HRP20110162A2 - Spojevi koji sadrže amlodipin i bisoprolol - Google Patents
Spojevi koji sadrže amlodipin i bisoprolol Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20110162A2 HRP20110162A2 HR20110162A HRP20110162A HRP20110162A2 HR P20110162 A2 HRP20110162 A2 HR P20110162A2 HR 20110162 A HR20110162 A HR 20110162A HR P20110162 A HRP20110162 A HR P20110162A HR P20110162 A2 HRP20110162 A2 HR P20110162A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- amlodipine
- blister
- pharmaceutically acceptable
- foil
- packed
- Prior art date
Links
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 30
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 title claims abstract description 22
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 title claims abstract description 12
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 34
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000011888 foil Substances 0.000 claims description 57
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 48
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 44
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 32
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 30
- RZPZLFIUFMNCLY-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(propan-2-ylamino)-3-[4-(2-propan-2-yloxyethoxymethyl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 RZPZLFIUFMNCLY-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims description 29
- 229960005400 bisoprolol fumarate Drugs 0.000 claims description 29
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 claims description 28
- -1 polypropylene Polymers 0.000 claims description 28
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 22
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 21
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 21
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 21
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 21
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 20
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 claims description 20
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 20
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 18
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 claims description 17
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 claims description 17
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 16
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 15
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 14
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 14
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 11
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 10
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 9
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 8
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 6
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 34
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 34
- 239000010408 film Substances 0.000 description 13
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 229920002493 poly(chlorotrifluoroethylene) Polymers 0.000 description 7
- 239000005023 polychlorotrifluoroethylene (PCTFE) polymer Substances 0.000 description 7
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 4
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 4
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- OWGHROPUZICLBA-DJZRFWRSSA-N (2s)-2-[2-[[4-(2-chlorophenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]methoxy]ethylamino]butanedioic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl OWGHROPUZICLBA-DJZRFWRSSA-N 0.000 description 3
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 3
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 3
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 3
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium chloride Substances Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011256 inorganic filler Substances 0.000 description 2
- 229910003475 inorganic filler Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000012766 organic filler Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-KRWDZBQOSA-N (S)-amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 1
- 206010057040 Temperature intolerance Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical class [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000013039 cover film Substances 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000000280 densification Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000008543 heat sensitivity Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000009475 tablet pressing Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Abstract
Stabilni kruti farmaceutski pripravak koji sadrži amlodipin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i bisoprolol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, kao i farmaceutski prihvaćene pomoćne tvari, pakiran u pakiranje otporno na vlagu, te koji nadalje sadrži manje od 0,5% spoja formule (3) bazirano na težini aktivnih sastojaka.
Description
Područje izuma
Predmetni izum odnosi se na stabilni kruti farmaceutski pripravak koji se sastoji od amlodipina formule
[image]
i bisoprolola kao aktivnih sastojaka.
Još određenije, predmetni izum se odnosi na pripravak pakiran u pakiranje otporno na vlagu koje sadrži amlodipin kao osnovu ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, po mogućnosti amlodipin besilat i bisoprolol fumarat formule
[image]
te nadalje punilo, tvar za usitnjavanje, lubrikant i anti-adhezivno sredstvo koja se koriste u farmaceutskoj industriji, te nadalje, u kojem količina spoja N-(2-{[4-(2-klorfenil)-3-(etoksikarbonil)-5-(metoksikarbonil)-6-metil-1,4-dihidro-2- piridinil]-metoksi}-etil)-asparaginske kiseline prema formuli
[image]
ne prelazi 0,5% tijekom dobivanja i skladištenja pripravka.
Pozadina izuma
Potrebna vrijednost krvnog tlaka radi smanjenja rizika od kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta može se postići lijekom koji se sastoji od jednog spoja ili optimalne kombinacije dvaju spojeva u skladu s terapijskom praksom „temeljenoj na dokazima“.
Kombinacijska terapija je učinkovitija, odnosno općenito potrebne su manje količine svakog spoja nego u slučaju monoterapije, stoga se smanjuju nuspojave i suglasnost bolesnika se povećava.
Zbog tih prednosti uloga kombinirane terapije lijekovima raste kod liječenja hipertenzije i njezinih komplikacija. Kombinacije beta blokatora, diuretika, ACE inhibitora, ARB-a, odnosno blokatori kalcijevih kanala se koriste uobičajeno.
Nedavno, radi bolje „suglasnosti pacijenata“, te smanjenja troškova liječenja ove kombinacije su se sve češće prodavale kao takozvani oblici ,,fiksnih kombinacija“ koji sadrže oba aktivna sastojka u jedinstvenom obliku za doziranje.
Korištenje fiksnih kombinacija se jednoznačno preporučuje međunarodnim smjernicama.
Nekoliko fiksnih kombinacija se sastoji od blokatora kalcijevih kanala („antagonisti kalcija“) i beta blokatori koji se poželjno koriste za liječenje hipertenzije i angine pektoris su se nedavno pojavili na tržištu, kao što su tablete koje sadrže felodipin i metoprolol ili nifedipin i atenolol.
Fiksna kombinacija amlodipina i bisoprolola nije se još pojavila na tržištu, ali nekoliko članaka, te patentnih prijava iznosi njihove kombinacije. Međunarodna prijava patenta br. WO2005/099699 razotkriva kombinacije S-amlodipina i beta blokatora uključujući i kombinaciju s bisoprololom.
Prijava spominje nekoliko farmaceutskih rješenja za zajedničku-formulaciju tih sastojaka, ali ne govori ništa o glavnom problemu praktične primjene, a to je kemijska nespojivost oba aktivna sastojka.
U tako zvanim „mono-pripravcima“ koji sadrže samo jednu aktivnu tvar, amlodipin je u obliku besilatne soli, a bisoprolol se koristi kao fumaratna sol.
Formulacija amlodipin besilata i bisoprolol fumarata u jednom obliku za doziranje čini se praktična, jer obje tvari bisoprolol fumarat i amlodipin besilat su pogodne za pripremu stabilnih farmaceutskih oblika za doziranje.
Prema Indijskoj prijavi patenta br. 845/MUM/2004 amlodipin besilat i bisoprolol fumarat uzajamno djeluju. Prema našim ispitivanjima proizvod je spoj N-(2-{[4-(2-klorfenil)-3-(etoksikarbonil)-5-(metoksikarbonil)-6-metil-1,4-dihidro-2-piridinil]}metoksi-etil)-asparaginska kiselina formule (3). Ovaj spoj se dobiva kemijskom reakcijom amlodipinske baze i fumarne kiseline. Dobivanje ovog proizvoda je neočekivano, jer US prijava patenta br. 6518288 navodi da je sol amlodipina dobivena sa fumarnom kiselinom stabilna i ne pretvara se u spoj formule (3).
Sadašnji zahtjevi međunarodnih farmaceutskih agencija prihvaćaju vrlo niske granice otpadnih produkata za farmaceutske kompozicije - samo nekoliko desetina težinskih postotaka.
Apsorpcijska svojstva i farmakokinetički učinci navedenih soli dobro su poznati. Bolesnici su navikli na uporabu pripravaka koji sadrže te soli, te su oni naviknuti na njihove učinke.
Postoji potreba za stabilnim krutim farmaceutskim oblicima doziranja koji sadrže amlodipin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, po mogućnosti amlodipin besilat i bisoprolol fumarat. Pripravak bi trebao biti tableta ili kapsula u kojoj se količina kontaminanata koji proizlaze iz neusklađenosti oba aktivna sastojka drži na niskoj razini i tijekom skladištenja.
Prema Indijskoj prijavi patenta br. 845/MUM/2004 kombinirani pripravak amlodipin besilata i bisoprolol fumarata se može pripremiti samo ako su aktivni sastojci odvojeni u različite granule. Granule se miješaju s daljnjim pomoćnim tvarima i pune se u kapsule ili vrećice, ili se prešaju u takozvane dvoslojne tablete. Suština rješenja prema Indijskom izumu je odvajanje oba sastojaka jednog od drugog. Na taj način, fizički kontakt između aktivnih sastojaka u osnovi je spriječen, što bi moglo pomoći u formiranju reakcijskog proizvoda formule (3) tijekom miješanja granula i osobito tijekom postupka prešanja tableta kod intenzivnog kontakta velikih površina.
Postupak prema Indijskoj prijavi patenta ima nekoliko nedostataka. Pojedinačna granulacija i homogenizacija aktivnih sastojaka povećava broj potrebnih tehnoloških koraka. Priprema dvoslojnih tableta zahtjeva posebne i komplicirane uređaje.
Postoji potreba za stabilnim čvrstim farmaceutskim oblikom doziranja, koji sadrži amlodipin ili njegovu farmaceutski prihvatljiva sol, po mogućnosti amlodipin besilat i bisoprolol fumarat. Pripravak bi trebao biti tableta ili kapsula u kojoj se količina kontaminanata koji proizlaze iz neusklađenosti oba aktivna sastojka drži na niskoj razini, čak i tijekom skladištenja i ne zahtijeva odvojeni tretman aktivnih sastojaka bilo u procesu proizvodnje bilo u konačnom pripravku.
Sažetak izuma
Iznenađujuće smo pronašli da se u slučaju odgovarajućeg odabira ambalaže i u odgovarajućim okolnostima može pripremiti stabilni farmaceutski pripravak, koji, ako je pakiran na zadovoljavajući način, ispunjava zahtjeve ozbiljnih sigurnosnih propisa u vezi farmaceutskih proizvoda, te količina N-(2-{[4-(2-klorfenil)-3-(etoksikarbonil)-5-(metoksikarbonil)-6-metil-1,4-dihidro-2-piridinil]-metoksi}-etil)-asparaginske kiseline prema formuli (3) ne prelazi 0,5% u pripravku bilo tijekom dobivanja ili tijekom skladištenja pripravka sve do isteka roka važenja farmaceutskog pripravka, odnosno najmanje dvije godine.
Predmetni izum odnosi se na stabilni kruti farmaceutski pripravak koji sadrži amlodipin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, poželjno amlodipin besilat, bisoprolol fumarat, te dodatno sadrži farmaceutski prihvatljivo organsko ili anorgansko punilo, tvar za raspršivanje, lubrikant, anti-adhezivno sredstvo i pakiran je u pakiranje otporno na vlagu.
Detaljan opis izuma
Tijekom naših pokusa utvrdili smo da oba aktivna sastojka međusobno djeluju čak i u jednostavnim praškastim smjesama i reakcijski produkt je formiran u znatnoj količini.
Inkompatibilnost je još značajnija ako su oba sastojka stavljena u oblik doziranja niske poroznosti, npr. u tabletu u kojoj su njihovi kristali u međusobnom kontaktu pod visokim pritiskom na velikom području.
Interakcija značajno ovisi o temperaturi: sadržaj amlodipina i bisoprolola u smjesi amlodipin besilata i bisoprolol fumarata varira nakon mjesec dana skladištenja pri različitim temperaturama kako slijedi:
Tablica 1
[image]
Za osobu vještu u području farmaceutske tehnologije očito je da u slučaju formiranja pripravka koji sadrži dva nespojiva sastojka, ovi sastojci moraju biti odvojeni odgovarajućim postupkom. U tu svrhu premaz jednog aktivnog sastojka s polimernom pomoćnom tvari može biti dovoljan. Polimerni sloj premaza može oblikovati pogodan izolacijski sloj između površine kristala oba aktivna sastojka.
Naši formulacijski eksperimenti nisu bili uspješni. Aktivni sastojci su osjetljivi na toplinu. S jedne strane, osjetljivost na toplinu aktivnih sastojaka uzrokuje probleme, ne samo kod postupaka nanošenja vodenih premaza, nego također i kod postupaka premazivanja koji koriste organska otapala, zato jer uklanjanje otapala podrazumijeva toplinsko naprezanje. S druge strane, tijekom postupka sušenja tragovi vlage ostaju u pripravku, što također pomaže interakciji aktivnih sastojaka.
Iznenađujuće smo pronašli da sprečavanje nespojivosti između oba aktivna sastojka i samostalna toplinska degradacija aktivnih sastojaka nisu dovoljni da se isključe procesi koji koriste vodu ili organska otapala uz toplinsko naprezanje.
Radi sprječavanja nepovoljnih utjecaja toplinskog naprezanja, pripremljene su kombinacije tableta postupkom izravnog prešanja. Ako su tablete bile pohranjene u staklenoj posudi zatvorenoj polietilenskim čepom na 30°C pri 65% relativne vlažnosti zraka tijekom tri mjeseca, produkti razgradnje su i dalje ostali ispod granice otkrivanja.
U slučaju da su iste tablete su bile pohranjene u PVC/PVdC-tipu (polivinilklorid/ polivinilidenklorid tipu) termooblikovane blister folije zatvorene sa aluminijskom folijom, na 30°C pri 65% relativne vlažnosti zraka tijekom tri mjeseca, iznenađujuće smo pronašli da je minimalna vlaga koja prolazi kroz PVC/PVdC-tip blister folije - koja je poznata kao pakiranje otpornije na vlagu od PVC-a - bilo je dovoljno za stvaranje neprihvatljivo visokog iznosa kontaminacije.
Ispostavilo se da to nije dovoljno zaštititi proizvod od vlage tijekom procesa proizvodnje, nego i tijekom skladištenja okolina mora također biti suha.
Ovi eksperimenti pokazuju da je za pokretanje interakcije između sastojaka u krutoj fazi, dovoljna prisutnost vrlo malih količina vode koja se apsorbira na površinama kristala. U pripravku prema predmetnom izumu reakcije, koje uzrokuju stvaranje kontaminanta, se uopće ne odvijaju ili se odvijaju samo u vrlo ograničenom opsegu.
Prema predmetnom izumu razotkriven je pakirani stabilan kruti farmaceutski pripravak sa amlodipinom i bisoprololom kao aktivnim farmaceutskim tvarima, koji sadrži manje od 0,5%, poželjno manje od 0,3%, još poželjnije manje od 0,2% spoja formule (3), koji je pakiran u pakiranje otporno na vlagu, te obuhvaća amlodipin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, poželjno amlodipin besilat, bisoprolol fumarat, te nadalje farmaceutski prihvatljivo punilo, sredstvo za usitnjavanje, lubrikant, anti-adhezivno sredstvo, te po potrebi vezivna sredstva.
Prema našim nalazima amlodipin reagira s fumarnom kiselinom. Tijekom reakcije koja rezultira u formiranju kontaminanata, komponenta koja formira drugu sol (npr. anion benzolsulfonske kiseline) ne igra nikakvu ulogu. Dakle, prema predmetnom izumu amlodipin se može koristiti kao baza ili u obliku soli (npr. amlodipin besilat).
Pripravak prema predmetnom izumu je od naročite važnosti sa aspekta stabilnosti farmaceutskog pripravka.
Za izradu tableta suhim postupkom, kao pomoćnih tvari moraju se koristiti tvari koje imaju odgovarajuća svojstva prešanja i slobodnog-tečenja pored njihove osnovne funkcije.
Prema predmetnom izumu svi spojevi iz pripravka osim aktivnih sastojaka su pomoćne tvari.
Pojmovi koji se odnose na pomoćne tvari, kao što su punilo, sredstvo za usitnjavanje, lubrikant, anti-adhezivno sredstvo i vezujuće sredstvo odnose se na kategoriju pomoćnih tvari. Stoga se one također odnose i na smjese odgovarajućih pomoćnih tvari i njihovih kompozita, štoviše na uobičajeno korištenje pomoćnih tvari iz iste kategorije u istom pripravku.
Takav je slučaj, npr. ako se kao punilo u pripravku primjenjuju dva različita punila koja se koriste u farmaceutskoj industriji, kao što su laktoza i mikrokristalna celuloza kao kompoziti.
Pojmovi koji se odnose na gore navedene pomoćne tvari također se odnose na slučajeve u kojima se pripravak sastoji od nekoliko pomoćnih tvari iz različitih kategorija. Ovi slučajevi su na primjer ako se punilo koristiti uz sredstvo za usitnjavanje, npr. laktoza kao kompozit s povidonom i kopovidonom, ili ako se uobičajeno kao punilo koristi sredstvo za klizanje ili anti-adhezivno, npr. kao kompozit mikrokristalne celuloze s koloidnim silicijevim dioksidom.
Prema predmetnom izumu korištenje takvih kompozita je ekvivalentno s općom upotrebom različitih komponenti, stoga su ta tehnička rješenja također sastavni dio ovog izuma.
Kao sredstva za punilo pripravak prema ovome izumu može sadržavati i punila koja se koriste u farmaceutskoj industriji ili njihove mješavine, poželjno mikrokristalnu celulozu, bezvodni kalcij hidrogen fosfat, laktozu osušenu postupkom sprej-sušenja, ili manitol ili njegove mješavine, najpoželjnije mikrokristalnu celulozu sa niskim razredom vlažnosti.
U tijeku našeg pokusa tabletiranja utvrdili smo da je najniža stopa propadanja otkrivena u slučaju korištenja mikrokristalne celuloze (najbolje je koristiti mikrokristalnu celulozu sa niskim razredom vlažnosti; vidi Tablicu 2.)
Tablica 2
Utjecaji punila za razgradnju i razinu interakcije nakon mjesec dana skladištenja na 50oC (smjese amlodipin besilata/bisoprolol fumarata/punila u omjeru: 0.1:0.1:5) su kako slijedi:
[image]
Stope punila pogodne za postupak izravnog prešanja u tablete prema ovome izumu su 60% -90%, poželjno 70% -90%, još poželjnije 80-90%.
Upotreba punila u slučaju kapsula nije potrebna. Kako bi se osiguralo da se aktivni sastojci ravnomjerno rasporede u jednoj šarži proizvodnje, te da uvijek potrebna količina aktivnih sastojaka bude ispunjena u svaku kapsulu tijekom čitavog postupka enkapsulacije, poželjno je koristiti odgovarajuću količinu punila koja ima visoku specifičnu površinu koja sprječava razdvajanje sastojaka tijekom postupka.
Takva punila koja imaju visoku specifičnu površinu su npr. celuloza u prahu ili mikrokristalna celuloza. Mikrokristalna celuloza je poželjna čak i sa stajališta da se pripravak sa kojim je ispunjena kapsula drži zajedno uz relativno nizak pritisak zgušnjavanja zbog mehaničkog blokiranja povezivanja i sukladno tome sprječava disperziju tvari pripravka tijekom postupka enkapsulacije.
Zbog ovih gore navedenih razloga optimalna količina punila u enkapsuliranom proizvodu je 10-75%, poželjno 45% - 75%, još poželjnije 55% -65%, bazirano na težini ispunjene tvari pripravka.
Korištenje punila niskog razreda vlažnosti je još poželjnije prema predmetom izumu.
Pored njihovih osnovnih funkcionalnih značajki pomoćne tvari koje se koriste za pripremu tabletiranog pripravka suhim postupkom bi trebale imati i prihvatljiva svojstva kompresiblinosti i slobodnog-tečenja
Sredstvo za usitnjavanje se mora koristiti u slučaju i tabletiranog i enkapsuliranog pripravka koje osigurava brzo usitnjavanje tablete ili kapsule zbog djelovanja probavnih sokova, stoga se usitnjavanje i apsorpcija aktivnih sastojaka odvijaju brzo i u potpunosti.
Bilo koje sredstvo za usitnjavanje koje se općenito koristi u farmaceutskoj industriji može se koristiti kao sredstvo za usitnjavanje. Veliki izbor sredstava za usitnjavanje posebno pogodnih za postupak tabletiranja izravnim prešanjem je na raspolaganju osobu stručnoj na ovom području tehnike.
Dakle, pripravak prema predmetnom izumu može sadržavati kao sredstvo za usitnjavanje bilo koje sredstvo za usitnjavanje koje se uobičajeno koriste u farmaceutskoj industriji ili njihovu mješavinu, poželjno krospovidon, natrijev škrobni glikolat, kroskaramelozu, nisko supstituiranu hidroksipropilcelulozu ili njihovu mješavinu, najpoželjnije natrijev škrobni glikolat. Prema predmetnom izumu optimalna količina sredstava za usitnjavanje u pripravku je l% -10%, poželjno 4% -6% bazirano na težini tablete ili sadržaju punjenja kapsule.
Upotreba anti-adhezivnih sredstava i sredstava za olakšavanje klizanja je potrebna kod tabletiranih i enkapsuliranih pripravaka, pri čemu anti-adhezivna sredstva sprječavaju vlaženje sredstava za punjenje koja se podložna higroskopnosti i adhezije njihovih čestica jednu na drugu zbog njihovih intenzivnih higroskopnih svojstava.
Stoga, se kao anti-adhezivna sredstva pripravka prema ovom izumu mogu koristiti sve vrste anti-adhezivnih sredstava koja se obično koriste u farmaceutskoj industriji ili njihove mješavine. Poželjno čine ih siloidi ili koloidni silicij dioksid ili njihove mješavine. Najpoželjnije sadrži koloidni silicijev dioksid. Optimalna količina anti-adhezivnog sredstva u pripravku prema ovom izumu je 0,3% -2%, poželjno 0,5% - 1%.
Upotreba takozvanih lubrikanta koja smanjuju svojstvo ljepljivosti i trenje potrebna je u slučaju pripreme tabletiranih i enkapsuliranih pripravaka radi olakšavanja ekstruzije tableta ili punjenja sadržaja kapsule iz kalupa (alata) i zbog sprečavanja lijepljenja komponenti na alate za oblikovanje ili punjenje.
Kao lubrikant, pripravci prema predmetnom izumu mogu sadržavati bilo koju vrstu lubrikanta koja se koristi u farmaceutskoj industriji ili njihove mješavine. Poželjno, ona su od magnezij stearata, natrij stearil fumarata, gliceril behenata ili njihovih mješavina. Najpoželjnije ona obuhvaćaju magnezij stearat. Prema predmetnom izumu optimalna količina lubrikanta u pripravcima je 0,5% -3%, poželjno 1% -2%.
Kruti farmaceutski oblik za doziranje prema predmetnom izumu je po mogućnosti tableta ili kapsula.
Neočekivano, u poželjnom slučaju ne koriste se vezivna sredstva koja se koriste u farmaceutskoj industriji, koja su potrebna za izradu tableta. Ako postane potrebno zbog promjene u svojstvima tableta, npr. njihova tvrdoća je povećana, bilo koje vezivno sredstvo, npr. polivinilpirolidon, škrob i slično se može koristiti kao vezivo.
U slučaju da je kruti farmaceutski oblik za doziranje prema ovom izumu tableta, prema poželjnom ostvarenju ovog izuma tablete koje su pakirane u pakiranje otporno na vlagu sadrže 2%-20%, poželjno 2%-10%, najpoželjnije l%-6% baze amlodipina ili njezine farmaceutske soli, poželjno amlodipin besilata, 2%-20%, poželjno 2%-10%, najpoželjnije l%-6% bisoprolol fumarata, daljnjih 60%-90%, poželjno 70%-90%, te još poželjnije 80%-90% punila, 1%-10%, poželjno 4%-6% sredstva za usitnjavanje, 0,5%-3%, poželjno l%-2% lubrikanta, 0,3%-2%, poželjno 0,5%-1% anti-adhezivnog sredstva i ako je potrebno l%-10%, poželjno 0,1 % -5% vezivnog sredstva, izračunato na temelju težine tableta.
U slučaju da je kruti farmaceutski oblik za doziranje prema ovom izumu kapsula, prema poželjnom ostvarenju ovog izuma kapsule koje su pakirane u pakiranje otporno na vlagu sadrže 5%-80%, poželjno 5%-18%, te najpoželjnije 10 %-15% baze amlodipina ili njezine farmaceutske soli, poželjno amlodipin besilata, 5%-80%, poželjno 5%-15%, te najpoželjnije l%-10% bisoprololfumarata, daljnjih l%-10%, poželjno 4%-6% sredstva za usitnjavanje, 0,5%-3%, poželjno l%-2% lubrikanta, 0,3%-2%, poželjno 0,5%-l% anti-adhezivnog sredstva i ako je potrebno 10%-75%, poželjno 45%-75%, još poželjnije 55%-65% punila, izračunato na temelju težine sadržaja punjenja kapsula.
U pakiranim oblicima doziranja prema ovom izumu farmaceutski pripravak koji sadrži aktivne sastojke, npr. tablete ili kapsule, nalazi se u pakiranju koje izoliran oblike doziranja od okoline, štiteći na taj način oblike doziranja od utjecaja okoline sve dok se lijek ne uzme.
Kao primjeri različitih ambalažnih materijala navode se materijali sa sljedećim kraticama:
CFF- hladno oblikovana folija
OPA/AL/PVC folija (orijentirani poliamid/aluminij/polivinilklorid folija).
PVC/PE/PVdC folija (polivinilklorid/polietilen/polivinilidenklorid folija)
PVC/PCTFE folija (polivinilklorid/poliklortrifluoretilen folija)
PVdC (polivinilidenklorid) sloj/ folija
PVC (polivinilklorid) folija
Pakiranje otporno na vlagu krutih oblika doziranja prema predmetnom izumu jer hermetički zatvorena posuda ili takozvani hladno blister pakiranje (CFF) otporno na vlagu ili termooblikovani blister.
Prema jednom ostvarenju ovog izuma jedinica pakiranja otpornog na vlagu može biti posuda koja ima dio za zatvaranje (npr. bočice, plastična kutija, staklena posuda s hermetičkim polietilenom ili polipropilenskim čepom, polipropilenska posuda itd.), u kojoj se nalazi jedna ili više tableta ili kapsula.
Posude koje sadrže tablete ili kapsule mogu pored kapsula i tableta sadržavati pomoćna sredstva koja su u stanju vezati vlagu iz atmosfere unutar posude ako je potrebno, takvi spojevi za vezivanje vlage su npr. zeoliti ili silikagel. Pomoćna sredstva za vezivanje vlage mogu se postaviti izravno među kapsule ili tablete, ali ona mogu biti smještena i u odvojene posude ili u vrećice, koje su propusne za zrak i postavljene među oblike za doziranje. Takve posude također su pogodne za pakiranje krutih oblika za doziranje prema predmetnom izumu, u kojem su oblici za doziranje i spoj koji veže vlagu u dva odvojena dijela, te je osigurana izmjena zraka.
U atmosferi u pakiranju može biti zrak, inertni plinovi ili ako je prikladno, vakuum.
Prema ostvarenju ovog izuma zaštitno pakiranje otporno na vlagu je takozvani hladni blister.
Hladni blister je oblik pakiranja, u kojem je blister hladno oblikovan od kompozitne folije i prekriven sa aluminijskom pokrovnom folijom.
Takva kompozitna folija može biti OPA / AL / PVC (orijentirana poliamid/aluminij/ polivinilklorid folija). Prema ostvarenju ovog izuma oblici za doziranje koji sadrže aktivne sastojke, npr. tablete ili kapsule, su pakirani u takozvano hladno-blister pakiranje.
Prema drugom ostvarenju ovog izuma pakiranje otporno na vlagu je npr. blister pripremljen od termooblikovane, kompozitne folije otporne na vlagu, koja je pokrivena s pokrovnom aluminijskom folijom.
Prema daljnjem ostvarenju ovog izuma oblici za doziranje koji sadrže aktivne sastojke, npr. tablete ili kapsule su pakirani u blister pripremljen od termooblikovanog kompozita otpornog na vlagu, koji je pokriven s pokrovnom aluminijskom folijom. Takve kompozitne folije otporne na vlagu mogu biti npr. PVC/PE/PVdC, takozvane „tripleks folije“ ili PVC/PCTFE folije.
Prema najpoželjnijem ostvarenju ovog izuma oblik za doziranje je tableta pakirana u hladno oblikovani blister od OPA/AL/PVC kompozitne folije i pokriven s pokrovnom aluminijskom folijom (tzv. hladni blister /CFF/), ili u blister termooblikovane, kompozitne folije otporne na vlagu (npr. PVC/PE/PVdC tripleks folija, ili PVC/ PCTFE folija) pokrivena s pokrovnom aluminijskom folijom, ili u staklenoj ili polipropilenskoj posudi s hermetičkim čepom spremnika od polietilena ili polipropilena, koja se tableta sastoji od l%-6% amlodipin besilata, l%-6% bisoprolol fumarata, 80%-90% mikrokristalne celuloze, 4%-6% natrijevog škrobnog glikolata, l%-2% magnezijevog stearata, 0,5%-l% koloidne silike, bazirano na ukupnoj težini tablete.
Prema drugom vrlo poželjnom ostvarenju ovog izuma oblik za doziranje je kapsula pakirana u hladno oblikovani blister od OPA/AL/PVC kompozitne folije i pokriven s pokrovnom aluminijskom folijom (tzv. hladni blister /CFF/), ili u blister termooblikovane, kompozitne folije otporne na vlagu (npr. PVC/PE/PVdC tripleks folija, ili PVC/ PCTFE folija) pokrivena s pokrovnom aluminijskom folijom, ili u staklenoj ili polipropilenskoj posudi s hermetičkim čepom spremnika od polietilena ili polipropilena, koja se kapsula sastoji od 10%-15% amlodipin besilata, 10%-15% bisoprolol fumarata, 55%-65% mikrokristalne celuloze, 4%-6% natrijevog škrobnog glikolata, l%-2% magnezijevog stearata, 0,5%-l% koloidne silike bazirano na ukupnoj težini sadržaja punjenja kapsule.
Pripravak prema predmetnom izumu sadrži manje od 0,5%, poželjno količinu od između 0,01% i 0,5% N-(2-{[4-(2-klorfenil)-3-(etoksikarbonil)-5-(metoksikarbonil)-6-metil-1,4-dihidro-2- piridinil]-metoksi}-etil)-asparaginske kiseline.
Prema poželjnom ostvarenju predmetnog izuma količina spoja derivata asparaginske kiseline je manje od 0.3%, još poželjnije količina između 0.01%- 0.3%. Prema još poželjnijem ostvarenju predmetnog izuma količina spoja derivata asparaginske kiseline je manje od 0.2%, a još poželjnije između 0.01%-0.2%. Osoba stručna na području tehnike može pripremiti proizvod korištenjem osnovnih značajki ovog izuma koji sadrži spoj prema formuli (3) u količini koju nije moguće otkriti. Stoga širina zaštite predmetnog izuma sadrži proizvode kod kojih se koriste osnovne značajke ovog izuma, te proizvod sadrži spoj prema formuli (3) u količini koju nije moguće utvrditi.
Tijekom postupka dobivanja pripravaka prema predmetnom izumu baza amlodipina ili njezina farmaceutski prihvatljiva sol, poželjno amlodipin besilat, bisoprolol fumarat, te nadalje organsko ili anorgansko punilo, sredstvo za usitnjavanje, lubrikant i ako je potrebno vezivno sredstvo koje se koristi u farmaceutskoj industriji se homogeniziraju na poznati način, te se tada dodaje anti-adhezivno sredstvo i homogenizacija se nastavlja, te
A.) se dobiveni homogenizat preša u tablete na poznati način ili,
B.) se puni u tvrde želatinske kapsule na poznati način,
te se tada dobivene tablete ili kapsule pakiraju u zaštitno pakiranje otporno na vlagu na poznati način.
Ako je potrebno, homogenizaciji može prethoditi prosijavanje kako bi se postigla jednolika veličina čestica komponenata.
Za prosijavanje se poželjno može koristiti 250 μm sito. Homogenizacija se može provoditi sa bilo kojom opremom koja je prikladna za homogenizaciju, poželjno u miješalici sa bubnjem. Tablete se mogu prešati korištenjem bilo koje opreme za dobivanje tableta putem postupka direktnog prešanja na poznati način. Kapsule se mogu dobivati na poznati način korištenjem bilo koje pogodne opreme za postupak enkapsulacije.
Tablete ili kapsule su pakirane u odgovarajuće blister pakiranje ili u posude na poznati način.
Tablete su dobivene korištenjem 2%-20%, poželjno 2%-10%, najpoželjnije l%-6% baze amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, poželjno amlodipin besilata, 2%-20%, poželjno 2%-10%, najpoželjnije l%-6% bisoprolol fumarata, te nadalje 60%-90%, poželjno 70%-90%, najpoželjnije 80%-90% punila, l%-10%, poželjno 4%-6% sredstva za usitnjavanje, 0.5-3%, poželjno l%-2% lubrikanta 0.3-2%, poželjno 0.5%-l% anti-adhezivnog sredstva, i ako je potrebno l%-10%, poželjno 0.1-5% vezivnog sredstva.
Kapsule su dobivene korištenjem 5%-80%, poželjno 5%-18%, najpoželjnije 10%- 15% baze amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, poželjno amlodipin besilata, 5%-80%s poželjno 5%-15%, najpoželjnije 10%- 15% bisoprolol fumarata, te nadalje l%-10%, poželjno 4%-6% sredstva za usitnjavanje, 0.5-3%, poželjno l%-2% lubrikanta, 0.3-2%, poželjno 0.5%-l% anti-adhezivnog sredstva, i ako je potrebno 10%-90%, poželjno 45%-75%, najpoželjnije 55%-65% punila bazirano na težini sadržaja punjenja kapsula.
Mikrokristalna celuloza, bezvodni kalcij hidrogen fosfat, laktoza osušena postupom sprej-sušenja ili manitol, poželjno mikrokristalna celuloza ili njihove mješavine, još poželjnije mikrokristalna celuloza koja ima nisku vlažnost se može koristiti kao punilo, krospovidon, natrijev škrobni glikolat, kroskarameloza, nisko supstituirana hidroksipropilceluloza ili njihove mješavine, poželjno natrijev škrobni glikolat mogu se koristiti kao sredstvo za usitnjavanje, magnezij stearat, natrij stearil fumarat, gliceril behanat ili njihove mješavine, a poželjno magnezij stearat se može koristiti kao lubrikant za izradu tableta ili kapsula prema predmetnom izumu. Siloidi ili koloidalna silika ili njihova mješavina, poželjno koloidalna silika se koristi kao anti-adhezivno sredstvo i ako je potrebno polivinilpirolidon ili škrob se koriste kao vezivno sredstvo.
Tablete ili kapsule su poželjno pakirane u hladno oblikovani blister od OPA/AL/PVC kompozitne folije debljine 130 μm prekriven sa aluminijskom pokrovnom folijom debljine 20 μm (takozvani hladni blister /CFF/), ili u blister dobiven od termooblikovane, kompozitne folije otporne na vlagu prekriven sa aluminijskom pokrovnom folijom debljine 20 μm, ili u posude sa hermetičkim čepom spremnika od polietilena ili polipropilena. Najpoželjnije pripravak se pakira u takozvani hladni blister (CFF).
Daljnje ostvarenje pakiranja koje je otporno na vlagu, kako je gore navedeno, je pakiranje tableta ili kapsula zajedno sa smjesama za sušenje, koje na sebe vežu vlagu. Ovi oblici pakiranja i pomoćna sredstva su detaljnije opisana ranije.
Prema najpoželjnijem postupku dobivanja krutog farmaceutskog oblika za doziranje tableta l%-6% amlodipin besilata, l%-6% bisoprolol fumarata, 80%-90% mikrokristalne celuloze, 4%-6% natrijevog škrobnog glikolata, l%-2% magnezij stearata se homogenizira, te se tada dodaje 0.5%- 1% koloidne silike i homogenizira, tada se homogenizat preša u tablete korištenjem postupka izravnog prešanja na poznati način, te se dobivene tablete pakiraju u hladno-oblikovan blister od OPA/AL/PVC kompozitne folije i prekrivaju sa aluminijskom pokrovnom folijom (takozvani hladni blister /CFF/), ili u blister od termooblikovane, kompozitne folije otporne na vlagu, npr. PVC/PE/PVdC tripleks folija ili PVC/PCTFE folija, prekriven sa aluminijskom pokrovnom folijom, ili pakiran u staklenu ili polipropilensku posudu sa hermetičkim čepom spremnika od polietilena ili polipropilena, a poželjno su tablete pakirane u hladno-oblikovani blister od OPA/AL/PVC kompozitne folije prekriven sa aluminijskom pokrovnom folijom (takozvani hladni blister /CFF/).
Prema najpoželjnijem postupku dobivanja krutog farmaceutskog oblika za doziranje kapsula 10%- 15% amlodipin besilata, 10%- 15% bisoprolol fumarata, 55%- 65% mikrokristalne celuloze, 4%-6% natrijevog škrobnog glikolata, l%-2% magnezij stearata bazirano na ukupnoj težini sadržaja punjenja kapsule se homogenizira, te se tada dodaje 0.5%-l% koloidne silike i homogenizira, zatim se homogenizat enkapsulira u tvrde želatinske kapsule na poznati način i pakira u hladno-oblikovani blister od OPA/AL/PVC kompozitne folije i prekriva sa aluminijskom pokrovnom folijom (takozvani hladni blister /CFF/), ili u blister od termooblikovane, kompozitne folije otporne na vlagu, npr. PVC/PE/PVdC tripleks folija, ili PVC/PCTFE folija, prekriven sa aluminijskom pokrovnom folijom, ili u staklenu ili polipropilensku posudu sa hermetičkim čepom spremnika od polietilena ili polipropilena, a poželjno su tablete pakirane u hladno-oblikovani blister od OPA/AL/PVC kompozitne folije prekriven sa aluminijskom pokrovnom folijom (takozvani hladni blister /CFF/).
Prednost predmetnog izuma je da omogućava korištenje jednostavnog i jeftinog postupka direktnog tabletiranja, čak i u slučaju pripravka prema ovome izumu koji sadrži nekompatibilne aktivne sastojke. Sadržaj spoja (3) ne premašuje 0.5% u pripravku prema ovome izume tijekom barem 2 godine.
U slučaju korištenja kombinacijskog pripravka „suglasnost pacijenta“ je poboljšana, stoga su ovi pripravci u prednosti u odnosu na pripravke koji se koriste kao monoterapija.
Predmetni izum je prikazan u dolje navedenim primjerima bez ograničenja širine zaštite na navedene primjere.
Primjer 1
Sastav za 1000 tableta:
Amlodipin besilat 13.9 g
Bisoprolol fumarat 10.0 g
Mikrokristalna celuloza 265.1 g
Natrijev škrobni glikolat 10.0 g
Magnezij stearat 4.0 g
Koloidna silika 2.0 g
Postupak :
Oba aktivna sastojka su prosijani koristeći sito veličine 250 μm, zatim su homogenizirani sa mikrokristalnom celulozom, natrijevim škrobnim glikolatom i koloidnom silikom u miješalici sa bubnjem tijekom deset minuta. Zatim se u mješavinu dodaje magnezij stearat, te se dobivena mješavina homogenizira tijekom daljnje dvije minute.
Homogenizat se preša u tablete koje imaju masu 305 mg pomoću stroja za prešanje tableta.
Tablete se pakiraju u hladno-oblikovani blister od OPA/AL/PVC kompozitne folije debljine 130 μm i prekrivaju se sa aluminijskom pokrovnom folijom debljine 20 μm.
Rezultati ispitivanja kontaminacije tableta dobivenih prema primjeru 1 na dan proizvodnje i nakon 3 mjeseca pohrane pri 40 °C/75% relativne vlažnosti su dani kako slijedi:
[image]
Daljnji podaci kvalitativni podaci za proizvod prema primjeru 1 su kako slijedi:
[image]
Primjer 2
Sastav za 1000 kapsula:
Amlodipin besilat 6.95 g
Bisoprolol fumarat 5.0 g
Mikrokristalna celuloza 30.05 g
Natrijev škrobni glikolat 2.0 g
Magnezij stearat 2.0 g
Koloidna silika 1.0 g
Postupak:
Oba aktivna sastojka su prosijani koristeći sito veličine 250 μm, zatim su homogenizirani sa mikrokristalnom celulozom, natrijevim škrobnim glikolatom i koloidnom silikom u miješalici sa bubnjem tijekom deset minuta. Zatim se u praškastu mješavinu dodaje magnezij stearat, te se dobivena mješavina homogenizira tijekom daljnje dvije minute.
Homogenizat se puni u kapsule koje imaju 47 mg tvari kojom su ispunjene uz korištenje stroja za prešanje tableta.
Kapsule se pakiraju u hladno-oblikovani blister od OPA/AL/PVC kompozitne folije debljine 130 μm i prekrivaju se sa aluminijskom pokrovnom folijom debljine 20 μm.
Rezultati ispitivanja kontaminacije kapsula dobivenih i pakiranih prema primjeru 2 na dan proizvodnje i nakon 3 mjeseca pohrane pri 40 °C/75% relativne vlažnosti su dani kako slijedi:
Referentni primjer:
Sastav za 1000 tableta:
Amlodipin besilat 13.9 g
Bisoprolol fumarat 10.0 g
kalcij hidrogen fosfat x 2H2O (Emcompress) 189.0 g
Kukuruzni škrob (STA RX-1500) 40.1 g
Povidon K-25 14.0 g
Krospovidon 10.0 g
Magnezij stearat 2.0 g
Koloidna silika 1.0 g
kalcij hidrogen fosfat
Postupak:
Oba aktivna sastojka su prosijani koristeći sito veličine 250 μm, zatim su homogenizirani sa Emcompresom, kukuruznim škrobom, povidonom, krospovidonom i koloidnom silikom u miješalici sa bubnjem tijekom deset minuta. Zatim se u praškastu mješavinu dodaje magnezij stearat, te se dobivena mješavina homogenizira tijekom daljnje dvije minute.
Homogenizat se preša u tablete koje imaju masu 280 mg uz korištenje stroja za prešanje tableta.
Kapsule se pakiraju u termooblikovani blister od PVC folije debljine 250 μm i pokrovnim slojem od PVdC sa 60g/m2, te se blister prekriva sa aluminijskom pokrovnom folijom debljine 20 μm.
Rezultati ispitivanja kontaminacije tableta dobivenih prema referentnom primjeru na dan proizvodnje i nakon 3 mjeseca pohrane pri 40 °C/75% relativne vlažnosti su dani kako slijedi:
[image]
Kontaminacija tableta prema referentnom primjeru je značajno veća nakon 3 mjeseca skladištenja, što je djelomično rezultat kemijskih svojstava korištenih pomoćnih tvari (vlažnost i kemijska nekompatibilnost), a djelomično je rezultat nezadovoljavajućih svojstava sustava pakiranja u smislu otpornosti na vlagu.
Claims (15)
1. Stabilni kruti farmaceutski pripravak naznačen time da sadrži amlodipin ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i bisoprolol ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, te farmaceutski prihvatljive pomoćne tvari pakirane u pakiranje otporno na vlagu i koji nadalje sadrži manje od 0.5 % spoja formule
[image]
bazirano na težini aktivnih sastojaka.
2. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time da pripravak sadrži amlodipin besilat farmaceutski prihvatljivih soli amlodipina.
3. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time da pripravak sadrži bisoprolol fumarat farmaceutski prihvatljivih soli bisoprolola.
4. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 1 naznačen time da pripravak sadrži manje od 0.3 % spoja prema formuli (3).
5. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time da pripravak sadrži manje od 0.2 % spoja prema formuli (3).
6. Pakirani kruti farmaceutski pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time da je pripravak pakiran u hladno-oblikovan blister (takozvani hladni blister /CFF/) OPA/AL/PVC kompozitne folije prekriven sa aluminijskom pokrovnom folijom.
7. Pakirani kruti farmaceutski pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time da je pripravak pakiran u blister od termooblikovane kompozitne folije otporne na vlagu i prekriven sa aluminijskom pokrovnom folijom.
8. Pakirani kruti farmaceutski pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time da je pripravak pakiran u staklenu ili polipropilensku posudu s hermetičkim čepom spremnika od polietilena ili polipropilena.
9. Kruti oblik farmaceutskog pripravka prema bilo kojem od zahtjeva 1-8 naznačen time da je tableta ili kapsula.
10. Kruti oblik farmaceutskog pripravka prema zahtjevu 9, koji sadrži tabletu pakiranu u pakiranje otporno na vlagu, naznačen time da sadrži 2%-20%, poželjno 2%-10%, još poželjnije, 1-6% baze amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive kisele adicijske soli, poželjno amlodipin besilata, 2%-20%, poželjno 2%-10%, još poželjnije l%-6% bisoprolol fumarata, nadalje sadrži 60%-90%, poželjno 70%-90%, još poželjnije 80%-90% punila, l%-10%, poželjno 4%-6% sredstva za usitnjavanje, 0.5%-3%, poželjno l%-2% lubrikanta, 0.3%-2%, poželjno 0.5- 1 % anti-adhezivnog sredstva, i ako je potrebno 1-10 %, poželjno 0.1%-5% vezivnog sredstva bazirano na težini tablete.
11. Kruti farmaceutski pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time da je tableta pakirana u hladno-oblikovani blister (takozvani hladni blister /CFF/) od OPA/AL/PVC kompozitne folije prekriven sa aluminijskom pokrovnom folijom, ili u blister od termooblikovane kompozitne folije otporan na vlagu prekriven sa aluminijskom pokrovnom folijom, ili u staklenu ili polipropilensku posudu s hermetičkim čepom spremnika od polietilena ili polipropilena, koji sadrži 1%- 6% amlodipin besilata, l%-6% bisoprolol fumarata, 80%-90% mikrokristalne celuloze, 4%- 6% natrijevog škrobnog glikolata, l%-2% magnezij stearata, 0.5%-l% koloidne silike bazirano na težini tablete.
12. Kruti farmaceutski oblik za doziranje prema zahtjevu 1, naznačen time da je kapsula pakirana u hladno-oblikovani blister (takozvani hladni blister /CFF/) od OPA/AL/PVC kompozitne folije prekriven sa aluminijskom pokrovnom folijom, ili u blister od termooblikovane kompozitne folije otporan na vlagu prekriven sa aluminijskom pokrovnom folijom, ili u staklenu ili polipropilensku posudu s hermetičkim čepom spremnika od polietilena ili polipropilena, koji sadrži 10%-15% amlodipin besilata, 10%-15% bisoprolol fumarata, te nadalje 55%-65% mikrokristalne celuloze, 4%-6% natrijevog škrobnog glikolata, l%-2% magnezij stearata, 0.5%-l% koloidne silike bazirano na težini sadržaja punjenja kapsule.
13. Postupak za dobivanje stabilnog krutog pakiranog oblika za doziranje koji sadrži amlodipin i bisoprolol, naznačen time da sadrži bazu amlodipina ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, bazu bisoprolol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, sredstvo za usitnjavanje, lubrikant i ako je potrebno daljnje pomoćne tvari korištene u farmaceutskoj industriji su homogenizirane, te se tada dodaje anti-adhezivno sredstvo, a homogenizacija se nastavlja, te tada
a.) dobiveni homogenizat se preša u tablete korištenjem postupka direktnog prešanja ili,
b.) puni u tvrde želatinske kapsule na poznati način,
te se tada dobivene tablete ili kapsule pakiraju u zaštitna pakiranja otporna na vlagu na poznati način.
14. Postupak za dobivanje tableta prema zahtjevu 13 naznačen time da se koristi 2%-20%, poželjno 2%-10%, još poželjnije 1-6% baze amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive kisele adicijske soli, poželjno amlodipin besilata, 2%-20%, poželjno 2%- 10%, još poželjnije l%-6% bisoprolol fumarata, te nadalje 60%-90%, poželjno 70%-90%, još poželjnije 80%-90% punila, l%-10%, poželjno 4%-6% sredstva za usitnjavanje, 0.5%-3%, poželjno l%-2% lubrikanta, 0.3%-2%, poželjno 0.5-1 % anti-adhezivnog sredstva, te ako je potrebno 1 %-10 %, poželjno 0.5%-l% vezivnog sredstva bazirano na težini tableta.
15. Postupak za dobivanje kapsula prema zahtjevu 13 naznačen time da se koristi 5%-80%, poželjno 5%- 18%, još poželjnije, 10-15% baze amlodipina ili njegove farmaceutski prihvatljive kisele adicijske soli, poželjno amlodipin besilata, 5%-80%, poželjno 5%- 15%, još poželjnije 10%- 15% bisoprolol fumarata, te nadalje l%-10%, poželjno 4%-6% sredstva za usitnjavanje, 0.5%-3%, poželjno l%-2% lubrikanta, 0.3%-2%, poželjno 0.5%- 1% anti-adhezivnog sredstva, te ako je potrebno 10%-75%, poželjno 45%-75%, još poželjnije 55%-65% punila bazirano na težini sadržaja punjenja kapsule.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0800591A HU230877B1 (hu) | 2008-09-30 | 2008-09-30 | Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
| PCT/HU2009/000085 WO2010038091A2 (en) | 2008-09-30 | 2009-09-30 | Stable combination pharmaceutical composition |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20110162A2 true HRP20110162A2 (hr) | 2011-06-30 |
| HRP20110162A8 HRP20110162A8 (hr) | 2019-03-22 |
| HRP20110162B1 HRP20110162B1 (hr) | 2019-09-20 |
Family
ID=89988527
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP20110162AA HRP20110162B1 (hr) | 2008-09-30 | 2011-03-04 | Spojevi koji sadrže amlodipin i bisoprolol |
| HRP20191373 HRP20191373T1 (hr) | 2008-09-30 | 2019-07-31 | Pripravci koji sadrže amlodipin i bisoprolol |
| HRP20200614TT HRP20200614T1 (hr) | 2008-09-30 | 2020-04-08 | Pripravci koji sadrže amlodipin i bisoprolol |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP20191373 HRP20191373T1 (hr) | 2008-09-30 | 2019-07-31 | Pripravci koji sadrže amlodipin i bisoprolol |
| HRP20200614TT HRP20200614T1 (hr) | 2008-09-30 | 2020-04-08 | Pripravci koji sadrže amlodipin i bisoprolol |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP2344141B1 (hr) |
| KR (1) | KR101772619B1 (hr) |
| CN (1) | CN102164585B (hr) |
| AT (2) | AT14769U1 (hr) |
| BG (1) | BG66274B1 (hr) |
| CH (1) | CH702345B1 (hr) |
| CY (1) | CY1122084T1 (hr) |
| CZ (2) | CZ30825U1 (hr) |
| DE (1) | DE202009019152U1 (hr) |
| DK (1) | DK2344141T3 (hr) |
| EA (2) | EA038392B1 (hr) |
| EE (1) | EE05723B1 (hr) |
| ES (2) | ES2739900T3 (hr) |
| GE (1) | GEP20135859B (hr) |
| HK (1) | HK1155976A1 (hr) |
| HR (3) | HRP20110162B1 (hr) |
| HU (3) | HU230877B1 (hr) |
| LT (3) | LT2344141T (hr) |
| ME (1) | ME03774B (hr) |
| MX (1) | MX2011003407A (hr) |
| MY (1) | MY175270A (hr) |
| PL (3) | PL2344141T3 (hr) |
| PT (3) | PT2344141T (hr) |
| RO (1) | RO127490B1 (hr) |
| RS (3) | RS60784B1 (hr) |
| RU (2) | RU2687282C2 (hr) |
| SG (1) | SG194392A1 (hr) |
| SI (2) | SI2359815T1 (hr) |
| SK (2) | SK7997Y1 (hr) |
| UA (1) | UA101407C2 (hr) |
| WO (1) | WO2010038091A2 (hr) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU230877B1 (hu) | 2008-09-30 | 2018-11-29 | EGIS Gyógyszergyár NyR | Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
| CN101766611B (zh) * | 2010-02-09 | 2011-10-12 | 施慧达药业集团(吉林)有限公司 | 一种左旋氨氯地平或其可药用盐和β受体阻滞剂的药物组合物及其应用 |
| UA113977C2 (xx) | 2012-02-17 | 2017-04-10 | Фармацевтична композиція з покращеною стабільністю | |
| CA3151685A1 (en) * | 2013-06-13 | 2014-12-18 | Akebia Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating anemia |
| HUP1300496A2 (hu) | 2013-08-16 | 2015-03-02 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
| FR3027803B1 (fr) * | 2014-11-05 | 2018-02-09 | Les Laboratoires Servier | Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant et un inhibiteur de l'enzyme de conversion |
| FR3050380B1 (fr) | 2016-04-20 | 2020-07-10 | Les Laboratoires Servier | Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion et un antihypertenseur ou un ains. |
| WO2024052498A1 (en) | 2022-09-07 | 2024-03-14 | Kinast Lasse | An immediate-release oral pharmaceutical form of amlodipine with increased api content |
| CN116687926B (zh) * | 2023-07-27 | 2023-12-12 | 石家庄四药有限公司 | 一种比索洛尔氨氯地平复方片剂及其制备方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU221810B1 (hu) * | 1997-08-12 | 2003-01-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás amlodipin-bezilát előállítására és az eljárás intermedierjei |
| GB0001621D0 (en) * | 2000-01-26 | 2000-03-15 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
| AT5874U1 (de) * | 2000-12-29 | 2003-01-27 | Bioorg Bv | Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat |
| CA2433181C (en) | 2000-12-29 | 2005-11-22 | Pfizer Limited | Amlodipine hemifumarate |
| AU2001100431A4 (en) * | 2001-10-03 | 2001-11-01 | Pfizer Limited | Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate |
| WO2003032954A1 (en) | 2001-10-17 | 2003-04-24 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Stabilized pharmaceutical formulations containing amlodipine maleate |
| WO2004075825A2 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Dosage forms of amlodipine and processes for their preparation |
| WO2005051350A2 (en) * | 2003-10-28 | 2005-06-09 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Water dispersible tablet |
| WO2005099699A1 (en) * | 2004-04-07 | 2005-10-27 | Sepracor Inc. | Combination of (s)-amlodipine and a beta-blocker, and methods for reducing hypertension |
| IN224215B (hr) * | 2004-08-05 | 2009-02-06 | ||
| WO2006059217A1 (en) * | 2004-12-01 | 2006-06-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable solid dosage forms of amlodipine besylate and processes for their preparation |
| CZ2005141A3 (cs) * | 2005-03-07 | 2006-04-12 | Lunaria, Spol. S. R. O. | Lécivý prípravek na bázi amlodipin-besilátu se zvýsenou stabilitou |
| IES20070122A2 (en) * | 2006-12-05 | 2008-05-28 | Michael Hilary Burke | A process for the preparation of an orally administered unit dose tablet |
| HU230877B1 (hu) | 2008-09-30 | 2018-11-29 | EGIS Gyógyszergyár NyR | Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
-
2008
- 2008-09-30 HU HU0800591A patent/HU230877B1/hu unknown
-
2009
- 2009-09-30 SI SI200932053T patent/SI2359815T1/sl unknown
- 2009-09-30 PT PT09748467T patent/PT2344141T/pt unknown
- 2009-09-30 HU HUE09748467A patent/HUE045326T2/hu unknown
- 2009-09-30 RS RS20200397A patent/RS60784B1/sr unknown
- 2009-09-30 ES ES09748467T patent/ES2739900T3/es active Active
- 2009-09-30 EP EP09748467.9A patent/EP2344141B1/en not_active Revoked
- 2009-09-30 HU HUE11003486A patent/HUE049948T2/hu unknown
- 2009-09-30 MY MYPI2011001388A patent/MY175270A/en unknown
- 2009-09-30 PT PT2009000085A patent/PT2010038091Y/pt active IP Right Grant
- 2009-09-30 ME MEP-2020-76A patent/ME03774B/me unknown
- 2009-09-30 ES ES201190015A patent/ES2385988B2/es active Active
- 2009-09-30 EP EP11003486.5A patent/EP2359815B1/en active Active
- 2009-09-30 PL PL09748467T patent/PL2344141T3/pl unknown
- 2009-09-30 SK SK7-2017U patent/SK7997Y1/sk unknown
- 2009-09-30 CZ CZ2017-33281U patent/CZ30825U1/cs not_active IP Right Cessation
- 2009-09-30 DE DE202009019152.4U patent/DE202009019152U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2009-09-30 EA EA201691869A patent/EA038392B1/ru unknown
- 2009-09-30 PL PL394605A patent/PL394605A1/pl unknown
- 2009-09-30 SK SK5023-2011A patent/SK288593B6/sk unknown
- 2009-09-30 MX MX2011003407A patent/MX2011003407A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-09-30 EE EEP201100029A patent/EE05723B1/et unknown
- 2009-09-30 RS RS20110136A patent/RS60686B1/sr unknown
- 2009-09-30 GE GEAP200912210A patent/GEP20135859B/en unknown
- 2009-09-30 SG SG2013073382A patent/SG194392A1/en unknown
- 2009-09-30 AT ATGM8014/2015U patent/AT14769U1/de not_active IP Right Cessation
- 2009-09-30 WO PCT/HU2009/000085 patent/WO2010038091A2/en active Application Filing
- 2009-09-30 EA EA201100430A patent/EA026238B9/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-09-30 AT ATA9359/2009A patent/AT510866A3/de active IP Right Grant
- 2009-09-30 CH CH00567/11A patent/CH702345B1/de unknown
- 2009-09-30 DK DK09748467.9T patent/DK2344141T3/da active
- 2009-09-30 SI SI200931990T patent/SI2344141T1/sl unknown
- 2009-09-30 CN CN200980138060.7A patent/CN102164585B/zh active Active
- 2009-09-30 KR KR1020117009405A patent/KR101772619B1/ko active IP Right Grant
- 2009-09-30 UA UAA201105446A patent/UA101407C2/ru unknown
- 2009-09-30 LT LTEP09748467.9T patent/LT2344141T/lt unknown
- 2009-09-30 PT PT110034865T patent/PT2359815T/pt unknown
- 2009-09-30 CZ CZ2011-252A patent/CZ308237B6/cs unknown
- 2009-09-30 RO RO201100274A patent/RO127490B1/ro unknown
- 2009-09-30 RS RSP20190990 patent/RS59201B1/sr unknown
- 2009-09-30 RU RU2014139476A patent/RU2687282C2/ru active
- 2009-09-30 PL PL11003486T patent/PL2359815T3/pl unknown
- 2009-09-30 RU RU2011112047/15A patent/RU2549437C2/ru active
- 2009-09-30 LT LTEP11003486.5T patent/LT2359815T/lt unknown
-
2011
- 2011-02-24 LT LT2011012A patent/LT5815B/lt unknown
- 2011-03-04 HR HRP20110162AA patent/HRP20110162B1/hr active IP Right Grant
- 2011-04-29 BG BG10110927A patent/BG66274B1/bg unknown
- 2011-10-03 HK HK11110411.7A patent/HK1155976A1/zh unknown
-
2019
- 2019-07-30 CY CY20191100810T patent/CY1122084T1/el unknown
- 2019-07-31 HR HRP20191373 patent/HRP20191373T1/hr unknown
-
2020
- 2020-04-08 HR HRP20200614TT patent/HRP20200614T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20110162A2 (hr) | Spojevi koji sadrže amlodipin i bisoprolol | |
| MX2011003510A (es) | Metodo para fabricar un laminado adhesivo de multiples capas. | |
| JP2018076372A (ja) | アナグリプチン含有固形製剤 | |
| CA2663941C (en) | Stabilized solid forms and method for the production thereof | |
| AU2012219925B2 (en) | Packaging of solid pharmaceutical preparations containing the active substance glyceryl trinitrate | |
| BR102021021126A2 (pt) | Composição farmacêutica de combinação estável compreendendo uma mistura homogeneizada de amlodipina e bisoprolol e processos de preparação | |
| TW201238589A (en) | Stable combination pharmaceutical composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| A8IS | Corrected front page of an hr-a document | ||
| B1PR | Patent granted | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20190830 Year of fee payment: 11 |
|
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20200831 Year of fee payment: 12 |
|
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20210922 Year of fee payment: 13 |
|
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20220831 Year of fee payment: 14 |
|
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20230904 Year of fee payment: 15 |