JPH01180890A

JPH01180890A - ホスホネート誘導体の製法

Info

Publication number: JPH01180890A
Application number: JP268788A
Authority: JP
Inventors: Makoto Sugiyama; 信杉山; Masahiro Kise; 黄瀬　正博; Iwao Morita; 森田　岩男; Masami Tsuda; 正己津田
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1988-01-08
Filing date: 1988-01-08
Publication date: 1989-07-18
Also published as: JPH0544956B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、強いカルシウム拮抗性の降圧作用と冠血管拡
張作用を有する１、４−ジヒドロピリジン−５−ホスホ
ネート誘導体を製造するための中間体として有用な化合
物の製造法に関する。

更に詳しくは、本発明は、次の一般式（１’Ｉで表され
るアセトニルホスホネート類と、次の一般式（ＩＩ）Ｊで表されるイミン化合物とを、有機溶媒中で、（Ｒ５Ｃ
Ｏ）２０で表される酸無水物の存在下に、加熱縮合する
ことを特徴とする、次の一般式〔■］ＣＯＣ１１３で表されるホスホネート誘導体の製造法に関する。

２〜５であっていずれかの炭素はアルキルにより置換さ
れていてもよい。

Ｒ２、Ｒ３は、水素、ニトロ、トリフルオロメチル、ハ
ロゲン、又はジフルオロメトキシを表す。

Ｒ４は、アルキル又はアラルキルを表す。

Ｒ５は、アルキル、ハロアルキル又はフェニルを表す。

本発明に係る化合物〔■］は、医薬品として有用な１，
４−ジヒドロピリジン−５−ホスホネート誘導体〔特開
昭５９−１６１３９２号公報。Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ
、　Ｂｕｌｌ。

剥、　３８９８（１９８７）　）及び、５−環状ホスホ
ネート誘導体〔特開昭６０−２４８６９３号公報。Ｃｈ
６ｍ、　Ｐｈａｒｍ。

Ｂｕｌｌ、　　３５．４１４４（１９８７）。Ａｒｚｎ
ｅｉｍ、　Ｆｏｒｓｃｈ、、　３６＋１３２９、１３３
６（１９８６）。］に誘導することができる。

これら化合物は、強いカルシウム拮抗性降圧作用と冠血
管拡張作用を有し、高血圧症、狭心症等の治療剤として
有用であることが判っている。

従って、本発明は医薬品として有用な化合物の製造原料
を従来法よりも極めて有利に提供するものである。

（従来の技術）従来、本発明に係る一般式（ＩＩ［］で表される１−ヘ
ンジリデンアセトニルホスホネート誘導体の製造法とし
て、ホスホネート化合物〔■］とヘンツアルデヒド類と
のクネーヘナーケル（Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ）縮合に
よる方法が知られている（前記文献）。

しかしながら、この反応においては同時にホーナーーエ
モンス（Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ）反応［Ｃｈｅｍ
。

Ｒｅｖ、、　７４．８７（１９７４）：ｌが起こり、ヘ
ンザルアセトン類が副生じて純度と収率の低下を招いて
いる。

環状のホスホネート化合物については収率が低い。

そのため、純度、収率以外に精製法についても問題点を
含んでおり、工業的生産規模を考えると著しく不利であ
った。

（発明が解決しようとする問題点）そこで本発明者らは上記欠点を克服する目的でホーナー
ーエモンス反応を起こさないクネーヘナーゲル縮合反応
を確立することを目指し、高純度で高収率な本発明化合
物（ＩＩＩ）を取得する方法について鋭意検討を重ねた
結果、以下に記載する本発明に到達した。

（問題点を解決するための手段）本発明の要旨は、原料物質としてイミン誘導体〔■〕を
用いるところにある。

このイミン誘導体〔■〕とホスホネート誘導体（１）と
をクネーヘナーゲル縮合することにより、副反応のホー
ナーーエモンス反応を起こさずに目的化合物を取得する
ことができる事実を見出して本発明は完成されたもので
ある。

以下に本発明の詳細な説明する。

本発明に出発原料として用いるアセトニルホスホネート
化合物（１）は、公知化合物であり、公知の方法により
ホスファイトとハロアセトンとの反応によって得ること
ができる。

〔■〕におけるＲ１で表されるアルキルは、炭素数１〜
６の直鎖又は分枝状のものであって、例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル
、イソヘキシル等を挙げることができる。

アルケニルとしては、炭素数３〜５のものが好ましく、
例えば、アリル、イソプロペニル、２−メタリル、２−
ブテニル、３〜フチニル等を挙げることができる。

数２〜５のアルキレンであってそのうちの炭素は低級ア
ルキルにより置換されていてもよい。とりわけ、炭素数
が３であって１〜数個のメチルで置換されているものが
好ましい。

もう一つの出発原料である〔■〕は、置換ベンツアルデ
ヒドと一部アミン類（Ｒ’−ＮＨ２）とを常法により脱
水縮合して容易に定量的に得ることができ、単離精製す
ることなく縮合物をそのまま次の反応に用いることがで
きる。

〔■］におけるＲ２、Ｒ３の置換位置は、フヱニル基の
オルト位又はメタ位が好ましく、ジ置換体の場合も両位
置が好ましい。

Ｒ４におけるアルキルとしては、炭素数１〜６のアルキ
ルを挙げることができ、前記にＲ１の例として例示した
ものと同様のものを挙げることができる。Ｒ４のアラル
キルとしては、炭素数７〜９のものがよ＜、′例えば、
ヘンシル、フェネチル、フェニルプロピル等を挙げるこ
とができる。とりわけヘンシルが好ましい。

本発明の実施にあたっては、（１）と（ＩＩ）とを適当
な溶媒中、酸無水物の存在下に縮合させる。

この縮合は、通常〔■〕を（Ｉｌｌに対して１〜２倍当
量過剰に用い、使用する酸無水物もＣＩ）に対して１〜
４倍当量用いるのがよい。

酸無水物として用いる　（Ｒ’ＧＯ）　ｚで示される化
合物におけるＲ５としては、炭素数１〜３の低級アルキ
ル、ハロゲン化アルキル、又は置換若しくは無置換のフ
ェニル等を挙げることができる。とりわけ無水酢酸、無
水トリクロル酢酸、無水トリフルオロ酢酸等が好ましい
。

本発明における溶媒としては、非プロトン性有機溶媒、
例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリ
ル、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ジェ
トキシエタン、クロロホルム、トリクロルエチレン等を
挙げることができる。

反応温度は、３０〜１５０°Ｃの間で行うのがよく、好
ましくは６０”−１２０°Ｃで、通常用いる溶媒の沸点
、即ち還流下に反応を行うのが望ましい。

反応時間は、出発原料、酸無水物、溶媒の種類やその量
及び反応温度によって異なるが、通常１〜８時間加熱還
流することにより完結する。

本発明において目的化合物は、反応混合物から濃縮後、
有機溶媒による結晶化によって得られるが、油状物の場
合や結晶であっても、他の通常の分離精製手段、例えば
、抽出、中和、濾過、カラムクロマトグラフィー等の方
法によっても単離精製することができる。

反応混合物中には、ホーナーーエモンス反応成績体のベ
ンザルアセトンは認められず、目的物の他はイミン（Ｉ
Ｉ）の合成に用いた一部アミンのＮ−アシル体が生成し
たりまた一部原料ＣＩ）の回収を伴う場合がある。

（実施例）以下に本発明の実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明
する。

実施例１２−二トロベンツアルデヒド５．８９　ｇ　とイソブチ
ルアミン３．４２　ｇを塩化メチレン２０ｍ１に溶解し
、２時間室温で攪拌後、乾燥剤（硫酸マグネシウム）を
加えて反応液を乾燥し、濾過後濾液を濃縮する。

残留物（イミン化合物）に２−アセトニル−２−オキソ
−Ｃ３，２−ジオキサホスホリナン５．３４　ｇを加え
、ベンゼン５０ｍ１に溶解し、無水酢酸６．１２　ｇを
加えて４時間加熱還流する。反応液を減圧下に濃縮して
残留物にエーテルを加えて結晶化し、目的化合物６．３
４ｇ（収率６８％）を得た。

融点１４０〜１４６°Ｃ０元素分析値（ＣＩ３Ｈ１４Ｎ０６　Ｐ）計算値（％）　
　Ｃ：５０．１７　Ｈ：４．５３　　Ｎ　：４．５０実
測イ直　（％）　　　　Ｃ：　５０．２１　　Ｈ：　４
．５８　　　Ｎ　　：　４．．５０Ｉ　Ｒｖ　　　　：
　ｃｍ−’：　１７００．１５７５．　１３５０．　１
２７０゜０７ＯＮＭＲ：　　（ＣＤＣ１３）　　δ：　１．９０〜２．
０４（１）１．　ｍ＞。

２．２０〜２．４５　（ＩＨ，ｍと３）１．　ｓ（２，
３２と２．６１）　。

Ｅ／Ｚ体：　１０／１〕、　　４．１０〜４．２５と４
．４８〜４．６５（４ｔｌ、　ｍ）、　　　７．２３〜
７．２８（ＩＨ，ｍ）、　７．５７〜７．７３（２）１
．　ｍ）、　　７．９０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２４Ｈｚ）
、　８’、２２〜８．２７（ＬＨ，ｍ）同様にして、以下の化合物を得た。

２　　−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−３−Ｎｏ□　Ｈ８８１２
５−１２９３−ＣＨ２Ｃ（Ｃ）１３）ｚＣＨ２−２−Ｎ
ｏ□　Ｈ６６１４２−１４５４−ＣＨｚＣ（ＣＨ３）ｚ
ＣＨｚ−３−ＮＯ２Ｈ９１１３６−１４０５−ＣＨ２Ｃ
（ＣＨ３）ｚＣＨ２−２−ＣＦ３　　Ｈ６４７５−７８
６−ＣＨｚＣ（ＣＨ３）ｚＣＨｚ−２−Ｃ１３−Ｃ１５
８１１３−１１９７’−Ｃ）＋２ＣＨ＝ＣＨ２３−Ｎｏ
□　Ｈ６９（油状）８　　　　−ＣＨ３３−Ｎｏ□　Ｈ
５１（油状）（発明の効果）本発明の方法の確立により、極めて貰収率、高純度で目
的化合物を製造することができる。即ち、文献記載のベ
ンツアルデヒドを用いるクネーベナーゲル縮合反応によ
るものに比べ、約２〜４倍の収率を示した。また副反応
が起こらず、純度が高く精製が容易で、工業的製造法と
してし極めて有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次の一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕で表されるアセトニルホスホネート類と、次の一般式〔
II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕で表されるイミン化合物とを、有機溶媒中で、（Ｒ＾５
ＣＯ）＿２Ｏで表される酸無水物の存在下に、加熱縮合
することを特徴とする、次の一般式〔III〕▲数式、化
学式、表等があります▼〔III〕で表されるホスホネート誘導体の製造法。式中、Ｒ＾１はアルキル又はアルケニルを表し、▲数式
、化学式、表等があります▼は、環状を形成してもよい
ことを表しており、更に環状を形成するときはＲ＾１・
・・・・Ｒ＾１は炭素数が２〜５であってそのうちのい
くつかの炭素はアルキルにより置換されていてもよい。Ｒ＾２、Ｒ＾３は、水素、ニトロ、トリフルオロメチル
、ハロゲン、又はジフルオロメトキシを表す。Ｒ＾４は、アルキル又はアラルキルを表す。Ｒ＾５は、アルキル、ハロアルキル又はフェニルを表す
。