en) Process for preparing betq-hydroxy-butyric acid ester derivatives
US4794187A (en) 35 S-labelled 1.4-dihydropyridines
NO842092L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2,6-disubstituerte-1,4-dihydropyridin-derivater
KR100396011B1 (ko) 에난티오머상으로순수한페닐치환된1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실산유도체류의고선택적제조방법
DK143566B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta,d-glucopyranosederivater
JP2966041B2 (ja) イミダゾール環のクロル化方法
RU2146672C1 (ru) Способ получения 3-этил-5-метил(±)2[2-аминоэтокси)-метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро- 6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилат монобензолсульфоната
JPH03197459A (ja) 1,4―ジヒドロピリジン誘導体の製造方法
JPS61260064A (ja) ジヒドロピリジン誘導体の製造法
JPH0426675A (ja) 1,4―ジヒドロピリジン誘導体の製造方法
KR20050096757A (ko) 메틸1,1,질소-트리메틸-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실레이트 하이드로클로라이드의 새로운 제조방법
JPH01180890A (ja) ホスホネート誘導体の製法