NO309423B1 - Fremgangsmåte ved fremstilling av lercanidipinhydroklorid - Google Patents
Fremgangsmåte ved fremstilling av lercanidipinhydroklorid Download PDFInfo
- Publication number
- NO309423B1 NO309423B1 NO975176A NO975176A NO309423B1 NO 309423 B1 NO309423 B1 NO 309423B1 NO 975176 A NO975176 A NO 975176A NO 975176 A NO975176 A NO 975176A NO 309423 B1 NO309423 B1 NO 309423B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dimethyl
- lercanidipine
- propanol
- aprotic
- crystallization
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- WMFYOYKPJLRMJI-UHFFFAOYSA-N Lercanidipine hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)(C)CN(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 WMFYOYKPJLRMJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 15
- 229960002162 lercanidipine hydrochloride Drugs 0.000 title description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 10
- ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N lercanidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)(C)CN(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960004294 lercanidipine Drugs 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 6
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical group ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- MQWDISMNBYOLAB-UHFFFAOYSA-N 1-[3,3-diphenylpropyl(methyl)amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN(C)CC(C)(C)O)C1=CC=CC=C1 MQWDISMNBYOLAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JPXPPUOCSLMCHK-UHFFFAOYSA-N 5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 JPXPPUOCSLMCHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- -1 1,1,N-trimethyl-N-(3,3- diphenylpropyl)-2-aminoethyl α-acetyl-3-nitrocinnamate Chemical compound 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000012297 crystallization seed Substances 0.000 description 1
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001488 sodium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av lercanidipinhydroklorid.
Lercanidipin er metyl 1,1,N-trimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-2-aminoetyl 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyri-din-3 ,5-dikarboksylat. Den har formel I:
Lercanidipin ble lagt frem i US patent Nr. 4705797. Det er en antagonist av type-L kalsiumkanaler og har blitt funnet å være svært aktivt som et antihypertensiva og som et middel for behandling av angina og koronarsykdommer.
Fremstilling av lercanidipin som beskrevet i det tidligere nevnte US patentet følger ruten vist i det følgende reak-sjonsskjema:
I overensstemmelse med dette skjema blir aminoalkoholen (1) esterifisert med diketen til å danne det tilsvarende ace-toacetatet (2), som så kobles med 3-nitrobenzaldehyd for å gi 1,l,N-trimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-2-aminoetyl a-acetyl-3-nitrocinnamat (3). Denne blir syklisert med metyl 3-aminokrotonat i reflukserende isopropanol.
Denne prosessen har flere ulemper. I sakens natur gir "Hantzsch"-sykliseringen brukt i siste trinn opphav til flere biprodukter. Ikke bare senker dette utbyttet av det ønskede produktet, men fjerningen av biprodukter krever bruk av renseteknikker slik som kolonnekromotografi som er vanskelig å anvende i en industriskale. Riktignok er utbyttet for det siste trinnet 35%, og totalt utbyttet for prosessen er 23%.
Produktet fremskaffet ved denne fremstillingsmåten er lercanidipinhydrokloridhemihydrat som smelter ved 119 til 130°C. Dette produktet er noe hygroskopisk, som kan medføre ustadighet i sammensetningen og problemer i håndtering under fremstilling av farmasøytiske formuleringer. Videre er stabiliteten av lercanidipinhydrokloridhemihydrat ikke fullstendig tilfredstillende.
Oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte ved fremstil-lingen av lercanidipinhydroklorid bestående av: a) halogenering av 2,6-dimetyl-5-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboksylsyre med et
halogeneringsreagens i et aprotisk løsningsmiddel;
b) tilsetning av 2,N-dimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-1-amino-2-propanol løst i et aprotisk løsningsmiddel til
det resulterende syrehalidet; og
c) isolering av det resulterende lercanidipin som dets vannfrie hydroklorid.
Oppfinnelsens fremgangsmåte er illustrert ved det følgende reaksj onsskj erna.
Halogeneringen er fortrinnsvis en klorering. Den kan utfø-res i klorerte eller ikke-klorerte aprotiske løsningsmid-ler, for eksempel kloroform, diklormetan, dikloretan, klorbenzen, 1,1,1-trikloretan, etylacetat, metylacetat, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid, dimetylkarbonat eller en hvilken som helst blanding derav, ved å benytte kjente kloreringsreagenser, for eksempel tionylklorid, fosforpentaklorid, fosfortriklorid, fosforoksyklorid, okalylklorid eller andre kommersielle kloreringsreagenser, som virker ved en temperatur i området fra -15°C til +40°C, valgfritt i en inert gassatmosfære slik som nitrogen eller argon. Varigheten av kloreringsreaksjonen kan være fra 15 minutter til 3 timer.
Aminoalkoholen (1) løst i ett av de ovenfor nevnte løs-ningsmidlene eller alternativt i et annet aprotisk løs-ningsmiddel, for eksempel toluen, xylen eller et alkan eller cykloalkan med fra 5 til 7 karbonatomer, tilsettes deretter mens reaksjonstemperaturen holdes ved -15°C til +40°C og reaksjonen blir tillatt å fortsette til den er fullstendig. Fullføring av reaksjonen kan bestemmes ved testing av en prøve fra reaksjonsblandingen ved passende analytiske teknikker slik som tynnsjiktkromatografi eller HPLC (high performance liquid chromatograhy).
Oppfinnelsens fremgangsmåte er en esterifisering av den tilsvarende dihydropyridinsyre. Siden syrehalidet ikke trenger å bli isolert, er det i virkeligheten en ett-trinns prosess. Sammenlignet med den tidligere kjente fremgangsmåte beskrevet ovenfor, dannes det færre reaksjonsbiproduk-ter. Som et resultat av dette oppnås et økt utbytte og dette ledsages av enklere rensing og isolering av lerca-nidpin. Dette kan utføres med konvensjonelle metoder basert på, for eksempel ekstraksjon med løsningsmidler fra basifi-serte løsninger, resaltdannelse med saltsyre og omkrystal-lisasjon. Således kan bruk av kromatografiske kolonner for å isolere det ønskede sluttprodukt unngås. Siden kolonne-kromatografi alltid krever bruk av store mengder organiske eluenter vil unngåelse av dette klart bidra til den indus-trielle anvendbarheten av fremgangsmåten uttrykt i forbe-dret produkt kvalitet, lavere produksjonskostnader og enklere økologisk anbringelse av prosessavfall.
Lercanidipinhydroklorid fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er en vannfri krystallinsk form og smelter innenfor 2°C i området fra 185 til 190°C etter omkrystalli-sering av det ubehandlede hydroklorid, først fra aprotiske løsningsmidler, slik som etylacetat, metylacetat eller aceton, og deretter fra protiske løsningsmidler, slik som en eller flere av metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, s-butanol og t-butanol, valgfritt i blanding med andre løsningsmidler, inklusive vann. Det har videre blitt funnet å være mer stabilt og mindre hygroskopisk enn lercanidipinhydrokloridhemihydrat fremstilt i henhold til den tidligere fremgangsmåte. Disse egenskaper gjør det mer egnet for farmasøytisk anvendelse siden de letter enklere storskaleproduksjon av faste farmasøytiske preparater.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
Lercanidipinhydroklorid
45,8 g (0,385 mol) tionylklorid ble tilsatt dråpevis over en periode på ca. 15 minutter til en omrørt løsning av 116,2 g (0,35 mol) 2,6-dimetyl-5-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboksylsyre(4), fremstilt som beskrevet i det tyske patentet 2847237, 645 ml
vannfri diklormetan og 160 ml vannfri dimetylformamid holdt ved en temperatur på -4 til +1°C under nitrogen. Blandingen ble rørt i en time innenfor det samme temperatur område. En løsning på 104,1 g (0,35 mol) 2,N-dimetyl-N-(3,3-difenyl-propyl) -1-amino -2 -propanol (1) , fremstilt som beskrevet i US patent 4705797, i 105 ml av vannfri diklormetan ble så tilsatt dråpevis over en periode på ca. 15 minutter ved -10 til 0°C. Etter røring i tre timer ved 0°C og henstand i 18 til 20 timer ved omgivelsestemperatur ble løsningsmidlet dampet av under vakuum og residuet ble løst i 3.500 ml av
etylacetat. Den organiske løsningen ble vasket sekvensielt med mettet NaCl-løsning (700 ml) , 10% Na2C03 (700 ml x 5), mettet NaCl-løsning (700 ml), IN HC1 (700 ml x 5) og mettet NaCl-løsning (7 00 ml). Det organiske lag ble separert fra, tørket over vannfri Na2S04 i 30 minutter, filtrert, behand-let med 23 g karbon og refiltrert. Den resulterende løsnin-gen ble så konsentrert under vakuum til et volum på ca. 11
og tilsatt krystallisasjonskim med lercanidipinhydroklorid-krystaller. Etter henstand i en dag ved 0 til 5°C ble faststoff filtrert og omkrystallisert fra absolutt etanol for å gi 179,5 g (78% av teoretisk) lercanidipinhydroklorid med smeltepunkt på 186-188°C.
EKSEMPEL 2
Stabilitet ved 100°C i lys
Prøver av vannfritt lercanidipinhydroklorid, fremstilt som beskrevet i eksempel 1 og lercanidipinhydrokloridhemihydrat, fremstilt som beskrevet i US patent nr. 4705797 ble varmet ved 100°C i 48 timer. Prøvene ble sjekket ved 0, 24 og 48 timer med HPLC-analyse ved de følgende betingelsene: Kolonne: m-Bonapak C-18 (Waters), partikkel-
størrelse 10 mm, 300 x 3,9 mm innvendig
diameter.
Eluent: CH3CN (61%) : 0,15 M NaCl04 vandig løsning brakt til pH3 ved tilsetning av
HC104 (39%), (v/v)
Eluering: isokratisk
Strømnings-
hastighet: 1,5 ml/min
Temperatur: 25°C
Detektor: UV (240nm)
Attenuering: 0,05 AUFS
Under disse betingelsene var retensjonstiden av lercanidipin HC1 ca. 7 miutter. Resultatene er rapportert i tabell
I.
Det er tydelig at den vannfrie form av lercanidipinhydroklorid er bemerkelsesverdig mer stabil enn hemihydratet.
EKSEMPEL 3
Stabilitet ved 40°C og 60°C under 75% relativ fuktighet i mørke
Prøver av de to ulike former av lercanidipinhydroklorid som ble identifisert i eksempel 2 ble plassert i åpne poly-etylenposer lagt i åpne glassflasker oppbevart ved 60°C under 75% relativ fuktighet. Prøvene ble sjekket for hygroskopisitet, vanninnhold ble bestemt med "Karl Fisher"
(K.F.) metoden ved 0, 8 og 15 dager. Eksperimentet ble gjentatt ved 40°C under 75% relativ fuktighet. Resultatene er rapportert i tabell II.
Den vannfrie formen av lercanidipinhydorklorid er tydelig mindre hygroskopisk enn hemihydratet.
Claims (8)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av metyl l,l,N-tri-metyl-N-(3,3-difenylpropyl)-2-aminoetyl 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3,5-dikarboksylat (lercanidipin) hydroklorid,
karakterisert ved at fremgangsmåten består av: a) halogenering av 2,6-dimetyl-5-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl) -1, 4-dihydropyridin-3-karboksylsyre med et halogenerings reagens i et aprotisk løsningsmiddel; b) tilsetning av 2,N-dimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-1-amino-2-propanol løst i et aprotisk løsningsmiddel til det resulterende syrehalidet; og c) isolering av det resulterende lercanidipin som dets vannfrie hydroklorid.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at halogeneringsreagenset er tionylklorid, fosforpentaklorid, fosfortriklorid, fosforoksyklorid eller oksalylklorid.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller krav 2, karakterisert ved at det aprotiske løs-ningsmidlet hvor halogeneringen utføres er kloroform, diklormetan, dikloretan, klorbenzen, 1,1,1-trikloretan, etylacetat, metylacetat, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid, dimetylkarbonat eller en blanding av to eller flere av disse.
4. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de fore-gående krav,
karakterisert ved at det aprotiske løs-ningsmidlet brukt for å løse 2,N-dimetyl-N-(3,3-difenyl-propyl) -l-amino-2-propanol er kloroform, diklormetan,
dikloretan, klorbenzen, 1,1,1-trikloretan, etylacetat, metylacetat, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid, dimetylkarbonat, toluen, xylen, et alkan med fra 5 til 7 karbonatomer, et cykloalkan med fra 5 til 7 karbonatomer eller en blanding av to eller flere av disse.
5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de fore-gående krav,
karakterisert ved at lercanidipin er isolert ved krystallisasjon.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at krystallisasjonen utføres i to etterfølgende trinn, skiftende aprotiske og protiske løsningsmidler.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at aprotiske krystalli-sasjonsløsningsmiddel er etylacetat, metylacetat eller aceton.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 6 eller krav 7, karakterisert ved at det protiske krystal-lisasjonsløsningsmiddel er en eller flere av metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, s-butanol og t-butanol, valgfritt i blanding med vann.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI950957A IT1274480B (it) | 1995-05-12 | 1995-05-12 | Procedimento migliorato per la preparazione della lercanidipina cloridrato |
| PCT/EP1996/002122 WO1996035668A1 (en) | 1995-05-12 | 1996-05-09 | A process for the preparation of lercanidipine hydrochloride |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO975176D0 NO975176D0 (no) | 1997-11-11 |
| NO975176L NO975176L (no) | 1997-11-11 |
| NO309423B1 true NO309423B1 (no) | 2001-01-29 |
Family
ID=11371581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO975176A NO309423B1 (no) | 1995-05-12 | 1997-11-11 | Fremgangsmåte ved fremstilling av lercanidipinhydroklorid |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0824517B1 (no) |
| JP (1) | JP4038622B2 (no) |
| KR (1) | KR100395441B1 (no) |
| CN (1) | CN1101810C (no) |
| AR (1) | AR002739A1 (no) |
| AT (1) | ATE221050T1 (no) |
| AU (1) | AU694046B2 (no) |
| BG (1) | BG62400B1 (no) |
| BR (1) | BR9608374A (no) |
| CA (1) | CA2217849C (no) |
| CZ (1) | CZ288634B6 (no) |
| DE (1) | DE69622552T2 (no) |
| DK (1) | DK0824517T3 (no) |
| DZ (1) | DZ2032A1 (no) |
| EA (1) | EA000346B1 (no) |
| EE (1) | EE03351B1 (no) |
| EG (1) | EG21755A (no) |
| ES (1) | ES2179942T3 (no) |
| HU (1) | HU226709B1 (no) |
| IL (1) | IL118143A (no) |
| IN (1) | IN188486B (no) |
| IT (1) | IT1274480B (no) |
| MA (1) | MA23858A1 (no) |
| MX (1) | MX9708662A (no) |
| MY (1) | MY113802A (no) |
| NO (1) | NO309423B1 (no) |
| NZ (1) | NZ309059A (no) |
| PL (1) | PL185260B1 (no) |
| PT (1) | PT824517E (no) |
| RO (1) | RO119616B1 (no) |
| SA (1) | SA96170216B1 (no) |
| SK (1) | SK283321B6 (no) |
| TN (1) | TNSN96069A1 (no) |
| TW (1) | TW404940B (no) |
| UA (1) | UA46769C2 (no) |
| WO (1) | WO1996035668A1 (no) |
| ZA (1) | ZA963716B (no) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6852737B2 (en) | 2001-08-06 | 2005-02-08 | Recordati Ireland Limited | Crude and crystalline forms of lercanidipine hydrochloride |
| ITMI20011726A1 (it) * | 2001-08-06 | 2003-02-06 | Recordati Ind Chimica E Farma | Forme polimorfe della lercanidipina cloridrato |
| EP1553941A1 (en) * | 2002-10-16 | 2005-07-20 | Recordati Ireland Limited | Lisinopril/lercanidipine combination therapy |
| AR052918A1 (es) | 2005-02-25 | 2007-04-11 | Recordati Ireland Ltd | Clorhidrato de lercanidipina amorfo |
| KR100713136B1 (ko) * | 2005-05-04 | 2007-05-02 | 주식회사 대희화학 | 무수 레르카니디핀 염화수소 결정다형의 개선된 신규결정화 방법 |
| ES2335026T3 (es) | 2005-06-15 | 2010-03-18 | Hetero Drugs Limited | Nuevo procedimiento de preparacion de lercanipidina. |
| WO2007031865A2 (en) | 2005-09-16 | 2007-03-22 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Polymorphic form of lercanidipine hydrochloride and process for the preparation thereof |
| KR100811497B1 (ko) * | 2005-10-19 | 2008-03-07 | 신풍제약주식회사 | 무수 염산 1,4-디하이드로피리딘 유도체의 제조 방법 |
| EP1860102B1 (en) * | 2006-05-24 | 2008-11-26 | CF Pharma Ltd. | Process for Producing Lercanidipine |
| KR100808281B1 (ko) * | 2006-06-30 | 2008-03-03 | 주식회사 하원정밀화학 | 레르카니디핀 및 그 산부가염의 제조방법 |
| CN102020602B (zh) * | 2009-09-18 | 2013-12-25 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 盐酸乐卡地平晶型及其制备方法和含有该晶型的药物组合物 |
| WO2011161223A2 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Pharmaceutical oral dosage forms comprising lercanidipine and enalapril and their pharmaceutically acceptable salts |
| EP2654729B1 (en) | 2010-12-24 | 2016-05-04 | KRKA, d.d., Novo mesto | Homogenous pharmaceutical oral dosage forms comprising lercanidipine and enalapril or their pharmaceutically acceptable salts together with an organic acid |
| CN102558032B (zh) * | 2011-12-16 | 2014-02-26 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种无定形盐酸乐卡地平及其制备方法 |
| CN102516160B (zh) * | 2011-12-16 | 2014-04-02 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种高纯盐酸乐卡地平的合成工艺 |
| CN102584682A (zh) * | 2011-12-31 | 2012-07-18 | 苏州二叶制药有限公司 | 盐酸乐卡地平的制备方法 |
| CN109956943B (zh) * | 2019-04-18 | 2021-07-20 | 合肥合源药业有限公司 | 一种二氢吡啶类药物中脱羧缩合杂质及其制备、控制方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8403866D0 (en) * | 1984-02-14 | 1984-03-21 | Recordati Chem Pharm | Diphenylalkylaminoalkyl esters |
-
1995
- 1995-05-12 IT ITMI950957A patent/IT1274480B/it active IP Right Grant
-
1996
- 1996-05-03 IL IL11814396A patent/IL118143A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-06 IN IN822CA1996 patent/IN188486B/en unknown
- 1996-05-07 MA MA24223A patent/MA23858A1/fr unknown
- 1996-05-08 DZ DZ960075A patent/DZ2032A1/fr active
- 1996-05-09 HU HU9801913A patent/HU226709B1/hu unknown
- 1996-05-09 JP JP53379796A patent/JP4038622B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 DK DK96916111T patent/DK0824517T3/da active
- 1996-05-09 RO RO97-02101A patent/RO119616B1/ro unknown
- 1996-05-09 EE EE9700303A patent/EE03351B1/xx unknown
- 1996-05-09 SK SK1514-97A patent/SK283321B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 CZ CZ19973567A patent/CZ288634B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 AT AT96916111T patent/ATE221050T1/de active
- 1996-05-09 NZ NZ309059A patent/NZ309059A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 EP EP96916111A patent/EP0824517B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 WO PCT/EP1996/002122 patent/WO1996035668A1/en active IP Right Grant
- 1996-05-09 BR BR9608374A patent/BR9608374A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-05-09 MY MYPI96001751A patent/MY113802A/en unknown
- 1996-05-09 ES ES96916111T patent/ES2179942T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 CN CN96193842A patent/CN1101810C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 PL PL96323236A patent/PL185260B1/pl unknown
- 1996-05-09 CA CA002217849A patent/CA2217849C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 EG EG40296A patent/EG21755A/xx active
- 1996-05-09 AU AU58985/96A patent/AU694046B2/en not_active Expired
- 1996-05-09 KR KR1019970707905A patent/KR100395441B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 PT PT96916111T patent/PT824517E/pt unknown
- 1996-05-09 EA EA199700374A patent/EA000346B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 DE DE69622552T patent/DE69622552T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-09 UA UA97125981A patent/UA46769C2/uk unknown
- 1996-05-10 TW TW085105567A patent/TW404940B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-05-10 TN TNTNSN96069A patent/TNSN96069A1/fr unknown
- 1996-05-10 ZA ZA963716A patent/ZA963716B/xx unknown
- 1996-05-10 AR ARP960102528A patent/AR002739A1/es unknown
- 1996-08-07 SA SA96170216A patent/SA96170216B1/ar unknown
-
1997
- 1997-11-07 BG BG102034A patent/BG62400B1/bg unknown
- 1997-11-11 MX MX9708662A patent/MX9708662A/es unknown
- 1997-11-11 NO NO975176A patent/NO309423B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO309423B1 (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av lercanidipinhydroklorid | |
| EP1799644B1 (en) | Lercanidipine salts | |
| CZ287324B6 (en) | Process for preparing amlodipine R-(+)- and/or S-(-) isomer and intermediates for this preparation process | |
| PL197306B1 (pl) | Nowe pochodne 4-[2-(3,4-dimetoksybenzoilo)allilo]piperydyny | |
| AU2006305085B2 (en) | Process for preparation of chiral amlodipine gentisate | |
| EP0599220B1 (en) | A process for the preparation of amlodipine benzenesulphonate | |
| AU2005310406B2 (en) | Optical resolution method of amlodipine | |
| WO2007054969A2 (en) | Process for the preparation of lercanidipine and amorphous form of lercanidipine hydrochloride | |
| US7772401B2 (en) | Process for the preparation of lercanidipine | |
| WO2004058711A1 (en) | Isolation of dihydropyridine derivative and preparation salts thereof | |
| NO842092L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2,6-disubstituerte-1,4-dihydropyridin-derivater | |
| KR940003492B1 (ko) | 1,4-디하이드로피리딘유도체 및 그의 제조방법 | |
| SU1075973A3 (ru) | Способ получени мэйтансиноидов | |
| KR100559800B1 (ko) | 메틸1,1,질소-트리메틸-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4(3-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실레이트 하이드로클로라이드의 새로운 제조방법 | |
| NO312832B1 (no) | Nye höyselektive fremgangsmåter for fremstilling av fenylsubstituerte 1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboksylsyrederivater | |
| US20070244167A1 (en) | Method for Purificaion of Amlodipine Free Base |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |