BG110927A - Фармацевтичен състав със стабилна комбинация - Google Patents

Фармацевтичен състав със стабилна комбинация Download PDF

Info

Publication number
BG110927A
BG110927A BG10110927A BG11092711A BG110927A BG 110927 A BG110927 A BG 110927A BG 10110927 A BG10110927 A BG 10110927A BG 11092711 A BG11092711 A BG 11092711A BG 110927 A BG110927 A BG 110927A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
packaged
amlodipine
pharmaceutical composition
pharmaceutically acceptable
blister
Prior art date
Application number
BG10110927A
Other languages
English (en)
Other versions
BG66274B1 (bg
Inventor
Laszlo Wagner
Zsolt Zsigmond
Gyoergy Ujfalussy
Huszar Magnolna Leventiszne
Peter Tonka-Nagy
Erzsebet Barczay
Laszlone Gora
Edit Szeleczki
Agnes Fueloep
Original Assignee
Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Mukodo Reszvenytarsasag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Mukodo Reszvenytarsasag filed Critical Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Mukodo Reszvenytarsasag
Publication of BG110927A publication Critical patent/BG110927A/bg
Publication of BG66274B1 publication Critical patent/BG66274B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Packages (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Стабилен твърд фармацевтичен състав, съдържащ амлодипин или негови фармацевтично приемливи соли и бизопролол или негови фармацевтично приемливи соли, и фармацевтично приемливи ексципиенти, опакован във влаго-непроницаема опаковка и освен това съдържащ по-малко от 0.5 % от съединението с формула@изчислени на базата на теглото на активните съставки.

Description

Област на изобретението
Настоящето изобретение се отнася до стабилен, твърд, фармацевтичен състав, съдържащ като активни съставки амлодипйн с формулата
и бизопролол.
По-точно, настоящото изобретение се отнася до състав опакован във влагонепроницаема опаковка, съдържащ амлодипинова база или нейна фармацевтично приемлива сол, за предпочитане амлодипинов безилат и бизопрололов фумарат с формулата
в допълнение съдържащ и пълнител, дезинтегрант, лубрикант и антиадхезионен агент, използвани във фармацевтичната промишленост, като освен това в състава количеството на съединението Ъ1-(2-{[4-(2-хлорфенил)-3-(етоксикарбонил)-5(метоксикарбонил)-6-метил-1,4-дихидро-2 -пиридинил] -метокси } -етил)-аспарагинова киселина с формула
не надвишава 0,5% по време на производство и съхранението на състава.
Предшестващо състояние на техниката
Стойностите на кръвното налягане необходими за намаляване на риска от сърдечно съдова заболеваемост и смъртност могат да бъдат постигнати чрез медикамент, съдържащ едно единствено съединение или оптимална комбинация на две съединения, в съответствие с практиката на „терапия базирана на доказателствата”.
Комбинираната терапия е по-ефективна, обикновено са необходими по-малки количества от всяко съединение отколкото при монотерапия, поради което страничните ефекти намаляват и се повишава поносимостта на пациентите. В следствие на тези предимства ролята на комбинираната терапия се увеличава при лечението на хипертонията и свързаните с нея усложнения. Обикновено се използват комбинации от бета блокери, диуретици, АСЕ-инхибитори, блокери на рецептора за ангиотензин II, респективно блокери на калциевия канал.
Напоследък, за по-добра поносимост от страна на пациентите и за намаляване на стойноста на терапията, тези комбинации все по-често се обозначават като т.нар. форми с „фиксирана комбинация”, съдържащи едновременно двете активни съставки в една дозова форма.
Международните гайд-лайни безпрекословно препоръчват използването на фиксирани комбинации.
Напоследък на пазара има няколко фиксирани комбинации, съдържащи блокери на калциевия канал („калциеви антагонисти”) и бета блокери, предпочитано използвани за лечението на хипертония и ангина пекторис, като такива таблетки съдържат фелодипин и метопролол или нифедипин и атенолол.
Фиксираната комбинация на амлодипин и бизопролол все още не е пусната на пазара, но няколко изследвания и патентни заявки се отнасят за нея. Международна патентна заявка № W02005/099699 представя комбинации на S-амлодипин и бета блокери, включително комбинацията с бизопролол.
Заявката споменава няколко фармацевтични разтвора за интегриране на тези съставки в една форма, но не дава информация за основния проблем в практическото приложение, а по-точно химичната несъвместимост на двете активни съставки.
При така наречените „моно състави”, съдържащи само една активна съставка, амлодипинът е под формата на безплатна сол, а бизопрололът се използва като фумаратна сол.
Фармацевтичното приготвяне на амлодипинов безилат и бизопрололов фумарат в еднодозова форма изглежда практично, защото и двете съединения са подходящи за производството на стабилни, фармацевтични, дозови форми.
Според индийската патентна заявка № 845/MUM/2004 амлодипиновият безилат и бизопрололовият фумарат взаимодействат. Според наши експерименти продуктът от взаимодействието е съединението М-(2-{[4-(2-хлорфенил)-3(етоксикарбонил)-5 -(метоксикарбонил)-б-метил-1,4-дихидро-2-пиридинил] метокси}-етил)-аспарагинова киселина с формула (3). Това съединение се образува чрез химична реакция между амлодипинова база и фумарова киселина. Получаването на този продукт е неочаквано, защото US патентна заявка № 6518288 постулира, че солта на амлодипина получена при реакция с фумарова киселина е стабилна и не се превръща в съединението с формула (3).
Съвременните изисквания на международните фармацевтични власти приемат много ниски - само няколко десети от тегловния процент - граници на разграждане на продукти от фармацевтични състави.
Абсорбционните качества и фармакокинетичните ефекти на споменатите погоре соли са добре известни. Пациентите са свикнали с употребата на състави, съдържащи тези соли и са привикнали към техните ефекти.
Съществува нужда от стабилна, твърда, дозова форма, която съдържа бизопрололов фумарат и амлодипин или негова фармацевтично приемлива сол, за предпочитане амлодипинов безилат. Съставът трябва да бъде под формата на таблета или капсула, в която количеството на контаминанта получен от несъвместимостта на двете активни съставки да бъде запазено ниско по време на съхранението.
Според индийската патентна заявка № 845/MUM/2004 , състав от смес на амлодипинов безилат и бизопрололов фумарат може да бъде приготвен само, ако активните съставки са разделени в различни гранули. След това гранулите се смесват с ексипиенти и се пълнят в капсули или сашета, или се пресоват в т.нар. двуслойни таблети. Смисълът на решението на индийското изобретение е в разделянето на двете съставки една от друга. По този начин физичният контакт между активните съставки е по същество избегнат, което предотвратява образуването на реакционния продукт с формула (3), в следствие на интензивния контакт на големи повърхности по време на смесването на гранулите и особено по време на процеса на пресоване на таблетите.
Според индийската патентна заявка процесът има няколко недостатъка. Индивидуалното гранулиране и хомогенизация на активните съставки увеличава броя на необходимите технологични етапи. Производството на двуслойни таблети изисква сложна и специална апаратура.
Съществува необходимост от стабилна, твърда, дозова форма, която съдържа бизопрололов фумарат и амлодипин или негова фармацевтично приемлива сол, за предпочитане амлодипинов безилат. Съставът трябва да бъде таблета или капсула, в която количеството на контаминанта получен от несъвместимостта на двете активни съставки се поддържа ниско, дори по време на съхранението и не изисква отделна обработка на активните съставки нито по време на производствения процес, нито в състава.
Обобщение на изобретението
Ние изненадващо открихме, че в случай на подходящ избор на опаковката и обстоятелствата, може да се произведе стабилен, фармацевтичен състав, който ако бъде опакован задоволително, отговаря на изискванията на строгите правила за сигурност отнасящи се до медикаментите, като количеството на N-(2-{[4-(2хлорфенил)-3-(етоксикарбонил)-5-(метоксикарбонил)-6-метил-1,4-дихидро-2пиридинил]-метокси}-етил)-аспарагинова киселина с формула (3) в състава не надхвърля 0,5% нито по време на производството, нито по време на съхранението до изтичане на срока на годност, тоест най-малко 2 години.
Настоящото изобретение се отнася до стабилен, твърд, фармацевтичен състав, съдържащ бизопрололов фумарат и амлодипин или негова фармацевтично приемлива сол, за предпочитане амлодипинов безилат, освен това съдържащ и фармацевтично приемлив органичен или неорганичен пълнител, дезинтегрант, лубрикант, анти-адхезивни (противослепващи) агенти и пакетиран във влагонепроницаема опаковка.
Подробно описание на изобретението
По време на нашите експерименти ние установихме, че и двете активни съставки взаимодействат дори в обикновена прахова смес и реакционният продукт се получава в значително количество. Несъвместимостта е още по-изразена, ако двете съставки са поставени в дозова форма с ниска порьозност, например в таблета, в която техните кристали контактуват помежду си под високо налягане на широка площ.
Взаимодействието силно зависи от температурата: съдържанието на амлодипин и бизопролол в смес от амлодипинов безилат и бизопрололов фумарат след едномесечно съхранение при различни температури варира както следва:
Таблица 1
25°С/1 месец 40°С/ 1 месец 70°С/ 1 месец
Амлодипин -100% 59% 25%
Бизопролол -100% 85% 71%
За специалистите в областта на фармацевтичната технология е видно, че в случай на образуване на състав, съдържащ две несъвместими съставки, тези съставки трябва да бъдат разделени чрез подходящ процес. За тази цел може да бъде достатъчно филмирането на едната от съставките с полимерен ексипиент. Полимерният слой на филма може да образува подходящ изолационен слой между кристалните повърхности на двете активни съставки.
Нашите опити за получаване бяха неуспешни. Активните съставки са термочувствителни. От една страна термо-чувствителността на активните съставки предизвиква проблеми не само за водните процеси на филмиране, а и за процесите на филмиране използващи органични разтворители, защото елиминирането на разтворителя е свързано с термален стрес. От друга страна по време на процесите на сушене в състава остават следи от влага, която също способства взаимодействието между активните съставки.
Изненадващо открихме, че да се предотврати несъвместимостта между двете активни съставки и термично обусловеното им саморазграждане не е достатъчно да се изключат процеси, използващи вода или органични разтворители, свързани с термичен стрес.
Избягвайки страничните ефекти на термичния стрес, комбинирани таблетки са произведени чрез процес на директно пресоване. Ако таблетките са съхранявани в стъклен съд затворен с полиетиленова капачка при ЗО°С и относителна влажност 65% за три месеца, продуктите от разграждането остават под границата на откриване.
В случай, че същите таблетки са съхранявани при ЗО°С и относителна влажност 65% за три месеца в термо-формируемо блистерно фолио от типа
PVC/PVdC (поливинилхлорид/поливинилиденхлорид) затворено с алуминиево фолио, изненадващо установяваме, че минималната влага проникнала през PVC/PVdC-блистерното фолио, което е известно като по-влагонепроницаемо отколкото PVC-фолиото, е достатъчна за получаването на неприемливо високо количество от контаминанта.
Установи се, че не е достатъчно да се защити продукта от влага по време на производствения процес, а е необходимо средата да се запази суха и по време на съхранението.
Тези експерименти показват, че за започване на взаимодействие между съставките в твърда фаза е достатъчно наличието на изключително малко количество вода, абсорбирана по повърхността на кристалите. В състава от настоящото изобретение реакциите, които предизвикват образуването на контаминанта (примеса), изобщо не се случват или в много ограничен обхват.
Според настоящото изобретение се осигурява стабилен, твърд, пакетиран, фармацевтичен състав от амлодипин и бизопролол като активни фармацевтични съставки, който съдържа по-малко от 0,5%, за предпочитане по-малко от 0,3%, а още по-добре по-малко от 0,2% от съединение с формула (3) и е пакетиран във влагонепроницаема опаковка, а също така съдържа амлодипинова база или нейна фармацевтично приемлива сол, за предпочитане амлодипинов безилат, бизопрололов фумарат, а също фармацевтично приемливи пълнител, дезинтегрант, лубрикант, анти-адхезивни агенти и евентуално свързващи агенти.
В съответствие с нашите познания амлодипин реагира с фумарова киселина. По време на реакцията водеща до образуването на контаминанта, другият компонент образуващ солта (например, анион на бензолсулфониевата киселина) не играе никаква роля. Ето защо, според настоящото изобретение амлодипин може да бъде използван в основна форма или под формата на сол (например, амлодипинов безилат).
Съставът според настоящото изобретение е от фундаментално значение от гледна точка на стабилността на фармацевтичния състав.
За производството на таблети чрез сух процес трябва да се използват такива ексипиенти, които в допълнение на основната им функция трябва да имат подходящи качества за пресоване и течливост.
Според настоящото изобретение всички съединения в състава, освен активните съставки са ексипиенти.
Термини отнасящи се за ексипиент като: пълнител, дезинтегрант, лубрикант, анти-адхезивни и свързващи агенти касаят категориите на ексипиентите. Ето защо,
тези термини се отнасят също за смесите на подходящите ексипиенти и техните композити, освен това се отнасят за общото използване на ексипиенти от една и съща категория в един и същ състав. Такъв случай е например, ако в състава като пълнител са използвани два различни пълнителя приложими във фармацевтичната промишленост, като лактоза и микрокристална целулоза под формата на композити.
Термините отнасящи се до споменатите по-горе ексипиенти се отнасят също за случаите, в които съставът съдържа няколко ексипиента от различни категории. Такива случаи са например, ако освен дезинтегранта е използван и пълнител, например като съставка се използва лактоза с повидон и коповидон, или ако с пълнителя често се използват глидант (плъзгащ агент) или анти-адхезивен агент,
например като композит от микрокристална целулоза с колоидален силиконов диоксид.
Според настоящото изобретение използването на такива композити е еквивалентно с общото използване на различни компоненти, поради което тези технически решения също представляват част от настоящото изобретение.
Съставът според настоящото изобретение може да съдържа пълнители използвани във фармацевтичната промишленост или техни смеси, за предпочитане микрокристална целулоза, анхидратен калциев хидроген фосфат, изсушена в спрей лактоза, манитол или техни смеси, най-добре микрокристална целулоза с ниска степен на влажност.
В хода на нашите експерименти по таблетиране открихме, че най-ниска степен на разграждане се установява в случай на използване на микрокристална целулоза (предпочитано е използвана микрокристална целулоза с ниска степен на влажност; виж таблица 2).
Таблица 2
Ефектите на пълнителите върху разграждането и степента на взаимодействие след едномесечно съхранение при 50°С (смеси на амлодипинов безилат / бизопрололов фумарат / пълнител в съотношение 0,1 : 0,1 : 5) са както следва:
Пълнители
Микрокристална истална целулоза (Vivapur) анхидратен калциев хидроген фосфат (Emcompress) Lactose DC 11 (Tablettose) DC Mannitol (Perlitol)
Съединение с формула(3) 0.06% 0.46% 0.24% 0.09%
Всички контаминанти 0.29% 0.77% 0.56% 0.31%
Според настоящото изобретение частта на пълнещите агенти, подходящи за процес на директно компресиране в таблетите е 60-90%, за предпочитане 70-90% най-добре 80-90%.
Използването на пълнител при продуктите с форма на капсула не е необходимо. За да е сигурно, че активните съставки са равномерно разпределени в една производствена партида и така винаги във всяка капсула да има необходимото количество и от двете активни съставки по време на целия процес по инкапсулиране се предпочита използването на подходящо количество от пълнител, притежаващ голяма специфична повърхностна площ, която предотвратява сегрегацията на съставките по време на процеса.
Такива пълнители притежаващи голяма специфична повърхностна площ са например: разпратени целулоза или микрокристална целулоза. Микрокристал-ната целулоза е предпочитана дори от гледна точка на това, че напълненият в капсулата състав е обединен от относително ниско уплътняващо налягане, следствие на нейните механични междинни връзки, непозволяващи дисперсия на субстанциите от състава по време на инкапсулирането.
Поради гореспоменатите причини оптималното количество на пълнителя в инкапсулирания продукт е 10-75%, за предпочитане 45-75%, най-добре 55-65% от теглото на напълнената субстанция от състава.
Според настоящото изобретение се предпочита използването на пълнители с ниска степен на влажност.
Освен техните основни функционални характеристики ексипиентите използвани за производство на таблетирани състави чрез сух процес трябва да имат също приемливи качества на течливост и пресоване.
И в двата случая на таблетирани и инкапсулирани състави трябва да се използва дезинтегрант, който осигурява бързото разграждане на таблетата или капсулата под въздействието на храносмилателните сокове, съответно бързото и пълно разтваряне и абсорбция на активните съставки.
Като дезинтегрант може да се използва всеки обичайно използван във фармацевтичната промишленост дезинтегрант. Специалистите разполагат с голям избор от дезинтегранти особено подходящи за процеса на таблетиране чрез директно пресоване.
По този начин съставът от настоящото изобретение може да съдържа като дезинтегрант всеки от дезинтегрантите обичайно използвани във фармацевтичната индустрия или тяхна смес, за предпочитане кросповидон, натриев нишестен гликолат, кроскарамелоза, ниско-заместена хидроксипро-пилцелулоза или тяхна смес, най-добре натриев нишестен гликолат. Според настоящото изобретение оптималното количество на дезинтегрантите в съставите е 1-10%, за предпочитане 46% от теглото на таблетката или пълнежната субстанция на капсулата.
И при таблетираните и при инкапсулираните състави е необходимо използването на анти-адхезиви и глиданти, които предотвратяват омокрянето на пълнещите агенти, за които се приема, че са хигроскопични и слепването на техните частици една към друга в следствие на изразените им хигроскопични качества.
По този начин съставът от настоящото изобретение може да съдържа като анти-адхезив всякакви типове анти-адхезиви обичайно използвани във фармацевтичната индустрия или тяхна смес. За предпочитане съставът съдържа силоиди или колоидални силикон-диоксиди или техни смеси. Най-добре да съдържа колоидален силиконов диоксид. Според настоящото изобретение оптималното количество анти-адхезиви в съставите е 0,3-2%, за предпочитане 0,5-1%.
При производството и на таблетираните и на инкапсулираните състави за ф улесняване на изтеглянето на таблетите или пълнежната субстанция на капсулите от наконечника (инструмента) и предотвратяване на залепване на компонентите към формиращите или пълнещи устройства е необходимо използването на т.нар. лубриканти, които намаляват слепващите качества и триенето.
Според настоящото изобретение съставите могат да съдържат като лубрикант всякакви типове лубриканти, използвани във фармацевтичната промишленост или техни смеси. За предпочитане съставите съдържат магнезиев стеарат, натриев стеарилов фумарат, глицерилов бехенат или тяхна смес. Най-добре е да съдържат магнезиев стеарат. Според настоящото изобретение оптималното количество лубриканти в съставите е 0,5-3%, за предпочитане 1-2%.
Според настоящото изобретение твърдата дозова форма за предпочитане е таблета или капсула.
Неочаквано, в предпочитан случай, за да се произведат таблетите не са необходими свързващи агенти използвани във фармацевтичната промишленост. Ако това стане необходимо в следствие на промяна в качествата на таблетата, например увеличаване на нейната твърдост, като свързващ агент могат да бъдат използвани всякакви свързващи агенти, например поливинил пиролидон, нишесте и други.
В случай, че твърдата дозова форма от настоящото изобретение е таблета, според предпочитано изпълнение на настоящото изобретение таблетите пакетирани във влаго-непроницаема защитна опаковка съдържат 2-20%, за предпочитане 2-10%, най-добре 1-6% от амлодипинова база или нейна фармацевтична сол, за предпочитане амлодипинов безилат, 2-20%, за предпочитане 2-10%, най-добре 1-6% от бизопрололов фумарат, освен това 60-90%, за предпочитане 70-90%, най-добре 8090% пълнител, 1-10%,за предпочитане 4-6% дезинтегрант, 0,5-3%, за предпочитане 1-2% лубрикант, 0,3-2%, за предпочитане 0,5-1% анти-адхезивен агент и ако е необходимо 1-10%, за предпочитане 0,1-5% свързващ агент, изчислено на базата на теглото на таблетите.
В случай, че твърдата дозова форма от настоящото изобретение е капсула, според предпочитано изпълнение на настоящото изобретение капсулите пакетирани във влаго-непроницаема защитна опаковка съдържат 5-80%, за предпочитане 5-18%, най-добре 10-15% от амлодипинова база или нейна фармацевтична сол, за предпочитане амлодипинов безилат, 5-80%, за предпочитане 5-15%, най-добре 1-10% от бизопрололов фумарат, освен това 1-10%, за предпочитане 4-6% дезинтегрант, 0,5-3%, за предпочитане 1-2% лубрикант, 0,3-2%, за предпочитане 0,5-1% антиадхезивен агент и ако е необходимо 10-75%, за предпочитане 45-75%, най-добре 5565% пълнител, изчислено на базата на теглото на пълнежната субстанция на капсулите.
Според настоящото изобретение в пакетираните дозови форми фармацевтичният състав, съдържащ активните съставки, например таблети или капсули са в опаковка, която изолира дозовите форми от околната среда като ги предпазва от нейните влияния до приемането им от пациента.
Като примери за различни опаковачни материали се използват следните съкращения:
CFF - студено-формовано фолио
OPA/AL/PVC-фолио (ориентиран полиамид / алуминий / поливинилхлоридно фолио)
PVC/PE/PVdC-фолио (поливинилхлорид / полиетилен / поливинилиденхлоридно фолио)
PVC/PCTFE-фолио (поливинилхлорид / полихлортрифлуоретиленово фолио) PVdC (поливинилиденхлорид) слой/фолио
PVC (поливинилхлоридно) фолио
Влаго-непроницаемата опаковка на твърдата дозова форма от настоящото изобретение е херметично затворен съд или влаго-непроницаем, тъй наречен студенблистер (CFF) или термоформован блистер.
Според едно приложение на настоящото изобретение влаго-непроницаемата опаковъчна форма може да е съд имащ затварящ компонент (например флакон, пластмасова кутия, стъклен съд с херметична полиетиленова или полипропиленова капачка, полипропиленов контейнер и други), в който са поставени една или повече таблети или капсули.
Съдове, съдържащи таблети или капсули, освен тях могат да съдържат такива допълнителни агенти, които са способни да свързват влагата от вътрешната атмосфера на съда, и ако е необходимо такива съединения са например: зеолити или силикагел. Допълнителни агенти за свързване на влагата могат да бъдат поставени направо между капсулите или таблетите, но могат да бъдат поставени и в отделен съд или плик, през чийто стени може да преминава въздух и така да бъдат поставени между дозовите форми. Такива съдове също са подходящи за опаковане на твърдите дозови форми от настоящото изобретение, при което лозовата форма и свързващото влага съединение са в две отделни части на съда като е осигурен въздушният обмен между частите.
В атмосферата на опаковката може да има въздух, инертен газ, или ако е подходящо - вакуум.
Според изпълнение на настоящото изобретение влаго-непроницаемата защитна опаковка е тъй нареченият студен блистер.
Студеният блистер е опаковъчна форма, при която блистерът е студеноформован от композитно фолио и е затворен с алуминиево, покривно фолио. Такова композитно фолио може да бъде OPA/AL/PVC (ориентиран полиамид / алуминий / поливинилхлоридно фолио). Според изпълнение на настоящото изобретение дозовите форми съдържащи активните съставки, например таблети или капсули са опаковани в т.нар. студен блистер.
Според друго изпълнение на настоящото изобретение влаго-непроницаемата опаковка е например блистер произведен от термо-формируемо, влагонепроницаемо, композитно фолио, което е затворено с алуминиево, покривно фолио.
Според друго изпълнение на настоящото изобретение дозовите форми съдържащи активните съставки, например таблети или капсули са опаковани в блистер, произведен от термо-формируем влаго-непроницаем композит, който е затворен с алуминиево, покривно фолио. Такова влаго-непроницаемо композитно фолио може да бъде например PVC/PE/PVdC, тъй нареченото „триплекс фолио” или PVC/PE/PVdC-фолио.
Според най-предпочитаното изпълнение на настоящото изобретение лозовата форма е таблета, опакована в студено-формован блистер от OPA/AL/PVC композитно фолио и затворен с алуминиево, покривно фолио (т.нар. студен блистер /CFF/) или в блистер от термо-формируемо влаго-непроницаемо композитно фолио (например PVC/PE/PVdC триплексно фолио или PVC/PCTFE фолио) затворен с алуминиево, покривно фолио, или в стъклен или полипропиленов съд с херметична капачка от полиетилен или полипропилен, като таблетата съдържа 1-6% от амлодипинов безилат, 1-6% бизопрололов фумарат, 80-90% микрокристална целулоза, 4-6% от натриев нишестен гликолат, 1-2% магнезиев стеарат, 0,5-1% от колоидален силициев диоксид изчислени на базата на общото тегло на таблетата.
Според друго много предпочитано изпълнение на настоящото изобретение се осигурява капсула, опакована в студено-формован блистер от OPA/AL/PVC композитно фолио и затворен с алуминиево, покривно фолио (т.нар. студен блистер /CFF/) или в блистер от термо-формируемо влаго-непроницаемо композитно фолио (например PVC/PE/PVdC триплексно фолио или PVC/PCTFE фолио) затворен с алуминиево, покривно фолио, или в стъклен или полипропиленов съд с херметична капачка от полиетилен или полипропилен, като капсулата съдържа 10-15% от амлодипинов безилат, 10-15% бизопрололов фумарат, 55-65% микрокристална целулоза, 4-6% от натриев нишестен гликолат, 1-2% магнезиев стеарат, 0,5-1% от колоидален силициев диоксид изчислени на базата на общото тегло на пълнежната субстанция на капсулата.
Съставът от настоящото изобретение съдържа по-малко от 0,5%, за предпочитане количество между 0,01% и 0,5% от М-(2-{[4-(2-хлорфенил)-3(етоксикарбонил)-5-(метоксикарбонил)-6-метил-1,4-дихидро-2-пиридинил] метокси}-етил)-аспарагинова киселина. Според предпочитано изпълнение на настоящото изобретение количеството на производното съединение на аспарагиновата киселина е по-малко от 0,3%, а още по-добре количеството да е между 0,01% и 0,3%. Според още по-предпочитано изпълнение на настоящото изобретение количеството на производното съединение на аспарагиновата киселина е по-малко от 0,2%, а още по-добре количеството да е между 0,01%-0,2%. Специалистът може да произведе продукт съдържащ съединението с формула (3) в неоткриваемо количество като използва основните характеристики на настоящото изобретение. Ето защо, обхватът на защита на настоящото изобретение включва продуктите, в които са използвани основните характеристики на настоящото изобретение и продуктът съдържа неоткриваемо количество от съединение с формула (3).
В хода на производството на състави според настоящото изобретение, амлодипиновата база или нейна фармацевтично приемлива сол, за предпочитане амлодипинов безилат, бизопрололовият фумарат, освен това органичния или неорганичен пълнител, дезинтегранта, лубриканта и възможно свързващият агент използвани във фармацевтичната промишленост са хомогенизирани по познат начин, след което е добавен адхезив и съставът е хомогенизиран отново.
А) полученият хомогенизат се пресова в таблети по познат начин, или
Б) пълни се в твърди желатинови капсули по познат начин, след което получените таблети или капсули се пакетират във влагонепроницаеми опаковки по познат начин.
Ако е необходимо хомогенизацията може да се предшества от скрининг, за да се постигне еднородност на размера на зърната на компонентите.
Предпочитано за скрининг може да се използва сито с размер на отворите 250цт. Хомогенизацията може да се извърши във всякакво оборудване подходящо за хомогенизация, за предпочитане в барабанен миксер. Таблетите могат да се пресоват като се използва всякакъв вид оборудване за производство на таблети чрез директно компресиране по познат начин. Капсули могат да се произведат по познат начин като се използва всякакво подходящо оборудване за процеса на инкапсулиране.
Таблетите или капсулите се опаковат в подходящи блистери или съдове по познат начин.
Таблетите се произвеждат чрез използване на 2%-20%, за предпочитане 2%10%, най-добре 1%-6% от амлодипиновата база или нейна фармацевтично приемлива сол, за предпочитане амлодипинов безилат, 2%-20%, за предпочитане 2%-10%, найдобре 1%-6% от бизопрололовия фумарат, освен това 60%-90%, за предпочитане 70%-90%, най-добре 80%-90% от пълнителя, 1%-10%, за предпочитане 4%-6% от дезинтегранта, 0.5-3%, за предпочитане 1%-2% от лубриканта, 0.3-2%, за предпочитане 0.5%-1% от анти-адхезива, и ако е необходимо 1%-10%, за предпочитане 0.1 -5% от свързващия агент.
Капсулите се произвеждат чрез използване на 5%-80%, за предпочитане 5%18%, най-добре 10%-15% от амлодипиновата база или нейна фармацевтично приемлива сол, за предпочитане амлодипинов безилат, 5%-80%, за предпочитане 5%15%, най-добре 10%-15% от бизопрололовия фумарат, освен това 1%-10%, за предпочитане 4%-6% от дезинтегранта, 0.5-3%, за предпочитане 1%-2% от лубриканта, 0.3-2%, за предпочитане 0.5%-1% от анти-адхезива и, ако е необходимо 10%-90%, за предпочитане 45%-75%, най-добре 55%-65% от свързващия агент, изчислени на базата на общото тегло на пълнежната субстанция на капсулите.
Според настоящото изобретение за производството на таблети или капсули като пълнител могат да бъдат използвани микрокристална целулоза, анхидратен калциев хидроген фосфат, спрей-изсушена лактоза или манитол, като за предпочитане е да се използва микрокристална целулоза или техни смеси, а найдобре е да се използва микрокристална целулоза с ниска влажност; като дезинтегрант могат да бъдат използвани кросповидон, натриев нишестен гликолат, кроскарамелоза, ниско-заместена хидроксипропилцелулоза или техни смеси, за предпочитане е да се използва натриев нишестен гликолат; като лубрикант могат да бъдат използвани магнезиев стеарат, натриев стеарилов фумарат, грицерилов беханат или техни смеси, за предпочитане е да се използва магнезиев стеарат. Като антиадхезивни агенти могат да бъдат използвани силоиди или колоидален силициев диоксид, или техни смеси, за предпочитане е да се използва колоидален силициев диоксид, и ако е необходимо като свързващ агент се използват поливинилпиролидон или нишесте.
Таблетите или капсулите са опаковани за предпочитане в студено-формован блистер от OPA/AL/PVC-композитно фолио с дебелина от 130 рт, затворен с алуминиево, покривно фолио с дебелина от 20 рт (така наречения студен блистер /CFF/), или в блистер произведен от термо-формируемо, влаго-непроницаемо, композитно фолио, затворен с алуминиево, покривно фолио с дебелина от 20 рт, или в съдове снабдени с херметична капачка от полиетилен или полипропилен. Найдобре е съставът да е опакован в така наречения студен блистер /CFF/.
Друго изпълнение на влаго-непроницаемо опаковане е, както е споменато по горе, да се опаковат таблетите или капсулите заедно с поглъщащи влагата съединения. Тези опаковъчни форми и помощни агенти са подробно описани по горе.
Според най-предпочитания процес за производство на твърди фармацевтични дозови форми на таблети, първо се хомогенизират 1%-6% от амлодипинов безилат, 1%-6% от бизопрололов фумарат, 80%-90% от микрокристална целулоза, 4%-6% от натриев нишестен гликолат, 1%-2% от магнезиев стеарат, след което се добавят и хомогенизират 0.5%- 1% от колоидален силициев диоксид, след което хомогенизатът се пресова в таблети като се използва процес на директно пресоване по познат начин, получените таблети се опаковат в студено-формован блистер от OPA/AL/PVCкомпозитно фолио и затворен с алуминиево, покривно фолио (така наречения студен блистер /CFF/), или в блистер от термо-формируемо, влаго-непроницаемо, композитно фолио, например PVC/PE/PVdC-триплексно фолио или PVC/PCTFEфолио, затворен с алуминиево, покривно фолио, или опаковани в стъклен или полипропиленов съд с херметична капачка от полиетилен или полипропилен, за предпочитане таблетите са опаковани в студено-формован блистер от OPA/AL/PVCкомпозитно фолио, затворен с алуминиево, покривно фолио (така наречения студен блистер /CFF/).
Според най-предпочитания процес за производство на твърди фармацевтични дозови форми на капсули, първо се хомогенизират 10%-15% от амлодипинов безилат, 10%-15% от бизопрололов фумарат, 55%-65% от микрокристална целулоза, 4%-6% от натриев нишестен гликолат, 1%-2% от магнезиев стеарат, изчислени на базата на общото тегло на пълнежната субстанция, след което се добавят и хомогенизират 0.5%-1% от колоидален силициев диоксид, след което хомогенизатьт се инкапсулира в твърди желатинови капсули по познат начин и получените капсули се опаковат в студено-формован блистер от OPA/AL/PVC-композитно фолио и затворен с алуминиево, покривно фолио (така наречения студен блистер /CFF/), или в блистер от термо-формируемо, влаго-непроницаемо, композитно фолио, например PVC/PE/PVdC-триплексно фолио или PVC/PCTFE-фолио, затворен с алуминиево, покривно фолио, или опаковани в стъклен или полипропиленов съд с херметична капачка от полиетилен или полипропилен, за предпочитане капсулите са опаковани в студено-формован блистер от OPA/AL/PVC-композитно фолио, затворен с алуминиево, покривно фолио (така наречения студен блистер /CFF/).
Предимството на настоящото изобретение е, че прави възможно използването на лесния и евтин процес на директно таблетиране, дори в случая със състава от настоящото изобретение, съдържащ несъвместими активни съставки. Поне две години съдържанието на съединение (3) не надвишава 0.5% в състава според настоящото изобретение.
В случай на използване на комбиниран състав, повлияването на пациентите е по-добро, поради което тези състави имат множество предимства пред съставите използвани като монотерапия.
Настоящото изобретение е представено в примерите по долу без обхвата на защита да се ограничава само до тях.
Пример 1
Състав за 1000 таблети:
Амлодипинов безилат 13.9 g
Бизопрололов фумарат 10.0 g
Микрокристална целулоза 265.1 g
Натриев нишестен гликолат Ю.О g
Магнезиев стеарат 4.0 g
Колоидален силициев диоксид 2.0 g
Процес на производство :
И двете активни съставки преминават през сито с размер на отворите от 250 pm, след което се хомогенизират с микрокристална целулоза, натриев нишестен гликолат и колоидален силициев диоксид в барабанен миксер за 10 минути. След това към сместа се добавя магнезиев стеарат и получената смес се хомогенизира за още две минути.
Хомогенизатът се пресова в таблети с тегло от 305 mg като се използва машина за пресоване на таблети.
Таблетите се опаковат в студено-формован блистер от OPA/AL/PVCкомпозитно фолио с дебелина от 130 pm и затворен с алуминиево, покривно фолио с дебелина от 20 pm.
Резултатите от изследването на таблетите произведени и опаковани в съответствие с Пример 1 за наличие на примес към датата на производство и след тримесечно съхранение при 40°С/75% относителна влажност, са както следва:
Примес В деня на производство След три месеца (40°С/75% относителна влажност) След шест месеца (40°С/75% относителна влажност)
N-(2- {[4-(2-хлорфенил)3-(етоксикарбонил)-5(метоксикарбонил)-бметил-1,4-дихидро-2пиридинил]-метокси}етил)-аспарагинова киселина < 0.02% 0.15% 0.26%
Данните за останалите качества на продукта от Пример 1 са както следва:
В деня на производство След три месеца (40°С/75% относителна влажност)
Време на разграждане 1 мин 1 мин
Разтваряне на активната съставка (15 минути)
Амлодипинов безилат 103.1% 97.9%
Бизопрололов фумарат 102.6% 98.9%
Сила на счупване 104N 113N
Загуба на триене 0% 0%
Влажност (Karl-Fisher) 3.3% 3.5%
Пример 2
Състав за 1000 капсули:
Амлодипинов безилат 6.95 g
Бизопрололов фумарат 5.0 g
Микрокристална целулоза 30.05 g
Натриев нишестен гликолат 2.0 g
2.0 g
1.0 g
Магнезиев стеарат
Колоидален силикон
Процес на производство :
И двете активни съставки преминават през сито с размер на отворите от 250 pm, след което се хомогенизират с микрокристална целулоза, натриев нишестен гликолат и колоидален силициев диоксид в барабанен миксер за 10 минути. След това към прахо-образната смес се добавя магнезиев стеарат и получената смес се хомогенизира за още две минути.
Хомогенизатьт се пълни в капсули, всяка от които има 47 mg от пълнежната субстанция, като се използва инкапсулираща машина.
Капсулите се опаковат в студено-формован блистер от OPA/AL/PVCкомпозитно фолио с дебелина от 130 pm и затворен с алуминиево, покривно фолио с дебелина от 20 pm.
Резултатите от изследването на капсулите произведени и опаковани в съответствие с Пример 2 за наличие на примес към датата на производство и след тримесечно съхранение при 40°С/75% относителна влажност, са както следва:
Примес В деня на ПРОИЗВОДСТВО След три месеца (40°С/75% относителна влажност) След шест месеца (40°С/75% относителна влажност)
N-(2-{ [4-(2-хлорфенил)3-(етоксикарбонил)-5(метоксикарбонил)-бметил-1,4-дихидро-2пиридинил]-метокси} етил)-аспарагинова киселина < 0.02% 0.11% 0.23%
Референтен Пример;
Състав за 1000 таблети:
Амлодипинов безилат 13.9 g
Бизопрололов фумарат 10.0 g
Калиев хидроген фосфат х 2Н2О (концентрат) 189.0 g
Царевично нишесте (STA RX- 1500) 40.1 g
Повидон К-25 14.0 g
Кросповидон 10.0 g
Магнезиев стеарат 2.0 g
Колоидален силициев диоксид l.o g
Процес на производство:
И двете активни съставки преминават през сито с размер на отворите от 250 pm, след което се хомогенизират с Emcompress, царевично нишесте, повидон, кросповидон и колоидален силициев диоксид в барабанен миксер за 10 минути. След това към прахо-образната смес се добавя магнезиев стеарат и получената смес се хомогенизира за още две минути.
Хомогенизатьт се пресова в таблети с тегло от 280 mg като се използва машина за пресоване на таблети.
© Таблетите се опаковат в термо-формован блистер от PVC фолио с дебелина от 250 pm и покривен слой от 60g/m2 от PVdC, и блистерът е затворен с алуминиево, покривно фолио с дебелина от 20 pm.
Резултатите от изследването на таблетите произведени и опаковани в съответствие с Референтния Пример за наличие на примес към датата на производство и след тримесечно съхранение при 40°С/75% относителна влажност, са както следва:
Примес В деня на производство След три месеца (40°С/75% относителна влажност)
N-(2- {[4-(2-хлорфенил)-3 (етоксикарбонил)-5(метоксикарбонил)-б-метил-! ,4дихидро-2-пиридинил] -метокси} етил)-аспарагинова киселина < 0.02% 0.47%
След тримесечно съхранение примесите в таблетите произведени и опаковани в съответствие с Референтния Пример са в значително по-голямо количество, следствие отчасти на химичните качества на използваните ексипиенти (влажност и химична несъвместимост), отчасти следствие на недостатъчните влаго-защитни качества на опаковката.

Claims (15)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ:
    1. Стабилен твърд фармацевтичен състав, съдържащ амлодипин или негови фармацевтично приемливи соли и бизопролол или негови фармацевтично приемливи соли, и фармацевтично приемливи ексипиенти, опакован във влагонепроницаема опаковка и освен това съдържащ по-малко от 0.5 % от съединението с формула но
    3.
    ‘0 изчислени на базата на теглото на активните съставки.
  2. 2. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съставът съдържа амлодипинов безилат от фармацевтично приемливи амлодипинови соли.
  3. 3. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съставът съдържа бизопрололов фумарат от фармацевтично приемливи бизопрололови соли.
  4. 4. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съставът съдържа по-малко от 0.3 % от съединението с формулата (3).
  5. 5. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съставът съдържа по-малко от 0.2 % от съединението с формулата (3).
  6. 6. Опакован твърд фармацевтичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съставът е опакован в студено-формован блистер (така наречения студен блистер /CFF/) от OPA/AL/PVC-композитно фолио, затворен с алуминиево, покривно фолио.
  7. 7. Опакован твърд фармацевтичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съставът е опакован в блистер от термо-формовано, влаго-непроницаемо, композитно фолио и затворен с алуминиево, покривно фолио.
  8. 8. Опакован твърд фармацевтичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съставът е опакован в стъклен или полипропиленов съд снабден с херметична контейнерна капачка от полиетилен или полипропилен.
  9. 9. Формата на твърдия фармацевтичен състав съгласно претенции 1-8 е таблета или капсула.
  10. 10. Форма на твърдия фармацевтичен състав съгласно претенция 9, която е таблета опакована във влаго-непроницаема опаковка и характеризираща се с това, че съдържа 2%-20%, за предпочитане 2%-10%, най-добре 1%-6% от амлодипинова база или нейна фармацевтично приемлива, кисела, добавъчна сол, за предпочитане амлодипинов безилат, 2%-20%, за предпочитане 2%-10%, най-добре 1%-6% от бизопрололов фумарат, освен това съдържаща 60%-90%, за предпочитане 70%-90%, най-добре 80%-90% от пълнител, 1%-10%, за предпочитане 4%-6% от дезинтегрант, 0.5%-3%, за предпочитане 1%-2% от лубрикант, 0.3%-2%, за предпочитане 0.5- 1 % от анти-адхезив, ако е необходимо 1-10 %, за предпочитане 0.1%-5% от свързващ агент, изчислени на базата на теглото на таблетата.
  11. 11. Твърд фармацевтичен състав съгласно претенция 1, който е таблета опакована в студено-формован блистер (така наречения студен блистер /CFF/) от OPA/AL/PVC-композитно фолио, затворен с алуминиево, покривно фолио, или опакована в блистер от термо-формируемо, влаго-непроницаемо, композитно фолио и затворен с алуминиево, покривно фолио, или опакована в стъклен или полипропиленов съд снабден с херметична контейнерна капачка от полиетилен или полипропилен, като таблетата съдържа 1%-6% от амлодипинов безилат, 1%-6% от бизопрололов фумарат, 80%-90% от микрокристална целулоза, 4%- 6% от натриев нишестен гликолат, 1%-2% от магнезиев стеарат, 0.5%-1% от колоидален силициев диоксид, изчислени на базата на теглото на таблетата.
  12. 12. Твърд фармацевтичен състав съгласно претенция 1, който е капсула опакована в студено-формован блистер (така наречения студен блистер /CFF/) от OPA/AL/PVC-композитно фолио, затворен с алуминиево, покривно фолио, или опакована в блистер от термо-формируемо, влаго-непроницаемо, композитно фолио и затворен с алуминиево, покривно фолио, или опакована в стъклен или полипропиленов съд снабден с херметична контейнерна капачка от полиетилен или полипропилен, като капсулата съдържа 10%-15% от амлодипинов безилат, 10%-15% от бизопрололов фумарат, освен това капсулата съдържа 55%-65% от микрокристална целулоза, 4%-6% от натриев нишестен гликолат, 1%-2% от магнезиев стеарат, 0.5%-1% от колоидален силициев диоксид, изчислени на базата на теглото на пълнежната субстанция на капсулата.
  13. 13. Процес за производството на стабилна твърда опакована дозова форма, съдържаща амлодипин и бизопролол, характеризираща се с това, че амлодипиновата база или нейна фармацевтично приемлива сол, бизопрололовата база или нейна фармацевтично приемлива сол, дезинтегрант, лубрикант, и ако е необходимо освен това ексипиенти използвани във фармацевтичната промишленост са хомогенизирани, след това е добавен анти-адхезив и хомогенизацията е продължена, след което
    а) хомогенизатът се пресова в таблети като се използва процес на директно пресоване, или
    б) хомогенизатът се пълни в твърди желатинови капсули по познат начин, след което получените таблети или капсули се пакетират във влагонепроницаеми опаковки по познат начин.
  14. 14. Процес за производство на таблети съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че се използват 2%-20%, за предпочитане 2%-10%, найдобре 1%-6% от амлодипинова база или нейна фармацевтично приемлива сол, за предпочитане амлодипинов безилат, 2%-20%, за предпочитане 2%-10%, най-добре 1%-6% от бизопрололов фумарат, освен това 60%-90%, за предпочитане 70%-90%, най-добре 80%-90% от пълнител, 1%-10%, за предпочитане 4%-6% от дезинтегрант,
    0.5%-3%, за предпочитане 1%-2% от лубрикант, 0.3%-2%, за предпочитане 0.5%-1% от анти-адхезив, ако е необходимо 1%-10%, за предпочитане 0.5%-1% от свързващ агент, изчислени на базата на теглото на таблетата.
  15. 15. Процес за производство на капсули съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че се използват 5%-80%, за предпочитане 5%-18%, найдобре 10%-15% от амлодипинова база или нейна фармацевтично приемлива, кисела, добавъчна сол, за предпочитане амлодипинов безилат, 5%-80%, за предпочитане 5%15%, най-добре 10%-15% от бизопрололов фумарат, освен това 1%-10%, за предпочитане 4%-6% от дезинтегрант, 0.5%-3%, за предпочитане 1%-2% от лубрикант, 0.3%-2%, за предпочитане 0.5%-1% от анти-адхезив, и ако е необходимо 10%-75%, за предпочитане 45%-75%, най-добре 55%-65% от пълнител, изчислени на базата на теглото на пълнежната субстанция на капсулата.
BG10110927A 2008-09-30 2011-04-29 Фармацевтичен състав със стабилна комбинация BG66274B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0800591A HU230877B1 (hu) 2008-09-30 2008-09-30 Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény
PCT/HU2009/000085 WO2010038091A2 (en) 2008-09-30 2009-09-30 Stable combination pharmaceutical composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG110927A true BG110927A (bg) 2011-09-30
BG66274B1 BG66274B1 (bg) 2012-12-28

Family

ID=89988527

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG10110927A BG66274B1 (bg) 2008-09-30 2011-04-29 Фармацевтичен състав със стабилна комбинация

Country Status (31)

Country Link
EP (2) EP2359815B1 (bg)
KR (1) KR101772619B1 (bg)
CN (1) CN102164585B (bg)
AT (2) AT510866A3 (bg)
BG (1) BG66274B1 (bg)
CH (1) CH702345B1 (bg)
CY (1) CY1122084T1 (bg)
CZ (2) CZ30825U1 (bg)
DE (1) DE202009019152U1 (bg)
DK (1) DK2344141T3 (bg)
EA (2) EA026238B9 (bg)
EE (1) EE05723B1 (bg)
ES (2) ES2739900T3 (bg)
GE (1) GEP20135859B (bg)
HK (1) HK1155976A1 (bg)
HR (3) HRP20110162B1 (bg)
HU (3) HU230877B1 (bg)
LT (3) LT2344141T (bg)
ME (1) ME03774B (bg)
MX (1) MX2011003407A (bg)
MY (1) MY175270A (bg)
PL (3) PL2359815T3 (bg)
PT (3) PT2359815T (bg)
RO (1) RO127490B1 (bg)
RS (3) RS60784B1 (bg)
RU (2) RU2549437C2 (bg)
SG (1) SG194392A1 (bg)
SI (2) SI2344141T1 (bg)
SK (2) SK288593B6 (bg)
UA (1) UA101407C2 (bg)
WO (1) WO2010038091A2 (bg)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU230877B1 (hu) 2008-09-30 2018-11-29 EGIS Gyógyszergyár NyR Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény
CN101766611B (zh) * 2010-02-09 2011-10-12 施慧达药业集团(吉林)有限公司 一种左旋氨氯地平或其可药用盐和β受体阻滞剂的药物组合物及其应用
US20150094345A1 (en) 2012-02-17 2015-04-02 Egis Gyogyszergyar Zrt. Pharmaceutical formulation having improved stability
CN114404414A (zh) * 2013-06-13 2022-04-29 阿克比治疗有限公司 用于治疗贫血症的组合物和方法
HUP1300496A2 (hu) 2013-08-16 2015-03-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény
FR3027803B1 (fr) * 2014-11-05 2018-02-09 Les Laboratoires Servier Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant et un inhibiteur de l'enzyme de conversion
FR3050380B1 (fr) 2016-04-20 2020-07-10 Les Laboratoires Servier Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion et un antihypertenseur ou un ains.
WO2024052498A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Kinast Lasse An immediate-release oral pharmaceutical form of amlodipine with increased api content
CN116687926B (zh) * 2023-07-27 2023-12-12 石家庄四药有限公司 一种比索洛尔氨氯地平复方片剂及其制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU221810B1 (hu) * 1997-08-12 2003-01-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás amlodipin-bezilát előállítására és az eljárás intermedierjei
GB0001621D0 (en) * 2000-01-26 2000-03-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
AT5874U1 (de) * 2000-12-29 2003-01-27 Bioorg Bv Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat
EP1309556B1 (en) 2000-12-29 2004-11-24 Pfizer Limited Amlodipine fumarate
AU2001100431A4 (en) * 2001-10-03 2001-11-01 Pfizer Limited Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate
WO2003032954A1 (en) 2001-10-17 2003-04-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Stabilized pharmaceutical formulations containing amlodipine maleate
WO2004075825A2 (en) * 2003-02-28 2004-09-10 Ranbaxy Laboratories Limited Dosage forms of amlodipine and processes for their preparation
WO2005051350A2 (en) * 2003-10-28 2005-06-09 Torrent Pharmaceuticals Limited Water dispersible tablet
WO2005099699A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-27 Sepracor Inc. Combination of (s)-amlodipine and a beta-blocker, and methods for reducing hypertension
IN224215B (bg) * 2004-08-05 2009-02-06
WO2006059217A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-08 Ranbaxy Laboratories Limited Stable solid dosage forms of amlodipine besylate and processes for their preparation
CZ2005141A3 (cs) * 2005-03-07 2006-04-12 Lunaria, Spol. S. R. O. Lécivý prípravek na bázi amlodipin-besilátu se zvýsenou stabilitou
IES20070122A2 (en) * 2006-12-05 2008-05-28 Michael Hilary Burke A process for the preparation of an orally administered unit dose tablet
HU230877B1 (hu) 2008-09-30 2018-11-29 EGIS Gyógyszergyár NyR Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény

Also Published As

Publication number Publication date
CZ308237B6 (cs) 2020-03-18
EA026238B9 (ru) 2017-05-31
EP2359815A1 (en) 2011-08-24
RS60686B1 (sr) 2020-09-30
PT2344141T (pt) 2019-08-06
MY175270A (en) 2020-06-17
HUE045326T2 (hu) 2019-12-30
EE05723B1 (et) 2014-10-15
EA026238B1 (ru) 2017-03-31
WO2010038091A3 (en) 2010-09-23
PT2010038091Y (pt) 2020-02-10
EP2359815B1 (en) 2020-01-08
HU230877B1 (hu) 2018-11-29
EP2344141B1 (en) 2019-05-01
ME03774B (me) 2021-04-20
HUE049948T2 (hu) 2020-11-30
RS60784B1 (sr) 2020-10-30
LT5815B (lt) 2012-02-27
HU0800591D0 (en) 2008-11-28
SK7997Y1 (sk) 2018-02-05
HRP20110162A2 (hr) 2011-06-30
GEP20135859B (en) 2013-06-25
RO127490A2 (ro) 2012-06-29
AT510866A3 (de) 2014-06-15
ES2385988B2 (es) 2013-12-11
RU2687282C2 (ru) 2019-05-13
EA038392B1 (ru) 2021-08-20
RU2549437C2 (ru) 2015-04-27
AT14769U1 (de) 2016-05-15
LT2011012A (lt) 2011-10-25
EP2344141A2 (en) 2011-07-20
AT510866A2 (de) 2012-07-15
DK2344141T3 (da) 2019-08-05
CN102164585A (zh) 2011-08-24
EA201100430A1 (ru) 2011-10-31
RU2014139476A (ru) 2015-06-20
SK50232011A3 (sk) 2011-08-04
DE202009019152U1 (de) 2017-03-06
KR101772619B1 (ko) 2017-08-29
HRP20110162A8 (hr) 2019-03-22
CZ30825U1 (cs) 2017-07-11
HUP0800591A2 (en) 2010-10-28
LT2359815T (lt) 2020-04-27
CY1122084T1 (el) 2020-11-25
EA201691869A1 (ru) 2017-04-28
KR20110063563A (ko) 2011-06-10
SK288593B6 (sk) 2018-09-03
EE201100029A (et) 2011-06-15
RS59201B1 (sr) 2019-10-31
RO127490B1 (ro) 2022-01-28
UA101407C2 (ru) 2013-03-25
BG66274B1 (bg) 2012-12-28
WO2010038091A2 (en) 2010-04-08
LT2344141T (lt) 2019-08-26
PL394605A1 (pl) 2011-09-26
HRP20110162B1 (hr) 2019-09-20
PL2359815T3 (pl) 2020-11-30
PL2344141T3 (pl) 2019-10-31
RU2011112047A (ru) 2012-11-10
WO2010038091A9 (en) 2011-04-07
SK72017U1 (sk) 2017-08-02
HK1155976A1 (zh) 2012-06-01
MX2011003407A (es) 2011-06-20
HRP20200614T1 (hr) 2020-10-02
ES2739900T3 (es) 2020-02-04
ES2385988A1 (es) 2012-08-06
RS20110136A1 (en) 2012-08-31
SG194392A1 (en) 2013-11-29
SI2344141T1 (sl) 2019-09-30
HRP20191373T1 (hr) 2019-11-01
CZ2011252A3 (cs) 2011-07-07
PT2359815T (pt) 2020-04-16
SI2359815T1 (sl) 2020-10-30
CH702345B1 (de) 2014-05-15
CN102164585B (zh) 2016-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG110927A (bg) Фармацевтичен състав със стабилна комбинация
MX2011003510A (es) Metodo para fabricar un laminado adhesivo de multiples capas.
DK167171B1 (da) Fremgangsmaade til fremstilling af et stabilt nicorandilholdigt farmaceutisk praeparat
JP2018076372A (ja) アナグリプチン含有固形製剤
JP6081058B2 (ja) 包装により安定保存された固形製剤
AU2014203766B2 (en) Pack of medicinal tablets
BR102021021126A2 (pt) Composição farmacêutica de combinação estável compreendendo uma mistura homogeneizada de amlodipina e bisoprolol e processos de preparação
EP1563835A1 (en) Hydroxypropylmethylcellulose capsule preparation having teprenone encapsulated therein
TW201238589A (en) Stable combination pharmaceutical composition
JP2011068584A (ja) アセトアミノフェン含有製剤の製造方法及びアセトアミノフェン含有製剤パッケージ
CZ12025U1 (cs) Farmaceutické prostředky obsahující amlodipinmaleát a jejich použití