CN116687926B - 一种比索洛尔氨氯地平复方片剂及其制备方法 - Google Patents
一种比索洛尔氨氯地平复方片剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116687926B CN116687926B CN202310933698.1A CN202310933698A CN116687926B CN 116687926 B CN116687926 B CN 116687926B CN 202310933698 A CN202310933698 A CN 202310933698A CN 116687926 B CN116687926 B CN 116687926B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- bisoprolol
- amlodipine
- premix
- glidant
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 title claims abstract description 71
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 title claims abstract description 64
- -1 Bisoprolol amlodipine compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 40
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- RZPZLFIUFMNCLY-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(propan-2-ylamino)-3-[4-(2-propan-2-yloxyethoxymethyl)phenoxy]propan-2-ol Chemical group OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 RZPZLFIUFMNCLY-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229960005400 bisoprolol fumarate Drugs 0.000 claims description 17
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 15
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 15
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 15
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 15
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 13
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 13
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 13
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 12
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 11
- 239000002356 single layer Substances 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 26
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 10
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 10
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWGHROPUZICLBA-DJZRFWRSSA-N (2s)-2-[2-[[4-(2-chlorophenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]methoxy]ethylamino]butanedioic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl OWGHROPUZICLBA-DJZRFWRSSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000016967 beta-1 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010014494 beta-1 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及药物制剂技术领域，具体公开一种比索洛尔氨氯地平复方片剂及其制备方法。本发明提供的比索洛尔氨氯地平复方片剂的制备方法，首先将氨氯地平与助流剂预混，以及比索洛尔和崩解剂预混，一方面，解决了助流剂自身密度小，易漂浮，不易与原料混合均匀，以及自身易团聚的问题；第二方面，由于活性成分、崩解剂、助流剂的用量均较小，按照上述预混方式，可显著提高混合均匀度，提高产品质量一致性；更重要的是，可使助流剂均匀稳定吸附在氨氯地平表面，减少混合过程中氨氯地平与比索洛尔的接触，有效地控制了氨氯地平盐与比索洛尔盐的相互反应形成杂质产物，显著提高了药品的稳定性，可实现对原研品的替代，且制备工艺简单，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种比索洛尔氨氯地平复方片剂及其制备方法。
背景技术
比索洛尔是新一代选择性β1-肾上腺素能受体阻滞剂，具有高度选择性，目前已成为治疗原发性高血压、心绞痛的首先药物之一。氨氯地平是一种长效钙离子拮抗剂，也是目前用于治疗高血压的首选药物之一，其在体内可显示良好的生物利用度和较长的半衰期，与受体结合和解离速度较慢，因此药物作用出现较迟而维持时间较长，对血管平滑肌的选择性作用大，对高血压等心脏疾病表现出很好的药理活性。比索洛尔和氨氯地平联合用药在依从性、持续性和血压达标率等多方面均优于自由联合，同时，还能显著降低高血压患者心血管不良事件的发生率，并减少治疗费用。
苯磺酸氨氯地平和富马酸比索洛尔相互反应，生成化合物N-(2-{[4-(2-氯苯基)-3-(乙氧羰基)-5-(甲氧羰基)-6-甲基-1,4-二氢-2-吡啶基]-甲氧基}-乙基)-天冬氨酸(简称AML-2杂质)，根据需要对该杂质控制在极低的限度内，目前比索洛尔氨氯地平片的中国进口药品注册标准要求组合物中该杂质的限度为≤1.0％。根据印度申请专利No.845/MUM/2004，仅当活性组分成分分隔在不同颗粒中时才可以制备苯磺酸氨氯地平和富马酸比索洛尔的组合物，颗粒进一步与赋形剂混合填充入胶囊中或压制成双层片剂。其解决问题的关键在于，将两种活性组分分离，避免物理接触，从而降低杂质AML-2的生成。但是，上述工艺需要单独制粒和均质化，工艺复杂，双层片的制备也需要特殊的设备，且无法完全避免氨氯地平碱和富马酸的化学反应形成杂质产物，稳定性和安全性存在风险。
发明内容
针对现有比索洛尔氨氯地平复方片剂的生产工艺存在的工艺复杂，需要特殊的设备，以及无法完全避免氨氯地平碱和富马酸的化学反应形成杂质产物的问题，本发明提供一种比索洛尔氨氯地平复方片剂及其制备方法。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：
一种比索洛尔氨氯地平复方片剂的制备方法，包括如下步骤：
S1，将比索洛尔或其药学上可接受的盐与崩解剂混合均匀，过筛，得第一预混料；
S2，将氨氯地平或其药学上可接受的盐与助流剂混合均匀，过筛，得第二预混料；
S3，将所述第一预混料、第二预混料和填充剂混合均匀，得第三预混料；
S4，将所述第三预混料与润滑剂混合均匀后，压片，得比索洛尔氨氯地平复方片剂。
相对于现有技术，本发明提供的比索洛尔氨氯地平复方片剂的制备方法，首先将氨氯地平与助流剂预混，以及比索洛尔和崩解剂预混，一方面，解决了助流剂自身密度小，易漂浮，不易与原料混合均匀，以及自身易团聚的问题；第二方面，由于活性成分、崩解剂、助流剂的用量均较小，按照上述预混方式，可显著提高混合均匀度，提高产品质量一致性；同时，更重要的是，可使助流剂均匀稳定吸附在氨氯地平或其盐表面，减少混合过程中氨氯地平或其盐与比索洛尔或其盐的接触，有效地控制了氨氯地平盐与比索洛尔盐的相互反应形成杂质产物，显著提高了药品的稳定性，片剂的杂质稳定性也更加优异，可实现对原研品的替代。
进一步地，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠。
选择羧甲基淀粉钠作为崩解剂，可提高比索洛尔氨氯地平复合片剂的崩解速度，提高溶出度，并达到与原研品溶出曲线一致。
进一步地，所述助流剂为胶态二氧化硅。
经研究发现，胶态二氧化硅与氨氯地平可产生良好的吸附作用，也即胶态二氧化硅可以均匀稳定地包覆在氨氯地平或其盐的颗粒表面，从而避免氨氯地平或其盐与比索洛尔或其盐的接触，从而有效控制氨氯地平盐与比索洛尔盐相互反应产生杂质，显著降低了比索洛尔氨氯地平复合片剂中杂质AML-2的含量，同时，氨氯地平或其盐在湿性环境中易发生水解，产生杂质，影响药物的稳定性，在其表面包覆的胶态二氧化硅可吸收水分，避免氨氯地平接触水分，从而可进一步提高制剂稳定性。
进一步地，所述润滑剂为硬脂酸镁。
优选的润滑剂和助流剂协同，可提高物料的流动性，提高可压性，从而提高了比索洛尔氨氯地平复合片剂产品的质量均匀性。
进一步地，所述填充剂为微晶纤维素。
选择填充剂，能够进一步改善物料的可压性，减少活性成分原料的剂量偏差，促进溶出和崩解；除此之外，还可提高制备的片剂的硬度和光洁度。
进一步地，S1和S2中，均为过40目筛。
进一步地，步骤S3具体为：先加入40wt％-60wt％的填充剂，然后加入所述第一预混料和第二预混料，最后加入剩余的填充剂，混合均匀，得第三预混料。
优选的混合方式，可提高各物料与含量较高的填充剂的混合均匀度。
进一步地，S3中，于10r/min-20r/min的速率搅拌混合10min-60min，得第三预混料。
进一步地，S4中，压片工序中，平均压力为1KN-10KN。
需要说明的是，本发明可以使用任何类型的压片机对混合后的物料进行直接压制，得到片剂，具体压制工艺的参数可由本领域技术人员进行常规调整得到。
第二方面，本发明提供一种比索洛尔氨氯地平复方片剂，其为由上述任一项所述的比索洛尔氨氯地平复方片剂的制备方法制备得到的单层片剂。
进一步地，所述比索洛尔氨氯地平复方片剂包括如下重量百分比的组分：比索洛尔或其药学上可接受的盐1％-6％，氨氯地平或其药学上可接受的盐1％-6％，崩解剂3％-8％，助流剂0.5％-2％，润滑剂0.5％-2％和填充剂76％-90％。
进一步地，所述比索洛尔药学上可接受的盐为富马酸比索洛尔，所述氨氯地平药学上可接受的盐为苯磺酸氨氯地平。
本发明提供的比索洛尔氨氯地平复方片剂的制备方法，采用将苯磺酸氨氯地平与胶态二氧化硅预混的方式，在苯磺酸氨氯地平颗粒表面均匀稳定地包覆二氧化硅层，阻隔苯磺酸氨氯地平与富马酸比索洛尔的物理接触，避免AML-2杂质的生成，同时，还起到物理隔离水分的作用，显著提高苯磺酸氨氯地平在潮湿环境的存储稳定性，除此之外，预先将苯磺酸氨氯地平与胶态二氧化硅预混，还可提高苯磺酸氨氯地平的流动性，提高苯磺酸氨氯地平与其他物料的混合均匀性；将富马酸比索洛尔和羧甲淀粉钠预混，将崩解剂内加，可提高比索洛尔氨氯地平复方片剂的崩解速度，保证制备的比索洛尔氨氯地平复方片剂的体外溶出曲线均与原研一致，且相比原研制剂，杂质含量更低且稳定性好，提高了临床应用的安全性，具有广阔的应用前景。
本发明提供的比索洛尔氨氯地平复方片剂的制备方法操作简单，可控性强，无需特殊均质设备或双层片制备设备，设备投入以及设备占地面积小，易实现工业化大生产。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
为了更好的说明本发明，下面通过实施例做进一步的举例说明。
实施例1
本实施例提供一种比索洛尔氨氯地平复方片剂，处方用量如下所示：
富马酸比索洛尔3.3％，苯磺酸氨氯地平3.3％，羧甲淀粉钠3.3％，胶态二氧化硅0.6％，硬脂酸镁1.8％和微晶纤维素87.7％。
上述比索洛尔氨氯地平复方片剂的制备方法如下：
S1，将富马酸比索洛尔与羧甲淀粉钠于15r/min的转速混合3min，过40目筛，得第一预混料；
S2，将苯磺酸氨氯地平与胶态二氧化硅于15r/min的转速混合3min，过40目筛，得第二预混料；
S3，将50wt％的微晶纤维素加入混合料斗中，然后加入第一预混料和第二预混料，再加入剩余的微晶纤维素，用容器式混合机于10r/min转速下混合50min，得第三预混料，取样检测均匀度；
S4，将硬脂酸镁加入第三预混料中于15r/min转速下混合5min，压片，冲头平均压力为7KN，得比索洛尔氨氯地平复方片剂。
实施例2
本实施例提供一种比索洛尔氨氯地平复方片剂，处方用量如下所示：
富马酸比索洛尔1.2％，苯磺酸氨氯地平1.2％，羧甲淀粉钠4.4％，胶态二氧化硅1.3％，硬脂酸镁1.9％和微晶纤维素90％。
上述比索洛尔氨氯地平复方片剂的制备方法如下：
S1，将富马酸比索洛尔与羧甲淀粉钠于15r/min的转速混合3min，过40目筛，得第一预混料；
S2，将苯磺酸氨氯地平与胶态二氧化硅于15r/min的转速混合3min，过40目筛，得第二预混料；
S3，将60wt％的微晶纤维素加入混合料斗中，然后加入第一预混料和第二预混料，再加入剩余的微晶纤维素，用容器式混合机于20r/min转速下混合15min，得第三预混料，取样检测均匀度；
S4，将硬脂酸镁加入第三预混料中于15r/min转速下混合5min，压片，冲头平均压力为9KN，得比索洛尔氨氯地平复方片剂。
实施例3
本实施例提供一种比索洛尔氨氯地平复方片剂，处方用量如下所示：
富马酸比索洛尔5.8％，苯磺酸氨氯地平5.9％，羧甲淀粉钠8.0％，胶态二氧化硅1.8％，硬脂酸镁0.6％和微晶纤维素77.9％。
上述比索洛尔氨氯地平复方片剂的制备方法如下：
S1，将富马酸比索洛尔与羧甲淀粉钠混合，过40目筛，得第一预混料；
S2，将苯磺酸氨氯地平与胶态二氧化硅混合，过40目筛，得第二预混料；
S3，将40wt％的微晶纤维素加入混合料斗中，然后加入第一预混料和第二预混料，再加入剩余的微晶纤维素，用容器式混合机于15r/min转速下混合30min，得第三预混料，取样检测均匀度；
S4，将硬脂酸镁加入第三预混料中于15r/min转速下混合5min，压片，冲头平均压力为2KN，得比索洛尔氨氯地平复方片剂。
对比例1
本对比例提供一种比索洛尔氨氯地平复方片剂，其处方与实施例1完全相同，不同的仅是制备方法不同，具体工艺步骤如下：
将微晶纤维素、富马酸比索洛尔、苯磺酸氨氯地平、羧甲淀粉钠和胶态二氧化硅加入混合料斗中，用容器式混合机于15r/min混合20min，取样检测均匀度，然后进行压片，冲头平均压力为7KN，得比索洛尔氨氯地平复方片剂。
对比例2
本对比例提供一种比索洛尔氨氯地平复方片剂，其处方与实施例1完全相同，不同的仅是制备方法不同，具体工艺步骤如下：
S1，将富马酸比索洛尔与1/10的微晶纤维素混合，过40目筛，得第一预混料；
S2，将苯磺酸氨氯地平与1/10的微晶纤维素混合，过40目筛，得第二预混料；
S3，将剩余的微晶纤维素加入混合料斗中，然后加入第一预混料和第二预混料，再加入羧甲淀粉钠和胶态二氧化硅，用容器式混合机于15r/min转速下混合40min，得第三预混料，取样检测均匀度；
S4，将硬脂酸镁加入第三预混料中于15r/min转速下混合5min，压片，冲头平均压力为7KN，得比索洛尔氨氯地平复方片剂。
样品质量检测
1.含量均匀度
上述实施例1以及对比例1-2中取样检测均匀度的检测结果如表1所示。
表1
以上结果证明，将苯磺酸氨氯地平与胶态二氧化硅预先混合，以及富马酸比索洛尔与羧甲淀粉钠预混后，可显著提高苯磺酸氨氯地平和富马酸比索洛尔的混合均匀度。
2.含量和溶出度
本发明实施例1和参比制剂(Teva，5543C0421)的含量和溶出度检测结果如表2所示。
表2
3.溶出曲线
在水为溶出介质的试验条件下，对本发明实施例1和制备的比索洛尔氨氯地平复方片剂和参比制剂(Teva，5543C0421)进行溶出试验，结果如表3和表4所示。
表3
表4
由以上数据可知，在水为溶出介质条件下，本发明实施例制备的比索洛尔氨氯地平复方片剂的溶出曲线与原研品相似，能够实现与原研产品质量一致，能够实现对原研产品的较好替代。
4.稳定性
对实施例1和对比例1-2制备的比索洛尔氨氯地平复方片剂和参比制剂(Teva，5543C0421)进行加速6个月的稳定性试验，加速条件：40℃±2℃、RH75％±5％，试验结果如表5所示。
表5杂质AML-2含量
| 0月 | 加速6个月 | |
| 参比制剂5543C0421 | 0.02％ | 0.35％ |
| 实施例1 | 未检出 | 0.29％ |
| 对比例1 | 未检出 | 0.48％ |
| 对比例2 | 未检出 | 0.37％ |
由上表可以看出，通过本发明实施例工艺制备的比索洛尔氨氯地平复方片剂，可以避免富马酸比索洛尔和苯磺酸氨氯地平相互反应生成AML-2，使AML-2杂质在储存过程中维持在低水平，提高了药物稳定性和安全性，相比原研稳定性更高，药物临床应用安全性也更有保障，具有较高的实用价值。
本发明实施例2-3制备的比索洛尔氨氯地平复方片剂均可达到与实施例1相当的技术效果。
综上所述，本发明实施例制备的比索洛尔氨氯地平复方片剂溶出度曲线与原研产品溶出曲线相似，质量稳定性好，能够实现对原研产品的替代；且AML-2杂质含量相比原研更低，药物稳定性也得到了明显改善，同时，制剂生产工艺简单，无需特殊的均质设备和双层片制备设备，设备投入更少，易实现工业化大生产。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种比索洛尔氨氯地平复方单层片剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1，将比索洛尔或其药学上可接受的盐与崩解剂混合均匀，过筛，得第一预混料；
S2，将氨氯地平或其药学上可接受的盐与助流剂混合均匀，过筛，得第二预混料；
S3，先加入40wt％-60wt％的填充剂，然后加入所述第一预混料和第二预混料，最后加入剩余的填充剂，混合均匀，得第三预混料；
S4，将所述第三预混料与润滑剂混合均匀后，压片，得比索洛尔氨氯地平复方单层片剂；
所述崩解剂为羧甲基淀粉钠，所述助流剂为胶态二氧化硅，所述润滑剂为硬脂酸镁，所述填充剂为微晶纤维素；
所述比索洛尔药学上可接受的盐为富马酸比索洛尔，所述氨氯地平药学上可接受的盐为苯磺酸氨氯地平。
2.如权利要求1所述的比索洛尔氨氯地平复方单层片剂的制备方法，其特征在于，S1和S2中，均为过40目筛。
3.如权利要求1所述的比索洛尔氨氯地平复方单层片剂的制备方法，其特征在于，S3中，于10r/min-20r/min的速率搅拌混合10min-60min，得第三预混料。
4.如权利要求1所述的比索洛尔氨氯地平复方单层片剂的制备方法，其特征在于，S4中，压片工序中，平均压力为1KN-10KN。
5.一种比索洛尔氨氯地平复方单层片剂，其特征在于，其为由权利要求1-4任一项所述的比索洛尔氨氯地平复方单层片剂的制备方法制备得到的单层片剂。
6.如权利要求5所述的比索洛尔氨氯地平复方单层片剂，其特征在于，其特征在于，包括如下重量百分比的组分：比索洛尔或其药学上可接受的盐1％-6％，氨氯地平或其药学上可接受的盐1％-6％，崩解剂3％-8％，助流剂0.5％-2％，润滑剂0.5％-2％和填充剂76％-90％。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310933698.1A CN116687926B (zh) | 2023-07-27 | 2023-07-27 | 一种比索洛尔氨氯地平复方片剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310933698.1A CN116687926B (zh) | 2023-07-27 | 2023-07-27 | 一种比索洛尔氨氯地平复方片剂及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116687926A CN116687926A (zh) | 2023-09-05 |
| CN116687926B true CN116687926B (zh) | 2023-12-12 |
Family
ID=87843486
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310933698.1A Active CN116687926B (zh) | 2023-07-27 | 2023-07-27 | 一种比索洛尔氨氯地平复方片剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116687926B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112245401A (zh) * | 2020-11-09 | 2021-01-22 | 郑州卓峰制药有限公司 | 一种用于治疗高血压、冠心病的药物片剂及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20060084892A (ko) * | 2005-01-21 | 2006-07-26 | 대원제약주식회사 | 안정성이 개선된 암로디핀 말레이트염 정제 |
| CN102164585A (zh) * | 2008-09-30 | 2011-08-24 | 埃吉斯药物股份公开有限公司 | 含有氨氯地平和比索洛尔的组合物 |
| CN114668760A (zh) * | 2022-03-11 | 2022-06-28 | 福建瑞泰来医药科技有限公司 | 一种包含氨氯地平和比索洛尔的药剂及其制备方法 |
-
2023
- 2023-07-27 CN CN202310933698.1A patent/CN116687926B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20060084892A (ko) * | 2005-01-21 | 2006-07-26 | 대원제약주식회사 | 안정성이 개선된 암로디핀 말레이트염 정제 |
| CN102164585A (zh) * | 2008-09-30 | 2011-08-24 | 埃吉斯药物股份公开有限公司 | 含有氨氯地平和比索洛尔的组合物 |
| CN114668760A (zh) * | 2022-03-11 | 2022-06-28 | 福建瑞泰来医药科技有限公司 | 一种包含氨氯地平和比索洛尔的药剂及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN116687926A (zh) | 2023-09-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI314866B (en) | Guaifenesin sustained release formulation and tablets | |
| CN116687926B (zh) | 一种比索洛尔氨氯地平复方片剂及其制备方法 | |
| WO2008062273A2 (en) | Solid oral dosage form having antidiabetic drug combination | |
| CN105078915A (zh) | 一种利伐沙班片及其制备方法 | |
| WO2019149917A1 (en) | A pharmaceutical composition comprising metamizole, drotaverine, and caffeine | |
| CN103372014B (zh) | 一种能快速溶出、稳定的盐酸伐地那非口服固体制剂及其制备方法 | |
| JP2013528210A (ja) | 骨粗しょう症予防又は治療用組成物及びその製造方法 | |
| CN115400128B (zh) | 含盐酸去氧肾上腺素片剂、制备方法及应用 | |
| CN101711753B (zh) | 兰索拉唑固体制剂的制备方法 | |
| CN111888477B (zh) | 一种贝达喹啉药物制剂 | |
| CN112641743B (zh) | 一种用于治疗高血压的复方制剂及其制备工艺 | |
| KR20190110771A (ko) | 데페라시록스를 함유하는 소형 분산성 정제 | |
| CN114129524A (zh) | 对乙酰氨基酚片剂及其制备方法 | |
| JP6887506B2 (ja) | ドネペジル又はその薬学的に許容可能な塩及びメマンチン又はその薬学的に許容可能な塩を含む認知症（ｄｅｍｅｎｔｉａ）及び認知機能障害の予防又は治療用薬学組成物及びその製造方法 | |
| CN107744509B (zh) | 枸橼酸莫沙必利片剂及其制备方法 | |
| CN110693884A (zh) | 一种复方制剂缬沙坦氨氯地平片及其制备方法 | |
| CN111228227A (zh) | 一种硫酸沙丁胺醇口腔崩解片剂及其制备方法 | |
| CN112535671A (zh) | 氨磺必利分散片的制备方法 | |
| CN109939239B (zh) | 药物组合物及其制备方法 | |
| US9408835B2 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration | |
| CN116983272B (zh) | 一种盐酸伊伐布雷定缓释片及其制备方法 | |
| CN115737584A (zh) | 一种卡左双多巴缓释片及其制备方法 | |
| CN117562867A (zh) | 一种富马酸伏诺拉生片剂及其制备方法 | |
| CN117731629A (zh) | 苯磺酸左氨氯地平和盐酸贝那普利的复方胶囊及其制备方法 | |
| CN113018270A (zh) | 一种高稳定的盐酸米那普仑制剂及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |