FI61193C - Analogifoerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 2-deoxi-2-nikotinamido-1-0-nikotinoyl-glukopyranos-derivat - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 2-deoxi-2-nikotinamido-1-0-nikotinoyl-glukopyranos-derivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI61193C FI61193C FI3785/74A FI378574A FI61193C FI 61193 C FI61193 C FI 61193C FI 3785/74 A FI3785/74 A FI 3785/74A FI 378574 A FI378574 A FI 378574A FI 61193 C FI61193 C FI 61193C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- nicotinoyl
- deoxy
- nicotinamido
- residue
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/10—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to heterocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
E3r71 ΓβΊ m^UULUTUSJULKAISU CA A ΩΧ
Jjl a LBJ (11) utlAggningsskrift ol 1 y 3 C45) Patentti myonr.c t ty 10 0& 1932
Patent meddelat ^ T ^ (51) it»jk?/»nt.ci.3 C 07 H 13/10 SUOMI —FINLAND (21) P*t*nttlh*k*mu» — PitumwWuilnf 3785/7^
(22) H»k*ml»p*tvl-AiM5knlng*d*g 30.12.7U
' ' (23) AlkuplWt—Giltl(h«tsdtg 30.12.7U
(41) Tullut luHrimlal — Blivlt offwttllf 25 07 75 £·*“*· J» r.klttarlhalittu. uaHMau^tuaiiu·^.
Patent· och regicterstyrelsan ' ' Amttkai» utlt|d och utl.ikrHUn puMkantf 26.02.82
(32)(33)(31) «uotkeu* -fcjlnl prior** 25.01.7U
Sveitsi-Schweiz(CH) 1039/7U
(71) F. Hofftnann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Karl Friedrich Gey, Reinach, Joseph Kiss, Arlesheim, Hans Lengsfeld, Reinach, Pierre-Charles Wyss, Muttenz, Willy Schuep, Birsfelden,
Sveitsi-Schweiz(CH) (7U) Oy Kolster Ah (5U) Analogiamenetelmä farmaseuttisesti käytettävien 2-deoksi-2-nikotiini-amido-l-O-nikotinoyyli-glukopyranoosi-johdannaisten valmistamiseksi -Analogiförfarande för framställning av farmaceutiskt användhara 2-deoxi--2-nikotinamido-l-0-nikotinoyl-glukopyranos-derivat
Esillä olevan keksinnön kohteena on analogiamenetelmä farmaseuttisesti käytettävien 2-deoksi-2-nikotiiniamido-l-0-nikotinoyyli-glukopyranoosijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava CH20R' RO ^-f nh-co—(/ y
'“N
jossa R on korkeintaan 6 C-atomia sisältävä alkanoyyli tai bentsoyyli.
61193
Esimerkkejä alkanoyylitähteistä ovat asetyyli ja propionyyli.
Edullisena pidettyjä kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R on asetyyli.
Esimerkkejä kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat: 3.4.6- tri-0-asetyyli-2-deoksi-2-nikotiiniamido-1-0-nikotinoyyliφ , D-glukopyranoosi; 3.4.6- tri-0-propionyyli-2-deoksi-2-nikotiiniamido-1- O-nikotinoyyli-^, D-glukopyranoosi; 3.4.6- tri-0-bentsoyyli-2-deoksi-2-nikotiiniamido-1-0-nikotinoyyli-^, D-glukopyranoosi.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla siten, että yhdisteessä, jolla on yleinen kaava,
CH OR
NT / ro N-( jh -CO—(f y
\=-N
jossa X on halogeeni tai mahdollisesti suojattu hydroksiryhmä ja R merkitsee samaa kuin edellä, jolloin, jos X on halogeeni, tämä yhdiste voi olla vastaavana oksatsoliniumhalogenidina, korvataan tähde X nikotinoyylioksitähteellä.
Edellä olevassa kaavassa II X:llä kuvatut halogeenit voivat olla kloori, bromi, fluori tai jodi, jolloin klooria ja bromia pidetään edullisina.
X:llä kuvatut suojatut hydroksiryhmät voivat olla alempi alkoksi, aryylioksi, asyylioksi tai ryhmä -O-Z, jossa Z on he-terosyklinen tähde, esim. imidatsolyyli.
X:llä kuvatut asyylioksitähteet voivat olla alempia al-kanoyylioksi-, alkoksialkanoyylioksi- tai aroyylioksitähteitä, 3 61193 joilla on kaava -0-R, jossa R merkitsee samaa kuin edellä.
X:llä kuvatut asyylioksitähteet voivat olla alempia alka-noyylioksi (tai aroyylioksi)-karbonyylioksitähteitä.
Tähteen X korvaaminen kaavan II mukaisessa yhdisteessä nikotinoyylioksitähteellä voidaan suorittaa antamalla tämän yhdisteen reagoida nikotiinihappojohdannaisen kanssa.
Niinpä voidaan antaa esim. kaavan II mukaisen yhdisteen, jossa X on halogeeni tai suojattu hydroksiryhmä, reagoida orgaanisen nikotiinihapposuolan, esim. trietyyliamiini- tai tet-rabutyyliammoniumsuolan kanssa.
Tämä reaktio voidaan suorittaa tarkoituksenmukaisesti orgaanisessa liuottimessa, esim. asetonitriilissä, dimetyyli-sulfoksidissa, dimetyyliformamidissa, nitroalkaanissa, halo-genoidussa hiilivedyssä tai vastaavissa lämpötilan ollessa noin 0°C:een ja reaktioseoksen paluujäähdytyslämpötilan välillä.
Kaavan II mukaisen yhdisteen, jossa X on alkanoyylioksi. (tai aroyylioksi)-karbonyylioksi, voidaan antaa reagoida niko-tiinihapon tai sen johdannaisen kanssa, esim. halogenidin kanssa.
Tämä reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimen läsnäollessa, esim. dimetyylisulfoksidin, asetonitriilin tai vastaavien läsnäollessa, lämpötilan ollessa 50°C:een ja reaktioseoksen paluujäähdytyslämpötilan välillä.
Kaavan II mukaisen yhdisteen, jossa X on vapaa hydroksiryhmä, voidaan antaa reagoida nikotiinihappojohdannaisen kanssa, esim. nikotiinihappohalogenidin, nikotiinihappoatsidin tai nikotiinihappoanhydridin kanssa.
Tämä reaktio voidaan suorittaa tarkoituksenmukaisesti lämpötilassa, joka on -10:een ja 50°C:een välillä ja konden-saatioaineen, esimerkiksi pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnäollessa.
Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla.
Niinpä voidaan valmistaa kaavan II mukaista yhdistettä, jossa X on halogeeni, antamalla N-nikotinoyyli-D-glukoosia-amiinin reagoida vastaavan asyylihalogenidin kanssa, jolla on yleinen kaava 61193
RX
jossa X on halogeeni ja R merkitsee samaa kuin edellä.
Tämä reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti orgaanisen liuottimen läsnäollessa, esim. eetterin, kuten diok-saanin, nitroalkaanin, esim. nitrometaanin, halogenoidun hiilivedyn, esim. kloroformin, tai vastaavien läsnäollessa.
Tässä reaktiossa ei lämpötila ole kriittinen. Tarkoituksenmukaisesti työskennellään kuitenkin lämpötilassa, joka on 50°C:een ja 100°C:een välillä.
Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa X on halogeeni, nimittäin seuraavassa reaktiokaaviossa olevat kaavan II mu- a kaiset yhdisteet, joissa Hai on halogeeni, voivat olla ionisoidussa muodossa, so. vastaavan kaavan 11^ mukaisen oksatso-liniumhalogenidin muodossa.
CH2OR chzor 0 "<£>- ,j/3 .Ih=c<q> \-^ ITa IJb
Tasapaino vallitsee yhdisteiden II ja II, välillä, mistä d o voidaan haluttaessa eristää yhdiste IIa tai 11^.
Kaavan II rtukainen yhdiste, jossa X on hydroksitähde, voidaan valmistaa hydrolysoimalla vastaava kaavan II mukainen yhdiste, jossa X on halogeeniatomi.
Hydrolyysi suoritetaan pienen määrän vettä läsnäollessa, tarkoituksenmukaisesti orgaanisen liuottimen, esim. eetterin, nitroalkaanin, aromaattisen hiilivedyn tai vastaavien läsnäollessa, lämpötilassa, joka on -30υ(2:ββη ja huoneenlämpötilan välillä.
5 61193
Kaavan II mukainen yhdiste/ jossa X on asyylioksi-tähde, voidaan valmistaa antamalla vastaavan 1,3,4,6-tetra- O-asyyli-D-glukoosi-amiinin reagoida nikotiinihapon tai sen johdannaisen kanssa, esim. anhydridin, halogenidin tai aktivoidun esterin kanssa, esim. p-nitrofenyyliesterin kanssa.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti kondensaa-tioaineen, esim. pyridiinin läsnäollessa. Tässä reaktiossa ei lämpötila ole kriittinen, tarkoituksenmukaisesti työskennellään kuitenkin lämpötilassa, joka on 50 - 100°C.
Kaavan II mukainen yhdiste, jossa X on alempi alkoksi-tähde, voidaan saada antamalla N-nikotinoyyli-D-glukoosiamiinin reagoida katalyyttisesti vastaavan alemman alkoholin kanssa ja asyloimalla saadun 1-asemassa alkoksiloidun yhdisteen 3-, 4- ja 6-asema.
Katalysaattoreina voidaan käyttää happoja esim. suolahappoa tai rikkihappoa, Lewis-happoja, esim. sinkkikloridia, kationinvaihtohartseja tai vastaavia. Alkoksilointi voidaan suorittaa 50°C:een ja reaktioseoksen paluujäähdytyslämpötilan välisessä lämpötilassa.
Asylointi voidaan suorittaa vastaavalla asyylihaloge-nidilla, anhydridillä tai atsidilla. Jos käytetään asyyliha-logenidia tai atsidia, niin reaktio suoritetaan tertiäärisen emäksen, esim. pyridiinin, trimetyyliamiinin tai vastaavien läsnäollessa. Jos käytetään anhydridiä, niin reaktio suoritetaan alkallimetallisuolan vastaavan hapon läsnäollessa vedettömässä muodossa ja tarkoituksenmukaisesti ylimäärän amhyd-ridiä läsnäollessa. Reaktiolämpötila voi molemmissa tapauksissa olla 0 - 100°C:een välillä.
Kaavan II mukainen yhdiste, jossa X on aryylioksitähde voidaan valmistaa esim. antamalla vastaavan N-nikotinoyyli-1, 3,4,6-tetra-0-asyyliglukoosiamiinin reagoida vastaavan fenolin kanssa jonkin edellämainituista happamista katalysaattoreista läsnäollessa.
Kaavan II mukainen yhdiste, jossa X on alkoksi- (tai aryylioksi)-karbonyylioksitähde, voidaan valmistaa antamalla kaavan II mukaisen vastaavan yhdisteen, jossa X on hydroksiryhmä, reagoida vastaavan halogeenihappoesterin kanssa.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on plasman lipidejä alentava vaikutus. Eräs näiden yhdisteiden edullinen ominai- 6 61193 suus on nikotiinihapon hidas hajoaminen näistä yhdisteistä, mikä johtaa nikotiinihappokonsentraation kauan kestävään kohoamiseen plasmassa. Tästä on tuloksena kauan kestävä lipidien väheneminen plasmassa. Niinpä kestää annettaessa kerran 3,4,6-tri-O-asetyyli-2-deoksi-2-nikotiini-amido-l-0-nikotinoyyli-$-D-glukopyranoosia tai 3,4,6-tri-0-propionyyli- 2-deoksi-2-nikotiiniamido-l-0-nikotinoyyli-y6-D-glukopyranoo-sia rotille triglyseriditason lasku plasmassa yli 13 vastaavasti 7-13 tuntia. Ensiksimainitun aineen myrkyllisyys (LD^q) rotilla on yli 6000 mg/kg määrättynä kymmenentenä päivänä viiden suun kautta tapahtuneen antokerran jälkeen.
Vastakohtana kaavan I mukaisiin yhdisteisiin tähän asti tunnetut plasman lipidejä vähentävät β-pyridyylikarbinoli, ni-kotiinihappo ja nikotiiniesterit, kuten nikeritroli, nikofura-noosi tai sveitsiläisestä patenttijulkaisusta 341 806, USA-pa-tenttijulkaisusta 3 133 912 ja norjalaisesta kuulutusjulkai-susta 115 023 tunnetut yhdisteet eivät sisällä mitään 2-deoksi- 2-nikotiiniamido-l-0-nikotinoyyli-glukopyranoosi-ryhmittymää.
Verrattuna tunnettuihin yhden tai useamman pyridyyli-tähteen sisältäviin yhdisteisiin, jotka annettaessa niitä rotille 1 millimooli/kg (laskettuna pyridyylitähteistä) aikaansaavat nikotiinihappoväkevyyden äkillisen ja lyhyen aikaa kestävän maksimin plasmassa, aikaansaavat kaavan I mukaiset yhdisteet nikotiinihappoväkevyyden selvästi tasaisemman ja kauan aikaa säilyvän kohoamisen plasmassa. Samoin säilyy kaavan I mukaisia yhdisteitä annosteltaessa myös vapaiden rasvahappojen, kolestrolin ja triglyseridien väheneminen plasmassa useampia tunteja kauemmin kuin annosteltaessa edellä mainittuja tunnettuja yhdisteitä. Esimerkiksi on osoittautunut että annosteltaessa 3,4,6-tri-0-asetyyli-2-deoksi-2-nikotiiniamido-1-0-niko-tinoyyli^-D-glukopyranoosia (kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on asetyyli) triglyseridit ovat pelkistyneitä ainakin 6 tuntia kauemmin kuin annosteltaessa^-pyridyylikarbinolia.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden anto tapahtuu tarkoituksenmukaisesti määrän ollessa noin 10 - 100 mg/kg päivittäin.
Edellä ilmoitetuilla annostuksilla on kuitenkin ainoastaan esimerkkiluonne ja niitä voidaan muuttaa aina esilläolevien olosuhteiden tai antomuotojen mukaisesti ylös- tai alaspäin.
61193
Lipiditason alentamiseksi plasmassa käytettäviä farmaseuttisia valmisteita voidaan valmistaa siten, että lisätään kaavan I mukaista yhdistettä vaikuttavana aineena ei-myrkyl-lisiin, inertteihin, terapeuttiseen antoon soveltuviin, sinänsä tällaisissa valmisteissa tavanomaisiin kiinteisiin tai nestemäisiin kantaja-aineisiin.
Esimerkkejä tällaisista kantaja-aineista ovat vesi, gelatiini, arabikumi, maitosokeri, tärkkelys, magnesiumstea-raatti, talkki, kasvis-öljyt, polyalkyyleeniglykolit, vaseliini, jne. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, esim. tabletteina, lääkerakeina, suppositorioina, kapseleina; tai nestemäisessä muodossa, esim. liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Mahdollisesti ovat ne steriloituja tai sisältävät apuaineita, kuten säilöntä-, stabilointi-, kostutus- tai vaah-dotusaineita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi tai puskuriaineita. Ne voivat sisältää myös vielä muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.
Edullisena pidetty antomuoto ovat tabletit, jotka sisältävät noin 100 - 1000 mg vaikutusainetta.
Esimerkki 1 2 g 2-deoksi-2-nikotiiniamido-l-3-4,6-tetra-0-asetyyli-0, D-glukopyranoosia liuotetaan 150 ml:aan metyleeni-kloridia ja lisätään 2 ml asetyylikloridia. Tähän liuokseen johdetaan sekoittaen 1 tunnin ajan kloorivetyä. Liuoksen annetaan seistä 48 tunnin ajan jääkaapissa, sen jälkeen lisätään 100 ml jäävettä ja neutralisoidaan 2N natriumkarbonaattiliuok-sella. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 30 ml:aan asetonit-riiliä, lisätään liuos, jossa on nikotiinihappotrietyyliamiini-suolaa (saatu 0,65 g;sta nikotiinihappoa ja 20 ml:sta trietyy-liamiinia) 20 ml:ssa asetonitriiliä ja sekoitetaan yli yön.
Seos haihdutetaan, liuotetaan 100 mitään kloroformia ja pestään kolme kertaa 50 ml:11a vettä. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan ja kiteytetään etanolista. Saadaan 0,550 g (24,2 %) 3,4,6-tri-0-asetyyli-2-deoksi-2-niko-tiini-amido-l-O-nikotinoyyli-^, D-glukopyranoosia. Sp. 172-173°C.
Lähtöaineena käytettyä tetra-asetyyliglukopyranoosia voidaan valmistaa seuraavasti: β 61193 24 g 2-amino-2-deoksi-l,3,4,6-tetra-0-asetyyli-/i, D-glukopyranoosihydrokloridia liuotetaan 150 ml:aan pyridii-niä ja lisätään seokseen, jossa on 20 g nikotiinihappoklo-ridi-hydrokloridia 150 ml:ssa pyridiiniä. Seosta sekoitetaan 2 tunnin ajan ja sitten haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 500 ml:aan kloroformia ja pestään kyllästetyllä natrium-karbonaattiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan uudelleen. Sen jälkeen kun on kiteytetty etanolista saadaan 29,5 g ainetta. Sp. 218-219°C.
Esimerkki 2 Lähtien 100 g:sta N-nikotinoyyli-D-glukoosiamiinia ja 300 ml:sta asetyylikloridia saatu liuos, jossa on 3,4,6-tri-0-asetyyli-2-deoksi-2-nikotiiniamido-l-kloori-^, D-glukopyranoo-sia, laimennetaan 1,2 litralla metyleenikloridia ja kaadetaan 1,2 litraan jäävettä. Seoksen pH-arvo saatetaan sekoittaen 2N natriumkarbonaattiliuoksella 5 - 6:ksi. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 500 ml:aan asetonitriiliä, lisätään liuos, jossa on lähtien 70 g:sta nikotiinihappoa ja 150ml:sta trietyyliamiinia saatua suolaa, ja sekoitetaan yön yli. Liuos haihdutetaan, liuotetaan 1 litraan kloroformia, pestään kolme kertaa 1,5 litralla vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan uudelleen. Jäännös liuotetaan 1,5 litraan etanolia, käsitellään 20 g:11a aktiivihiiltä, imusuodatetaan ja haihdutetaan 1/3:een alkuperäisestä tilavuudesta. Sen jälkeen kun on kiteytetty alkoholipitoisesta liuoksesta ja kiteytetty uudelleen kaksi kertaa etanolista, saadaan 48 g (26,5 %) 3,4,6-tri-0-asetyyli-2-deoksi-2-nikotiiniamido-l-0-nikotinoyyli-/5, D-glukopyranoosia. Sp. 175-176°C.
Esimerkki 3
Suspensiota, jossa on 10 g N-nikotinoyyli-D-glukoosia-miinia 30 ml:ssa propionihappokloridia sekoitetaan 18 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja saatu liuos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 150 ml:aan metyleenikloridia ja kaadetaan 150 ml:aan jäävettä. Sen jälkeen kun reaktioseoksen pH-arvo on saatettu 7:ksi 2N natriumkarbonaattiliuoksella, kuivatetaan orgaaninen faasi magnesiumsulfaatilla, ja liuos haihdutetaan 9 61193 kuiviin. Jäännöksen liuokseen 50 ml:ssa asetonitriiliä lisätään trietyyliammoniumnikotinaattia (saatu 6,5 g:sta niko-tiinihappoa ja 15 ml:sta trietyyliamiinia) ja sekoitetaan yli yön huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen kun on haihdutettu reaktioseos, liuotetaan jäännös 250 ml:aan metyleenikloridia ja orgaaninen faasi pestään kaksi kertaa 100 ml:11a vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Sen jälkeen kun on kiteytetty etyyliasetaatti-isopropyylieetteristä ja uudelleenkiteytetty isopropanolista saadaan 3,3 g (16,8 %) 3,4,6-tri-0-propionyyli-2-deoksi-2-nikotiiniamido-l-0-nikoti-noyyli-/5, D-glukopyranoosia. Sp. 161°C.
Esimerkki 4
Metyleenikloridi kyllästetään kloorivedyllä ja 5 ml:aan saatua liuosta liuotetaan 0,5 g 1,3,4,6-tetra-0-bentsoyyli-2-deoksi-2-nikotiiniamido-/^, D-glukopyranoosia (sp. 195-196°C). Liuoksen annetaan seistä 24 tunnin ajan huoneenlämpötilassa.
Senjälkeen haihdutetaan liuos kuiviin, ja jäännös liuotetaan 20 ml:aan metyleenikloridia ja kaadetaan 10 ml:aan jäävettä.
Sen jälkeen kun reaktioseoksen pH-arvo on saavutettu 7:ksi 2N natriumkarbonaattiliuoksella, kuivataan orgaaninen faasi magnesiumsulfaatilla, ja liuos haihdutetaan kuiviin. Jäännöksen liuokseen 10 ml:ssa asetonitriiliä lisätään trietyyliammoniumnikotinaattia (saatu 0,15 g:sta nikotiinihappoa ja 3 ml:sta trietyyliamiinia) ja sekoitetaan yli yön huoneenlämpötilassa. Reaktioseoksen haihduttamisen jälkeen liuotetaan jäännös 25 ml:aan metyleenikloridia ja orgaaninen faasi pestään kaksi kertaa 10 ml:11a vettä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Seos asetetaan kieselgeelipylväälle (150 g) ja elu-oidaan kloroformi-etanolilla (19:1). Sen jälkeen kun puhdas tuote on kiteytetty ja uudelleenkiteytetty etanolista saadaan 0,1 g (20 %) 3,4,6-tri-0-bentsoyyli-2-deoksi-2-nikotiiniamido- 1-0-nikotinoyy 11-/5/ D-glukopyranoosia. Sp. 178°C.
Claims (2)
1. Analogiamenetelmä farmaseuttisesti käytettävien 2-deoksi-2-nikotiiniamido-l-0-nikotinoyyli-glukopyranoosi-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava CHjOR |/^\poC) NH-CO—ft y \=N jossa R on korkeintaan 6 Oatomia sisältävä alkanoyyli tai bentsoyyli, tunnettu siitä, että yhdisteessä, jolla on kaava CH^OR I /T\s NH-CO-(J y jossa X on halogeeni tai mahdollisesti suojattu hydroksiryhmä ja R merkitsee samaa kuin edellä, jolloin, jos X on halogeeni, yhdiste voi olla vastaavan oksatsoliniumhalogenidin muodossa, korvataan tähde X nikotinoyylioksitähteellä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 3,4,6-tri- 0-asetyyli-2-deoksi-2-nikotiiniamido-l-0-nikotinoyyli-x?, D-glu-kopyranoosin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään kaavan II mukaista yhdistettä, jossa R on asetyyli.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH103974 | 1974-01-25 | ||
| CH103974A CH597253A5 (fi) | 1974-01-25 | 1974-01-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI378574A FI378574A (fi) | 1975-07-26 |
| FI61193B FI61193B (fi) | 1982-02-26 |
| FI61193C true FI61193C (fi) | 1982-06-10 |
Family
ID=4201023
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI3785/74A FI61193C (fi) | 1974-01-25 | 1974-12-30 | Analogifoerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 2-deoxi-2-nikotinamido-1-0-nikotinoyl-glukopyranos-derivat |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS50160278A (fi) |
| AR (1) | AR208532A1 (fi) |
| AT (1) | AT343144B (fi) |
| BE (1) | BE824729A (fi) |
| CA (1) | CA1024511A (fi) |
| CH (1) | CH597253A5 (fi) |
| DD (1) | DD117453A5 (fi) |
| DE (1) | DE2501861C2 (fi) |
| DK (1) | DK143566C (fi) |
| FI (1) | FI61193C (fi) |
| FR (1) | FR2258861B1 (fi) |
| GB (1) | GB1451181A (fi) |
| HU (1) | HU170430B (fi) |
| IE (1) | IE40660B1 (fi) |
| IL (1) | IL46154A (fi) |
| LU (1) | LU71705A1 (fi) |
| NL (1) | NL7416126A (fi) |
| NO (1) | NO140598C (fi) |
| PH (1) | PH10795A (fi) |
| SE (1) | SE412395B (fi) |
| SU (1) | SU543355A3 (fi) |
| YU (1) | YU36740B (fi) |
| ZA (1) | ZA747566B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH640412A5 (de) * | 1978-05-26 | 1984-01-13 | Kureha Chemical Ind Co Ltd | Medikament zur behandlung von hyperglykaemie, hyperlipaemie, hypertension, entzuendungen, schmerz, fieber oder tumoren. |
| IT1140962B (it) | 1980-05-20 | 1986-10-10 | Guidotti & C Spa Labor | Derivati nicotinici di glucosamina, procedimento per la preparazione e relative composizioni |
| EP0053257B1 (de) * | 1980-11-27 | 1984-07-25 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung eines beta-D-Glucopyranosederivates |
-
1974
- 1974-01-25 CH CH103974A patent/CH597253A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-11-26 ZA ZA00747566A patent/ZA747566B/xx unknown
- 1974-11-29 IL IL46154A patent/IL46154A/en unknown
- 1974-12-09 CA CA215,544A patent/CA1024511A/en not_active Expired
- 1974-12-11 NL NL7416126A patent/NL7416126A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-12-18 YU YU3370/74A patent/YU36740B/xx unknown
- 1974-12-23 AR AR257050A patent/AR208532A1/es active
- 1974-12-27 DK DK683074A patent/DK143566C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-12-30 FI FI3785/74A patent/FI61193C/fi active
-
1975
- 1975-01-02 PH PH16663A patent/PH10795A/en unknown
- 1975-01-15 HU HUHO1762A patent/HU170430B/hu unknown
- 1975-01-17 DE DE2501861A patent/DE2501861C2/de not_active Expired
- 1975-01-20 IE IE98/75A patent/IE40660B1/xx unknown
- 1975-01-22 SE SE7500692A patent/SE412395B/xx unknown
- 1975-01-23 SU SU2099880A patent/SU543355A3/ru active
- 1975-01-23 FR FR7502125A patent/FR2258861B1/fr not_active Expired
- 1975-01-23 LU LU71705A patent/LU71705A1/xx unknown
- 1975-01-23 DD DD183779A patent/DD117453A5/xx unknown
- 1975-01-24 GB GB318075A patent/GB1451181A/en not_active Expired
- 1975-01-24 AT AT54075A patent/AT343144B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-01-24 BE BE152662A patent/BE824729A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-01-24 JP JP50010376A patent/JPS50160278A/ja active Pending
- 1975-01-24 NO NO750228A patent/NO140598C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU7614574A (en) | 1976-06-10 |
| NL7416126A (nl) | 1975-07-29 |
| GB1451181A (en) | 1976-09-29 |
| DK143566C (da) | 1982-02-08 |
| FI61193B (fi) | 1982-02-26 |
| ATA54075A (de) | 1977-09-15 |
| BE824729A (fr) | 1975-07-24 |
| IE40660L (en) | 1975-07-25 |
| IL46154A (en) | 1977-11-30 |
| IE40660B1 (en) | 1979-07-18 |
| CA1024511A (en) | 1978-01-17 |
| NO750228L (fi) | 1975-08-18 |
| YU337074A (en) | 1982-06-18 |
| FR2258861A1 (fi) | 1975-08-22 |
| CH597253A5 (fi) | 1978-03-31 |
| SE7500692L (fi) | 1975-07-28 |
| DE2501861C2 (de) | 1984-02-09 |
| AT343144B (de) | 1978-05-10 |
| FR2258861B1 (fi) | 1978-02-03 |
| HU170430B (fi) | 1977-06-28 |
| DE2501861A1 (de) | 1975-07-31 |
| DD117453A5 (fi) | 1976-01-12 |
| IL46154A0 (en) | 1975-02-10 |
| FI378574A (fi) | 1975-07-26 |
| ZA747566B (en) | 1975-12-31 |
| NO140598B (no) | 1979-06-25 |
| NO140598C (no) | 1979-10-03 |
| PH10795A (en) | 1977-09-07 |
| YU36740B (en) | 1984-08-31 |
| SE412395B (sv) | 1980-03-03 |
| LU71705A1 (fi) | 1976-12-31 |
| DK143566B (da) | 1981-09-07 |
| AR208532A1 (es) | 1977-02-15 |
| DK683074A (fi) | 1975-10-13 |
| JPS50160278A (fi) | 1975-12-25 |
| SU543355A3 (ru) | 1977-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0576229B1 (en) | Low temperature process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2, 2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates | |
| EP0333154B1 (en) | Process for the preparation of cephem derivatives | |
| US4604457A (en) | 2-substituted cephem derivatives and process for preparing the same | |
| FI61193C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 2-deoxi-2-nikotinamido-1-0-nikotinoyl-glukopyranos-derivat | |
| EP0028936B1 (en) | 4-carbamoylimidazol-5-ol derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4456754A (en) | Process for the preparation of cephalosporin derivatives using thioesters | |
| FR2611718A1 (fr) | Analogues d'amino prostaglandines 7-oxabicycloheptane substitues, a action therapeutique | |
| US4346096A (en) | Antitumor and immunosuppressive 4-carbamoyl imidazolium-5-olate derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| US3950324A (en) | D-glucose-1-0-nicotinoyl-2-deoxy-2-nictinamido derivatives | |
| PT81198B (pt) | Novo processo para a sintese de pirido-imidazo-rifamicinas | |
| JPS60193997A (ja) | 新規シアノイミダゾ−ルリボヌクレオシド誘導体およびその製造法 | |
| RU2065863C1 (ru) | Производные дезацетилколхицина, способ их получения и противоопухолевая композиция | |
| US4051129A (en) | Process for preparing 7-methoxycephalosporin compounds | |
| JPS6053039B2 (ja) | Ｎ−アセチル／イラミン酸誘導体およびその製造方法 | |
| KR970001531B1 (ko) | 화합물의 제조 방법 | |
| Esperón et al. | A synthetic pathway to obtain heterocyclic derivatives containing isoxazole and tetrazole rings joined by a carbohydrate tether | |
| FI59595B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5 eller 6-trifluormetyl 3-(4-alkylpiperazin-1-yl)karbonyloxi-2-(1,8-naftyridin-2-yl)isoindolin-1-oner | |
| CA1133470A (en) | Cephapirine esters, salts thereof and processes for producing the same | |
| US4243596A (en) | (5-Nitro-2-furyl)vinylene-2-trimethylammonium bromide and method of preparing same | |
| NO127537B (fi) | ||
| JPS6366319B2 (fi) | ||
| US4876245A (en) | Fluorine-containing macrolide compounds and their use | |
| KR820001271B1 (ko) | 2'-데옥시-5-플루오로 우리딘 유도체의 제조방법 | |
| US7132402B2 (en) | Acylated benzylmaltosides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation | |
| JPH01242589A (ja) | セフエム化合物 |