RO127490A2 - Compoziţii care cuprind amlodipină şi bisoprolol - Google Patents
Compoziţii care cuprind amlodipină şi bisoprolol Download PDFInfo
- Publication number
- RO127490A2 RO127490A2 ROA201100274A RO201100274A RO127490A2 RO 127490 A2 RO127490 A2 RO 127490A2 RO A201100274 A ROA201100274 A RO A201100274A RO 201100274 A RO201100274 A RO 201100274A RO 127490 A2 RO127490 A2 RO 127490A2
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- amlodipine
- packaged
- pharmaceutically acceptable
- pharmaceutical composition
- foil
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 76
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 title claims abstract description 34
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 title claims abstract description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000011888 foil Substances 0.000 claims description 63
- -1 polypropylene Polymers 0.000 claims description 33
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 31
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 31
- RZPZLFIUFMNCLY-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(propan-2-ylamino)-3-[4-(2-propan-2-yloxyethoxymethyl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 RZPZLFIUFMNCLY-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims description 29
- 229960005400 bisoprolol fumarate Drugs 0.000 claims description 29
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 28
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 21
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 21
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 18
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 18
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 claims description 17
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 claims description 17
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 16
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 claims description 16
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 15
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 15
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 15
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 13
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 11
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 11
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 11
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 9
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 9
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 5
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 3
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 11
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 11
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- 229920002493 poly(chlorotrifluoroethylene) Polymers 0.000 description 6
- 239000005023 polychlorotrifluoroethylene (PCTFE) polymer Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 238000009475 tablet pressing Methods 0.000 description 4
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 3
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002573 ethenylidene group Chemical group [*]=C=C([H])[H] 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000011256 inorganic filler Substances 0.000 description 2
- 229910003475 inorganic filler Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012766 organic filler Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-KRWDZBQOSA-N (S)-amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 1
- 235000019888 Vivapur Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M behenate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116224 behenate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000007281 self degradation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Packages (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la o compoziţie farmaceutică utilizată în terapia cardiovasculară. Compoziţia conform invenţiei conţine amlodipină sau săruri de amlodipină acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acesteia, şi bisoprolol sau săruri de bisoprolol acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestuia, precum şi excipienţi acceptabili din punct de vedere farmaceutic, fiind formată ca tabletă sau capsulă într-un ambalaj care protejează de umiditate.
Description
DOMENIUL INVENȚIEI
Prezenta invenție se referă la o compoziție farmaceutică solidă, stabilă, cuprinzând amlodipină cu formula
și bisoprolol ca ingrediente active.
Mai particular, prezenta invenție se referă la o compoziție ambalată într-un ambalaj protejat de umiditate, cuprinzând amlodipină bază sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acesteia, preferabil besilat de amlodipină și fumarat de bisoprolol cu formula
OH
2.
suplimentar o umplutură, un dezintegrant, un lubrifiant și un agent antiaderență utilizat în industria farmaceutică, mai mult, în care cantitatea de compus acid N-(2{[4-(2-clorfenil)-3-(etoxicarbonil)-5-(metoxicarbonil)-6-metil-1,4-dihidro-2- piridinil]metoxi}-etil)-asparaginic cu formula
O
3.
0.-2 01 1-00274-3 O -(19- 2009 nu depășește 0,5% în timpul preparării și depozitării compoziției.
STADIUL TEHNICII
Valoarea tensiunii arteriale necesară pentru reducerea riscului de morbiditate și mortalitate cardiovasculară poate fi atinsă cu ajutorul unui medicament constând dintr-un singur compus sau dintr-o combinație optimă de doi compuși conform practicii terapeutice “bazată pe dovezi.
O terapie de combinație este mai eficientă, în general sunt necesare cantități mai mici din fiecare compus decât în cazul unei monoterapii, prin urmare efectele secundare scad și crește acceptarea din partea pacienților.
Din cauza acestor avantaje crește rolul terapiei de combinație a farmaceuticelor în tratamentul hipertensiunii și a complicațiilor acesteia. în mod obișnuit sunt utilizate combinații de beta blocanți, diuretice, inhibitori ACE, ARB, respectiv blocanți ai canalelor de calciu.
Recent, pentru o mai bună “acceptare din partea pacienților și pentru reducerea costurilor terapiei aceste combinații sunt comercializate din ce în ce mai mult și mai frecvent ca așa numite fome cu “combinație fixă cuprinzând ambele ingrediente active într-o singură formă de dozare.
Utilizarea de combinații fixe este recomandată în mod neechivoc de instrucțiuni internaționale.
Recent au fost puse pe piață mai multe combinații fixe, cuprinzând blocanți ai canalelor de calciu (“antagoniști de calciu) și beta blocanți, utilizate preferabil pentru tratamentul hipertensiunii și a anginei pectorale, cum ar fi tablete conținând felodipină și metoprolol sau nifedipină și atenolol.
Combinația fixă de amlodipină și bisoprolol nu a fost încă comercializată, dar mai multe articole și cereri de brevet au ca subiect combinația lor. Cererea internațională de brevet Nr. W02005/099699 dezvăluie combinații de S-amlodipină și beta blocanți incluzând combinația cu bisoprolol.
Cererea menționează mai multe soluții farmaceutice pentru coformularea acestor ingrediente, dar nu amintește despre principala problemă a aplicabilității practice și anume, incompatibilitatea chimică a ambelor ingrediente active.
în așa numitele “mono-compoziții conținând numai un ingredient activ, amlodipina este sub formă de sare besilat, și bisoprololul este utilizat ca sare fumarat.
(Ț ’ 2 O 1 1-00274-- X
O -09- 2009
Formularea besilatului de amlodipină și fumaratului de bisoprolol într-o singură formă de dozare pare a fi practică, din cauză că atât fumaratul de bisoprolol cât și besilatul de amlodipină sunt adecvați pentru prepararea de forme farmaceutice de dozare stabile.
Conform cererii de brevet indiene Nr.845/MUM/2004 besilatul de amlodipină și fumaratul de bisoprolol interacționează. Datorită experimentelor noastre produsul este compusul acid N-(2- {[4-(2-clorfenil)-3-(etoxicarbonil)-5-(metoxicarbonil)-6-metil1,4-dihidro-2-piridini|]~metoxi}-etil)-asparaginic cu formula (3). Acest compus este format prin reacția chimică a amlodipinei bază și a acidului fumărie. Formarea acestui produs este neașteptată din cauză că cererea de brevet US Nr. 6518288 afirmă că sarea amlodipinei formată cu acid fumărie este stabilă și nu se transformă în compusul cu formula (3).
Cerințele actuale ale autorităților internaționale farmaceutice acceptă limite foarte scăzute - numai câteva zecimi dintr-un procent în greutate - de produși de degradare ai unor compoziții farmaceutice.
Proprietățile de absorbție și efectele farmacocinetice ale sărurilor menționate mai sus sunt bine cunoscute. Pacienții sunt obișnuiți cu utilizarea de compoziții conținând aceste săruri și s-au obișnuit cu efectele acestora.
Există o nevoie pentru o formă solidă de dozare care să cuprindă amlodipină sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acesteia, preferabil besilat de amlodipină și fumarat de bisoprolol. Compoziția ar trebui să fie o tabletă sau o capsulă în care cantitatea contaminantului care apare din incompatibilitatea ambelor ingrediente active este menținută la un nivel scăzut și în timpul depozitării.
Conform cererii indiene de brevet Nr. 845/MUM/2004 o compoziție combinație de besilat de amlodipină și fumarat de bisoprolol poate fi preparată numai dacă ingredientele active sunt separate în granule diferite. Granulele sunt amestecate cu alți excipienți și sunt încărcate în capsule sau pliculețe, sau se presează sub forma așa numitelor tablete bistratificate. Esența soluției din invenția indiană este reprezentată de separarea ambelor ingrediente unul de celălalt. în acest fel, contactul fizic dintre ingredientele active este prevenit în mod esențial, ceea ce ar putea ajuta la formarea produsului de reacție cu formula (3) în timpul amestecării granulelor și în special în timpul procesului de presare a tabletei cu contactul intensiv al suprafețelor mari.
^-2 0 1 1-00274-3 0 -OS- 2009
Procedeul conform cererii indiene de brevet are mai multe dezavantaje. Granularea și omogenizarea individuală a ingredientelor active mărește numărul de etape tehnologice necesare. Prepararea tabletelor bistratificate necesită un aparat dificil și special.
Există necesitatea existenței unei forme solide stabile de dozare care cuprinde amlodipină sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acesteia, preferabil besilat de amlodipină și fumarat de bisoprolol. Compoziția ar trebui să fie o tabletă sau o capsulă în care cantitatea de contaminant apărută din cauza incompatibilității ambelor ingrediente active este menținută la un nivel scăzut chiar și în timpul depozitării și nu necesită tratarea separată ingredientor active în timpul procesului de producere sau în compoziție.
PREZENTAREA INVENȚIEI
I
Am găsit în mod surprizător că, în cazul unei selectări adecvate a ambalajului și a circumstanțelor, se poate prepara o compoziție farmaceutică stabilă, care, dacă este ambalată în mod satisfăcător, întrunește cerințele reglementărilor privind siguranța pentru farmaceutice și cantitatea de acid N-(2-{[4-(2-clorfenil)-3(etoxicarbonil)-5-(metoxicarbonil)-6-metil-1,4-dihidro-2-piridinil]-metoxi}-etil)asparaginic cu formula (3) nu depășește 0,5% în compoziție fie în timpul preparării, fie în timpul depozitării până la data de expirare a compoziției farmaceutice, cel puțin doi ani.
Prezenta invenție se referă la o compoziție farmaceutică solidă stabilă cuprinzând amlodipină sau o sare acceptată din punct de vedere farmaceutic a acesteia, preferabil besilat de amlodipină, fumarat de bisoprolol, în plus un agent de umplere organic sau anorganic acceptabil din punct de vedere farmaceutic, dezintegranți, lubrifianți, agenți antiaderență și ambalată într-un ambalaj impermeabil la umiditate.
DESCRIEREA DETALIATĂ A INVENȚIEI *
în timpul experimentelor noastre am descoperit că ambele ingrediente active interacționează chiar și într-un simplu amestec sub formă de pulbere și produsul de reacție este format într-o cantitate considerabilă. Incompatibilitatea este mai explicită
OJ2 O 1 1-00274-3 O -09- 2009 dacă ambele ingrediente sunt plasate într-o formă de dozare cu porozitate mică, de exemplu, într-o tabletă în care cristalele lor intră în contact unele cu altele la presiune mare pe o suprafață întinsă.
Interacția depinde mult de temperatură: conținutul de amlodipină și bisoprolol într-un amestec de besilat de amlodipină și fumarat de bisoprolol variază după o lună de depozitare la diferite temperaturi după cum urmează:
Tabelul 1
| 25UC/ 1 lună | 40uC/ 1 lună | 70uC/ 1 lună | |
| Amlodipină | -100% | 59% | 25% |
| Bisoprolol | -100% | 85% | 71% |
Pentru persoana specialistă în domeniul tehnologiei farmaceutice este evident că în cazul formării unei compoziții conținînd două ingrediente incompatible, aceste ingrediente trebuie să fie separate cu un procedeu adecvat. în acest scop poate fi suficientă acoperirea unui ingredient activ cu un excipient polimer. Stratul de polimer al acoperirii poate forma un strat potrivit de izolare între suprafețele cristaline ale ambelor ingrediente active. Experimentele noastre de formulare au dat greș. Ingredientele active sunt sensibile la căldură. Pe de o parte, sensibilitatea la încălzire a ingredientelor active provoacă probleme nu numai pentru procedeele de acoperire apoasă, ci și pentru procedeele de acoperire utilizând solvenți organici de asemenea, din cauză că eliminarea solventului implică stres la încălzire. Pe de altă parte, în timpul procedeului de uscare, în compoziție rămân urme de umiditate, care de asemenea favorizează interacția ingredientelor active.
Am găsit în mod surprinzător că prevenirea incompatibilității între ambele ingrediente active și autodegradarea la cald a ingredientelor active nu este suficientă pentru a exclude procedee utilizând apă sau solvenți organici care sunt acompaniate de stres la încălzire.
Prevenind efectele adverse ale stresului la încălzire, tabletele de combinație au fost preparate printr-un procedeu de presare directă. Dacă tabletele au fost depozitate într-un vas de sticlă închis cu un capac din polietilenă la 30°C în umiditate
CV 2 011-00274'- β
O -09- 2009 relativă de 65 % timp de trei luni, produșii de degradare au rămas în limita de detectare.
în cazul în care aceleași tablete au fost depozitate într-un blister din folie termoformabilă tip PVC/PVdC (tip polivinilclorură/polivinilidenclorură) închisă cu o folie de aluminiu la 30°C în umiditate relativă de 65 % timp de trei luni, am găsit în mod surprinzător că umiditatea minimă care pătrunde prin folia blister tip PVC/PVdC - care este cunoscută ca mai protectoare de umiditate decât PVC - a fost suficientă pentru formarea unei cantități inacceptabil de mare de contaminare.
A rezultat că nu este suficient ca produsul să fie protejat de umiditate în timpul procedeului de producere, ci și în timpul depozitării mediul trebuie să fie menținut uscat.
Aceste experimente indică faptul că pentru a debuta interacțiunea între ingrediente într-o fază solidă, este suficientă prezența unei cantități extrem de mici de apă absorbită pe suprafețele cristalelor. în compoziția conform prezente invenții, reacțiile, care provoacă formarea contaminantului, nu au loc deloc sau numai într-o măsură foarte limitată.
Conform prezentei invenții este asigurată o compoziție farmaceutică solidă, stablilă, ambalată, cu amlodipină și bisoprolol ca ingrediente farmaceutice active, care cuprinde mai puțin de 0,5%, preferabil mai puțin de 0,3%, mai preferabil mai puțin de 0,2% din compusul cu formula (3), care este ambalată într-un ambalaj impermeabil la umiditate și care cuprinde de asemenea amlodipină bază sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acesteia, preferabil besilat de amlodipină, fumarat de bisoprolol, în plus agenți de umplutură, dezintegranți lubrifianți, antiaderență, opțional agenți de liere acceptabili din punct de vedere farmaceutic.
Conform cunoștințelor noastre amlodipină reacționează cu acid fumărie. în timpul reacției care conduce la formarea de contaminant cealaltă componentă formatoare de sare (de exemplu anion al acidului benzensulfonic) nu joacă niciun rol.
Prin urmare, conform prezentei invenții amlodipină poate fi utilizată sub formă de bază sau sare (de exemplu besilat de amlodipină).
Compoziția conform prezentei invenții este de importanță fundamentală din punctul de vedere al stabilității compoziției farmaceutice.
εχ2 Ο 1 1 - Ο 0 2 7 4 - 3 Ο -09- 2009
Pentru formularea tabletelor prin procedeul uscat trebuie utilizați excipienți care au proprietăți adecvate de presabilitate și de curgere liberă în afară de funcția lor principală.
Conform prezentei invenții, toți compușii compoziției, cu excepția ingredientelor active, sunt excipienți.
Termenii care se referă la un excipient cum ar fi agenți de umplere, dezintegranți, lubrifianți, antiaderență și de liere se referă la categoriile de excipienți.
Prin urmare, aceștia se referă de asemenea la amestecurile de excipienți potriviți și la compozite ale acestora, mai mult la utilizarea obișnuită de excipienți din aceeași categorie în aceeași compoziție. Un astfel de caz este, de exemplu atunci când drept umplutură în compoziție sunt utilizate două umpluturi diferite aplicabile în industria farmaceutică, cum ar fi lactoză și celuloză microcristalină drept compozit.
Termenii care se referă la excipienții de mai sus se referă de asemenea la cazurile în care o compoziție cuprinde mai mulți excipienți din categorii diferite.
Aceste cazuri sunt de exemplu dacă în afară de dezintegrant se utilizează o umplutură, de exemplu lactoză sub formă de compozit cu povidonă și copovidonă, sau dacă se utilzează un agent de alunecare sau antiadeziv în comun cu umplutura, de exemplu sub formă de compozit de celuloză microcristalină cu dioxid de siliciu coloidal.
Conform prezentei invenții utilizarea unor astfel de compozite este echivalentă cu utilizarea în comun a diferite componente, prin urmare aceste soluții tehnice fac parte de asemenea din prezenta invenție.
Ca agenți de umplere, compoziția conform prezentei invenții poate conține umpluturi utilizate în industria farmaceutică sau amestecuri ale acestora, preferabil celuloză microcristalină, fosfat acid de calciu anhidru, lactoză uscată prin pulverizare, sau manitol sau un amestec al acestora, cel mai preferabil celuloză microcristalină cu grade scăzute de umiditate. în cursul experimentelor noastre de tabletare am descoperit că viteza cea mai scăzută de degradare a fost detectată în cazul utilizării de celuloză microcristalină (celuloza microcristalină cu grade scăzute de umiditate a fost utilizată în mod preferat; vezi Tabelul 2.)
CV-2 O 1 1 - o O 2 7 4 - 3 O -09- 2009
Tabelul 2
Efectele umpluturilor pentru degradare și viteză de interacție după o lună de depozitare la 50°C (amestecuri de besilat de amlodipină/fumarat de bisoprolol/ agent de umplere într-un raport: 0,1:0,1:5) sunt după cum urmează:
| Umpluturi | ||||
| Celuloză microcristalină (Vivapur) | Fosfat acid de potasiu anhidru (Emcompress) | Lactoză DC 11 (Tablettose) | DC Manitol (Perlitol) | |
| Compus cu formula (3) | 0,06% | 0,46% | 0,24% | 0,09% |
| Toți J contaminanții | 0,29% | 0,77% | 0,56% | 0,31% |
Nivelurile potrivite de umplutură pentru un procedeu de comprimare directă în tablete, conform prezentei invenții sunt de 60%-90%, preferabil 70%-90%, mai preferabil 80-90%.
Utilizarea unei umpluturi în cazul unor produse capsule nu este necesară. Pentru a asigura buna distribuție a ingredientelor active într-o șarjă de producție și prin aceasta, ca totdeauna în fiecare capsulă să fie cantitatea necesară din ambele ingrediente active în întregul procedeu de încapsulare, este preferabil să se utilizeze o cantitate potrivită de umplutură având o zonă de suprafață specifică mare ceea ce previne separarea ingredientelor în timpul procedeului.
Astfel de umpluturi având o zonă de suprafață specifică mare sunt de exemplu celuloză pulbere sau celuloză microcristalină. Celuloza microcristalină este preferabilă chiar și din punctul de vedere al faptului că, compoziția încărcată în capsule este menținută laolaltă printr-o presiune relativ scăzută de îngroșare din cauza legăturilor sale mecanice de prindere și în consecință previne dispersia substanțelor compoziției în timpul procedeului de încapsulare.
Pentru aceste motive menționate mai sus, cantitatea optimă de umplutură întrun produs încapsulat este de 10-75%, preferabil 45%- 75%, mai preferabil 55%-65% bazat pe greutatea substanței din compoziție încărcată. Conform prezentei invenții este mai preferabilă utilizarea unor grade scăzute de umiditate a umpluturilor.
Ο 1 1 - Ο Ο 2 7 4 - 3 Ο -09- 2009 ' în afară de caracteristicile lor funcționale principale excipienții utilizați pentru prepararea de compoziții tabletate printr-un procedeu uscat ar trebui să aibă de asemenea proprietăți de presare șide curgere liberă acceptabile.
Atât în cazul compozițiilor tabletate cât și al celor încapsulate trebuie utilizat un dezintegrant care asigură dezintegrarea rapidă a tabletei sau capsulei din cauza efectelor sucurilor digestive, prin aceasta având loc, rapid și integral, dizolvarea și absorbția ingredientelor active. Ca dezintegrant se poate utiliza orice dezintegrant utilizat în general în industria farmaceutică. Pentru persoana specialistă în domeniu este disponibilă o gama largă de dezintegranți adecvați în mod special pentru un procedeu de tabletare prin presiune directă.
Astfel, compoziția din prezenta invenție poate cuprinde ca dezintegrant oricare dintre dezintegranții utilizați în general în industria farmaceutică sau un amestec al acestora, preferabil crospovidonă, amidon glicolat de sodiu, croscarameloză, hidroxipropilceluloză puțin substituită sau un amestec al acestora, cel mai preferabil amidon glicolat de sodiu. Conform prezentei invenții cantitatea optimă de dezintegranți în compoziții este de 1%-10%, preferabil 4%-6% bazată pe greutatea tabletei sau pe substanța de umplere a capsulei.
Utilizarea de antiadezivi și agenți de alunecare este necesară atât la compozițiile tabletate cât și la cele încapsulate în care antiadezivi previn umectarea agenților de umplere care sunt susceptibili a fi higroscopici și aderența particulelor acestora una la cealalată din cauza proprietăților lor intens higroscopice.
Astfel, ca antiadeziv, compoziția din prezenta invenție poate cuprinde orice tipuri de antiaderenți utilizați în general în industria farmaceutică sau un amestec al acestora. Preferabil aceasta cuprinde siloizi sau dioxizi de siliciu coloidali sau amestecul acestora. Cel mai preferabil cuprinde dioxid de siliciu coloidal. Cantitatea optimă de antiadezivi în compozițiile conform prezentei invenții este 0,3%-2%, preferabil 0,5%-1%.
Utilizarea așa numiților lubrifianți care reduc proprietățile de lipire și fricțiune este necesară în cazul preparării atât compozițiilor tabletate cât și încapsulate pentru facilitarea extrudării tabletelor sau a substanței de umplere a capsulelor de pe matriță (instrument) și pentru a preveni lipirea componentelor la instrumetele de formare sau umplere.
Drept lubrifiant, compozițiile conform prezentei invenții pot cuprinde orice tipuri de lubrifianți utilizați în industria farmaceutică sau un amestec al acestora. Preferabil,
2009
aceștia cuprind stearat de magneziu, stearil fumarat de sodiu, glicer I behenat sau un amestec al acestora. Cel mai preferabil ei cuprind stearat de magneziu. Conform prezentei invenții cantitatea optimă de lubrifianți în compoziții este 0,5%-3%, preferabil 1%-2%.
Forma solidă de dozare conform prezentei invenții este preferabil o tabletă sau o capsulă.
în mod neașteptat, într-un caz preferabil pentru formularea tabletelor nu sunt necesari agenți de liere utilizați în industria farmaceutică. Dacă devine necesar din cauza unei schimbări a proprietăților tabletei, de exemplu a fost mărită duritatea acesteia, drept agent de legare, se poate utiliza orice agent de legare de exemplu, polivinilpirolidonă, amidon, etc.
în cazul în care forma solidă de dozare din prezenta invenție este o tabletă, conform variantei preferabile din prezenta invenție, tabletele, ambalate într-un ambalaj care protejează de umiditate, cuprind 2%-20%, preferabil 2%-10%, cel mai preferabil 1%-6% amlodipină bază sau o sare farmaceutică a acesteia, preferabil besilat de amlodipină, 2%-20%, preferabil 2%-10%, cel mai preferabil 1%-6% fumarat de bisoprolol, în plus 60%-90%, preferabil 70%-90%, mai preferabil 80%90% umplutură, 1%-10%, preferabil 4%-6% dezintegrant, 0,5%-3%, preferabil 1%2% lubrifiant, 0,3%-2%, preferabil 0,5%-1 % agent antiaderență și dacă este necesar 1 %-10%, preferabil 0,1 %-5% agent de legare, calculat pe baza greutății tabletelor.
în cazul în care forma solidă de dozare din prezenta invenție este o capsulă, conform variantei preferabile din prezenta invenție capsulele, ambalate într-un ambalaj, care protejează de umiditate, cuprind 5%-80%, preferabil 5%-18%, cel mai preferabil 10%-15% amlodipină bază sau o sare farmaceutică a acesteia, preferabil besilat de amlodipină, 5%-80%, preferabil 5%-15%, cel mai preferabil 1%-10% fumarat de bisoprolol, în plus 1%-10%, preferabil 4%-6% dezintegrant, 0,5%-3%, preferabil 1%-2% lubrifiant, 0,3%-2%, preferabil 0,5%-1 % agent antiaderență și dacă este necesar 10%-75%, preferabil 45%-75%, mai preferabil 55%-65% umplutură, calculat pe baza greutății substanței încărcate în capsule. în formele de dozare ambalate conform prezentei invenții compoziția farmaceutică conținând ingrediente active, de exemplu tablete sau capsule, sunt într-un ambalaj care izolează formele de dozare de mediul înconjurător, protejând astfel formele de dozare de efectele mediului înconjurător până când sunt administrate.
0/2 0 1 1-00274-3 0 -09- 2009
Ca exemple sunt menționate diferite materiale de ambalare, cu următoarele abrevieri:
folie CFF-cu formă la rece folie OPA/AL/PVC (folie poliamidă/aluminiu/policlorură de vinii orientată).
folie PVC/PE/PVdC (folie policlorură de vinii /polietilenă/ policlorură de viniliden) folie PVC/PCTFE (folie policlorură de vinil/policlortrifluoretilenă) folie PVdC (strat de policlorură de viniliden folie PVC (policlorură de vinii)
Ambalajul care protejează de umiditate a formei solide de dozare din prezenta invenție este un vas închis ermetic sau un așa numit blister rece impermeabil la umiditate (CFF) sau blister termoformat. Conform unei variante a prezentei invenții unitatea de ambalaj impermeabil la umiditate poate fi un vas având o componentă de închidere (de exemplu o fiolă, o cutie de plastic, un vas de sticlă având un capac etanș din polietilenă sau polipropilenă, un borcan din polipropilenă cu dop rodat, etc.), în care sunt plasate una sau mai multe tablete sau capsule.
Vasele conținând tablete sau capsule pot conține în afară de capsule și tablete agenți auxiliari care sunt capabili să capteze umiditatea atmosferei interioare a vasului dacă este necesar, astfel de compuși pentru captarea umidității sunt de exemplu zeoliți sau silicagel. Agenții auxiliari pentru captarea umidității pot fi plasați direct printre capsule sau tablete, dar ei pot fi plasați într-un vas sau pliculeț separat, permeabil la aer și plasat printre formele de dozare. Astfel de vase sunt adecvate de asemenea pentru ambalarea formelor solide de dozare conform prezentei invenții, în care forma de dozare și compusul de captare a umidității sunt în două părți separate, și este asigurat schimbul de aer.
în atmosfera ambalajului pot fi aer, gaze inerte sau, dacă este potrivit, vid.
Conform unei variante a prezentei invenții ambalajul care protejează de umiditate este un așa numit blister rece. Blisterul rece este o formă de ambalare, în care blisterul este format la rece dintr-o folie de compozit și este acoperit cu o folie de închidere din aluminiu. O astfel de folie compozită poate fi OPA/AL/PVC (folie orientată poliamidă/aluminiu/policlorură de vinii). Conform unei variante a prezentei invenții formele de dozare conținând ingredientele active, de exemplu tablete sau capsule, sunt ambalate într-un așa numit blister-rece.
Λ?2 01 1-00274-3 Ο -09- 2009 χ
ν
Conform unei alte variante a prezentei invenții ambalajul care protejează de umiditate este de exemplu un blister preparat dintr-o folie termoformabilă, compozită care protejează de umiditate, care este acoperit cu o folie de aluminiu.
Conform unei alte variante a prezentei invenții forma de dozare conținând ingrediente active, de exemplu tablete sau capsule, este ambalată într-un blister preparat dintr-un compozit termoformabil, care protejează de umiditate care este acoperit cu o folie de închidere din aluminiu. O astfel de folie compozită care protejează de umiditate poate fi de exemplu PVC/PE/PVdC, o așa numită „folie triplex sau folie PVC/PCTFE.
Conform celei mai preferate variante a prezentei invenții forma de dozare este o tabletă ambalată într-un blister format la rece din folie compozită OPA/AL/PVC și acoperit cu o folie de închidere din aluminiu (așa numitul blister rece/CFF/), sau întrun blister din folie compozită termoformabilă, protectoare de umiditate (de exemplu folie triplex PVC/PE/PVdC, sau folie PVC/PCTFE) acoperită cu o folie de închidere din aluminiu, sau într-un vas de sticlă sau polipropilenă având un capac de container etanș din polietilenă sau polipropilenă, tabletă care cuprinde 1%-6% besilat de amlodipină, 1%-6% fumarat de bisoprolol, 80%-90% celuloză microcritalină, 4%-6% amidon glicolat de sodiu, 1%-2% stearat de magneziu, 0,5%-1% silice coloidală bazat pe greutatea totală a tabletei.
Conform unei alte variante foarte preferabile a prezentei invenții este asigurată o capsulă ambalată într-un blister format la rece din folie de compozit OPA/AL/PVC și acoperit cu o folie de închidere din aluminiu (așa numitul blister rece /CFF/), sau întrun blister din folie de compozit termoformabil impermeabil la umiditate (de exemplu folie triplex PVC/PE/PVdC, sau folie de PVC/PCTFE) acoperită cu o folie de închidere din aluminiu, sau într-un vas de sticlă sau polipropilenă având un capac etanș din polietilenă sau polipropilenă, capsule care cuprind 10%-15% besilat de amlodipină, 10%-15% fumarat de bisoprolol, 55%-65% celuloză microcristalină, 4%6% amidon glicolat de sodiu, 1%-2% stearat de magneziu, 0,5%-1% silice coloidală bazat pe greutatea totală a substanței de umplere a capsulei.
Compoziția conform prezentei invenții conține mai puțin de 0,5%, preferabil o cantitate între 0,01% și 0,5% acid N-(2-{[4-(2-clorfenil)-3-(etoxicarbonil)-5(metoxicarbonil)-6-metil-1,4-dihidro-2-piridinil]-metoxi}-etil)-asparaginic. Conform unei variante a prezentei invenții cantitatea de compus derivat de acid asparagin este mai
O 1 1-00274-3 O -09- 2009 mică de 0,3%, mai preferabil o cantitate între O,O1%- 0,3%. Conform unei variante mai preferabile a prezentei invenții cantitatea de derivat de acid asparaginic este mai mică de 0,2%, mai preferabil între 0,01 %-0,2%. O persoană specialistă în domeniu poate prepara un produs conținând compusul cu formula (3) într-o cantitate nedetectabilă utilizând trăsăturile esențiale ale prezentei invenții. Prin urmare, domeniul de protecție a prezentei invenții cuprinde produsele, în care sunt utilizate trăsăturile esențiale ale prezentei invenții și produsele conțin o cantitate nedetectabilă de compus cu formula (3).
în cursul preparării compozițiilor conform prezentei invenții amlodipina bază sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acesteia, preferabil besilat de amlodipină, fumarat de bisoprolol, suplimentar umplutură organică sau anorganică, dezintegrant, lubrifiant și opțional agent de liere utilizați în industria farmaceutică sunt omogenizați într-un mod cunoscut, apoi este adăugat un adeziv și se omogenizează
A. ) omogenizatul obținut este presat în tablete într-un mod cunoscut, sau
B. ) se încarcă în capsule din gelatină dură într-un mod cunoscut, apoi tabletele sau capsulele obținute sunt ambalate într-un ambalaj rezistent la umiditate într-un mod cunoscut.
Dacă este necesar, omogenizarea se poate desfășura prin cernere pentru a realiza o dimensiune uniformă a particulelor componentelor. Pentru cernere se poate utiliza preferabil o sită de 250 pm. Omogenizarea poate fi realizată în orice echipament adecvat pentru omogenizare, preferabil într-un mixer cu tobă. Tabletele se pot presa utilizând orice tip de echipament pentru prepararea tabletelor prin comprimare directă într-un mod cunoscut. Capsulele pot fi preparate într-un mod cunoscut utilizând orice echipament potrivit pentru procedeul de încapsulare.
Tabletele sau capsulele sunt ambalate în blistere sau vase adecvate într-un mod cunoscut.
Tabletele sunt preparate utilizând 2%-20%, preferabil 2%-10%, cel mai preferabil 1%-6% amlodipină bază sau o sare aceptată din punct de vedere farmaceutic a acesteia, preferabil besilat de amlodipină, 2%-20%, preferabil 2%10%, cel mai preferabil 1%-6% fiumarat de bisoprolol, suplimentar 60%-90%, preferabil 70%-90%, cel mai preferabil 80%-90% umplutură, 1 %-10%, preferabil 4%6% dezintegrant, 0,5-3%, preferabil 1%-2% lubrifiant. 0,3-2%, preferabil 0,5%-1%
Cac2 O 1 1 - O 0 2 7 4 - 3 O -09- 2009 antiaderent, și dacă este necesar 1%-10%, preferabil 0,1-5% agent de liere. Capsulele sunt preparate utilizând 5%-80%, preferabil 5%-18%, cel mai preferabil 10%-15% amlodipină bază sau o sare aceptată din punct de vedere farmaceutic a acesteia, preferabil besilat de amlodipină, 5%-80% preferabil 5%-15%, cel mai preferabil 10%-15% fumarat de bisoprolol, suplimentar 1 %-10%, preferabil 4%-6% dezintegrant, 0,5-3%, preferabil 1%-2% lubrifiant, 0,3-2%, preferabil 0,5%-1% antiaderent, și dacă este necesar 10%-90%, preferabil 45%-75%, cel mai preferabil 55%-65% umplutură bazat pe greutatea substanței umplute a capsulei.
Ca umplutură se poate utiliza celuloză microcristalină, fosfat acid de calciu anhidru, lactoză uscată prin pulverizare sau manitol, preferabil celuloză microcristalină, sau un amestec al acestora, mai preferabil drept umplutură se poate utiliza celuloză microcristalină având o umiditate scăzută, crospovidonă, amidon glicolat de sodiu, croscarameloză, hidroxipropilceluloză puțin substituită sau un amestec al acestora, preferabil ca dezintegrant se poate utiliza amidon glicolat de sodiu, stearat de magneziu, stearil fumarat de sodiu, gliceril behanat sau un amestec al acestora, preferabil ca lubrifiant se poate utiliza stearat de magneziu pentru prepararea tabletelor sau capsulelor conform prezentei invenții. Siloizii sau silicea coloidală sau un amestec al acestora, preferabil silice coloidală se utilizează ca agenți antiadezivi și dacă este necesar se utilizează polivinilpirolidonă sau amidon ca agent de liere.
Tabletele sau capsulele sunt ambalate preferabil într-un blister format la rece din folie de compozit OPA/AL/PVC cu grosimea de 130 pm acoperit cu o folie de închidere cu grosimea de 20 pm (așa numitul blister rece /CFF/), sau într-un blister preparat dintr-o folie compozită, terrmoformabilă, care protejează ,de umiditate acoperită cu o folie de închidere cu grosimea de 20 pm din aluminiu, sau în vase echipate cu un capac etanș de container din polietilenă sau polipropilenă. Cel mai preferabil compoziția este ambalată în așa numitul blister rece (CFF).
O altă variantă de ambalare protejat de umiditate este, așa cum s-a menționat mai sus, ca tabletele sau capsulele să se ambaleze împreună cu compuși de anhidrizare, care captează umiditatea. Aceste forme de ambalare și agenții auxiliari sunt descriși în particular mai sus.
Conform celui mai preferabil procedeu pentru prepararea unei forme farmaceutice solide de dozare ca tablete se omogenizează 1%-6% besilat de amlodipină, 1%-6% fumarat de bisoprolol, 80%-90% celuloză microcristalină, 4%-6%
CV-201 1-00274-3 Ο -09- 2009
amidon glicolat de sodiu, 1%-2% stearat de magneziu, apoi se adaugă 0,5%-1% silice coloidală și se omogenizează, apoi omogenizatul este comprimat în tablete utilizând un procedeu direct de comprimare într-un mod cunoscut, tabletele obținute sunt ambalate într-un blister format la rece din folie compozită OPA/AL/PVC și se acoperă cu folie de închidere din aluminiu (așa numit blister rece /CFF/), sau într-un blister din folie compozită termoformabilă, impermeabilă, de exemplu folie triplex PVC/PE/PVdC, sau folie PVC/PCTFE, acoperită cu folie de închidere din aluminiu, sau se ambalează într-un vas din sticlă sau polipropilenă având un capac etanș din polietilenă sau polipropilenă, preferabil tabletele sunt ambalate într-un blister format la rece din folie compozită OPA/AL/PVC acoperit cu o folie de închidere din aluminiu (așa numit blister rece /CFF/)
Conform celui mai preferabil procedeu pentru prepararea unei forme farmaceutice solide de dozare drept capsule se omogenizează 10%-15% besilat de amlodipină, 10%-15% fumarat de bisoprolol, 55%-65% celuloză microcristalină, 4%6% amidon glicolat de sodiu, 1%-2% stearat de magneziu, bazat pe greutatea totală a substanței de umplere, apoi se adaugă 0,5%-1% silice coloidală și se omogenizează, apoi omogenizatul este încapsulat în capsule din gelatină dură întrun mod cunoscut și se ambalează într-un blister format la rece din folie compozită OPA/AL/PVC și se acoperă cu folie de închidere din aluminiu (așa numit blister rece /CFF/), sau îritr-un blister din folie compozită termoformabilă, impermeabilă, de exemplu folie triplex PVC/PE/PVdC, sau folie PVC/PCTFE, acoperită cu folie de închidere din aluminiu, sau se ambalează într-un vas din sticlă sau polipropilenă având un capac etanș din polietilenă sau polipropilenă, preferabil tabletele sunt ambalate într-un blister format la rece din folie compozită OPA/AL/PVC acoperit cu o folie de închidere din aluminiu (așa numit blister rece /CFF/)
Avantajul prezentei invenții este că utilizează cel mai simplu și ieftin posibil procedeu de tabletare directă, chiar și în cazul compoziției conform prezentei invenții conținând ingrediente active incompatibile. Conținutul de compus (3) nu depășește 0,5% timp de cel puțin 2 ani în compoziția conform prezentei invenții.
în cazul utilizării compoziției de combinație “acceptarea de către pacient este mai bună, prin urmare aceste compoziții sunt mai avantajoase decât compozițiile utilizate ca monoterapie.
Prezenta invenție este demonstrată în exemplele de mai jos fără limitarea domeniului de protecție a invenției la exemple.
^-2011-00274-- ςΧ
0 -09- 2009
Exemplul 1
Compoziție pentru 1000 tablete:
| Besilat de amlodipină | 13,9 g |
| Fumarat de bisoprolol | 10,0 g |
| Celuloză microcristalnă | 265,1 g |
| Amidon glicolat de sodiu | 10,0 g |
| Stearat de magneziu | 4,0 g |
| Silice coloidală | 2,0 g |
Procedeu :
Ambele ingrediente active sunt cernute utilizând o sită de 250 pm mesh, apoi se omogenizează cu celuloză microcristalină, amidon glicolat de sodiu și silice coloidală într-un mixer cu tobă timp de zece minute. Apoi la amestec se adaugă stearatul de magneziu și amestecul obținut este omogenizat timp de încă două minute.
Omogenizatul este presat în tablete având greutate de 305 mg cu mașină de presare a tabletelor.
Tabletele sunt ambalate într-un blister format la rece din folie compozită de OPA/AL/PVC cu grosime de 130 pm și acoperită cu o folie de închidere din aluminiu cu grosime de 20 pm. Rezultatele de examinare a contaminantului tabletelor preparate conform Exemplului 1 la data fabricării și după 3 luni de depozitare la 40°C/75% umiditate relativă sunt după cum urmează:
| Contaminant | La data producerii | După 3 luni(40uC/ 75% umiditate relativă) | După 6 luni(40uC/ 75% umiditate relativă) |
| acid N-(2-{[4-(2-clorfenil)-3(etoxicarbonil)-5(metoxicarbonil)-6-metil- | < 0,02% | 0,15% | 0,26% |
<2 0 1 1-002743 0 -09- 2009
| 1,4-dihidro-2-piridinil]metoxi}-etil)-asparaginic |
Alte date de calitate ale produsului din Exemplul 1 sunt după cum urmează:
| La data producerii | După 3 luni(40uC/75% umiditate relativă) | |
| Timp de dezintegrare | 1 | T |
| Dizolvarea ingredientului activ (15 minute) | ||
| Besilat de amlodipină : | 103,1% | 97,9% |
| Fumarat de bisoprolol: | 102,6% | 97,9% |
| Duritate la rupere: | 104N | 113N |
| Pierdere la frecare: | 0% | 0% |
| Umiditate (Karl-Fisher) | 3,3% | 3,5% |
Exemplul 2
Compoziție of 1000 capsule:
| Besilat de amlodipină | 695 g |
| Fumarat de bisoprolol | 5,0 g |
| Celuloză microcristalină | 30,05 g |
| Amidon glicolat de sodiu | 2,0 g |
| Stearat de magneziu | 2,0 g |
| Silice coloidală | 1,0 g |
Procedeu:
Ambele ingrediente active sunt cernute utilizând o sită de 250 pm mesh, apoi sunt omogenizate cu celuloză microcristalină, amidon glicolat de sodiu și silice coloidală într-un mixer cu tobă timp de zece minute. Apoi, la amestecul pulbere se ^-201 1-00274-3 ϋ -09- 2009 adaugă stearatul de magneziu și amestecul obținut este omogenizat timp de încă două minute.
Omogenizatul este încărcat în capsule având 47 mg substanță de umplere utilizând o mașină de presare a tabletelor.
Capsulele sunt ambalate într-un blister format la rece din folie compozită de OPA/AL/PVC cu grosime de 130 pm și acoperită cu o folie de închidere din aluminiu cu grosime de 20 pm. Rezultatele de examinare a contaminantului capsulelor preparate conform Exemplului 2 la data fabricării și după 3 luni de depozitare la 40°C/75% umiditate relativă sunt după cum urmează:
| Contaminant | La data producerii | După 3 luni(40uC/ 75% umiditate relativă) | După 6 luni(40uC/ 75% umiditate relativă) |
| acid N-(2-{[4-(2-clorfenil)-3(etoxicarbonil)-5(metoxicarbonil)-6-metil- 1,4-dihidro-2-piridinilJmetoxi}-etil)-asparaginic | < 0,2% | 0,11% | 0,23% |
Exemplu de referință;
Compoziție pentru 1000 tablete:
Besilat de amlodipină 13,9g
Fumarat de bisoprolol 10,0g
Fosfat acid de potasiu x 2H2O (Emcompress) 189,0g
Amidon de porumb (STA RX- 1500) 40,1g
Povidonă K-25 14,0g
Crospovidonă 10,0g
Stearat de magneziu 2,0g
Silice coloidală 1,0g cv- 2 Ο 1 1-00274-3 0 -09- 2009
Procedeu:
Ambele ingrediente active sunt cernute utilizând o sită de 250 pm mesh, apoi sunt omogenizate cu Emcompres, amidon de porumb, crospovidonă și silice coloidală într-un mixer cu tobă timp de zece minute. Apoi, la amestecul pulbere se adaugă stearatul de magneziu și amestecul obținut este omogenizat timp de încă două minute.
Omogenizatul este presat în tablete având greutate de 280 mg cu o mașină de presare a tabletelor.
Tabletele sunt ambalate într-un a blister termoformat din folie PVC cu o grosime de 250 pm și un strat de acoperire de 60g/m2 din PVdC și blisterul este acoperit cu o folie de închidere din aluminiu cu grosime de 20pm.
Rezultatele de examinare a contaminantului a tabletelor preparate și ambalate conform Exemplului de Referință la data fabricării și după 3 luni de depozitare la 40°C/75% umiditate relativă sunt după cum urmează:
| Contaminant | La data producerii | După 3 luni (40uC/75% umiditate relativă) |
| acid N-(2-{[4-(2-clorfenil)-3(etoxicarbonil)-5(metoxicarbonil)-6-metil- 1,4-dihidro-2-piridinil]metoxi}-etil)-asparaginic | < 0,2% | 0,47% |
Contaminările tabletelor conform Exemplului de Referință sunt considerabil mai mari după 3 luni de depozitare, rezultând parțial din proprietățile chimice ale excipienților utilizați (umiditate și incompatibilitate chimică), parțial din insuficientele proprietăți de protejare de umiditate ale sistemului de ambalare.
Claims (15)
- REVENDICĂRI1. Compoziție farmaceutică solidă, stabilă conținând amlodipină sau săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acesteia și bisoprolol sau săruri acceptabile farmaceutic și excipienți acceptați farmaceutic, ambalată într-un ambalaj rezistent la umiditate și cuprinzând suplimentar mai puțin de 0,5 % din compusul cu formula bazat pe greutatea ingredientelor active.
- 2. Compoziție farmaceutică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, compoziția conține besilat de amlodipină sau săruri de amlodipină acceptate din punct de vedere farmaceutic.
- 3. Compoziție farmaceutică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, compoziția conține fumarat de bisoprolol sau săruri de bisoprolol acceptate din punct de vedere farmaceutic.
- 4. Compoziție farmaceutică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, compoziția conține mai puțin de 0,3 % de compus cu formula (3).
- 5. Compoziție farmaceutică conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, compoziția conține mai puțin de 0,2 % de compus cu formula (3).
- 6. Compoziție farmaceutică solidă ambalată conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, compoziția este ambalată într-un blister format la rece (așa numit bisterΛ-2 0 1 1-00274-3 0 -09- 2009 /η \L rece /CFF/) din folie compozită de OPA/AL/PVC, acoperit cu o folie de închidere din aluminiu.
- 7. Compoziție farmaceutică solidă ambalată conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, compoziția este ambalată într-un blister din folie compozită termoformată, care protejează de umiditate, și acoperit cu o folie de închidere din aluminiu.
- 8. Compoziție farmaceutică solidă ambalată conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, compoziția este ambalată într-un vas din sticlă sau polipropilenă echipat cu un capac etanș de container din polietilenă sau polipropilenă.
- 9. Formă de compoziție farmaceutică solidă conform oricăreia dintre revendicările 1-8 care este o tabletă sau o capsulă.
- 10. Formă de compoziție farmaceutică solidă conform revendicării 9, care este o tabletă ambalată într-un ambalaj care protejează de umiditate, caracterizată prin aceea că, cuprinde 2%-20%, preferabil 2%-10%, mai preferabil, 1-6% amlodipină bază sau o sare de adiție de acid acceptată din punct de vedere farmaceutic a acesteia, preferabil besilat de amlodipină, 2%-20%, preferabil 2%-10%, mai preferabil 1%-6% fumarat de bisoprolol, cuprinzând în plus 60%-90%, preferabil 70%-90%, mai preferabil 80%-90% umplutură, 1%-10%, preferabil 4%-6% dezintegrant, 0,5%-3%, preferabil 1%-2% lubrifiant, 0,3%-2%, preferabil 0,5- 1% antiadeziv, dacă este necesar 1-10 %, preferabil 0,1 %- 5% agent de liere, bazat pe greutatea tabletei.
- 11. Compoziție farmaceutică solidă conform revendicării 1, care este o tabletă ambalată într-un blister format la rece (așa numit bister rece /CFF/) din folie compozită de OPA/AL/PVC acoperit cu o folie de închidere din aluminiu, sau într-un blister din folie compozită termoformată, care protejează de umiditate, și acoperit cu o folie de închidere din aluminiu, sau într-un vas din sticlă sau polipropilenă echipat cu un capac etanș de container din polietilenă sau polipropilenă, cuprinzând 1%-6% besilat de amlodipină, 1%-6% fumarat de bisoprolol, 80%-90% celuloză microcristalină, 4%-6% amidon glicolat de sodiu, 1%-2% stearat de magneziu, 0,5%1 % silice coloidală bazat pe greutatea tabletei.CV- 2 Ο 1 1 - 0 0 2 7 4-3 O -09- 2009
- 12. Formă farmaceutică solidă de dozare conform revendicării 1, care este o capsulă ambalată într-un blister format la rece (așa numit bister rece /CFF/) din folie compozită de OPA/AL/PVC acoperit cu o folie de închidere din aluminiu, sau într-un blister din folie compozită termoformată, care protejează de umiditate, sau într-un vas din sticlă sau polipropilenă echipat cu un capac etanș de container din polietilenă sau polipropilenă, cuprinzând 10%-15% besilat de amlodipină, 10%-15% fumarat de bisoprolol, suplimentar 55%-65% celuloză microcristalină, 4%-6% amidon glicolat de sodiu, 1%-2% stearat de magneziu, 0,5%-1% silice coloidală bazat pe greutatea substanței de umplere a capsulei.
- 13. Procedeu pentru prepararea unei forme solide stabile de dozare, ambalată, conținând amlodipină și bisoprolol, caracterizată prin aceea că se omogenizează amlodipina bază sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmacutic a acesteia, bisoprololul bază sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia, un dezintegrant, un lubrifiant și dacă este necesar alți excipienți utilizați în industria farmaceutică, apoi se adaugă un antiadeziv, omogenizarea se continuă, apoia. ) omogenizatul este presat în tablete utilizând un procedeu de comprimare directă sau,b. ) se încarcă în capsule din gelatină dură într-un mod cunoscut, apoi tabletele sau capsulele obținute se ambalează în ambalaje care protejează de umiditate într-un mod cunoscut.
- 14. Procedeu pentru prepararea de tablete conform revendicării 13, caracterizat prin aceea că se utilizează 2%-20%, preferabil 2%-10%, mai preferabil 1-6% amlodipină bază sau o sare de adiție de acid acceptată farmaceutic a acesteia, preferabil besilat de amlodipină, 2%-20%, preferabil 2%- 10%, mai preferabil 1%-6% fumarat de bisoprolol, suplimentar 60%-90%, preferabil 70%-90%, mai preferabil 80%-90% umplutură, 1%-10%, preferabil 4%-6% dezintegrant, 0,5%-3%, preferabil 1%-2% lubrifiant, 0,3%-2%, preferabil 0,5-1% antiadeziv, dacă este necesar 1%-10%, preferabil 0,5%-1 % agent de liere bazat pe greutatea tabletelor.
- 15. Procedeu pentru prepararea de capsule conform revendicării 13, caracterizat prin aceea că se utilizează 5%-80%, preferabil 5%-18%, mai preferabil 10-15% amlodipină bază sau o sare de adiție de acid acceptată farmaceutic a acesteia, ^-2011-00274-3 0 -09' 2009 preferabil besilat de amlodipină, 5%-80%, preferabil 5%- 15%, mai preferabil 1O%15% fumarat de bisoprolol, suplimentar 1%-10%, preferabil 4%-6% dezintegrant, 0,5%-3%, preferabil 1%-2% lubrifiant, 0,3%-2%, preferabil 0,5-1% antiadeziv și dacă este necesar 10%-75%, preferabil 45%-75%, mai preferabil 55-65% umplutură, bazat pe greutatea substanței de umplere a capsulei.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUP0800591 | 2008-09-30 | ||
| HU0800591A HU230877B1 (hu) | 2008-09-30 | 2008-09-30 | Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
| PCT/HU2009/000085 WO2010038091A2 (en) | 2008-09-30 | 2009-09-30 | Stable combination pharmaceutical composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO127490A2 true RO127490A2 (ro) | 2012-06-29 |
| RO127490B1 RO127490B1 (ro) | 2022-01-28 |
Family
ID=89988527
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO201100274A RO127490B1 (ro) | 2008-09-30 | 2009-09-30 | Compoziţii care cuprind amlodipină şi bisoprolol |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP2359815B1 (ro) |
| KR (1) | KR101772619B1 (ro) |
| CN (1) | CN102164585B (ro) |
| AT (2) | AT510866A3 (ro) |
| BG (1) | BG66274B1 (ro) |
| CH (1) | CH702345B1 (ro) |
| CY (1) | CY1122084T1 (ro) |
| CZ (2) | CZ308237B6 (ro) |
| DE (1) | DE202009019152U1 (ro) |
| DK (1) | DK2344141T3 (ro) |
| EA (2) | EA026238B9 (ro) |
| EE (1) | EE05723B1 (ro) |
| ES (2) | ES2739900T3 (ro) |
| GE (1) | GEP20135859B (ro) |
| HK (1) | HK1155976A1 (ro) |
| HR (3) | HRP20110162B1 (ro) |
| HU (3) | HU230877B1 (ro) |
| LT (3) | LT2359815T (ro) |
| ME (1) | ME03774B (ro) |
| MX (1) | MX2011003407A (ro) |
| MY (1) | MY175270A (ro) |
| PL (3) | PL2359815T3 (ro) |
| PT (3) | PT2010038091Y (ro) |
| RO (1) | RO127490B1 (ro) |
| RS (3) | RS60784B1 (ro) |
| RU (2) | RU2687282C2 (ro) |
| SG (1) | SG194392A1 (ro) |
| SI (2) | SI2344141T1 (ro) |
| SK (2) | SK7997Y1 (ro) |
| UA (1) | UA101407C2 (ro) |
| WO (1) | WO2010038091A2 (ro) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU230877B1 (hu) | 2008-09-30 | 2018-11-29 | EGIS Gyógyszergyár NyR | Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
| CN101766611B (zh) * | 2010-02-09 | 2011-10-12 | 施慧达药业集团(吉林)有限公司 | 一种左旋氨氯地平或其可药用盐和β受体阻滞剂的药物组合物及其应用 |
| WO2013121233A1 (en) | 2012-02-17 | 2013-08-22 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működö Részvénytársaság | Pharmaceutical formulation having improved stability |
| NZ753904A (en) * | 2013-06-13 | 2020-07-31 | Akebia Therapeutics Inc | Compositions and methods for treating anemia |
| HUP1300496A2 (hu) | 2013-08-16 | 2015-03-02 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
| FR3027803B1 (fr) * | 2014-11-05 | 2018-02-09 | Les Laboratoires Servier | Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant et un inhibiteur de l'enzyme de conversion |
| FR3050380B1 (fr) | 2016-04-20 | 2020-07-10 | Les Laboratoires Servier | Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion et un antihypertenseur ou un ains. |
| WO2024052498A1 (en) | 2022-09-07 | 2024-03-14 | Kinast Lasse | An immediate-release oral pharmaceutical form of amlodipine with increased api content |
| CN116687926B (zh) * | 2023-07-27 | 2023-12-12 | 石家庄四药有限公司 | 一种比索洛尔氨氯地平复方片剂及其制备方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU221810B1 (hu) * | 1997-08-12 | 2003-01-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás amlodipin-bezilát előállítására és az eljárás intermedierjei |
| GB0001621D0 (en) * | 2000-01-26 | 2000-03-15 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
| AT5874U1 (de) * | 2000-12-29 | 2003-01-27 | Bioorg Bv | Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat |
| EP1309556B1 (en) | 2000-12-29 | 2004-11-24 | Pfizer Limited | Amlodipine fumarate |
| AU2001100431A4 (en) * | 2001-10-03 | 2001-11-01 | Pfizer Limited | Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate |
| WO2003032954A1 (en) | 2001-10-17 | 2003-04-24 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Stabilized pharmaceutical formulations containing amlodipine maleate |
| WO2004075825A2 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Dosage forms of amlodipine and processes for their preparation |
| WO2005051350A2 (en) * | 2003-10-28 | 2005-06-09 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Water dispersible tablet |
| WO2005099699A1 (en) * | 2004-04-07 | 2005-10-27 | Sepracor Inc. | Combination of (s)-amlodipine and a beta-blocker, and methods for reducing hypertension |
| IN224215B (ro) * | 2004-08-05 | 2009-02-06 | ||
| WO2006059217A1 (en) * | 2004-12-01 | 2006-06-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable solid dosage forms of amlodipine besylate and processes for their preparation |
| CZ2005141A3 (cs) * | 2005-03-07 | 2006-04-12 | Lunaria, Spol. S. R. O. | Lécivý prípravek na bázi amlodipin-besilátu se zvýsenou stabilitou |
| GB2444904B (en) * | 2006-12-05 | 2008-11-05 | Michael Hilary Burke | A Process For The Preparation of an Orally Administrable Unit Dose Tablet |
| HU230877B1 (hu) | 2008-09-30 | 2018-11-29 | EGIS Gyógyszergyár NyR | Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
-
2008
- 2008-09-30 HU HU0800591A patent/HU230877B1/hu unknown
-
2009
- 2009-09-30 WO PCT/HU2009/000085 patent/WO2010038091A2/en active Application Filing
- 2009-09-30 CN CN200980138060.7A patent/CN102164585B/zh active Active
- 2009-09-30 LT LTEP11003486.5T patent/LT2359815T/lt unknown
- 2009-09-30 SI SI200931990T patent/SI2344141T1/sl unknown
- 2009-09-30 PL PL11003486T patent/PL2359815T3/pl unknown
- 2009-09-30 RS RS20200397A patent/RS60784B1/sr unknown
- 2009-09-30 SI SI200932053T patent/SI2359815T1/sl unknown
- 2009-09-30 CH CH00567/11A patent/CH702345B1/de unknown
- 2009-09-30 ES ES09748467T patent/ES2739900T3/es active Active
- 2009-09-30 ME MEP-2020-76A patent/ME03774B/me unknown
- 2009-09-30 HU HUE09748467A patent/HUE045326T2/hu unknown
- 2009-09-30 MX MX2011003407A patent/MX2011003407A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-09-30 EP EP11003486.5A patent/EP2359815B1/en active Active
- 2009-09-30 LT LTEP09748467.9T patent/LT2344141T/lt unknown
- 2009-09-30 GE GEAP200912210A patent/GEP20135859B/en unknown
- 2009-09-30 SK SK7-2017U patent/SK7997Y1/sk unknown
- 2009-09-30 EA EA201100430A patent/EA026238B9/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-09-30 PT PT2009000085A patent/PT2010038091Y/pt active IP Right Grant
- 2009-09-30 RU RU2014139476A patent/RU2687282C2/ru active
- 2009-09-30 EA EA201691869A patent/EA038392B1/ru unknown
- 2009-09-30 AT ATA9359/2009A patent/AT510866A3/de active IP Right Grant
- 2009-09-30 HU HUE11003486A patent/HUE049948T2/hu unknown
- 2009-09-30 KR KR1020117009405A patent/KR101772619B1/ko active IP Right Grant
- 2009-09-30 PL PL09748467T patent/PL2344141T3/pl unknown
- 2009-09-30 RO RO201100274A patent/RO127490B1/ro unknown
- 2009-09-30 DE DE202009019152.4U patent/DE202009019152U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2009-09-30 RS RS20110136A patent/RS60686B1/sr unknown
- 2009-09-30 SK SK5023-2011A patent/SK288593B6/sk unknown
- 2009-09-30 ES ES201190015A patent/ES2385988B2/es active Active
- 2009-09-30 CZ CZ2011-252A patent/CZ308237B6/cs unknown
- 2009-09-30 PT PT110034865T patent/PT2359815T/pt unknown
- 2009-09-30 AT ATGM8014/2015U patent/AT14769U1/de not_active IP Right Cessation
- 2009-09-30 UA UAA201105446A patent/UA101407C2/ru unknown
- 2009-09-30 PL PL394605A patent/PL394605A1/pl unknown
- 2009-09-30 DK DK09748467.9T patent/DK2344141T3/da active
- 2009-09-30 SG SG2013073382A patent/SG194392A1/en unknown
- 2009-09-30 EE EEP201100029A patent/EE05723B1/et unknown
- 2009-09-30 PT PT09748467T patent/PT2344141T/pt unknown
- 2009-09-30 MY MYPI2011001388A patent/MY175270A/en unknown
- 2009-09-30 RS RSP20190990 patent/RS59201B1/sr unknown
- 2009-09-30 CZ CZ2017-33281U patent/CZ30825U1/cs not_active IP Right Cessation
- 2009-09-30 RU RU2011112047/15A patent/RU2549437C2/ru active
- 2009-09-30 EP EP09748467.9A patent/EP2344141B1/en not_active Revoked
-
2011
- 2011-02-24 LT LT2011012A patent/LT5815B/lt unknown
- 2011-03-04 HR HRP20110162AA patent/HRP20110162B1/hr active IP Right Grant
- 2011-04-29 BG BG10110927A patent/BG66274B1/bg unknown
- 2011-10-03 HK HK11110411.7A patent/HK1155976A1/zh unknown
-
2019
- 2019-07-30 CY CY20191100810T patent/CY1122084T1/el unknown
- 2019-07-31 HR HRP20191373 patent/HRP20191373T1/hr unknown
-
2020
- 2020-04-08 HR HRP20200614TT patent/HRP20200614T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO127490A2 (ro) | Compoziţii care cuprind amlodipină şi bisoprolol | |
| MX2011003510A (es) | Metodo para fabricar un laminado adhesivo de multiples capas. | |
| CA2642988A1 (en) | Pharmaceutical product comprising a benzimidazole in combination with a desiccant | |
| JP6081058B2 (ja) | 包装により安定保存された固形製剤 | |
| US9089558B2 (en) | Packaged product of solid preparation containing 5-hydroxy-1H-imidazole-4-carboxamide or salt thereof, or hydrate thereof | |
| AU2012219925B2 (en) | Packaging of solid pharmaceutical preparations containing the active substance glyceryl trinitrate | |
| BR102021021126A2 (pt) | Composição farmacêutica de combinação estável compreendendo uma mistura homogeneizada de amlodipina e bisoprolol e processos de preparação | |
| TW201238589A (en) | Stable combination pharmaceutical composition | |
| JP5544133B2 (ja) | アセトアミノフェン含有製剤の製造方法及びアセトアミノフェン含有製剤パッケージ |