JPS62289564A - ２−（ｎ−ベンジル−ｎ−メチルアミノ）エチル・メチル・１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジン−ジカルボキシレ−ト・ハイドロクロライドの製造方法 - Google Patents
２−（ｎ−ベンジル−ｎ−メチルアミノ）エチル・メチル・１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジン−ジカルボキシレ−ト・ハイドロクロライドの製造方法Info
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- JPS62289564A JPS62289564A JP62108708A JP10870887A JPS62289564A JP S62289564 A JPS62289564 A JP S62289564A JP 62108708 A JP62108708 A JP 62108708A JP 10870887 A JP10870887 A JP 10870887A JP S62289564 A JPS62289564 A JP S62289564A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
３、発明の詳細な説明
［産業上の利用分野］
この発明は式１の化合物
２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル・メチ
ル・１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−
ニド【７フエニル） ３．５−ピリジン−ジカルボキシ
レート・ハイドロクロライドの製造方法に関する。
ル・１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（３−
ニド【７フエニル） ３．５−ピリジン−ジカルボキシ
レート・ハイドロクロライドの製造方法に関する。
［従来技術ｊ
（°ニカルジピン」として知られているこの化合物は脳
血管拡張薬としてヒトの治療に一般に使用され謎へする
が、狭心症および高血圧にも４°効であることが証明さ
れている。上記式１の化合物の公知の製造方法は、例え
ばケミカル・ファーマシューティカル・プリテン、第２
７巻、＋４２６頁（１９７９年）（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒ
ｍ、Ｈｕｌｌ。
血管拡張薬としてヒトの治療に一般に使用され謎へする
が、狭心症および高血圧にも４°効であることが証明さ
れている。上記式１の化合物の公知の製造方法は、例え
ばケミカル・ファーマシューティカル・プリテン、第２
７巻、＋４２６頁（１９７９年）（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒ
ｍ、Ｈｕｌｌ。
１７．１４２６ （１９７９））ｌこ６己載されてい
る。この製造方法は次のように要約することができる。
る。この製造方法は次のように要約することができる。
２Ｌ） ３−ニトロベンズアルデヒドの２ （Ｎ−ベン
ジルーＮ−メチルアミノ）エチル・アセトアセテートお
よびメチル・３−アミノクロトネートとの反応 ｂ）２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル・
２−（３−ニトロベンジリデン）アセトアセテートとメ
チル・３−アミノクロトネートの反応 Ｃ） メチル・２−（３−ニドＣ７ペンノリデン）アセ
トアセテートと２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
）エチル・３−アミノクロトネートの反応 ｄ） ＮＨ３の存在下での２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノ）エチル・２−（３−ニトロベンジリデン
）アセトアセテートとメチル・アセトアセテートの反応 ［解決すべき問題点および解決手段」 この発明により、意外にも、公知方法により従来得られ
たものよりも収量および純度の高い式Ｉの化合物の製造
方法の改良方法が見出された。
ジルーＮ−メチルアミノ）エチル・アセトアセテートお
よびメチル・３−アミノクロトネートとの反応 ｂ）２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル・
２−（３−ニトロベンジリデン）アセトアセテートとメ
チル・３−アミノクロトネートの反応 Ｃ） メチル・２−（３−ニドＣ７ペンノリデン）アセ
トアセテートと２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
）エチル・３−アミノクロトネートの反応 ｄ） ＮＨ３の存在下での２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノ）エチル・２−（３−ニトロベンジリデン
）アセトアセテートとメチル・アセトアセテートの反応 ［解決すべき問題点および解決手段」 この発明により、意外にも、公知方法により従来得られ
たものよりも収量および純度の高い式Ｉの化合物の製造
方法の改良方法が見出された。
この発明の製造方法は下記の反応工程式により説明され
る。
る。
＋４１１
この発明の製造方法によれば、３−ニトロベンズアルデ
ヒド、メチル・３−アミノクロトネートおよび２−（Ｎ
−メチルアミノ）エチル・アセトアセテートは等モル量
で、好ましくはヒドロキシル化溶媒（例えば、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノールなど）中または双極
性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ，アセ
トニトリルなど）中で２０〜１５０℃の温度、好ましく
は溶媒の沸点、で行われる。反応時間は使用溶媒によっ
て変化し得るが、４〜工２時間である。
ヒド、メチル・３−アミノクロトネートおよび２−（Ｎ
−メチルアミノ）エチル・アセトアセテートは等モル量
で、好ましくはヒドロキシル化溶媒（例えば、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノールなど）中または双極
性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ，アセ
トニトリルなど）中で２０〜１５０℃の温度、好ましく
は溶媒の沸点、で行われる。反応時間は使用溶媒によっ
て変化し得るが、４〜工２時間である。
縮合反応が完了すると、溶媒を除去し、油状残渣、すな
わち２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル・１．４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチル ４ （３−ニトロフェニル）
３．５−ビリジンーソカルボキシレート ｌ）を非極
性非プロトン性溶ｔｓ＜ｑえば、ベンゼン、トルエン、
キシレンなど）に溶解し、次いで等モル量のハロゲン化
ベンジル（例えば、臭化ベンジル）と、炭酸ア、ルヵリ
または重炭酸アルカリ（例えば、Ｎ ａ ＠ ＣＯｓ、
Ｋ−ＣＯｓなど）のような塩基の存在下で溶媒の沸点に
おいて６〜２４時間反応させる。
わち２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル・１．４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチル ４ （３−ニトロフェニル）
３．５−ビリジンーソカルボキシレート ｌ）を非極
性非プロトン性溶ｔｓ＜ｑえば、ベンゼン、トルエン、
キシレンなど）に溶解し、次いで等モル量のハロゲン化
ベンジル（例えば、臭化ベンジル）と、炭酸ア、ルヵリ
または重炭酸アルカリ（例えば、Ｎ ａ ＠ ＣＯｓ、
Ｋ−ＣＯｓなど）のような塩基の存在下で溶媒の沸点に
おいて６〜２４時間反応させる。
このようにして得られた化合物工（ニカルジピン）は反
応混合物から通常の操作により分器し、次いで結晶化に
より精製する。
応混合物から通常の操作により分器し、次いで結晶化に
より精製する。
この物質の構造は元素分析ならびにＪ ＲｌＮＭＲおよ
びＵＶの各スペクトル分析により確認される。
びＵＶの各スペクトル分析により確認される。
［実施例〕
以下の実施例によりこの発明をさらに詳細に説明するが
、この発明はこの実施例に限定されない。
、この発明はこの実施例に限定されない。
実施例
３−ニトロベンズアルデヒド１０．７ｇ、２−（Ｎ−メ
チルアミノ）エチル・アセトアセテート１１．３ｇおよ
びメチル・３−アミックでｌトネートｓ−Ｈ′ｇをイソ
プロパノール５０ｍ１に溶解した溶液を６時間還流した
。
チルアミノ）エチル・アセトアセテート１１．３ｇおよ
びメチル・３−アミックでｌトネートｓ−Ｈ′ｇをイソ
プロパノール５０ｍ１に溶解した溶液を６時間還流した
。
真空ドで溶媒を除去し、残留した油をトルエン３００ｍ
１？、：溶解した。ＫｔＣＯ，（９，８ｆンと塩化ベン
ジル（９ｇ）を得られた混合物に添加し、１２時間還流
した。
１？、：溶解した。ＫｔＣＯ，（９，８ｆンと塩化ベン
ジル（９ｇ）を得られた混合物に添加し、１２時間還流
した。
冷却後、生じた固体をろ過し、トルエン溶液をＨｔ Ｏ
で洗浄した。次いで真空下で溶媒を除去し、残渣をＣｌ
ＩＣｌ３に溶解し、得られた溶液を希釈ＨＣＩとＨｔＯ
で繰り返し洗浄した。
で洗浄した。次いで真空下で溶媒を除去し、残渣をＣｌ
ＩＣｌ３に溶解し、得られた溶液を希釈ＨＣＩとＨｔＯ
で繰り返し洗浄した。
硫化ナトリウムで乾燥後、有機層を蒸発乾固し、残渣を
酢酸エチルに溶解し、５℃より低い温度で固化するまで
撹はんした。
酢酸エチルに溶解し、５℃より低い温度で固化するまで
撹はんした。
ろ過し、アセトンから結晶化して沸点１６６〜１６８℃
の黄色の結晶性固体を２４．９．得た。
の黄色の結晶性固体を２４．９．得た。
Claims (9)
- （１）３−ニトロベンズアルデヒド、２−（Ｎ−メチル
アミノ）−エチル・アセトアセテートおよびメチル・３
−アミノクロトネートを実質的に等モル比で反応させ、
得られた化合物をハロゲン化ベンジルと反応させること
を特徴とする、式 I の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル・メチ
ル・１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−３，５ピリジン−ジカルボキシレー
ト・ハイドロクロライドの製造方法。 - （２）３−ニトロベンズアルデヒド、２−（Ｎ−メチル
アミノ）一エチル・アセトアセテートおよびメチル・３
−アミノクロトネートの反応をメタノール、エタノール
またはイソプロパノールのようなヒドロキシル化溶媒中
で行うことを特徴とする、特許請求の範囲第（１）項に
記載の製造方法。 - （３）反応を溶媒の沸点で行うことを特徴とする、特許
請求の範囲第（２）項に記載の製造方法。 - （４）ハロゲン化ベンジルが塩化ベンジルであることを
特徴とする、特許請求の範囲第（１）項に記載の製造方
法。 - （５）Ｎ−ベンジル化をベンゼン、トルエン、キシレン
のような非極性非プロトン性溶媒中で行うことを特徴と
する、特許請求の範囲第（１）項に記載の製造方法。 - （６）反応を炭酸アルカリまたは重炭酸アルカリのよう
な塩基の存在下で行うことを特徴とする、特許請求の範
囲第（５）項に記載の製造方法。 - （７）反応を８０〜１４０℃の温度で行うことを特徴と
する、特許請求の範囲第（５）項に記載の製造方法。 - （８）式IIの化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ をハロゲン化ベンジルと反応させることを特徴とする、
２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−エチル・メ
チル・１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３
−ニトロフェニル）−３，５−ピリジン−ジカルボキシ
レート・ハイドロクロライドの製造方法。 - （９）反応を非極性非プロトン性溶媒中で炭酸アルカリ
または重炭酸アルカリの存在下で行うことを特徴とする
、特許請求の範囲第（８）項に記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT20305/86A IT1204336B (it) | 1986-05-05 | 1986-05-05 | Processo per la preparazione di 2-(n-benzil-n-metilammino)-etil-metil1,4-diidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5-piridin-dicarbossilato cloridrato |
| IT20305A/86 | 1986-05-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62289564A true JPS62289564A (ja) | 1987-12-16 |
Family
ID=11165586
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62108708A Pending JPS62289564A (ja) | 1986-05-05 | 1987-05-01 | ２−（ｎ−ベンジル−ｎ−メチルアミノ）エチル・メチル・１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジン−ジカルボキシレ−ト・ハイドロクロライドの製造方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0245680A3 (ja) |
| JP (1) | JPS62289564A (ja) |
| IT (1) | IT1204336B (ja) |
| YU (1) | YU45942B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04211060A (ja) * | 1990-03-07 | 1992-08-03 | Tokawa Tetsuo | ２，６−ジメチル−４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステルの新規製造方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU557175B2 (en) * | 1982-10-15 | 1986-12-11 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | 2,6-dimethyl-4-(3-nitro phenyl)-1,4-dihydro pyridine-3,5- dicarboxylic acid esters |
-
1986
- 1986-05-05 IT IT20305/86A patent/IT1204336B/it active
-
1987
- 1987-04-13 YU YU66687A patent/YU45942B/sh unknown
- 1987-04-24 EP EP87106044A patent/EP0245680A3/en not_active Withdrawn
- 1987-05-01 JP JP62108708A patent/JPS62289564A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0245680A2 (en) | 1987-11-19 |
| YU45942B (sh) | 1992-09-07 |
| IT1204336B (it) | 1989-03-01 |
| IT8620305A0 (it) | 1986-05-05 |
| EP0245680A3 (en) | 1988-04-20 |
| YU66687A (en) | 1988-08-31 |
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