DK143566B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta,d-glucopyranosederivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta,d-glucopyranosederivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK143566B DK143566B DK683074AA DK683074A DK143566B DK 143566 B DK143566 B DK 143566B DK 683074A A DK683074A A DK 683074AA DK 683074 A DK683074 A DK 683074A DK 143566 B DK143566 B DK 143566B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- solution
- evaporated
- glucopyranose
- residue
- deoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/10—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to heterocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
(19) DANMARK ('W) t \r&/
(12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (n> 143566 B
DIREKTORATET FOR PATENT- 06 VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 6830/74 (51) IntCI.3 C 07 Η 15/26 (22) Indleveringsdag 27 · dec. 1 974 (24) Løbedag 27. dec. 1974 (41) Aim. tilgængelig 26. Jul. 1975 (44) Fremlagt 7· s ep. 1981 (86) International ansøgning nr. - (86) International indleveringsdag (85) Videreføreisesdag - (62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 25· Jan. 1974, 1039/74, CH
(71) Ansøger F. HOFFMANN-LA R0CHE & CO. AKTIENGESELLSCHAFT, 4002 Baeel, CH.
(72) Opfinder Karl Friedrich Gey, CH: Joseph Kiss, CH: Hans Lengs= feid, CH: Pierre-Charles Wyse, CH: Willy Schueep, CH.
(74) Fuldmægtig Plougmann & Vingtoft Patentbureau.
(54) Analoglfremgangsmåde til fremstll= ling af beta,B-glucopyranos ederl= vater.
Den foreliggende opfindelse angår en analoglfremgangsmåde til fremstilling af β,ϋ-glucopyranosederivater med den almene formel i
FH20R
\p-co-Qi 5 Kr /
CD RO X/ X
S f jT\
Af. NH-CO—/' \ *
O
2 143566
hvor R betegner C-^_g-alkanoyl eller benzoyl, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel II
CH OR
NH-CO—tf \\
'æN
hvor X betegner halogen, og R har den ovenfor anførte betydning, eller det tilsvarende oxazoliniumhalogenid med et reaktivt nico-tinsyrederivat.
Eksempler på C^_g-alkanoylgrupper er acetyl og propionyl.
Eksempler på forbindelser med formlen I er: 3.4.6- Tri-0-acetyl-2-deoxy-2-nicotinamido-l-0-nicotinoyl-0,D-gluco-pyranose, 3.4.6- tri-0-propionyl-2-deoxy-2-nicotinamido-l-0-nicotinoyl-0,D--glucopyranose og 3.4.6- tri-0-benzoyl-2-deoxy-2-nicotinamido-l-0-nicotinoyl-0,D--glucopyranose, af hvilke den førstnævnte forbindelse foretrækkes.
De i den ovenfor angivne formel II med X betegnede halogener kan være chlor, brom, fluor eller iod, fortrinsvis chlor eller brom.
Erstatningen af gruppen X i en forbindelse med formel II med nico-tinoyloxygruppen kan udføres ved omsætning af denne forbindelse med et nicotinsyrederivat.
En forbindelse med formlen II omsættes med et organisk nico-tinsyresalt, f.eks. triethylamin- eller tetrabutylammoniumsaltet.
Denne omsætning kan hensigtsmæssigt udføres i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. acetonitril, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, en ni- 3 143566 troalkan eller et halogeneret carbonhydrid, ved en temperatur mellem ca. 0°C og reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur.
Forbindelserne med formlen II er kendte eller kan fremstilles på i og for sig kendt måde, f.eks. ved omsætning af N-nicotinoyl-D-glucosamin med det tilsvarende acylhalogenid med den almene formel
RX
hvor X og R har den ovenfor anførte betydning.
Denne omsætning udføres hensigtsmæssigt i nærværelse af et organisk opløsningsmiddel, f.eks. en ether såsom dioxan, en nitroalkan såsom nitromethan eller et halogenaret carbonhydrid såsom chloroform. Ved denne omsætning er temperaturen ikke kritisk. Der arbejdes hensigtsmæssigt ved en temperatur mellem 50 og 100eC.
Forbindelserne med formlen II kan foreligge i ioniseret form, det vil sige i form af det tilsvarende oxazoliniumhalogenid med den almene formel II'.
ch2or CH2OR
<ίί> "Æ>· ·
'—N
II II'
Der er en ligevægt mellem forbindelserne II og II', af hvilken forbindelsen II eller II', om ønsket, kan isoleres.
Forbindelserne med formlen I har plasmalipidsænkende virkning. En fordelagtig egenskab hos disse forbindelser ligger i den langsomme fra-spaltning af nicotinsyre fra disse forbindelser, hvilket fører til en langvarig forøgelse af nicotinsyrekoncentrationen i plasmaet. Dette resulterer i en langvarig sænkning af lipiderne i plasmaet. Således fås efter én gangs administration af 3,4,6-tri-0-acetyl-2-deoxy-2-nicotin- 4 143566 amido-l-O-nicotinoyl-p-D-glucopyranose eller af 3,4,6-tri-O-propionyl-2-deoxy-2-nicotinamido-l-0-nicotinoyl-6-D-glucopy-ranose til rotter en sænkning af triglyceridspejlet i plasma, som varer i henholdsvis over 13 timer og 7 - 13 timer. Toxici-teten (LDgg) af begge disse stoffer ligger for rotter på over 6000 mg/kg, bestemt den tiende dag efter fem orale administrationer.
I modsætning til forbindelserne med formlen I indeholder de tidligere kendte plasmalipidsænkende midler β-pyridylcarbinol, nicotinsyre og nicotinsyreestere såsom niceritrol, nicofuranose eller de i dansk patentskrift nr. 100.424 og de i tysk fremlæggelsesskrift nr. 1.942.457 beskrevne estere ingen nicotinamido-gruppering.
I sammenligning med disse kendte forbindelser, som ved administration af 1 millimol/kg (beregnet på de pågældende pyridylgrupper) til rotter fører til et excessivt og kortvarigt maksimum af nico-< tinsyrekoncentrationen i plasmaet, fører forbindelserne med form len I til en tydeligt mere moderat og længere varende forøgelse af nicotinsyrekoncentrationen i plasmaet. På tilsvarende måde varer sænkningen af de frie fedtsyrer, af cholesterolet og af triglyceriderne i plasmaet flere timer længere ved administration af forbindelserne med formlen I end ved administration af de ovenfor anførte kendte forbindelser. Det har f.eks. vist sig, at triglyceriderne efter administration af 3,4,6-tri-O-ace-tyl-2-deoxy-nicotinamido-l-0-nicotinoyl^,D-glucopyranose (en forbindelse med formlen I, hvor R er acetyl) reduceres i mindst 6 timer længere end efter administration af β-pyridylcarbinol.
Dosis af forbindelserne med formlen I er hensigtsmæssigt 10 - 100 mg/kg daglig.
De ovenfor angivne doseringer er dog kun anført som eksempler og kan ændres i op- eller nedadgående retning alt efter de foreliggende forhold eller administrationsformer.
De til sænkning af lipidspejlet i plasma egnede farmaceutiske præparater kan fremstilles ved, at man sætter en forbindelse med formlen I
som aktiv bestanddel til ikke-toxiske, inerte, til terapeutisk admi nistration egnede, i sig selv i sådanne præparater sædvanlige faste el ler flydende bærestoffer.
5 U3566
En foretrukken administrationsform er tabletter med et indhold på 100 - 1000 mg aktivt stof.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler:
Eksempel 1.
2 g 2-deoxy-2-nicotinamido-l, 3,4,6-tetra-0-acetyl-|3,D-glucopyranose opløses i 50 ml methylenchlorid, og der tilsættes 2 ml acetylchlorid. Til denne opløsning ledes under omrøring i 1 time hydrogenchlorid. Opløsningen lades henstå i køleskab i 48 timer, hvorefter der tilsættes 100 ml isvand og neutraliseres med 2N natriumcarbonatopløsning. Den organiske fase fraskilles, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Remanensen opløses i 30 ml acetonitril, tilsættes en opløsning af ni-cotinsyre-triethylaminsalt (fremstillet ud fra 0,65 g nicotinsyre og 20 ml triethylamin) i 20 ml acetonitril og omrøres natten over. Blandingen inddampes, optages i 100 ml chloroform og vaskes tre gange med 50 ml vand. Den organiske fase fraskilles, tørres over natriumsulfat, inddampes og krystalliseres af ethanol. Der fås 0,550 g (24,2% af det teoretiske) 3,4,6-tri-0-acetyl-2-deoxy-2-nicotinamido-l-0-nicotinoyl--f3,D-glucopyranose. Smeltepunkt 172 - 173°C.
Den som udgangsmateriale anvendte tetra-acetylglucopyranose kan fremstilles på følgende måde: 24 g 2-Amino-2-deoxy-l,3,4,6-tetra-0-acetyl-p,D-glucopyranose-hydro-chlorid opløses i 150 ml pyridin og tilsættes en blanding af 20 g nicotinsyrechlorid-hydrochlorid i 150 ml pyridin. Blandingen omrøres i 2 timer og inddampes derefter til tørhed. Remanensen optages i 500 ml chloroform og vaskes med mættet natriumcarbonatopløsning og mættet natriumchloridopløsning. Den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes igen. Efter krystallisation af ethanol fås 29,5 g stof. Smeltepunkt 218 - 219PC.
143566 b
Eksempel 2.
En ud fra 100 g N-nicotinoyl-D-glucosamin og 300 ml acetylchlorid vunden opløsning af 3,4,6-tri-0-acetyl-2-deoxy-2-nicotinamido-l-chlor-3,D--glucopyranose fortyndes med 1,2 liter methylenchlorid og hældes ud i 1,2 liter isvand. Blandingen indstilles under omrøring på pH-værdi 5-6 ved hjælp af 2N natriumcarbonatopløsning. Den organiske fase fraskilles, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed. Remanensen op·’· løses i 500 ml acetonitril, tilsættes en opløsning af det ud fra 70 g nicotinsyre og 150 ml triethylamin vundne salt og omrøres natten over. Opløsningen inddampes, optages i 1 liter chloroform, vaskes tre gange med 1,5 liter vand, tørres over natriumsulfat og inddampes igen. Remanen sen opløses i 1,5 liter ethanol, behandles med 20 g aktivt kul, isoleres ved sugefiltrering og inddampes til 1/3 af det oprindelige volumen. Efter krystallisation af den alkoholiske opløsning og to ganges omkrystallisation af ethanol fås 48 g (26,5% af det teoretiske) 3,4,6-tri-O-acetyl--2-deoxy-2-nicotinamido-l-0-nicotinoyl-|3 ,D-glucopyranose. Smeltepunkt 175 - 176°C.
Eksempel 3.
En suspension af 10 g N-nicotinoyl-D-glucosamin i 30 ml propionsyre-chlorid omrøres i 18 timer ved stuetemperatur, og den resulterende opløsning inddampes til tørhed. Remanensen opløses i 150 ml methylenchlorid og hældes ud i 150 ml isvand. Efter indstilling af reaktionsblandingens pH-værdi på 7 ved hjælp af 2N natriumhydrogencarbonatopløsning tørres den organiske fase over magnesiumsulfat, og opløsningen inddampes til tørhed. Opløsningen af remanensen i 50 ml acetonitril tilsættes triethylammoniumnicotinat (ud fra 6,5 g nicotinsyre og 15 ml triethylamin) og omrøres natten over ved stuetemperatur. Efter inddamp-ning af reaktionsblandingen optages remanensen i 250 ml methylenchlorid, og den organiske fase vaskes to gange med 100 ml vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Efter krystallisation af ethylacetat-iso-propylether og omkrystallisation af isopropanol fås 3,3 g (16,8% af det teoretiske) 3,4,6-tri-0-propionyl-2-deoxy-2-nicotinamido-l-0- ni-cotinoyl-β,D-glucopyranose. Smeltepunkt 161°C.
Claims (2)
- 7 143566 Eksempel 4. Methylenchlorid mættes med hydrogenchlorid, og i 5 ml af den resulterende opløsning opløses 0,5 g 1,3,4,6-tetra-0-benzoyl-2-deoxy-2-nico-tinamido-0,D-glucopyranose (smeltepunkt 195 - 196°C). Opløsningen lades henstå i 24 timer ved stuetemperatur. Derefter inddampes opløsningen til tørhed, og remanensen opløses i 20 ml methylenchlorid og hældes ud i 10 ml isvand. Efter indstilling af reaktionsblandingen på pH-vær-di 7 ved hjælp af 2N natriumhydrogencarbonatopløsning tørres den organiske fase over roagnesiumsulfat, og opløsningen inddampes til tørhed. Opløsningen af remanensen i 10 ml acetonitril tilsættes triethylammo-niumnicotinat (fremstillet ud fra 0,15 g nicotinsyre og 3 ml triethyl-amin) og omrøres natten over ved stuetemperatur. Efter inddampning af reaktionsblandingen optages remanensen i 25 ml methylenchlorid, og den organiske fase vaskes to gange med 10 ml vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Blandingen hældes på en silicagelsøjle (150 g) og elueres med chloroform-ethanol i forholdet 19:1. Efter krystallisation og omkrystallisation af det rene produkt af ethanol fås 0,1 g (20% af det teoretiske) 3,4,6-tri-0-benzoyl-2-deoxy-2-nicotinamido-l--0-nicotinoyl-f3,D-glucopyranose. Smeltepunkt 178°C. Patentkrav.
- 1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af p,D-glucopyranose-derivater med den almene formel I CH-OR ,__ R0 ^ NH-CO—^ y \=N hvor R betegner C^^-alkanoyl eller benzoyl, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel II
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH103974 | 1974-01-25 | ||
CH103974A CH597253A5 (da) | 1974-01-25 | 1974-01-25 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK683074A DK683074A (da) | 1975-10-13 |
DK143566B true DK143566B (da) | 1981-09-07 |
DK143566C DK143566C (da) | 1982-02-08 |
Family
ID=4201023
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK683074A DK143566C (da) | 1974-01-25 | 1974-12-27 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta,d-glucopyranosederivater |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS50160278A (da) |
AR (1) | AR208532A1 (da) |
AT (1) | AT343144B (da) |
BE (1) | BE824729A (da) |
CA (1) | CA1024511A (da) |
CH (1) | CH597253A5 (da) |
DD (1) | DD117453A5 (da) |
DE (1) | DE2501861C2 (da) |
DK (1) | DK143566C (da) |
FI (1) | FI61193C (da) |
FR (1) | FR2258861B1 (da) |
GB (1) | GB1451181A (da) |
HU (1) | HU170430B (da) |
IE (1) | IE40660B1 (da) |
IL (1) | IL46154A (da) |
LU (1) | LU71705A1 (da) |
NL (1) | NL7416126A (da) |
NO (1) | NO140598C (da) |
PH (1) | PH10795A (da) |
SE (1) | SE412395B (da) |
SU (1) | SU543355A3 (da) |
YU (1) | YU36740B (da) |
ZA (1) | ZA747566B (da) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH640412A5 (de) * | 1978-05-26 | 1984-01-13 | Kureha Chemical Ind Co Ltd | Medikament zur behandlung von hyperglykaemie, hyperlipaemie, hypertension, entzuendungen, schmerz, fieber oder tumoren. |
IT1140962B (it) | 1980-05-20 | 1986-10-10 | Guidotti & C Spa Labor | Derivati nicotinici di glucosamina, procedimento per la preparazione e relative composizioni |
EP0053257B1 (de) * | 1980-11-27 | 1984-07-25 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung eines beta-D-Glucopyranosederivates |
-
1974
- 1974-01-25 CH CH103974A patent/CH597253A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-11-26 ZA ZA00747566A patent/ZA747566B/xx unknown
- 1974-11-29 IL IL46154A patent/IL46154A/en unknown
- 1974-12-09 CA CA215,544A patent/CA1024511A/en not_active Expired
- 1974-12-11 NL NL7416126A patent/NL7416126A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-12-18 YU YU3370/74A patent/YU36740B/xx unknown
- 1974-12-23 AR AR257050A patent/AR208532A1/es active
- 1974-12-27 DK DK683074A patent/DK143566C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-12-30 FI FI3785/74A patent/FI61193C/fi active
-
1975
- 1975-01-02 PH PH16663A patent/PH10795A/en unknown
- 1975-01-15 HU HUHO1762A patent/HU170430B/hu unknown
- 1975-01-17 DE DE2501861A patent/DE2501861C2/de not_active Expired
- 1975-01-20 IE IE98/75A patent/IE40660B1/xx unknown
- 1975-01-22 SE SE7500692A patent/SE412395B/xx unknown
- 1975-01-23 DD DD183779A patent/DD117453A5/xx unknown
- 1975-01-23 SU SU2099880A patent/SU543355A3/ru active
- 1975-01-23 FR FR7502125A patent/FR2258861B1/fr not_active Expired
- 1975-01-23 LU LU71705A patent/LU71705A1/xx unknown
- 1975-01-24 NO NO750228A patent/NO140598C/no unknown
- 1975-01-24 JP JP50010376A patent/JPS50160278A/ja active Pending
- 1975-01-24 BE BE152662A patent/BE824729A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-01-24 AT AT54075A patent/AT343144B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-01-24 GB GB318075A patent/GB1451181A/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2501861C2 (de) | 1984-02-09 |
FI61193B (fi) | 1982-02-26 |
PH10795A (en) | 1977-09-07 |
NO750228L (da) | 1975-08-18 |
YU337074A (en) | 1982-06-18 |
IE40660B1 (en) | 1979-07-18 |
SE412395B (sv) | 1980-03-03 |
GB1451181A (en) | 1976-09-29 |
CH597253A5 (da) | 1978-03-31 |
FR2258861A1 (da) | 1975-08-22 |
IL46154A (en) | 1977-11-30 |
NL7416126A (nl) | 1975-07-29 |
AT343144B (de) | 1978-05-10 |
FI378574A (da) | 1975-07-26 |
FR2258861B1 (da) | 1978-02-03 |
NO140598B (no) | 1979-06-25 |
BE824729A (fr) | 1975-07-24 |
DE2501861A1 (de) | 1975-07-31 |
SU543355A3 (ru) | 1977-01-15 |
DK143566C (da) | 1982-02-08 |
LU71705A1 (da) | 1976-12-31 |
ZA747566B (en) | 1975-12-31 |
SE7500692L (da) | 1975-07-28 |
AU7614574A (en) | 1976-06-10 |
JPS50160278A (da) | 1975-12-25 |
CA1024511A (en) | 1978-01-17 |
DD117453A5 (da) | 1976-01-12 |
DK683074A (da) | 1975-10-13 |
HU170430B (da) | 1977-06-28 |
AR208532A1 (es) | 1977-02-15 |
IL46154A0 (en) | 1975-02-10 |
NO140598C (no) | 1979-10-03 |
FI61193C (fi) | 1982-06-10 |
IE40660L (en) | 1975-07-25 |
ATA54075A (de) | 1977-09-15 |
YU36740B (en) | 1984-08-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3334980B2 (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及びそれらの薬剤としての用途 | |
US3725385A (en) | Process for the demethylation of 3-amino macrolides | |
DK150201B (da) | Alfa-azido-n-acyl-6-aminopenicillansyreester til anvendelse ved fremstilling af den tilsvarende alfa-aminoforbindelse | |
CN103626825B (zh) | 靶向肝脏的糖原磷酸化酶抑制剂胆酸类衍生物、其制备方法及医药用途 | |
JP5680535B2 (ja) | 新規フラバノン誘導体 | |
DK143566B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta,d-glucopyranosederivater | |
CN110590799B (zh) | 2-o-乙酰基-5-硝酸异山梨酯和5-o-乙酰基-2-硝酸异山梨酯的制备方法 | |
JPH0327534B2 (da) | ||
JPS5857373A (ja) | L−アスコルビン酸誘導体の製法 | |
US3367948A (en) | Novel d-threo-1-phenyl-2-amino-propane-1, 3-diol-derivatives | |
US3950324A (en) | D-glucose-1-0-nicotinoyl-2-deoxy-2-nictinamido derivatives | |
CS254349B2 (en) | Method of new substituted isoxazole derivatives production | |
HU182583B (en) | Process for preparing prostacyclin and analogues thereof | |
KR0168876B1 (ko) | 글루코피라노오스 유도체 염 및 그 중간체 | |
NO127537B (da) | ||
JPS6152839B2 (da) | ||
SU541428A3 (ru) | Способ получени простых гликолевых эфиров | |
DK145949B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af i 3-stillingen substituerede rifamycin s-forbindelser eller sv-forbindelser ellersyreadditionssalte eller kvaternaere ammoniumsalte deraf | |
JPH07145191A (ja) | ガラクトシルホスフォネート誘導体 | |
US2434060A (en) | Tetraacetylribonamide and process of making it | |
KR860000200B1 (ko) | 스피로화합물의 제법 | |
US4876245A (en) | Fluorine-containing macrolide compounds and their use | |
JPS6145639B2 (da) | ||
KR820001271B1 (ko) | 2'-데옥시-5-플루오로 우리딘 유도체의 제조방법 | |
KR800001568B1 (ko) | 항생물질 sf-837m_1의 9, 3˝,4˝-트리아실 유도체의 제조법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |