JP2016521747A - 貧血治療のための組成物及び方法 - Google Patents

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Abstract

慢性腎疾患に続発又は付随する貧血、化学療法に付随する又は化学療法から生じる貧血、或いはAIDSに付随する貧血などの、貧血の治療又は予防における、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤を使用の具体的投与量、及び使用に関する投薬レジメンが、本明細書において提供される。【選択図】 図１

Description

本願は、2013年6月13日に出願された米国特許仮出願第61/834,808号；2013年10月10日に出願された第61/889,478号；2013年11月1日に出願された第61/898,890号；2013年11月1日に出願された第61/898,885号；及び、2013年12月5日に出願された第61/912,185号の優先権の恩恵を主張するものであり、これらの各出願は、その全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
（1. 発明の分野）
本開示は、慢性腎疾患に続発又は付随する貧血、化学療法に付随する又は化学療法から生じる貧血、或いはAIDSに付随する貧血などの貧血の治療又は予防における、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤の使用に関連している。更に本開示は、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤化合物及びそれらの医薬として許容し得る塩、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤化合物を含有する組成物、並びに末梢血管障害(PVD)、冠動脈疾患(CAD)、心不全、虚血、低酸素症及び貧血などの疾患を治療又は予防する方法に関する。加えて本開示は、慢性腎疾患に続発又は付随する貧血、化学療法に付随する又は化学療法から生じる貧血、或いはAIDSに付随する貧血などの貧血の治療又は予防における、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤の使用の具体的投与量、及び使用に関する投薬レジメンに関する。
（2. 発明の背景）
（2.1 低酸素誘導因子）
低酸素誘導因子(HIF)は、低酸素に対する反応の重要な調節因子である転写因子である。低酸素状態、すなわち細胞環境における低下した酸素レベルに反応して、HIFは、エリスロポエチンをコードしている遺伝子を含む、いくつかの標的遺伝子の転写をアップレギュレートする。HIFは、α及びβサブユニットを含むヘテロ二本鎖(heteroduplex)である。このβサブユニットは通常過剰に存在し、酸素圧とは無関係であるが、HIF-αサブユニットは、低酸素状態下の細胞においてのみ検出可能である。これに関して、HIF-αの蓄積は主に、HIFプロリル水酸化酵素として公知のプロリル水酸化酵素ファミリーによる、2個のプロリン残基の水酸化により調節され、ここで一方又は両方のプロリン残基の水酸化は、HIF-αの急激な分解に繋がる。従ってHIFプロリル水酸化酵素の阻害は、HIF-αの安定化及び蓄積を生じ(すなわち、HIF-αの分解が減少される)、これによりHIFヘテロ二量体の形成、及びエリスロポエチン遺伝子などの標的遺伝子のアップレギュレーションに利用可能なHIF-αの量の増加に繋がる。反対に、HIFプロリル水酸化酵素の活性化は、HIF-αの不安定化を生じ(すなわち、HIF-αの分解が増加される)、これによりHIFヘテロ二量体の形成、及びVEGFなどの標的遺伝子のダウンレギュレーションに利用可能なHIF-αの量の減少に繋がる。
低酸素誘導因子のファミリーは、HIF-1-α、HIF-2-α、及びHIF-3-αを含む。
プロリル水酸化酵素阻害剤の新規クラス、並びに、低酸素誘導因子(HIF)プロリル水酸化酵素の調節により改善される疾患を治療又は予防するためのそれらの使用は、米国特許第7,811,595号に開示されており、この特許はその全体が引用により本明細書中に組み込まれている。かかるプロリル水酸化酵素阻害剤の合成は、米国特許公開第2012/0309977号に開示されており、これはその全体が引用により本明細書中に組み込まれている。かかる化合物は、HIFプロリル水酸化酵素を阻害し、これによりHIF-αを安定化する。HIF-αの安定化の結果、内因性エリスロポエチン(EPO)生成が増加される。全ての薬物のように、貧血などの疾患を有する患者を治療するための適切な投与量及び投薬レジメンは、有害作用又は好ましからざる副作用を伴わずに、望ましい又は最適な治療効果を達成するために不可欠である。実際多くの活性化合物が、有効且つ安全な投薬レジメンを見つけることができずに、臨床試験において失敗している。
従って、有害作用又は好ましからざる作用を回避するか又は減少するかのいずれかで、最適治療効果を提供する、すなわち望ましい治療プロファイルを提供する、又は両方の、安全で、有効且つ無毒の投与量及び投薬レジメンの必要性が、存在している。
（2.2 エリスロポエチン）
赤血球生成刺激剤を使用する慢性腎疾患(CKD)に付随する貧血の治療は、長期間の生理的レベルを上回るエリスロポエチン(EPO)レベルを生じることが多く、これは高血圧及び血栓塞栓事象を含む、好ましからざる心臓血管系副作用の増加に関連している。従って、長期間の生理的レベルを上回るエリスロポエチン(EPO)レベルを伴わない、慢性腎疾患(CKD)に付随する貧血の治療の必要性が、存在する。
（2.3 鉄代謝）
HIFは、鉄代謝に関与したタンパク質をコードしている遺伝子を含む、いくつかの標的遺伝子の転写を調節する。鉄は生存細胞に必須であると考えられるが、過剰な鉄の蓄積は、有毒なフリーラジカルの形成及び進行性の組織破壊に関連している。過剰な鉄はまた、心臓血管系事象及び血栓塞栓事象のより高いリスクにも繋がり得る。鉄過剰症は、例えば、輸血又は不充分な赤血球生成から生じる貧血により引き起こされることがある。鉄過剰症のリスクを増大することなく、貧血を治療する必要性が存在する。
（2.4 ヘプシジン）
貧血又は低酸素状態下では、エリスロポエチン発現が増加して、赤血球生成活性の刺激に繋がるのみではなく、並行して、ヘプシジン遺伝子発現が減少する。ヘプシジンは、フェロポルチンの作用をブロックする。フェロポルチンは、細胞外の鉄を移動させる。従って、対象においてヘプシジン発現が減少される場合、フェロポルチン作用はブロックされず、鉄は細胞から放出され、これにより対象における鉄過剰症のリスクが増大する。特に鉄過剰症が懸念される状況において、ヘプシジンレベルを減少することのない、貧血の治療の必要性が、存在する。エリスロフェロンが、ヘプシジンの抑制因子として同定された(Kautzらの文献、2014年、Nature Genetics, Advance Online Publication on June 1, 2014, 「鉄代謝の赤血球調節因子としてのエリスロフェロンの同定(Identification of erythroferrone as an erythroid regulator of iron metabolism)」)。
（3. 発明の概要）
（3.1 投薬）
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、及び代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物の具体的投与量が、HIFプロリル水酸化酵素を調節する具体的投薬レジメンに従い投与され、これによりHIF-αを安定化し、且つこれにより貧血(例えば、慢性腎疾患に続発する貧血)を治療する投薬レジメンを、本明細書において明らかにしている。これらの式及び化合物の説明については、セクション5.2を参照されたい。式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、及び代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物の具体的投与量及び単位剤形を、更に本明細書において明らかにしている。具体的実施態様において、本化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸である。いくつかの具体的実施態様において、本化合物は、化合物1の医薬として許容し得る塩である。いくつかの具体的実施態様において、本化合物は、化合物1の溶媒和物である。いくつかの具体的実施態様において、本化合物は、化合物1の水和物である。
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素の調節により改善される疾患を有する患者へ、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、及び代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物の有効量を投与することを含む、HIFプロリル水酸化酵素の調節により改善される疾患を治療又は予防する方法を、本明細書において説明している。具体的実施態様において、本化合物は、化合物1である。具体的実施態様において、本化合物は、化合物7である。
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された使用のための式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、及び代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物の1日量は、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220mg、約230mg、約240mg、約250mg、約260mg、約270mg、約280mg、約290mg、約300mg、約310mg、約320mg、約330mg、約340mg、約350mg、約360mg、約370mg、約380mg、約390mg、約400mg、約410mg、約420mg、約430mg、約440mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与されてよい。いくつかの実施態様において、1日量は、2mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg、2.3mg/kg、2.4mg/kg、2.5mg/kg、2.6mg/kg、2.7mg/kg、2.8mg/kg、2.9mg/kg、3mg/kg、3.1mg/kg、3.2mg/kg、3.3mg/kg、3.4mg/kg、3.5mg/kg、3.6mg/kg、3.7mg/kg、3.8mg/kg、3.9mg/kg、又は4mg/kgである。
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、及び代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物の有効量を、貧血を有する患者へ投与することを含む、慢性腎疾患に続発する貧血などの貧血を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、及び代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物の1日量、具体的には化合物1の1日量は、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220mg、約230mg、約240mg、約250mg、約260mg、約270mg、約280mg、約290mg、約300mg、約310mg、約320mg、約330mg、約340mg、約350mg、約360mg、約370mg、約380mg、約390mg、約400mg、約410mg、約420mg、約430mg、約440mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与されてよい。いくつかの実施態様において、1日量は、 2mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg、2.3mg/kg、2.4mg/kg、2.5mg/kg、2.6mg/kg、2.7mg/kg、2.8mg/kg、2.9mg/kg、3mg/kg、3.1mg/kg、3.2mg/kg、3.3mg/kg、3.4mg/kg、3.5mg/kg、3.6mg/kg、3.7mg/kg、3.8mg/kg、3.9mg/kg、又は4mg/kgである。
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、及び代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物、具体的には化合物1を、約150mgの量含有する単位剤形を、本明細書において提供している。いくつかのかかる実施態様において、この単位剤形は、錠剤又はカプセル剤である。
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、及び代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物、具体的には化合物1の有効量を、貧血を有する患者へ投与することを含む、慢性腎疾患に続発する貧血などの、貧血を有する患者においてヘモグロビンのレベルを、少なくとも約8.0g/dLで及び約13.0g/dL以下で、少なくとも約8.5g/dLで及び13.0g/dL以下で、少なくとも約9.0g/dL及び13.0g/dL以下で、少なくとも約9.5g/dL及び13.0g/dL以下で、又は少なくとも約10.0g/dL及び約13.0g/dL以下のレベルで維持する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、及び代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物、具体的には化合物1の有効量を投与することを含む、貧血を有する患者においてヘモグロビンのレベルを、少なくとも約11.0g/dLで及び約13.0g/dL以下でなど、少なくとも約11.0g/dLのレベルで維持することを、本明細書において提供している。いくつかのかかる実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、及び代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物、具体的には化合物1の1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、約600、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与されてよい。いくつかの実施態様において、1日量は、2mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg、2.3mg/kg、2.4mg/kg、2.5mg/kg、2.6mg/kg、2.7mg/kg、2.8mg/kg、2.9mg/kg、3mg/kg、3.1mg/kg、3.2mg/kg、3.3mg/kg、3.4mg/kg、3.5mg/kg、3.6mg/kg、3.7mg/kg、3.8mg/kg、3.9mg/kg、又は4mg/kgである。
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、及び代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物、好ましくは化合物1の有効量を貧血を有する患者へ投与することを含む、慢性腎疾患の貧血などの、貧血を有する患者におけるヘモグロビンのレベルを、患者におけるベースラインヘモグロビンレベルに比べ、少なくとも約0.1g/dL、少なくとも約0.2g/dL、少なくとも約0.3g/dL、少なくとも約0.4g/dL、少なくとも約0.5g/dL、少なくとも約0.6g/dL、少なくとも約0.7g/dL、少なくとも約0.8g/dL、少なくとも約0.9g/dL、少なくとも約1.0g/dL、少なくとも約1.1g/dL、少なくとも約1.2g/dL、少なくとも約1.3g/dL、少なくとも約1.4g/dL、又は少なくとも約1.5g/dLだけ増加する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、かかる1日量は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、及び代謝物2から選択された化合物の約150mg、約300mg、約450mg、約600、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与されてよい。
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、及び代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物の医薬としての有効量を患者へ投与することを含む、患者における貧血を治療又は予防する方法を、本明細書において提供し、ここで該医薬としての有効量は、ヘモグロビンのレベルを、患者におけるベースラインヘモグロビンレベルに比べ、少なくとも約0.5g/dL、少なくとも約0.6g/dL、少なくとも約0.7g/dL、少なくとも約0.8g/dL、少なくとも約0.9g/dL、少なくとも約1.0g/dL、少なくとも約1.2g/dL、又は少なくとも約1.5g/dLだけ増加するのに適している一方で：
a)EPO血清レベルの日周パターンを回復又は維持し；
b)総鉄結合能を増大し；
c)総鉄レベルの著しい増加を伴わずに、総鉄結合能を増大し；及び／又は、
c)ヘプシジンレベルを著しくは減少しない。
いくつかの実施態様において、セクション5.4及び5.7に明らかにされた疾患、状態、又は障害の治療のための、セクション5.5において明らかにされた投与量の、セクション5.2に明らかにされた化合物を、本明細書に提供している。
（3.2 エリスロポエチン）
いくつかの実施態様において、患者においてヘモグロビンのレベルをベースラインヘモグロビンレベルに比べ上昇すると同時に、健常個体における血清EPOレベルの日周変動を模倣するように、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の連続的投与量の十分な回数を、減退したEPOの内因性生成に関連した疾患又は状態を有する患者へ投与することを含む、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態を治療する様々な方法を、本明細書において提供し、ここでHIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、及び代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。
いくつかの実施態様において、患者においてヘモグロビンのレベルをベースラインヘモグロビンレベルに比べ上昇するように、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の連続的投与量の十分な回数を、減退したEPOの内因性生成に関連した疾患又は状態を有する患者へ投与することを含む、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供し、ここで該連続的投与量の少なくとも1回の投与と直前の投与量の投与の間の期間は、患者における血清EPOのレベルを、ほぼベースライン血清EPOレベルへ戻すのを可能にするのに十分な期間であり、ここでHIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、及び代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。いくつかのかかる実施態様において、外因性EPOの投与に付随する心臓血管系副作用及び血栓塞栓事象のリスクは、最小化される。
いくつかの実施態様において、患者においてヘモグロビンのレベルをベースラインヘモグロビンレベルに比べ上昇するように、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の連続的投与量の十分な回数を、減退したEPOの内因性生成に関連した疾患又は状態を有する患者へ投与することを含む、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供し、ここで初回投与量後1回以上の投与量の追加に先立ち、血清EPOのレベルは、ほぼベースラインレベルへ戻り、ここでHIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、及び代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。いくつかのかかる実施態様において、外因性EPOの投与に付随する心臓血管系副作用及び血栓塞栓事象のリスクは、最小化される。
いくつかの実施態様において、血清EPOのレベルを、血清EPOのベースラインレベルに比べ著しく増加することなく、患者においてヘモグロビンのレベルをベースラインヘモグロビンレベルに比べ上昇するように、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の連続的投与量の十分な回数を、減退したEPOの内因性生成に関連した疾患又は状態を有する患者へ投与することを含む、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供し、ここでHIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、及び代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。いくつかのかかる実施態様において、外因性EPOの投与に付随する心臓血管系副作用及び血栓塞栓事象のリスクは、最小化される。
いくつかのかかる実施態様において、血清EPOのレベルは、本明細書に明らかにされたHIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の投与量の投与の約1週間、約6日間、約5日間、約4日間、約3日間、約2日間、約24時間、約18時間、又は約12時間以内に、ほぼベースラインレベルに戻る。
いくつかの実施態様において、血清EPOのレベルは、EPOベースラインレベルの約5mIU/mL、約4mIU/mL、約3mIU/mL、約2mIU/mL、又は約1mIU/mL以内に戻る。
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、1週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ上昇する。いくつかのかかる実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、1週間の期間にわたり約0.1g/dLだけ上昇する。
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、2週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ上昇する。いくつかのかかる実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、2週間の期間にわたり約0.1g/dLだけ上昇する。
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、3週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ上昇する。いくつかのかかる実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、3週間の期間にわたり約0.5g/dLだけ上昇する。
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、4週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ上昇する。いくつかのかかる実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、4週間の期間にわたり約0.6g/dLだけ上昇する。
いくつかの実施態様において、該疾患又は状態は、貧血である。いくつかのかかる実施態様において、該貧血は、慢性腎疾患(CKD)に続発する貧血である。いくつかのかかる実施態様において、該慢性腎疾患は、慢性腎疾患の病期3、4、又は5である。いくつかのかかる実施態様において、該慢性腎疾患は、透析前の慢性腎疾患である。
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、1日1回投与される。いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、経口投与される。
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物1、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物である。
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物7、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物である。
いくつかの実施態様において、セクション5.4及び5.7に明らかにされた疾患、状態、又は障害の治療のための、セクション5.5において明らかにされた投与量、具体的には天然のEPO日周パターンを模倣するのに適した投与量の、セクション5.2に明らかにされた化合物を、本明細書に提供している(セクション5.3.1参照)。
（3.3 鉄代謝）
従来、貧血又は慢性腎疾患に続発する貧血などの、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態を効果的に治療するために、血清鉄レベルの増加及びトランスフェリン飽和度(TSAT)の増加が望ましいと考えられてきた。驚くべきことに、貧血又は慢性腎疾患に続発する貧血などの、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態、又は内因性ヘモグロビン生成の欠損に関連した疾患又は状態は、血清鉄レベルを増加せずに、総鉄結合能を上昇し、これによりトランスフェリン飽和度の減少を生じることにより、効果的に治療され得ることがわかった。従って、増加した血清鉄レベルに付随する好ましからざる副作用は、軽減又は回避することができる。
いくつかの実施態様において、その血清鉄レベルを、ベースライン血清鉄レベルに比べ著しく増加することなく、患者における総鉄結合能(TIBC)をベースラインTIBCと比べ上昇するように、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の連続的投与量の十分な回数を、減退したEPOの内因性生成に関連した疾患又は状態を有する患者へ投与することを含む、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供する。
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、及び代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物の医薬としての有効量を、対象へ投与することを含む、対象における貧血を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。いくつかのより具体的実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、及び代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物の医薬としての有効量は、患者において、TIBCを、ベースラインTIBCに比べ少なくとも約10μg/dL、少なくとも約20μg/dL、少なくとも約30μg/dL、少なくとも約40μg/dL、少なくとも約50μg/dL、若しくは少なくとも約60μg/dL、及び／又はヘモグロビンのレベルを、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、少なくとも約0.5g/dL、少なくとも約0.6g/dL、少なくとも約0.7g/dL、少なくとも約0.8g/dL、少なくとも約0.9g/dL、少なくとも約1.0g/dL、少なくとも約1.2g/dL、若しくは少なくとも約1.5g/dLだけ上昇するのに適している一方で：
a)EPO血清レベルの日周パターンを回復又は維持し；及び／又は、
b)総鉄の治療前レベルを維持し(すなわち、総鉄レベルの著しい増加はない)；及び／又は、
c)ヘプシジンレベルを著しくは減少しない。
いくつかの実施態様において、血清鉄レベルを、ベースライン血清鉄レベルに比べ著しく増加することなく、患者において総鉄結合能(TIBC)をベースラインTIBCに比べ上昇するように、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の連続的投与量の十分な回数を、減退したEPOの内因性生成に関連した疾患又は状態を有する患者へ投与することを含む、増加した血清鉄レベルに付随する心臓血管系副作用及び血栓塞栓事象のリスクを最小化する一方で、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供する。
いくつかの実施態様において、トランスフェリン飽和度(TSAT)は、ベースラインTSATに比べ減少する。いくつかの実施態様において、血清鉄レベルは、ベースライン血清鉄レベルに比べ減少する。
いくつかの実施態様において、TIBCは、ベースラインTIBCに比べ、少なくとも約10μg/dL、少なくとも約20μg/dL、少なくとも約30μg/dL、少なくとも約40μg/dL、少なくとも約50μg/dL、又は少なくとも約60μg/dLだけ増加する。
いくつかの実施態様において、ベースラインTIBCに比べたTIBCの増加は、約1週間にわたり、約2週間にわたり、約3週間にわたり、約4週間にわたり、約5週間にわたり、又は約6週間にわたり生じる。
いくつかの実施態様において、血清鉄レベルは、ベースライン血清鉄レベルに比べ、約20μg/dL未満、約15μg/dL未満、約10μg/dL未満、又は約5μg/dL未満だけ増加する。
いくつかの実施態様において、該疾患又は状態は、貧血である。いくつかのかかる実施態様において、該貧血は、慢性腎疾患(CKD)に続発した貧血である。いくつかのかかる実施態様において、該慢性腎疾患は、慢性腎疾患病期3、4、又は5である。いくつかのかかる実施態様において、該慢性腎疾患は、透析前の慢性腎疾患である。
いくつかの実施態様において、該HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、1日1回投与される。
いくつかの実施態様において、該HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、経口投与される。
いくつかの実施態様において、該HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、複素環式カルボキサミドである。いくつかのかかる実施態様において、該HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、ピリジンカルボキサミド、キノリンカルボキサミド、及びイソキノリンカルボキサミドから選択される。いくつかの実施態様において、該HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、及び代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。
いくつかの実施態様において、セクション5.4及び5.7に明らかにされた疾患、状態、又は障害の治療のための、セクション5.5において明らかにされた投与量、具体的にはセクション5.3.2に説明された総鉄結合能を増加するのに適した投与量の、セクション5.2に明らかにされた化合物を、本明細書に提供している。
（3.4 ヘプシジン）
驚くべきことに、慢性腎疾患に続発する重篤でない貧血、慢性心不全に続発する重篤でない貧血、又は加齢の特発性貧血などのいくつかの型の貧血は、ヘプシジン発現を減少することなく、血清ヘモグロビンレベルを上昇させることにより治療することができることがわかった。従って、ヘプシジン発現は、健常成人における発現に類似しており、且つ鉄輸送を正常に調節するように機能する。
いくつかの実施態様において、ヘプシジン発現を、ベースラインヘプシジン発現レベルに比べ著しく減少することなく、患者において血清ヘモグロビンレベルをベースライン血清ヘモグロビンレベルに比べ上昇するように、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の連続的投与量の十分な回数を、慢性腎疾患に続発する重篤でない貧血、うっ血性心不全に続発する重篤でない貧血、又は加齢の特発性貧血を有する患者へ投与することを含む、慢性腎疾患に続発する重篤でない貧血、うっ血性心不全に続発する重篤でない貧血、又は加齢の特発性貧血から選択された疾患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供する。
いくつかの実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、1週間の期間にわたり、約0.1〜約1.0g/dLだけ上昇される。いくつかのかかる実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、1週間の期間にわたり、約0.1g/dLだけ上昇される。
いくつかの実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、2週間の期間にわたり、約0.1〜約1.0g/dLだけ上昇される。いくつかのかかる実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、2週間の期間にわたり、約0.1g/dLだけ上昇される。
いくつかの実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、3週間の期間にわたり、約0.1〜約1.0g/dLだけ上昇される。いくつかのかかる実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、3週間の期間にわたり、約0.5g/dLだけ上昇される。
いくつかの実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、4週間の期間にわたり、約0.1〜約1.0g/dLだけ上昇される。いくつかのかかる実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、4週間の期間にわたり、約0.6g/dLだけ上昇される。
いくつかの実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、5週間の期間にわたり、約0.1〜約1.0g/dLだけ上昇される。いくつかのかかる実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、5週間の期間にわたり、約0.6g/dLだけ上昇される。
いくつかの実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、6週間の期間にわたり、約0.1〜約1.0g/dLだけ上昇される。いくつかのかかる実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、6週間の期間にわたり、約0.6g/dLだけ上昇される。
いくつかの実施態様において、ヘプシジン発現は、ベースラインヘプシジン発現レベルに比べ約20％未満、約15％未満、約10％未満、ベースラインヘプシジン発現レベルに比べ約5％未満、約4％未満、約3％未満、約2％未満、又は約1％未満減少する。
いくつかの実施態様において、該疾患又は状態は、慢性腎疾患に続発する重篤でない貧血である。いくつかの実施態様において、該疾患又は状態は、重篤でないうっ血性心不全である。いくつかの実施態様において、該疾患又は状態は、加齢の特発性貧血である。
いくつかの実施態様において、該HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、1日1回投与される。いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、経口投与される。
いくつかの実施態様において、該HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、複素環式カルボキサミドである。いくつかのかかる実施態様において、該HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、ピリジンカルボキサミド、キノリンカルボキサミド、及びイソキノリンカルボキサミドから選択される。
いくつかの実施態様において、該HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、及び代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的実施態様において、該HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物1又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的実施態様において、該HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物7又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。
いくつかの実施態様において、セクション5.4及び5.7に明らかにされた疾患、状態、又は障害の治療のための、セクション5.5において明らかにされた投与量、具体的にはセクション5.3.3に説明されたヘプシジンレベルを減少すること及び／又はセクション5.3.4に説明されたエリスロフェロンレベルを増加することなく、貧血を治療するのに適した投与量の、セクション5.2に明らかにされた化合物を、本明細書に提供している。
図1aは、24時間にわたる、健常男性成人における化合物1の血清濃度を示す。
図1bは、化合物1の投与後24時間にわたる、健常男性成人におけるEPO反応を示す。
図2は、化合物1の投与後の、慢性腎疾患に続発する貧血を伴う患者における24時間にわたるEPOレベルを示す。
図3は、24時間にわたる、慢性腎疾患に続発する貧血を伴う患者における化合物1の濃度を示す。
図4は、化合物1が様々な投与量で投与される場合の、慢性腎疾患に続発する貧血を伴う患者における、ベースラインからのヘモグロビンの変化を示す。
図5は、化合物1による6週間の治療にわたる慢性腎疾患に続発する貧血を伴う患者における、ヘモグロビン、網状赤血球、及びEPOレベルを示す。
図6は、慢性腎疾患に続発する貧血を伴う患者における投与量漸増試験におけるヘモグロビン及びフェリチンのベースライン平均値からの平均(±SE)絶対変化を示す。
図7は、化合物1で治療される場合に血清鉄レベルの有意な増加を示さない、6週間にわたる慢性腎疾患に続発する貧血を伴う患者における総鉄結合能の増加を示している。
図8は、化合物1で治療した場合、6週間にわたる、慢性腎疾患に続発する貧血を伴う患者におけるベースラインと比べた血清ヘモグロビンレベルの増加を示す。
図9は、ヘプシジン発現は、低投与量の化合物1で治療した場合、6週間にわたり慢性腎疾患に続発する貧血を伴う患者においてベースラインと比べ減少しないことを示す。
（5 詳細な説明）
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、及び代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物の医薬としての有効量を患者へ投与することを含む、患者における貧血を治療又は予防する方法を、本明細書において提供し、ここで該医薬としての有効量は、該患者のベースラインヘモグロビンレベルと比べ、少なくとも約0.2g/dL、0.3g/dL、0.4g/dL、0.5g/dLだけ、少なくとも約0.6g/dLだけ、少なくとも約0.7g/dLだけ、少なくとも約0.8g/dLだけ、少なくとも約0.9g/dLだけ、少なくとも約1.0g/dLだけ、少なくとも約1.2g/dLだけ、又は少なくとも約1.5g/dLだけヘモグロビンのレベルを増加するのに適している一方で：
a)EPO血清レベルの日周パターンを回復又は維持し；及び／又は、
b)総鉄結合能を増加し；及び／又は
c)総鉄レベルを著しく増加することなく、総鉄結合能を増加し；及び／又は
c)ヘプシジンレベルを著しくは減少しない。
（5.1 定義及び略号）
いくつかの実施態様において、本明細書の説明及び請求項を通じて使用される単語「含んでなる」、並びに「含んでいる」及び「含む」などのこの単語の他の形は、例えば、他の添加物、成分、整数、又は工程を、非限定的に含むことを意図し、且つこれらを排除することを意図しない。いくつかの実施態様において、本説明及び添付された請求項において使用される単数形「ある(a、an及びthe)」は、文脈がそうでないことを明確に指摘しない限りは、複数の言及を含む。従って、例えば、「ある組成物」の言及は、2種以上のそのような組成物の混合物を含む。いくつかの実施態様において、「任意の」又は「任意に」とは、後続の説明される事象又は状況が、起こり得るか又は起こり得ないこと、並びにこの説明は、その事象又は状況が起こる事例及びそれが起こらない事例を含むことを意味する。
本明細書に使用される「アルキル」基は、例えば、炭素原子1〜12個、炭素原子1〜9個、炭素原子1〜6個、炭素原子1〜4個、又は炭素原子2〜6個を有する、飽和の直鎖又は分岐した非環式炭化水素である。代表的アルキル基は、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-ブチル、-n-ペンチル及び-n-ヘキシルを含み；他方、分岐したアルキルは、-イソプロピル、-sec-ブチル、-iso-ブチル、-tert-ブチル、-iso-ペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル及び同様のものを含む。
C1-6アルキル単位は、以下の非限定的例を含む：メチル(C1)、エチル(C2)、n-プロピル(C3)、iso-プロピル(C3)、n-ブチル(C4)、sec-ブチル(C4)、iso-ブチル(C4)、tert-ブチル(C4)、n-ペンチル(C5)、tert-ペンチル(C5)、neo-ペンチル(C5)、iso-ペンチル(C5)、sec-ペンチル(C5)、3-ペンチル(C5)、n-ヘキシル(C6)、iso-ヘキシル(C6)、neo-ヘキシル(C6)、3-メチルペンチル(C6)、4-メチルペンチル(C6)、3-メチルペンタン-2-イル(C6)、4-メチルペンタン-2-イル(C6)、2,3-ジメチルブチル(C6)、3,3-ジメチルブタン-2-イル(C6)、2,3-ジメチルブタン-2-イル(C6)、及び同様のもの。
本明細書において使用される「アルケニル」基は、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含み、且つ例えば、炭素原子1〜6個を有する、部分的に不飽和の直鎖又は分岐した非環式炭化水素である。代表的アルケニル基は、プロペニル及び同様のものを含む。
本明細書において使用される「アルキニル」基は、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含み、且つ例えば、炭素原子2〜6個を有する、部分的に不飽和の直鎖又は分岐した非環式炭化水素である。代表的アルキニル基は、プロピニル、ブチニル及び同様のものを含む。
本明細書において使用される「アルコキシ」基は、アルキル基が本明細書に定義されている、アルキル-O-基である。代表的アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ及びn-ブトキシを含む。
本明細書において使用される「シクロアルキル」基は、１つの環を有する、炭素原子3〜6個の飽和の環式アルキル基である。代表的シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルを含む。
本明細書において使用される「シクロアルケニル」基は、１つの環を有する、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合及び炭素原子3〜6個を含む、部分的に不飽和の環式アルキル基である。代表的シクロアルケニル基は、シクロプロペニル及びシクロブテニルを含む。
本明細書において使用される「シクロアルコキシ」基は、シクロアルキル基が本明細書に定義されている、シクロアルキル-O-基である。代表的シクロアルコキシ基は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ及びシクロペンチルオキシを含む。
本明細書において使用される、「ハロアルキル」基は、1個以上の(例えば1〜5個の)水素原子がハロゲン原子により置き換えられている、先に本明細書において定義されているアルキル基である。代表的ハロアルキル基は、CF3、CHF2、CH2F、CCl3、CF3CH2CH2、及びCF3CF2を含む。
本明細書において使用される「ハロシクロアルキル」基は、1個以上の(例えば1〜5個の)水素原子がハロゲン原子により置き換えられている、先に本明細書において定義されているシクロアルキル基である。代表的ハロシクロアルキル基は、2,2-ジフルオロシクロプロピル、2,2-ジクロロシクロプロピル、2,2-ジブロモシクロプロピル、テトラフルオロシクロプロピル、3,3-ジフルオロシクロブチル及び2,2,3,3-テトラフルオロシクロブチルを含む。
本明細書において使用される「ヘテロシクロアルキル」基は、1又は2個の環員が、O、S及びNR”からなる群から選択され、且つ残りの原子は炭素である、4〜7個の原子、好ましくは5又は6個の環原子の、飽和された環である。環内に、隣接する酸素及び／又はイオウ原子は存在しない。代表的ヘテロシクロアルキル基は、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,3-ジオキソラニル、1,4-ジオキサニル、オキサゾリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル及びテトラヒドロチオピラニルである。
本明細書において使用される「アリール」基は、炭素原子6〜10個を含む、芳香族の単環又は多環の環系である。代表的アリール基は、フェニル及びナフチルを含む。
本明細書において使用される「ヘテロアリール」は、環が隣接する酸素及び／又はイオウ原子を含まないことを条件とする、炭素原子2〜9個、及びN、O及びSからなる群から独立して選択されるヘテロ原子1〜4個から構成される、5〜10個の原子の、単環式、二環式又はベンゾ縮合した複素環式芳香族基である。環窒素のN-酸化物も含まれる。代表的単環式ヘテロアリール基は、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル及びトリアゾリルを含む。代表的二環式ヘテロアリール基は、ナフチリジル(例えば、1,5又は1,7)、イミダゾピリジル、ピリドピリミジニル及び7-アザインドリルである。代表的ベンゾ縮合ヘテロアリール基は、インドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンゾチエニル(すなわちチアナフテニル)、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル及びベンゾフラザニルを含む。例えば、2-ピリジル、3-ピリジル及び4-ピリジルなどの、全ての位置異性体が、意図されている。
本開示の目的に関して、用語「化合物」、「類縁体」及び「物質の組成物」は、全ての鏡像異性体型、ジアステレオマー型、塩、互変異性体、及び同様のものを含む、本明細書記載のHIFプロリル水酸化酵素の酵素阻害剤を同等によく表している。本明細書に開示された化合物は、全ての塩型、例えば、塩基性基、とりわけアミンの塩、並びに酸性基、とりわけカルボン酸の塩の両方を含む。以下は、塩基性基と医薬として許容し得る塩を形成し得る陰イオンの非限定的例である：塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン、リン酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、プロピオン酸イオン、酪酸イオン、ピルビン酸イオン、乳酸イオン、シュウ酸イオン、マロン酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、及び同様のもの。以下は、本明細書記載の化合物上の酸性置換基の陰イオン型との医薬として許容し得る塩を形成し得る陽イオンの非限定的例である：ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ビスマス、及び同様のもの。以下は、本明細書記載の化合物上のフェノール系、アリールアルコール、又はヘテロアリールアルコール置換基の陰イオン型との医薬として許容し得る塩を形成し得る陽イオンの非限定的例である：ナトリウム、リチウム、及びカリウム。いくつかの実施態様において、用語「化合物」、「類縁体」、及び「物質の組成物」は、本明細書を通じて互換的に使用される。
説明された構造とその構造に与えられた名称の間に矛盾が存在する場合は、説明された構造により重きが認められることは、留意すべきである。加えて、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば太線又は破線により示されない場合には、この構造又は構造の一部は、その立体異性体の全てを包含していると解釈されるべきである。
本明細書において使用される用語「貧血」は、当該技術分野において認められており、以下のヘモグロビン閾値により規定されている：
Figure 2016521747
 貧血は、慢性(例えば、慢性腎疾患に続発する貧血、慢性心不全に続発する貧血、加齢の特発性貧血、炎症性腸疾患若しくは関節リウマチなどの慢性疾患の貧血、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、及び他の無形成性若しくは異形成性貧血)、亜急性(例えば、癌、C型肝炎を治療するための化学療法、又は他の骨髄生成を減少する慢性疾患などの化学療法が誘導した貧血)、急性(例えば、損傷又は手術時の失血)、栄養素関連(例えば、鉄欠乏症又はビタミンB12欠乏症)、或いは異常ヘモグロビン症(例えば、鎌状赤血球症、サラセミアなど)、又は早熟に起因した貧血、若しくは自己献血に起因した貧血であることができる。
本明細書において使用される用語「重篤でない貧血」とは、ヘモグロビンが少なくとも9.0g/dLである貧血を有する患者をいう。いくつかのかかる実施態様において、重篤でない貧血は、患者が輸血を必要としないような患者における貧血をいう。
本明細書において使用される用語「投与量」は、一度に投与される、化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物の量を意味する。投与量は、単位投与剤形を含むことができるか、或いは単位投与剤形よりも多く(例えば、単回投与量は2個の錠剤を含み得る)、又は単位投与剤形未満であっても(例えば、単回投与量は錠剤の半分を含み得る)含むことができる。従って、本化合物が450mg、1日1回の1日量で投与される場合、化合物の投与量は、1日1回投与される、各々が化合物150mgを含有する3個の錠剤であってよい。
本明細書において使用される用語「1日量」は、24時間の間に投与される、化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物の量を意味する。従って、1日量は、一度に全て投与されるか(すなわち、1日1回投薬)、或いは1日の投薬は、化合物が1日2回、1日3回、又は更には1日4回投与されるように、分割されてよい。1日量が中断なく毎日投与される場合、この投薬は、「連続」投薬と称される。
本明細書において使用される用語「単位剤形」は、錠剤；カプレット；軟弾性ゼラチンカプセル剤などのカプセル剤；サシェ；カシェ剤；トローチ剤；舐剤；分散剤；散剤；液剤；ゲル剤；懸濁剤(例えば、水性又は非水性液体懸濁剤)、乳剤(例えば、水中油型乳剤、又は油中水型液体乳剤)、液剤、及びエリキシル剤を含む、患者への経口又は経粘膜投与に適した、液体剤形；並びに、患者への経口又は非経口的投与に適した液体剤形を提供するために再構成されることができる、滅菌固形物(例えば、結晶性又は非晶質固形物)を含む。単位剤形は、必ずしも単回投与量として投与されることはなく、単位投与剤形が、必ずしも投与量全体を構成しなくともよい。
本明細書において使用される「有効量」とは、疾患の治療において治療的恩恵を提供するか、又は疾患に付随する症状を遅延若しくは最小化するのに十分な、化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の量をいう。いくつかの好ましい有効量が、本明細書に説明されている。いくつかの実施態様において、化合物は、本明細書に明らかにされた化合物である。
本明細書において使用される用語「予防する」、「予防している」及び「予防」は、当該技術分野において認められており、並びに、局所再発(例えば疼痛)などの状態、癌などの疾患、心不全若しくは他の病態などの複合症候群に関連して使用される場合、当該技術分野において良く理解されており、且つ該組成物を受け取っていない対象と比べ、対象における病態の症状の頻度を減少するか、発症を遅延する、本明細書に提供される化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の投与を含む。いくつかの実施態様において、化合物は、本明細書に明らかにされていない化合物である。いくつかの実施態様において、状態は、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態、或いは貧血又は慢性腎疾患に続発する貧血などの、内因性ヘモグロビン生成の欠損に関連した疾患又は状態である。
本明細書において使用される用語「治療する」、「治療している」及び「治療」は、対象の状態を改善若しくは安定化する様式での、症状、臨床徴候、及び状態の基礎となる病理の逆行、軽減、又は停止をいう。用語「治療する」及び「治療」はまた、疾患又はこの疾患に付随する症状の根絶又は改善もいう。いくつかの実施態様において、そのような用語は、本明細書に提供される化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の疾患を伴う患者への投与の結果としての、そのような疾患の蔓延又は増悪の最小化をいう。
本明細書において使用される用語「医薬として許容し得る塩」とは、無機酸及び塩基並びに有機酸及び塩基を含む、医薬として許容し得る無毒の酸又は塩基から調製される塩をいう。式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、及び代謝物2から選択される化合物に関する好適な医薬として許容し得る塩基付加塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ビスマス、アンモニウム(アルキル置換されたアンモニウムを含む)、アミノ酸(例えば、リジン、オルニチン、アルギニン、又はグルタミン)、トロメタミン、及びメグルミンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適な無毒の酸としては、無機酸及び有機酸、例えば酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、及びp-トルエンスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。他の塩の例は、当該技術分野において周知であり、例えば「レミントン薬科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)」、第22版、Pharmaceutical Press社(2012)を参照されたい。
いくつかの実施態様において、「医薬として許容し得る」とは、生物学的に又はその他の場合に望ましくないことはない物質を意味し、すなわち該物質は、臨床的に許容し難い生物学的効果を引き起こすことなく、又はそれが含まれる医薬組成物のいずれかの他の成分と有害な様式で相互作用することなく、関連活性化合物と共に個体へ投与することができる。
本明細書において使用される用語「水和物」は、非共有的分子間力により結合された水を化学量論的又は非化学量論的な量を更に含む、本明細書に提供される化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩を意味する。
本明細書において使用される用語「溶媒和物」は、非共有的分子間力により結合された水以外の溶媒を化学量論的又は非化学量論的な量を更に含む、本明細書に提供される化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩を意味する。
別に指摘しない限りは、本明細書において使用される用語「約」又は「およそ」は、値がどのように測定又は決定されたかにより一部左右される、当業者により決定される特定の値に関する許容し得る誤差を意味する。いくつかの実施態様において、用語「約」又は「およそ」は、1、2、3、又は4標準偏差以内を意味する。いくつかの実施態様において、用語「約」又は「およそ」は、所定の値又は範囲の50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、又は0.05％以内を意味する。いくつかの実施態様において、範囲は、「約」一つの特定値から、及び／又は「約」別の特定値までとして本明細書において表現され得る。そのような範囲が表現される場合、別の態様は、一つの特定値から、及び／又は別の特定値までを含む。同様に、先行詞「約」の使用により、値が近似値として表現される場合、特定値は、別の態様を形成することは理解されるであろう。各範囲の端点は、他方の端点に関連して、及び他方の端点とは無関係にの両方において重要であることは、更に理解されるであろう。本明細書において明らかにされる数多くの値が存在すること、及び各値はまた、その値それ自身に加え「約」その特定値として本明細書において明らかにされることも、理解される。例えば、値「10」が明らかにされる場合、「約10」も明らかにされる。値が明らかにされる場合、当業者により適宜理解されるように、「その値未満又は等しい」、「その値より大きい又は等しい」、及び値間の可能な範囲も明らかにされることも理解される。例えば、値「10」が明らかにされる場合、「10未満又は等しい」に加え「10より大きい又は等しい」も明らかにされる。本明細書を通じ、データは、数多くの異なるフォーマットで提供されること、並びにこのデータは、データ点の任意の組合せのエンドポイント及び出発点及び範囲を表すことも、理解される。例えば、特定のデータ点「10」及び特定のデータ点「15」が明らかにされる場合、10及び15より大きい、これ以上、これ未満、これ以下、及びこれに等しいに加え、10と15の間が明らかにされると考えられることが、理解される。2つの特定の単位量の間の各単位量も明らかにされることも理解される。例えば、10及び15が明らかにされる場合、11、12、13、及び14も明らかにされる。
いくつかの実施態様において、用語対象又は患者は、ヒト、マウス、イヌ、ロバ、ウマ、ラット、モルモット、トリ、又はサルなどの、哺乳動物をいうことができる。具体的実施態様において、対象又は患者は、ヒト対象又は患者である。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物は、下記構造を有する、化合物1、すなわち{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸である：
Figure 2016521747
 。
いくつかの実施態様において、本化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸であることができるが、他方いくつかの代替実施態様において、本化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の医薬として許容し得る塩であることができる。いくつかの代替実施態様において、本化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の溶媒和物であることができる。いくつかの代替実施態様において、本化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の水和物であることができる。いくつかの好ましい実施態様において、本発明は、その親型の化合物(すなわち、塩、溶媒和物、又は水和物ではない)に関する。いくつかの代替の好ましい実施態様において、本発明は、本化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩に関する。
本明細書において使用される用語「HIFプロリル水酸化酵素」は、当該技術分野において認められており、且つ「PHD」と略すことができる。HIFプロリル水酸化酵素は、「PHD」として略すことができる「プロリル水酸化酵素ドメイン-含有タンパク質」としても公知である。これに関して、3種の異なるPHDアイソフォーム、PHD1、PHD2、及びPHD3、各々、EGLN2、EGLN1、及びEGLN3、又はHPH3、HPH2、及びHPH1と称されるものが存在する。いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素は、酵素(例えば、HIF-1αプロリル水酸化酵素、HIF-2αプロリル水酸化酵素、及び／又はHIF-3αプロリル水酸化酵素)の特定の標的をいうことができる。
（5.2 化合物）
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される方法で使用するための化合物は、HIFプロリル水酸化酵素の修飾物質である。より具体的実施態様において、本明細書に提供される方法で使用するための化合物は、HIF-1-αプロリル水酸化酵素の修飾物質である。別のより具体的実施態様において、本明細書に提供される方法で使用するための化合物は、HIF-2-αプロリル水酸化酵素の修飾物質である。いくつかの更により具体的実施態様において、本明細書に提供される方法で使用するための化合物は、少なくとも10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、100％、125％、150％、175％、200％、250％、500％、750％、又は少なくとも1000％だけ、HIF-1-αプロリル水酸化酵素よりもHIF-2-αプロリル水酸化酵素に対しより活性がある、HIF-2-αプロリル水酸化酵素の修飾物質である。従って、いくつかの実施態様において、本明細書に提供される方法で使用するための本明細書で提供される化合物は、HIF-1-αを超えてHIF-2-αを優先的に安定化する。HIF-1-αを超えるHIF-2-αの優先的安定化を決定するために、試験化合物を伴う又は伴わずに対象におけるHIF-1-α及びHIF-2-αの濃度を、HIF-1-α及びHIF-2-αELISAキットを用い決定することができる。各キットの一次抗体は、他のHIFとは交差反応性ではないことに、注意しなければならない(すなわち、HIF-1-αに対する一次抗体は、HIF-1-αと免疫特異的に反応し、且つHIF-2-αとは交差反応せず；HIF-2-αに対する一次抗体は、HIF-2-αと免疫特異的に反応し、且つHIF-1-αとは交差反応しない)。
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤である本発明の化合物は、複素環式カルボキサミドである。いくつかのかかる実施態様において、複素環式カルボキサミドは、ピリジルカルボキサミド、キノリンカルボキサミド、及びイソキノリンカルボキサミドから選択される。
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(I)の構造を有するか、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物である：
Figure 2016521747
 （式中：
R及びR1は、各々独立して：
(i)水素、
(ii)置換若しくは非置換のフェニル；又は
(iii)置換若しくは非置換のヘテロアリール；であり、
該置換は：
(i)C1-C4アルキル；
(ii)C3-C4シクロアルキル；
(iii)C1-C4アルコキシ；
(iv)C3-C4シクロアルコキシ；
(v)C1-C4ハロアルキル；
(vi)C3-C4ハロシクロアルキル；
(vii)ハロゲン；
(viii)シアノ；
(ix)NHC(O)R4；
(x)C(O)NR5aR5b；及び
(xi)ヘテロアリール；から選択されるか、又は
(xii)2個の置換基は一緒に、5〜7個の原子を有する縮合環を形成し；
R4は、C1-C4アルキル又はC3-C4シクロアルキルであり；
R5a及びR5bは、各々独立して：
(i)水素；
(ii)C1-C4アルキル；
(iii)C3-C4シクロアルキル；から選択されるか、又は
(iv)R5a及びR5bは一緒に、3〜7個の原子を有する環を形成し；
R2は、
(i)OR6
(ii)NR7aR7b；から選択され、及び
R6は、水素及びC1-C4アルキル又はC3-C4シクロアルキルから選択され；
R7a及びR7bは、各々独立して：
(i)水素；
(ii)C1-C4アルキル若しくはC3-C4シクロアルキル；から選択されるか、又は
(iii)R7a及びR7bは一緒に、3〜7個の原子を有する環を形成し；
R3は、水素、メチル、及びエチルから選択され；
Lは、構造-[C(R8aR8b)]n-を有する連結単位であり；
R8a及びR8bは、各々独立して水素、メチル及びエチルから選択され；
nは、1〜3の整数であり；並びに
R9は、水素及びメチルから選択される。)。
いくつかのより具体的実施態様において、式(I)におけるR及びR1は、その両方が水素であるというわけではない。
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(II)の構造を有するか、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物である：
Figure 2016521747
 （式中：
Aは、CR’、N、N+-O-、及びN+(C1-C6アルキル)からなる群から選択され；
R’は、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルケニル、C2-C6アルキニル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリール、NH2、NHR”、N(R”)2、NHC(O)R”、NR”C(O)R”、F、Cl、Br、I、OH、OR”、SH、SR”、S(O)R”、S(O)2R”、S(O)NHR”、S(O)2NHR”、S(O)NR”2、S(O)2NR”2、C(O)R”、CO2H、CO2R”、C(O)NH2、C(O)NHR”、C(O)NR”2、CN、CH2CN、CF3、CHF2、CH2F、NH(CN)、N(CN)2、CH(CN)2、C(CN)3からなる群から選択され：並びに、
R”は、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール及びC5-C10ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；並びに、ここでC1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C7ヘテロシクロアルキルは、オキソ、NH2、NHR”、N(R”)2、F、Cl、Br、I、OH、OR”、SH、SR”、S(O)R”、S(O)2R”、S(O)NHR”、S(O)2NHR”、S(O)NR”2、S(O)2NR”2、C(O)R”、CO2H、CO2R”、C(O)NH2、C(O)NHR”、C(O)NR”2、CN、CH2CN、CF3、CHF2、CH2F、NH(CN)、N(CN)2、CH(CN)2、C(CN)3により任意に置換され；並びに、ここでC6-C10アリール又はC5-C10ヘテロアリールは、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルケニル、C2-C6アルキニル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C6アリール、C5-C6ヘテロアリール、NH2、NHR”、N(R”)2、NHC(O)R”、NR”C(O)R”、F、Cl、Br、I、OH、OR”、SH、SR”、S(O)R”、S(O)2R”、S(O)NHR”、S(O)2NHR”、S(O)NR”2、S(O)2NR”2、C(O)R”、CO2H、CO2R”、C(O)NH2、C(O)NHR”、C(O)NR”2、CN、CH2CN、CF3、CHF2、CH2F、NH(CN)、N(CN)2、CH(CN)2、又はC(CN)3により任意に置換され；並びに、ここで窒素上の2個のR”基は、一緒に、炭素原子2〜7個、並びにそれに2個のR”基が結合している窒素原子を含む、窒素、酸素及びイオウから選択されるヘテロ原子1〜3個を有する環を形成し；
R2は、
(i)OR6
(ii)NR7aR7b；から選択され、及び
R6は、水素及びC1-C4アルキル又はC3-C4シクロアルキルから選択され；
R7a及びR7bは、各々独立して：
(i)水素；
(ii)C1-C4アルキル若しくはC3-C4シクロアルキル；から選択されるか、又は
(iii)R7a及びR7bは一緒に、3〜7個の原子を有する環を形成する。)。
いくつかの実施態様において、HIF安定剤は、式(III)の構造を有する化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物である：
Figure 2016521747
 （式中：
Rは：
(i)-OR1；又は
(ii)-NR2R3；又は
(iii)-OM1：から選択され、
R1は；
(i)水素；又は
(ii)C1-C6アルキル若しくはC3-C6シクロアルキル：であり、
R2及びR3は、各々独立して：
(i)水素；
(ii)C1-C4アルキル若しくはC3-C4シクロアルキル；から選択されるか、又は
(iii)R2及びR3は、一緒に、炭素原子2〜7個、並びにそれにR2及びR3が結合している窒素原子を含む、窒素、酸素及びイオウから選択されるヘテロ原子1〜3個を有する環を形成することができ；並びに
M1は、陽イオンであり；並びに
R4は：
(i) -OH；又は
(ii) -OM2であり；並びに
M2は、陽イオンである。）。
いくつかの実施態様において、HIF安定剤は、式(IV)の構造を有する化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物である：
Figure 2016521747
 （式中：
Rは：
(i)-OR1；又は
(ii)-NR2R3；又は
(iii)-OM1：から選択され、
R1は；
(i)水素；又は
(ii) C1-C6アルキル若しくはC3-C6シクロアルキル：であり、
R2及びR3は、各々独立して：
(i)水素；
(ii)C1-C4アルキル若しくはC3-C4シクロアルキル；から選択されるか、又は
(iii)R2及びR3は、一緒に、炭素原子2〜7個、並びにそれにR2及びR3が結合している窒素原子を含む、窒素、酸素及びイオウから選択されるヘテロ原子1〜3個を有する環を形成することができ；並びに
M1は、陽イオンであり；並びに
R4は：
(i) -OH；又は
(ii) -OM2であり；並びに
M2は、陽イオンである。）。
本明細書記載のHIFプロリル水酸化酵素阻害剤化合物は、下記式(V)に示された構造を有する、非置換又は置換の3-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボキサミド、並びにそれらの医薬として許容し得る塩及び互変異性体である：(式中：Lは、C1-6アルキルであり；並びに、ここで、R1及びR2は独立して、H又はC1-6アルキルである。)
Figure 2016521747
 。
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸(化合物1)、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物である：
Figure 2016521747
 。
いくつかの実施態様において、HIF安定剤は、下記構造を有する化合物2、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物である：
Figure 2016521747
 。
いくつかの実施態様において、HIF安定剤は、下記構造を有する化合物3、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物である：
Figure 2016521747
 。
いくつかの実施態様において、HIF安定剤は、下記構造を有する化合物4、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物である：
Figure 2016521747
 。
いくつかの実施態様において、HIF安定剤は、下記構造を有する化合物5、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物である：
Figure 2016521747
 。
いくつかの実施態様において、HIF安定剤は、下記構造を有する化合物6、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物である：
Figure 2016521747
 。
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、下記構造を有する化合物7、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物である：
Figure 2016521747
 。
いくつかの実施態様において、HIF安定剤は、下記構造を有する化合物8、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物である：
Figure 2016521747
 。
いくつかの実施態様において、HIF安定剤は、下記構造を有する化合物9、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物である：
Figure 2016521747
 。
いくつかの実施態様において、HIF安定剤は、下記構造を有する化合物10、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物である：
Figure 2016521747
 。
いくつかの実施態様において、HIF安定剤は、下記構造を有する化合物11、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物である：
Figure 2016521747
 。
いくつかの実施態様において、HIF安定剤は、下記構造を有する化合物12、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物である：
Figure 2016521747
 。
いくつかの実施態様において、HIF安定剤は、名称N-(2-アミノエチル)-3-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボキサミドを有する、下記構造を有する化合物13であり、その医薬として許容し得る塩及び互変異性体を含む：
Figure 2016521747
 。
化合物13の互変異性体は、下記を含む：
Figure 2016521747
 。
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、若しくは化合物13から選択された化合物の代謝物は、本明細書に提供される方法で使用することができる。いくつかのより具体的実施態様において、そのような代謝物は、フェノールグルクロニド又はアシルグルクロニドである。
Figure 2016521747
化合物13は、1987年4月8日に公開された、中国特許出願公開第CN 85107182 A号、及び1986年3月13日に公開された独国特許出願公開第DE 3530046 A1号に提供された方法を含む、当該技術分野において公知の試薬及び方法を使用し、調製することができ、これらの各出願の全内容は引用により本明細書中に組み込まれている。
（5.3 治療及び予防の方法）
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物などの、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の有効量を、貧血を有する患者へ投与することを含み、ここで1日量は、本化合物、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は水和物を約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220mg、約230mg、約240mg、約250mg、約260mg、約270mg、約280mg、約290mg、約300mg、約310mg、約320mg、約330mg、約340mg、約350mg、約360mg、約370mg、約380mg、約390mg、約400mg、約410mg、約420mg、約430mg、約440mg、約450mg、約600mg、又は約750mg含む、慢性腎疾患に続発する貧血などの、貧血を治療及び／又は予防する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与されることができる。いくつかの実施態様において、1日量は、2mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg、2.3mg/kg、2.4mg/kg、2.5mg/kg、2.6mg/kg、2.7mg/kg、2.8mg/kg、2.9mg/kg、3mg/kg、3.1mg/kg、3.2mg/kg、3.3mg/kg、3.4mg/kg、3.5mg/kg、3.6mg/kg、3.7mg/kg、3.8mg/kg、3.9mg/kg、又は4mg/kgである。いくつかの実施態様において、HIF-α安定剤のHIFプロリル水酸化酵素阻害剤を、1日量約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220mg、約230mg、約240mg、約250mg、約260mg、約270mg、約280mg、約290mg、約300mg、約310mg、約320mg、約330mg、約340mg、約350mg、約360mg、約370mg、約380mg、約390mg、約400mg、約410mg、約420mg、約430mg、約440mg、約450mg、約600mg、又は約750mgの本化合物、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は水和物で投与することを含む、慢性腎疾患に続発する貧血などの、貧血を治療する方法において使用するための、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物などの、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤が、本明細書において提供される。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回で、経口投与されることができる。いくつかの実施態様において、1日量は、2mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg、2.3mg/kg、2.4mg/kg、2.5mg/kg、2.6mg/kg、2.7mg/kg、2.8mg/kg、2.9mg/kg、3mg/kg、3.1mg/kg、3.2mg/kg、3.3mg/kg、3.4mg/kg、3.5mg/kg、3.6mg/kg、3.7mg/kg、3.8mg/kg、3.9mg/kg、又は4mg/kgである。いくつかの実施態様において、本化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸である。いくつかの実施態様において、本化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の医薬として許容し得る塩である。いくつかの実施態様において、本化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の溶媒和物である。いくつかの実施態様において、本化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の水和物である。いくつかの実施態様において、本化合物は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸である。いくつかの実施態様において、本化合物は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の医薬として許容し得る塩である。いくつかの実施態様において、本化合物は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の溶媒和物である。いくつかの実施態様において、本化合物は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の水和物である。
いくつかのかかる実施態様において、1日量は、本化合物、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は水和物を約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mg含む。いくつかの実施態様において、1日量は、約150mg含む。いくつかの実施態様において、1日量は、約300mg含む。いくつかの実施態様において、1日量は、約450mg含む。いくつかの実施態様において、1日量は、約600mg含む。
いくつかの実施態様において、慢性腎疾患は、慢性腎疾患の病期3、4、又は5である。いくつかのかかる実施態様において、慢性腎疾患は、透析前の慢性腎疾患である。いくつかの実施態様において、該患者は、先に、慢性腎疾患に続発する貧血などの、貧血の治療を受けていない。いくつかの代替実施態様において、該患者は、先に、慢性腎疾患に続発する貧血などの、貧血の治療を受けている。いくつかの実施態様において、該患者は、組換えエリスロポエチンによる治療に対し不応性である。
いくつかの実施態様において、1日量は、連続して投与される。いくつかの実施態様において、1日量は、連続して42日間より長く、又は更に連続して90日間より長くなど、不定期に投与される。いくつかの代替実施態様において、1日量は、少なくとも1週間及び最長連続して30日間、最長連続して35日間、又は更に最長連続して40日間投与される。いくつかの実施態様において、1日量は、1日1回、経口投与される。いくつかの実施態様において、1日量は、1日2回投与される分割投与量として、経口投与される。いくつかの実施態様において、1日量は、日中の特定の時間に投与される。更により具体的実施態様において、1日量は、午後早い時間に投与される。具体的実施態様において、該患者は、慢性腎疾患を有し、且つ化合物(セクション5.2参照)は、日中同時間に、具体的には午前中遅い時間、午後早い時間に、より具体的には昼食直前、昼食直後、昼食と午後2時の間、午前10時と午後2時の間、午前10時、午前11時、午後0時、午後1時、又は午後2時に投与される。
いくつかの実施態様において、患者のヘモグロビンレベルは、8.0g/dL及び約13.0g/dL以下で、少なくとも約8.5g/dL及び13.0g/dL以下で、少なくとも約9.0g/dL及び13.0g/dL以下で、少なくとも約9.5g/dL及び13.0g/dL以下で、又は少なくとも約10.0g/dL及び約13.0g/dL以下のレベルで維持される。いくつかのかかる実施態様において、ヘモグロビンレベルは、少なくとも約11.0g/dL及び約13.0g/dL以下のレベルで維持される。いくつかのかかる実施態様において、ヘモグロビンレベルは、少なくとも約11.0g/dL及び約12.0g/dL以下のレベルで維持される。いくつかの実施態様において、これらの値は、高度(altitude)、患者の性別及び年齢について調節される。
いくつかの実施態様において、本明細書で提供される化合物(セクション5.2参照)の投与は、ヘモグロビンのレベルの増加を生じ、ベースラインヘモグロビンレベルと比べ、少なくとも約0.1g/dL、少なくとも約0.2g/dL、少なくとも約0.3g/dL、少なくとも約0.4g/dL、少なくとも約0.5g/dL、少なくとも約0.6g/dL、少なくとも約0.7g/dL、少なくとも約0.8g/dL、少なくとも約0.9g/dL、少なくとも約1.0g/dL、少なくとも約1.1g/dL、少なくとも約1.2g/dL、少なくとも約1.3g/dL、少なくとも約1.4g/dL、又は少なくとも約1.5g/dLだけ増加する。
いくつかの実施態様において、本化合物は、任意に他の医薬品と組合せて投与される。いくつかのかかる実施態様において、他の医薬品は、硫酸第一鉄、グルコン酸第一鉄、又はフマル酸第一鉄などの、鉄補給剤であり、これは、本化合物の投与後少なくとも2時間で投与することができる。いくつかの実施態様において、鉄補給剤は、フェリチンが、約50ng/mL〜約300ng/mLの間のレベルで維持されるような量で投与される。いくつかの実施態様において、鉄補給剤は、鉄元素の1日量約50mgで経口投与される。いくつかの実施態様において、鉄補給剤は、必要に応じて投与されるのに対し、いくつかの代替実施態様においては、鉄補給剤は、連続して及び／又は不定期に投与される。
いくつかの実施態様において、他の医薬品は、エリスロポエチン模倣薬などの、赤血球生成刺激剤(ESA)である。いくつかの実施態様において、他の医薬品は、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、ダルベポエチン、及びペギネサチドなどの、rhEPO製品である。いくつかの実施態様において、ESAは、救済療法として投与されるのに対し、いくつかの代替実施態様においては、ESAは、連続して及び／又は不定期に投与される。
いくつかのかかる実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物の1日量は、治療過程の間に調節される。具体的には、治療は、例えば、血圧、ヘマトクリット値、ヘモグロビンレベル、及び／又は赤血球カウントなどの、慣習的検査を用い、モニタリングされる。これらの検査の結果に応じて、1日量は、調節、すなわち増加又は減少される。より具体的実施態様において、治療は、本化合物、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は水和物の約50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mgの1日量、又は約450mgの1日量を使用し、開始される。いくつかの実施態様において、1日量は、引き続き、約50mg、100mg、150mg、又は200mgだけ増加される。いくつかの実施態様において、1日量は、引き続き、約50mg、100mg、150mg、又は200mgだけ減少される。いくつかの実施態様において、本化合物は、化合物1、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。いくつかの実施態様において、本化合物は、化合物7、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物の1日量を、貧血を有する患者へ投与すること；本化合物の1日量の投与後、及びその後ある期間の後再度、患者におけるヘモグロビンレベルを測定し、ここで患者のヘモグロビンレベルが約10.0g/dL未満であり、且つヘモグロビンのレベルが、より早い期間に測定されたレベルと比べ約0.5g/dL未満だけ減少される場合；或いは、患者のヘモグロビンレベルが約10.0g/dL未満であり、且つヘモグロビンのレベルが、より早い期間に測定されたレベルと比べ最大約0.4g/dLだけ変化される場合；或いは、患者のヘモグロビンレベルが約10.0〜約10.9g/dLの間であり、且つヘモグロビンのレベルが、より早い期間に測定されたレベルと比べ約0.5g/dL未満だけ減少される場合；該1日量よりも150mgより多い本化合物の調節された1日量を投与すること：を含む、慢性腎疾患に続発する貧血などの貧血を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかの実施態様において、この期間は、約1週間〜約8週間、例えば約2週間〜約7週間、約3週間〜約6週間、又は約4週間などである。具体的実施態様において、本化合物は、化合物1、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的実施態様において、本化合物は、化合物7、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物の1日量を、貧血を有する患者へ投与すること；本化合物の1日量の投与後、及びその後ある期間の後再度、患者におけるヘモグロビンレベルを測定し、ここで患者のヘモグロビンレベルが約10.0g/dL未満であり、且つヘモグロビンのレベルが、より早い期間に測定されたレベルと比べ約1.5g/dLだけ多く増加される場合；或いは、患者のヘモグロビンレベルが約10.0〜約10.9g/dLの間であり、且つヘモグロビンのレベルが、より早い期間に測定されたレベルと比べ約1.5g/dLだけ多く増加される場合；或いは、ヘモグロビンレベルが約11.0〜約12.2g/dLの間であり、且つヘモグロビンのレベルが、より早い期間に測定されたレベルと比べ、約1.0〜約1.4g/dLだけ増加される場合；或いは、ヘモグロビンレベルが、約12.3〜約12.9g/dLの間であり、且つヘモグロビンのレベルが、より早い期間に測定されたレベルと比べ最大約0.4g/dLだけ減少されるか又は最大約0.4g/dLだけ増加される場合；或いは、患者におけるヘモグロビンレベルが、約12.3〜約12.9g/dLの間であり、且つヘモグロビンのレベルが、より早い期間に測定されたレベルと比べ、約0.5〜約0.9g/dLだけ増加される場合；該1日量よりも150mgより少ない本化合物の調節された1日量を投与すること：を含む、慢性腎疾患に続発する貧血などの貧血を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかの実施態様において、本化合物の1日量は、約450mgである。いくつかの実施態様において、本化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸である。いくつかの実施態様において、本化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の医薬として許容し得る塩である。いくつかの実施態様において、本化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の溶媒和物である。いくつかの実施態様において、本化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の水和物である。いくつかの実施態様において、本化合物は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸である。いくつかの実施態様において、本化合物は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の医薬として許容し得る塩である。いくつかの実施態様において、本化合物は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の溶媒和物である。いくつかの実施態様において、本化合物は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の水和物である。いくつかの実施態様において、この期間は、約1週間から約8週間、例えば約2週間〜約7週間、約3週間〜約6週間、又は約4週間である。
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物の1日量を、貧血を有する患者へ投与すること；本化合物の1日量の投与後、及びその後ある期間の後再度、患者におけるヘモグロビンレベルを測定し、ここで患者のヘモグロビンレベルが約11.0〜約12.2g/dLの間であり、且つヘモグロビンのレベルが、より早い期間に測定されたレベルと比べ約1.5g/dLだけ多く増加される場合；或いは、患者のヘモグロビンレベルが約12.3〜約12.9g/dLの間であり、且つヘモグロビンのレベルが、より早い期間に測定されたレベルと比べ約1.0〜約1.4g/dLだけ増加される場合；或いは、患者におけるヘモグロビンレベルが約12.3〜約12.9g/dLの間であり、且つヘモグロビンのレベルが、より早い期間に測定されたレベルと比べ約1.5g/dLだけ多く増加される場合；該1日量よりも300mg少ない本化合物の調節された1日量を投与すること：を含む、慢性腎疾患に続発する貧血などの貧血を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかの実施態様において、本化合物の1日量は、約450mgである。いくつかの実施態様において、本化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸である。いくつかの実施態様において、本化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の医薬として許容し得る塩である。いくつかの実施態様において、本化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の溶媒和物である。いくつかの実施態様において、本化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の水和物である。いくつかの実施態様において、本化合物の1日量は、約450mgである。いくつかの実施態様において、本化合物は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸である。いくつかの実施態様において、本化合物は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の医薬として許容し得る塩である。いくつかの実施態様において、本化合物は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の溶媒和物である。いくつかの実施態様において、本化合物は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の水和物である。いくつかの実施態様において、この期間は、約1週間から約8週間、例えば約2週間〜約7週間、約3週間〜約6週間、又は約4週間である。
いくつかの実施態様において、本発明は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸である化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物の1日量を、貧血を有する患者へ投与することを含む、慢性腎疾患に続発する貧血などの貧血を治療する方法に関し、ここで該1日量は、約450mgである。
いくつかのかかる実施態様において、1日量は、本化合物の1日量が約600mgであるように、約150mgだけ増加される。いくつかの実施態様において、1日量は、本化合物の1日量が約300mgであるように、約150mgだけ減少される。いくつかの実施態様において、1日量は、本化合物の1日量が約150mgであるように、約300mgだけ減少される。
いくつかの実施態様において、本化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸である。いくつかの実施態様において、本化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の医薬として許容し得る塩である。いくつかの実施態様において、本化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の溶媒和物である。いくつかの実施態様において、本化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の水和物である。
いくつかの実施態様において、慢性腎疾患は、慢性腎疾患の病期3、4、又は5である。いくつかのかかる実施態様において、慢性腎疾患は、透析前の慢性腎疾患である。いくつかの実施態様において、患者は、先に、慢性腎疾患に続発する貧血などの、貧血の治療を受けていない。いくつかの代替実施態様において、患者は、先に、慢性腎疾患に続発する貧血などの、貧血の治療を受けている。
いくつかの実施態様において、本発明は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸である化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物の1日量を貧血を有する患者へ投与すること；本化合物の1日量の投与後、及びその後ある期間の後再度、患者におけるヘモグロビンレベルを測定し、ここで患者のヘモグロビンレベルが約11.0〜約12.2g/dLの間であり、且つヘモグロビンのレベルが、より早い期間に測定されたレベルと比べ約1.5g/dLだけ多く増加される場合；或いは、患者のヘモグロビンレベルが約12.3〜約12.9g/dLの間であり、且つヘモグロビンのレベルが、より早い期間に測定されたレベルと比べ約1.0〜約1.4g/dLだけ増加される場合；或いは、患者におけるヘモグロビンレベルが約12.3〜約12.9g/dLの間であり、且つヘモグロビンのレベルが、より早い期間に測定されたレベルと比べ約1.5g/dLだけ多く増加される場合；該1日量よりも300mg少ない本化合物の調節された1日量を投与すること：を含む、慢性腎疾患に続発する貧血などの、貧血を治療する方法に関する。いくつかの実施態様において、本化合物の1日量は、約450mgである。
（5.3.1 血清エリスロポエチンの日周変動）
健常成人男性における第I相臨床試験は、化合物1のHIFプロリル水酸化酵素阻害剤は、血清ヘモグロビンレベルを増加することができる一方で、血清EPOレベルは、投与後24時間以内にほぼベースラインレベルへ回復することを示した。予想外のことに、貧血又は慢性腎疾患に続発する貧血などの、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患若しくは状態又は内因性ヘモグロビン生成の欠損に関連した疾患若しくは状態を有する患者において、本明細書に明らかにされた型のHIFプロリル水酸化酵素阻害剤化合物の連続的投与量の投与を通じて、健常個体における血清EPOレベルの日周変動を模倣し、且つ患者のベースライン血清EPOレベルを有意に上昇させることなく、該患者における血清ヘモグロビンレベルを増加することが可能であることが引き続き発見された。このことは、多くの理由により驚くべき結果であった。例えば、かかる非健常患者における該化合物の半減期は、健常成人男性における半減期と比べおよそ2倍長いという事実のために、この結果は、驚くべきものであった。従って当業者は、ベースラインEPOレベルへの回復は、腎臓を損傷した患者において著しくより長い時間がかかり、これは長期間の生理学的レベルを超えるEPOレベル及び典型的には外因性EPOの投与に付随する好ましからざる副作用に繋がる可能性があることを予想するであろう。加えてこの結果は、腎臓は、ヒトにおけるエリスロポエチン生成の主要給源であるという理由で、驚くべきことであった。従って、特に腎臓機能障害に付随する疾患又は状態を有する患者に関して、当業者は、本明細書で提供される化合物の投与は、患者の血清ヘモグロビンレベルの増加を引き起こす一方で、また健常個体の血清EPOレベルの日周変動を模倣し、且つ患者のベースライン血清EPOレベルの上昇を伴わないことは予想外である。かかる驚くべき結果は、同時に健常個体における血清EPOレベルの日周変動を模倣し、且つ血清エリスロポエチン(EPO)のベースラインレベルを著しく増加することなく、ヘモグロビンのレベルを患者におけるベースラインヘモグロビンレベルに比べ上昇するように、化合物1などの、本明細書に明らかにされた化合物の十分な回数の連続的投与量を、貧血又は慢性腎疾患に続発する貧血などの、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患若しくは状態又は内因性ヘモグロビン生成に関連した疾患若しくは状態を有する患者へ投与することを、可能にする。
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の医薬としての有効量を、対象へ投与することを含み、ここで該医薬としての有効量は、血清エリスロポエチンの日周変動を模倣するのに適している、対象における貧血を治療及び／又は予防する方法を、本明細書において提供する。より具体的には、本明細書で提供される化合物の医薬としての有効量の投与は、EPO mRNA及び／又はEPOタンパク質のトラフレベルを、治療前のEPO mRNA及び／若しくはEPOタンパク質のトラフレベルに比べ、並びに／又は貧血を伴わない対象におけるEPO mRNA及び／若しくはEPOタンパク質のトラフレベルに比べ、約0％だけ、多くても5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％だけ、又は多くても50％だけ増加する一方で、同時に概日周期時の血清EPOのピークレベルを、治療前の血清EPOのピークレベルに比べ(又は、健常非貧血対象に比べ)、少なくとも10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、110％、120％、130％、140％、又は少なくとも150％だけ増加する。いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。
より具体的には、医薬としての有効量は、血清エリスロポエチンをベースラインレベルを上回るように増加することなく、血清エリスロポエチンの日周変動を模倣するのに適しており、ここで該ベースラインレベルは、貧血を伴わない健常志願者におけるEPOの日周ベースラインである。
いくつかの実施態様において、医薬としての有効量は、24時間の期間にわたりEPOタンパク質レベルをプロットしている曲線下面積により測定されるEPOレベルを増加するのに、適している。その間EPOタンパク質レベルがそれらの最低日周レベル(トラフ)である12時間の期間は、「トラフ期間」であり；その間EPOタンパク質レベルがそれらの最高日周レベル(ピーク)である12時間の期間は、「ピーク期間」である。いくつかの実施態様において、EPOレベルの増加の少なくとも50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、又は少なくとも95％、又は100％の増加は、このピーク期間に起こる。
いくつかの実施態様において、患者におけるベースラインヘモグロビンレベルに比べヘモグロビンのレベルを上昇する一方で、健常個体における血清EPOレベルの日周変動を模倣するために、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の十分な回数の連続的投与量を、減退したEPOの内因性生成に関連した疾患又は状態を有する患者へ投与することを含む、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物1又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物7又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。いくつかのかかる実施態様において、外因性EPOの投与に付随する心臓血管系副作用及び血栓塞栓事象のリスクは、最小化される。
より具体的には、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態を伴う対象への本明細書で提供される化合物の投与は、EPO mRNA及び／又はEPOタンパク質のトラフレベルを、治療前のEPO mRNA及び／若しくはEPOタンパク質レベルのトラフレベルに比べ、並びに／又は貧血を伴わない対象のEPO mRNA及び／若しくはEPOタンパク質のトラフレベルに比べ、約0％だけ、多くても5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％だけ、又は多くても50％だけ上昇する一方で、同時に概日周期時のEPO mRNA及び／又はEPOタンパク質のピークレベルを、治療前のEPO mRNA及び／若しくはEPOタンパク質のピークレベルに比べ、並びに／又は貧血を伴わない対象におけるEPO mRNA及び／若しくはEPOタンパク質のトラフレベルに比べ、少なくとも10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％だけ、又は少なくとも100％だけ増加する投与量で実行される。
より具体的には、この医薬としての有効量は、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態を有する対象において、血清エリスロポエチンをベースラインレベルを上回るように増加することなく、血清エリスロポエチンの日周変動を模倣するのに適しており、ここで該ベースラインレベルは、貧血を伴わない健常志願者におけるEPOの日周ベースラインである。いくつかのかかる実施態様において、概日周期は、模倣されるが、血清EPOレベルの日周変動の振幅(amplitude)は、増大される。例えば、EPOレベルは、ピーク期間時に少なくとも50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％だけ、又は少なくとも95％だけ、又は100％増加されるが、トラフレベルは、著しくは増加されない。
いくつかのかかる実施態様において、血清EPOのレベルは、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の投与量の投与の約1週間、約6日間、約5日間、約4日間、約3日間、約2日間、約24時間、約18時間、又は約12時間以内に、ほぼベースラインレベルまで回復する。
いくつかの実施態様において、血清EPOのレベルは、EPOのベースラインレベルの約5mIU/mL、約4mIU/mL、約3mIU/mL、約2mIU/mL、又は約1mIU/mL以内まで回復する。
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、1週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ、上昇される。いくつかのかかる実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、1週間の期間にわたり約0.1g/dLだけ、上昇される。
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、2週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ、上昇される。いくつかのかかる実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、2週間の期間にわたり約0.1g/dLだけ、上昇される。
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、3週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ、上昇される。いくつかのかかる実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、3週間の期間にわたり約0.5g/dLだけ、上昇される。
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、4週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ、上昇される。いくつかのかかる実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、4週間の期間にわたり約0.6g/dLだけ、上昇される。
いくつかの実施態様において、該疾患又は状態は、貧血である。いくつかのかかる実施態様において、貧血は、慢性腎疾患(CKD)に続発する貧血である。いくつかのかかる実施態様において、慢性腎疾患は、慢性腎疾患の病期3、4、又は5である。いくつかのかかる実施態様において、慢性腎疾患は、透析前の慢性腎疾患である。
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、1日1回投与される。いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、経口投与される。
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルを患者のベースラインヘモグロビンレベルに比べ上昇するように、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の十分な回数の連続的投与量を、減退したEPOの内因性生成に関連した疾患又は状態を有する患者へ投与することを含み、ここで該連続的投与量の少なくとも1回の投与と直前の投与量の投与の間の期間は、患者における血清EPOのレベルが、ほぼベースライン血清EPOレベルへ戻ることを可能にするのに十分な期間である、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかのより具体的実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。更により具体的実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物1又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。更により具体的実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物7又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。いくつかのかかる実施態様において、外因性EPOの投与に付随する心臓血管系副作用及び血栓塞栓事象のリスクは、最小化される。
いくつかのかかる実施態様において、血清EPOのレベルは、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の投与量の投与の約1週間、約6日間、約5日間、約4日間、約3日間、約2日間、約24時間、約18時間、又は約12時間以内に、ほぼベースラインレベルまで回復する。
いくつかの実施態様において、血清EPOのレベルは、EPOのベースラインレベルの約5mIU/mL、約4mIU/mL、約3mIU/mL、約2mIU/mL、又は約1mIU/mL以内まで回復する。
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、1週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ、上昇される。いくつかのかかる実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、1週間の期間にわたり約0.1g/dLだけ、上昇される。
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、2週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ、上昇される。いくつかのかかる実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、2週間の期間にわたり約0.1g/dLだけ、上昇される。
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、3週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ、上昇される。いくつかのかかる実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、3週間の期間にわたり約0.5g/dLだけ、上昇される。
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、4週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ、上昇される。いくつかのかかる実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、4週間の期間にわたり約0.6g/dLだけ、上昇される。
いくつかの実施態様において、該疾患又は状態は、貧血である。いくつかのかかる実施態様において、貧血は、慢性腎疾患(CKD)に続発する貧血である。いくつかのかかる実施態様において、慢性腎疾患は、慢性腎疾患の病期3、4、又は5である。いくつかのかかる実施態様において、慢性腎疾患は、透析前の慢性腎疾患である。
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、1日1回投与される。いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、経口投与される。
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルを患者のベースラインヘモグロビンレベルに比べ上昇するように、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の十分な回数の連続的投与量を、減退したEPOの内因性生成に関連した疾患又は状態を有する患者へ投与することを含み、ここで初回投与量後の1回以上の追加の投与量の前に、血清EPOのレベルは、約ベースラインレベルへ回復する、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかのより具体的実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。いくつかの具体的実施態様において、該化合物は、化合物1である。いくつかの具体的実施態様において、該化合物は、化合物7である。いくつかのかかる実施態様において、外因性EPOの投与に付随する心臓血管系副作用及び血栓塞栓事象のリスクは、最小化される。
いくつかのかかる実施態様において、血清EPOのレベルは、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の投与量の投与の約1週間、約6日間、約5日間、約4日間、約3日間、約2日間、約24時間、約18時間、又は約12時間以内に、ほぼベースラインレベルまで回復する。
いくつかの実施態様において、血清EPOのレベルは、EPOのベースラインレベルの約5mIU/mL、約4mIU/mL、約3mIU/mL、約2mIU/mL、又は約1mIU/mL以内まで回復する。
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、1週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ、上昇される。いくつかのかかる実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、1週間の期間にわたり約0.1g/dLだけ、上昇される。
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、2週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ、上昇される。いくつかのかかる実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、2週間の期間にわたり約0.1g/dLだけ、上昇される。
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、3週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ、上昇される。いくつかのかかる実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、3週間の期間にわたり約0.5g/dLだけ、上昇される。
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、4週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ、上昇される。いくつかのかかる実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、4週間の期間にわたり約0.6g/dLだけ、上昇される。
いくつかの実施態様において、該疾患又は状態は、貧血である。いくつかのかかる実施態様において、貧血は、慢性腎疾患(CKD)に続発する貧血である。いくつかのかかる実施態様において、慢性腎疾患は、慢性腎疾患の病期3、4、又は5である。いくつかのかかる実施態様において、慢性腎疾患は、透析前の慢性腎疾患である。
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、1日1回投与される。いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、経口投与される。
いくつかの実施態様において、血清EPOのレベルを血清EPOのベースラインレベルと比べ著しく増加することなく、ヘモグロビンのレベルを患者のベースラインヘモグロビンレベルに比べ上昇するように、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の十分な回数の連続的投与量を、減退したEPOの内因性生成に関連した疾患又は状態を有する患者へ投与することを含み、ここでHIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供する。具体的実施態様において、該化合物は、化合物1、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的実施態様において、該化合物は、化合物7、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。いくつかのかかる実施態様において、外因性EPOの投与に付随する心臓血管系副作用及び血栓塞栓事象のリスクは、最小化される。
いくつかのかかる実施態様において、血清EPOのレベルは、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の投与量の投与の約1週間、約6日間、約5日間、約4日間、約3日間、約2日間、約24時間、約18時間、又は約12時間以内に、ほぼベースラインレベルまで回復する。
いくつかの実施態様において、血清EPOのレベルは、EPOのベースラインレベルの約5mIU/mL、約4mIU/mL、約3mIU/mL、約2mIU/mL、又は約1mIU/mL以内まで回復する。
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、1週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ、上昇される。いくつかのかかる実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、1週間の期間にわたり約0.1g/dLだけ、上昇される。
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、2週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ、上昇される。いくつかのかかる実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、2週間の期間にわたり約0.1g/dLだけ、上昇される。
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、3週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ、上昇される。いくつかのかかる実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、3週間の期間にわたり約0.5g/dLだけ、上昇される。
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、4週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ、上昇される。いくつかのかかる実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、4週間の期間にわたり約0.6g/dLだけ、上昇される。
いくつかの実施態様において、該疾患又は状態は、貧血である。いくつかのかかる実施態様において、貧血は、慢性腎疾患(CKD)に続発する貧血である。いくつかのかかる実施態様において、慢性腎疾患は、慢性腎疾患の病期3、4、又は5である。いくつかのかかる実施態様において、慢性腎疾患は、透析前の慢性腎疾患である。
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、1日1回投与される。いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、経口投与される。
正常な、健常成人においては、EPOの血清レベルの上昇が存在し、その後ベースライン血清EPOレベルへ回復するという、エリスロポエチン(EPO)の血清レベルの正常な日周変動が存在する。すなわち、EPOは、血清中において検出可能であり、且つ午後に最高レベルで、その後個体間で変動するベースラインレベルへ回復する、よく特徴づけられたリズムを伴う、24時間中の増減(fluctuation)を示す。
血清EPOレベルは、例えば、インビボバイオアッセイ、インビトロバイオアッセイ及び免疫学的アッセイを用い、決定することができる。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の血清EPOレベルは、ELISAアッセイなどの、免疫学的アッセイを用いて決定される。
血清ヘモグロビンレベルは、例えば、赤血球が溶解され、且つフェリシアン化カリウムが、ヘモグロビンをメトヘモグロビンへ酸化し、これはシアン化カリウムと結合し、シアンメトヘモグロビンを形成する、標準方式CBCを使用し、決定することができる。その茶色を、分光学的に測定し、対応するヘモグロビンを報告する。
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルを患者のベースラインヘモグロビンレベルに比べ上昇する一方で、健常個体における血清EPOレベルの日周変動を模倣するために、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の十分な回数の連続的投与量を、減退したEPOの内因性生成に関連した疾患又は状態を有する患者へ投与することを含む、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態、又は減退したヘモグロビン生成に関連した疾患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、外因性EPOの投与に付随する心臓血管系副作用及び血栓塞栓事象のリスクを最小化しつつ、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態、又は減退したヘモグロビン生成に関連した疾患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供する。具体的実施態様において、本化合物は、化合物1、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的実施態様において、本化合物は、化合物7、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルを患者のベースラインヘモグロビンレベルに比べ上昇するように、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の十分な回数の連続的投与量を、減退したEPOの内因性生成に関連した疾患又は状態を有する患者へ投与することを含み、ここで該連続的投与量の少なくとも1回の投与と直前の投与量の投与の間の期間は、患者の血清EPOのレベルを、ほぼベースライン血清EPOレベルへ回復することを可能にするの十分な期間である、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態、又は減退したヘモグロビンの生成に関連した疾患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、外因性EPOの投与に付随する心臓血管系副作用及び血栓塞栓事象のリスクを最小化しつつ、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態、又は減退したヘモグロビンの生成に関連した疾患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供する。具体的実施態様において、本化合物は、化合物1、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的実施態様において、本化合物は、化合物7、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルを患者のベースラインヘモグロビンレベルに比べ上昇するように、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の十分な回数の連続的投与量を、減退したEPOの内因性生成に関連した疾患又は状態を有する患者へ投与することを含み、ここで初回投与量後の1回以上の投与量の追加前に、血清EPOのレベルは、ほぼベースラインレベルへ回復する、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態、又は減退したヘモグロビンの生成に関連した疾患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、外因性EPOの投与に付随する心臓血管系副作用及び血栓塞栓事象のリスクを最小化しつつ、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態、又は減退したヘモグロビンの生成に関連した疾患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供する。具体的実施態様において、本化合物は、化合物1、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的実施態様において、本化合物は、化合物7、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。
いくつかの実施態様において、血清EPOのレベルの、血清EPOのベースラインレベルに比べ著しい増加を伴わずに、ヘモグロビンのレベルを患者のベースラインヘモグロビンレベルに比べ上昇するように、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の十分な回数の連続的投与量を、減退したEPOの内因性生成に関連した疾患又は状態を有する患者へ投与することを含む、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態、又は減退したヘモグロビンの生成に関連した疾患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、外因性EPOの投与に付随する心臓血管系副作用及び血栓塞栓事象のリスクを最小化しつつ、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態、又は減退したヘモグロビンの生成に関連した疾患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供する。具体的実施態様において、本化合物は、化合物1、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的実施態様において、本化合物は、化合物7、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。
いくつかのかかる実施態様において、外因性EPOの投与に付随する心臓血管系副作用及び血栓塞栓事象のリスクを最小化しつつ、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態、又は減退したヘモグロビンの生成に関連した疾患又は状態を治療する治療する方法を、本明細書において提供する。
いくつかの実施態様において、血清EPOのレベルは、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の投与量の投与の1週間以内、6日以内、5日以内、4日以内、3日以内、2日以内、24時間以内、18時間以内、又は12時間以内に、ほぼベースラインレベルまで回復する。
いくつかの実施態様において、血清EPOのレベルは、EPOのベースラインレベルの約5mIU/mL、約4mIU/mL、約3mIU/mL、約2mIU/mL、又は約1mIU/mL以内まで回復する。
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、約1週間、約2週間、約3週間、又は約4週間などの期間にわたり、約0.1〜約1.0g/dL、約0.1〜約0.9g/dL、約0.1〜約0.8g/dL、約0.1〜約0.7g/dL、約0.1〜約0.6g/dL、又は約0.1〜約0.5g/dLだけ、上昇される。いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、約1週間、約2週間、約3週間、又は約4週間などの期間にわたり、少なくとも約0.1g/dL、約0.2g/dL、約0.3g/dL、約0.4g/dL、約0.5g/dL、約0.6g/dL、約0.7g/dL、約0.8g/dL、約0.9、又は約1.0g/dLだけ上昇される。
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、1週間の期間にわたり約0.1g/dLだけ、上昇される。いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、2週間の期間にわたり約0.1g/dLだけ、上昇される。いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、3週間の期間にわたり約0.5g/dLだけ、上昇される。いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、4週間の期間にわたり約0.6g/dLだけ、上昇される。
いくつかの実施態様において、化合物1などの本明細書に開示した化合物の有効量を貧血を有する患者へ投与することを含み、ここでEPO発現の日周パターンは、先に説明された該投与に反応して患者において模倣される、貧血(例えば、慢性腎疾患に続発又は付随する貧血、慢性心臓疾患に続発する貧血、加齢の特発性貧血、慢性疾患の貧血、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、他の無形成性若しくは異形成性貧血、化学療法が誘導した貧血(癌、C型肝炎を治療するための化学療法、又は骨髄生成を減少する他の長期薬物療法を含む)、失血から生じる貧血、鉄欠乏症から生じる貧血、ビタミンB12欠乏症から生じる貧血、鎌状赤血球症、若しくはサラセミアを治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。いくつかの実施態様において、化合物1などの本明細書に開示した化合物の有効量を貧血を有する患者へ投与することを含み、ここでEPO発現の日周パターンは、先に説明された該投与に反応して患者において模倣される、慢性腎疾患に続発する貧血などの貧血を治療する方法を、本明細書において提供する。
いくつかの実施態様において、化合物1などの本明細書に開示した化合物の有効量をCKDに続発する貧血を有する患者へ投与することを含む、慢性腎疾患(CKD)に続発する貧血を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。かかる1日量は、経口的に、好ましくは1日1回投与され得る。いくつかの実施態様において、1日量は、1日1回投与される。いくつかの実施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期1、2、3、4、又は5である。いくつかのかかる実施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期3、4、又は5である。いくつかの実施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期1である。いくつかの実施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期2である。いくつかの実施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期3である。いくつかの実施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期4である。いくつかの実施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期5である。いくつかの実施態様において、慢性腎疾患は、透析前の慢性腎疾患である。いくつかの実施態様において、患者は、透析患者であり、且つこれらの患者は、末期腎臓病(ESRD)を有すると称されることがある。いくつかのかかる実施態様において、CKD又はESRDに続発する貧血などの貧血は、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、ダルベポエチン、又はペギネサチドなどの、rhEPO製品を含む、赤血球生成刺激剤による治療に対し、不応性であり得る。いくつかの実施態様において、患者は、貧血について先に治療されているのに対し、いくつかの代替実施態様において、患者は、貧血について先に治療されていない。
いくつかの実施態様において、患者は、慢性腎疾患を有する患者である。いくつかのより具体的実施態様において、患者は、内因性EPOの概日循環発現パターンを有さない。いくつかの実施態様において、本化合物(すなわち、セクション5.2に明らかにされた化合物)は、EPO発現のピークが、午後6時から午前零時までに起こるように、EPOの正常且つ内因性の(すなわち、健常者の)概日パターンを模倣するように、投与される。いくつかの実施態様において、本化合物は、EPOピークが、コルチゾールピークよりも早いような時点で、具体的にはEPOピークが、コルチゾールピークに約1時間、約2時間、約3時間、約4時間、約5時間、約6時間、約7時間、又は約8時間だけ先行するような時点で、投与される。いくつかの実施態様において、コルチゾールピークは、午前中にある。いくつかの実施態様において、本化合物は、午前8時、午前9時、午前10時、午前11時、午後0時、午後1時、又は午後2時に投与される。いくつかの実施態様において、化合物は、朝食後に投与される。いくつかの実施態様において、本化合物は、朝食と、午前8時、午前9時、午前10時、午前11時、午後0時、午後1時、又は午後2時の間に投与される。いくつかの実施態様において、本化合物は、昼食前に投与される。いくつかの実施態様において、本化合物は、朝食と昼食の間に投与される。いくつかの実施態様において、本化合物は、昼食後に投与される。いくつかの実施態様において、本化合物は、昼食と午後2時の間に投与される。いくつかの実施態様において、本化合物は、毎日同じ時刻又はほぼ同じ時刻に投与される。具体的実施態様において、1日量100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220mg、約230mg、約240mg、約250mg、約260mg、約270mg、約280mg、約290mg、約300mg、約310mg、約320mg、約330mg、約340mg、約350mg、約360mg、約370mg、約380mg、約390mg、約400mg、約410mg、約420mg、約430mg、約440mg、約450mg、約600mg、又は約750mgが、午前中と午後2時の間で、同時刻に、毎日投与される、慢性腎疾患を伴う対象における貧血を治療する方法を、本明細書において提供する。
（5.3.2 総鉄結合能）
第2a相臨床試験は、CKD病期3、4、又は5の患者において、化合物1である、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤は、プラセボ治療した患者と比べ、投与後6週間で、TIBCレベルを増加することができることを示した。予想外のことに、TIBCレベルの増加は、血清鉄レベルの増加に付随しなかった。更に化合物1は、投与量-関連したTIBCの増加及びTSATの減少を生じることも発見され、このことは、化合物1の投与は、増強された鉄移動を生じることを示唆している。
いくつかの実施態様において、本明細書において明らかにされたHIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の医薬としての有効量を、減退したEPOの内因性生成に関連した疾患又は状態を有する患者へ投与することを含み、ここでHIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の医薬としての有効量は、患者における総鉄結合能を、少なくとも5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、又は少なくとも50％だけ増加するのに適している、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。より具体的実施態様において、医薬としての有効量は、患者における総鉄結合能を、少なくとも5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、又は少なくとも50％だけ増加する一方で、総血清鉄レベルは、増加しないか、若しくは多くても1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、又は多くても25％だけ増加するのに適している。いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的には、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物1、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的には、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物7、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。
いくつかの実施態様において、本明細書において明らかにされたHIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の医薬としての有効量を、EPOの内因性生成の増加により治療可能である疾患又は状態を有する患者へ投与することを含み、ここでHIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の医薬としての有効量は、患者における総鉄結合能を、少なくとも5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、又は少なくとも50％だけ増加するのに適している、内因性エリスロポエチン(EPO)生成を増加することにより治療可能である疾患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供する。より具体的実施態様において、この医薬としての有効量は、患者における総鉄結合能を、少なくとも5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、又は少なくとも50％だけ増加する一方で、総血清鉄レベルは、増加しないか、若しくは多くても1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、又は多くても25％だけ増加するのに適している。いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的には、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物1、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的には、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物7、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。
いくつかの実施態様において、本明細書において明らかにされたHIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の医薬としての有効量を、貧血を有する患者へ投与することを含み、ここでHIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の医薬としての有効量は、患者における総鉄結合能を、少なくとも5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、又は少なくとも50％だけ増加するのに適している、患者における貧血を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。より具体的実施態様において、医薬としての有効量は、患者における総鉄結合能を、少なくとも5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、又は少なくとも50％だけ増加する一方で、総血清鉄レベルは、増加しないか、若しくは多くても1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、又は多くても25％だけ増加するのに適している。いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的には、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物1、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的には、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物7、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。
いくつかの実施態様において、貧血は、例えば慢性腎疾患に続発又は付随する貧血、慢性心臓疾患に続発する貧血、加齢の特発性貧血、慢性疾患の貧血、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、他の無形成性若しくは異形成性貧血、化学療法が誘導した貧血(癌、C型肝炎などを治療するための化学療法、又は骨髄生成を減少する他の長期薬物療法を含む)、失血から生じる貧血、鉄欠乏症から生じる貧血、ビタミンB12欠乏症から生じる貧血、鎌状赤血球症、若しくはサラセミアである。
いくつかのより具体的実施態様において、貧血は、慢性腎疾患(CKD)に続発する貧血であり、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の1日量は、経口的に、好ましくは1日1回投与されることができる。いくつかの実施態様において、1日量は、1日1回投与される。いくつかの実施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期1、2、3、4、又は5である。いくつかのかかる実施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期3、4、又は5である。いくつかの実施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期1である。いくつかの実施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期2である。いくつかの実施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期3である。いくつかの実施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期4である。いくつかの実施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期5である。いくつかの実施態様において、慢性腎疾患は、透析前の慢性腎疾患である。いくつかの実施態様において、患者は、透析患者であり、且つこれらの患者は、末期腎臓病(ESRD)を有すると称される。いくつかのかかる実施態様において、CKD又はESRDに続発する貧血などの貧血は、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、ダルベポエチン、又はペギネサチドなどの、rhEPO製品を含む、赤血球生成刺激剤による治療に対し、不応性であり得る。いくつかの実施態様において、患者は、貧血について先に治療されているのに対し、いくつかの代替実施態様において、患者は、貧血について先に治療されていない。
いくつかの実施態様において、減退された内因性EPO生成に関連した疾患又は状態は、慢性腎疾患に続発する貧血などの、貧血である。いくつかの実施態様において、内因性EPO生成を増加することにより治療可能な疾患又は状態は、慢性腎疾患に続発する貧血などの貧血である。
いくつかの実施態様において、本明細書において明らかにされたHIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の医薬としての有効量を、減退された内因性ヘモグロビン生成に関連した疾患又は状態を有する患者へ投与することを含み、ここでHIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の医薬としての有効量は、患者における総鉄結合能を、少なくとも5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、又は少なくとも50％だけ増加するのに適している、患者における減退された内因性ヘモグロビン生成に関連した疾患又は状態を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。より具体的実施態様において、この医薬としての有効量は、患者における総鉄結合能を、少なくとも5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、又は少なくとも50％だけ増加する一方で、総血清鉄レベルは、増加しないか、若しくは多くても1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、又は多くても25％だけ増加するのに適している。いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的には、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物1、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的には、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物7、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。
いくつかの実施態様において、本明細書において明らかにされたHIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の医薬としての有効量を、内因性ヘモグロビン生成を増加することにより治療可能である疾患又は状態を有する患者へ投与することを含み、ここでHIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の医薬としての有効量は、患者における総鉄結合能を、少なくとも5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、又は少なくとも50％だけ増加するのに適している、内因性ヘモグロビン生成を増加することにより治療可能である疾患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供する。より具体的実施態様において、この医薬としての有効量は、患者における総鉄結合能を、少なくとも5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、又は少なくとも50％だけ増加する一方で、総血清鉄レベルは、増加しないか、若しくは多くても1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、又は多くても25％だけ増加するのに適している。いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的には、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物1、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的には、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物7、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。
いくつかの実施態様において、減退された内因性ヘモグロビン生成に関連した疾患又は状態は、慢性腎疾患に続発する貧血などの貧血である。いくつかの実施態様において、内因性ヘモグロビン生成を増加することにより治療することができる疾患又は状態は、慢性腎疾患に続発する貧血などの貧血である。
いくつかの実施態様において、血清鉄は、除タンパクを行わないフェロジン法を基にした試験を用い、決定することができる。標本は、Roche Diagnostics Reagentsを利用し、Roche Modular Instrument上で分析される。酸性条件下で、鉄は、トランスフェリンから遊離される。変性剤(detergent)は、脂質性試料を澄ませる。アスコルビン酸塩は、放出されたFe3+イオンをFe2+イオンへ還元し、これは次にフェロジンと反応し、着色した錯体を形成する。この色の強度は、鉄の濃度に正比例し、且つ測光により測定することができる。
いくつかの実施態様において、不飽和の鉄結合能(UIBC)は、トランスフェリン上の利用可能な結合部位を飽和するために、濃度の分かった鉄を含有するアルカリ緩衝液／還元剤溶液へ、血清を添加することにより決定することができる。このフェロジン色原体は、Fe2+とのみ反応し；結果的に、全ての鉄が第一鉄状態で存在することを確実にするために、鉄還元剤が添加される。過剰な未結合の二価の鉄は、フェロジン色原体と反応し、マゼンタ錯体を形成し、これは分光光学的に測定される。不飽和の鉄結合能(UIBC)は、添加された鉄溶液濃度及び過剰な未結合鉄の濃度の測定差と等しい。血清TIBCは、総血清鉄＋UIBCと等しく、結果的にUIBC及び血清鉄の決定の結果を使用し、計算することができる。
総鉄結合能(TIBC)は、鉄をトランスフェリンと結合させる血液の能力の測定値であり、血液を採取し、血液が運搬することができる鉄の最大量を測定することにより実行される。従ってTIBCは、鉄貯蔵部位から赤血球前駆細胞へ鉄を運搬するために2個の結合部位を含む循環トランスフェリンの量を表している。
血清鉄レベル測定値は、どのくらいの鉄が血漿中に存在するかを決定する。血清中に認められる鉄の量は、細胞に貯蔵される鉄を移動させる能力によって左右される。この鉄移動プロセスは、血漿に輸送される鉄の量を調節するために協同作業するフェロポルチンとヘプシジンにより、制御される。フェロポルチンは鉄を細胞の内外に移動させる一方で、ヘプシジンはこのフェロポルチンの作用を調節し、これにより鉄が血漿へ放出されるか又は細胞内に保持されるかどうかを決定する。従って細胞内に貯蔵された大量の鉄を有することは可能であるが、フェロポルチン及びヘプシジンの活性により左右される血清鉄のレベルは比較的低い。
いくつかの実施態様において、血清鉄レベルをベースラインに比べ著しく増加することなく、患者におけるベースラインTIBCに比べTIBCを上昇させるために、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の十分な回数の連続的投与量を、減退したEPOの内因性生成に関連した疾患又は状態を有する患者へ投与することを含む、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、増加した血清鉄レベルに付随する心臓血管系副作用及び血栓塞栓事象のリスクを最小化しつつ、減退したEPOの内因性生成に関連した疾患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、該疾患又は状態は、慢性腎疾患に続発する貧血などの貧血である。
いくつかの実施態様において、血清鉄レベルをベースラインに比べ著しく増加することなく、患者におけるベースラインTIBCに比べTIBCを上昇させるために、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の十分な回数の連続的投与量を、内因性EPO生成の増加により治療可能である減退したEPOの内因性生成に関連した疾患又は状態を有する患者へ投与することを含む、内因性エリスロポエチン(EPO)生成を増加することにより治療可能である疾患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、増加した血清鉄レベルに付随する心臓血管系副作用及び血栓塞栓事象のリスクを最小化しつつ、EPOの内因性生成を増加することにより治療可能である疾患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、該疾患又は状態は、慢性腎疾患に続発する貧血などの貧血である。
いくつかの実施態様において、TIBCは、ベースラインTIBCに比べ、約10μg/dL、約20μg/dL、約30μg/dL、約40μg/dL、約50μg/dL、約60μg/dL、約70μg/dL、約80μg/dL、約90μg/dL又は約100μg/dLだけ増加する。いくつかの実施態様において、TIBCは、少なくとも約10μg/dL、少なくとも約20μg/dL、少なくとも約30μg/dL、少なくとも約40μg/dL、少なくとも約50μg/dL、少なくとも約60μg/dL、少なくとも約70μg/dL、少なくとも約80μg/dL、少なくとも約90μg/dL又は少なくとも約100μg/dLだけ増加する。いくつかの実施態様において、TIBCは、約10μg/dL〜約60μg/dL、約10μg/dL〜約50μg/dL、約10μg/dL〜約40μg/dL、約10μg/dL〜約30μg/dL、又は約10μg/dL〜約20μg/dLだけ増加する。いくつかの実施態様において、TIBCは、20μg/dL〜約60μg/dL、約30μg/dL〜約60μg/dL、40μg/dL〜約60μg/dL、又は約50μg/dL〜約60μg/dLだけ増加する。
いくつかのかかる実施態様において、TIBCの増加は、ベースラインTIBCに比べ、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、又は約6週間にわたり起こる。
いくつかの実施態様において、血清鉄レベルは、ベースライン血清鉄レベルに比べ、約20μg/dL未満、約15μg/dL未満、約10μg/dL未満、又は約5μg/dL未満だけ増加する。いくつかの実施態様において、血清鉄レベルは、約0μg/dL〜約20μg/dL、約0μg/dL〜約15μg/dL、約0μg/dL〜約10μg/dL、又は約0μg/dL〜約5μg/dLだけ増加する。
（5.3.3 へプシジンレベル）
第2a相臨床試験は、CKDの病期3、4、又は5の患者において、化合物1であるHIFプロリル水酸化酵素阻害剤は、ベースラインと比べ及びプラセボ治療した患者と比べ、投与後6週間で、血清ヘモグロビンレベルを増加することができることを示した。予想外のことに、このヘモグロビンレベルの増加は、ヘプシジンレベルの減少に関連しない。
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の医薬としての有効量を、減退したEPOの内因性生成に関連した疾患又は状態を有する患者へ投与することを含み、ここで医薬としての有効量は、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の投与前のヘプシジンレベルに比べ、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％より多く、又は20％より多くヘプシジンの血清レベルを減少することなく、血清EPOのトラフレベルに比べ、少なくとも10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、110％、120％、130％、140％、又は少なくとも150％だけ概日周期の間の血清EPOのピークレベルを増加するのに適している、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的には、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物1、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的には、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物7、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。いくつかの実施態様において、減退された内因性EPO生成に関係する疾患又は状態は、慢性腎疾患に続発する重篤でない貧血、うっ血性心不全に続発する重篤でない貧血、及び加齢の特発性貧血などの貧血である。
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の医薬としての有効量を、EPOの内因性生成を増加することにより治療可能である疾患又は状態を有する患者へ投与することを含み、ここで医薬としての有効量は、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の投与前のヘプシジンレベルに比べ、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％より多く、又は20％より多くヘプシジンの血清レベルを減少することなく、血清EPOのトラフレベルに比べ、少なくとも10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、110％、120％、130％、140％、又は少なくとも150％だけ概日周期の間の血清EPOのピークレベルを増加するのに適している、エリスロポエチン(EPO)の内因性生成を増加することにより治療可能である疾患又は状態を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的には、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物1、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的には、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物7、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。いくつかの実施態様において、内因性EPO生成の増加により治療可能である疾患又は状態は、慢性腎疾患に続発する重篤でない貧血、うっ血性心不全に続発する重篤でない貧血、及び加齢の特発性貧血などの貧血である。
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の医薬としての有効量を、内因性ヘモグロビン生成に関連した疾患又は状態を有する患者へ投与することを含み、ここで医薬としての有効量は、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の投与前のヘプシジンレベルに比べ、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％より多く、又は20％より多くヘプシジンの血清レベルを減少することなく、治療前のヘプシジンレベルに比べ、少なくとも2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、又は少なくとも20％だけヘモグロビンレベルのピークレベルを増加するのに適している、内因性ヘモグロビン生成に関連した疾患又は状態を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的には、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物1、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的には、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物7、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。いくつかの実施態様において、減退された内因性ヘモグロビン生成に関連する疾患又は状態は、慢性腎疾患に続発する重篤でない貧血、うっ血性心不全に続発する重篤でない貧血、及び加齢の特発性貧血などの貧血である。
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の医薬としての有効量を、内因性ヘモグロビン生成を増加することにより治療可能である疾患又は状態を有する患者へ投与することを含み、ここで医薬としての有効量は、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の投与前のヘプシジンレベルに比べ、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％より多く、又は20％より多くヘプシジンの血清レベルを減少することなく、治療前のヘプシジンレベルに比べ、少なくとも2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、又は少なくとも20％だけヘモグロビンレベルのピークレベルを増加するのに適している、内因性ヘモグロビン生成を増加することにより治療可能である疾患又は状態を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的には、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物1、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的には、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物7、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。いくつかの実施態様において、内因性EPO生成の増加により治療可能である疾患又は状態は、慢性腎疾患に続発する重篤でない貧血、うっ血性心不全に続発する重篤でない貧血、及び加齢の特発性貧血などの貧血である。
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の医薬としての有効量を、貧血を有する患者へ投与することを含み、ここで医薬としての有効量は、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の投与前のヘプシジンレベルに比べ、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％より多く、又は20％より多くヘプシジンの血清レベルを減少することなく、治療前のヘプシジンレベルに比べ、少なくとも2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、又は少なくとも20％だけヘモグロビンレベルのピークレベルを増加するのに適している、患者における貧血を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的には、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物1、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的には、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物7、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。いくつかの実施態様において、内因性EPO生成を増加することにより治療可能である疾患又は状態は、慢性腎疾患(CKD)に続発する重篤でない貧血、うっ血性心不全に続発する重篤でない貧血、及び加齢の特発性貧血などの貧血である。いくつかの実施態様において、貧血は、例えば、慢性腎疾患に続発又は付随する貧血、慢性心臓疾患に続発する貧血、加齢の特発性貧血、慢性疾患の貧血、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、他の無形成性若しくは異形成性貧血、化学療法が誘導した貧血(癌、C型肝炎を治療するための化学療法、又は骨髄生成を減少する他の長期薬物療法を含む)、失血から生じる貧血、鉄欠乏症から生じる貧血、ビタミンB12欠乏症から生じる貧血、鎌状赤血球症、若しくはサラセミアである。
いくつかの実施態様において、かかる1日量は、経口的に、好ましくは1日1回投与され得る。いくつかの実施態様において、1日量は、1日1回投与される。いくつかの実施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期1、2、3、4、又は5である。いくつかのかかる実施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期3、4、又は5である。いくつかの実施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期1である。いくつかの実施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期2である。いくつかの実施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期3である。いくつかの実施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期4である。いくつかの実施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期5である。いくつかの実施態様において、慢性腎疾患は、透析前の慢性腎疾患である。いくつかの実施態様において、患者は、透析患者であり、且つこれらの患者は、末期腎臓病(ESRD)を有すると称されることがある。いくつかのかかる実施態様において、CKD又はESRDに続発する貧血などの貧血は、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、ダルベポエチン、又はペギネサチドなどの、rhEPO製品を含む、赤血球生成刺激剤による治療に対し、不応性であり得る。いくつかの実施態様において、患者は、貧血について先に治療されているのに対し、いくつかの代替実施態様において、患者は、貧血について先に治療されていない。
いくつかの実施態様において、ヘプシジン発現は、Ganz, T.らの文献、「ヒト血清ヘプシジンの免疫学的検定(Immunoassay for human serum hepcidin)」、Blood, 112: 4292-4297 (2008)に説明されたように決定することができる。簡単に述べると、ヒトヘプシジンに対する抗体を、製造業者のプロトコールに従い、ブドウ球菌プロテインAカラム上で精製し；96-ウェルプレートを、この抗体で被覆し、0.05％ Tween-20を含有するトリス-緩衝食塩水(TBS-Tween 20)中の、血清1:20希釈物又は尿1:10希釈物の100μL(標準試料)又は200μL(非常に低濃度のヘプシジンを含む試料)と共にインキュベーションし、10ng/mLのビオチン化されたヘプシジン-25をトレーサーとして添加した。標準曲線を、該トレーサーを含有するTBS-Tween 20緩衝液中の、合成ヘプシジン4000ng/mLの、連続2-倍希釈により、調製した。合成ヘプシジン及びビオチン化されたヘプシジンの完全性及び生体活性は、質量分析により、及びフェロポルチン-緑色蛍光タンパク質を発現しているHEK-293細胞によるバイオアッセイにより、証明した。洗浄後、このアッセイは、ストレプトアビジン-ペルオキシダーゼ及びテトラメチルベンジジンにより呈色した。この酵素反応を、硫酸により停止し、プレートを、DTX 880マイクロプレートリーダー上で450nmで読み取った。GraphPad Prismソフトウェアを使用し、標準曲線を、12-ポイントフィッティングによりフィットさせた。その後フィットされた曲線を使用し、試料の吸光度測定値を、ヘプシジン濃度へ変換する。
血清ヘモグロビンレベルは、例えば、赤血球が溶解され、且つフェリシアン化カリウムが、ヘモグロビンをメトヘモグロビンへ酸化し、これはシアン化カリウムと結合し、シアンメトヘモグロビンを形成するという、標準方式CBCを使用し、決定することができる。その茶色を、分光学的に測定し、対応するヘモグロビンを報告する。
いくつかの実施態様において、ヘプシジンをベースラインレベルに比べ著しく増加することなく、血清ヘモグロビンレベルをベースライン血清ヘモグロビンレベルに比べ上昇するように、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の十分な回数の連続的投与量を、減退したEPOの内因性生成に関連した疾患又は状態を有する患者へ投与することを含む、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかの実施態様において、減退された内因性EPO生成に関連した疾患又は状態は、慢性腎疾患に続発する重篤でない貧血、うっ血性心不全に続発する重篤でない貧血、及び加齢の特発性貧血から選択される。
いくつかの実施態様において、ヘプシジンをベースラインレベルに比べ著しく増加することなく、血清ヘモグロビンレベルをベースライン血清ヘモグロビンレベルに比べ上昇するように、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の十分な回数の連続的投与量を、内因性EPO生成を増加することにより治療可能である疾患又は状態を有する患者へ投与することを含む、エリスロポエチン(EPO)の内因性生成を増加することにより治療可能である疾患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、疾患又は状態は、慢性腎疾患に続発する重篤でない貧血、うっ血性心不全に続発する重篤でない貧血、又は加齢の特発性貧血などの貧血である。いくつかの実施態様において、内因性EPO生成を増加することにより治療可能である疾患又は状態は、慢性腎疾患に続発する重篤でない貧血、うっ血性心不全に続発する重篤でない貧血、及び加齢の特発性貧血から選択される。
いくつかの実施態様において、血清ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、又は約6週間などの期間にわたり、約0.1〜約1.0g/dL、約0.1〜約0.9g/dL、約0.1〜約0.8g/dL、約0.1〜約0.7g/dL、約0.1〜約0.6g/dL、又は約0.1〜約0.5g/dLだけ上昇される。いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、又は約6週間などの期間にわたり、少なくとも約0.1g/dL、約0.2g/dL、約0.3g/dL、約0.4g/dL、約0.5g/dL、約0.6g/dL、約0.7g/dL、約0.8g/dL、約0.9、又は約1.0g/dLだけ上昇される。
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ1週間の期間にわたり約0.1g/dLだけ上昇される。いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ2週間の期間にわたり約0.1g/dLだけ上昇される。いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ3週間の期間にわたり約0.5g/dLだけ上昇される。いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ4週間の期間にわたり約0.6g/dLだけ上昇される。いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ5週間の期間にわたり約0.6g/dLだけ上昇される。いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ6週間の期間にわたり約0.6g/dLだけ上昇される。
いくつかの実施態様において、ヘプシジン発現は、ベースラインヘプシジン発現レベルに比べ、約20％未満、約15％未満、約10％未満、約5％未満、約4％未満、約3％未満、約2％未満、又は約1％未満減少する。いくつかの実施態様において、ヘプシジン発現は、ベースラインヘプシジン発現レベルに比べ、約0％〜約20％、約0％〜約15％、約0％〜約10％、又は約0％〜約5％、約0％〜約4％、約0％〜約3％、約0％〜約2％、又は約0％〜約1％だけ減少する。いくつかの実施態様において、ヘプシジン発現は、ベースラインヘプシジン発現レベルに比べ、約20％、約15％、約10％、約5％、約4％、約3％、約2％、又は約1％だけ減少する。
（5.3.4 エリスロフェロンレベル）
いくつかの実施態様において、ベースラインエリスロフェロン発現レベルに比べエリスロフェロン発現を著しく増加することなく、患者におけるベースライン血清ヘモグロビンレベルに比べ血清ヘモグロビンレベルを上昇させるために、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の十分な回数の連続的投与量を、慢性腎疾患に続発する重篤でない貧血、うっ血性心不全に続発する重篤でない貧血、又は加齢の特発性貧血を有する患者へ投与することを含む、慢性腎疾患に続発する重篤でない貧血、うっ血性心不全に続発する重篤でない貧血、及び加齢の特発性貧血から選択された疾患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供する。
いくつかの実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、1週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ上昇される。いくつかのかかる実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、1週間の期間にわたり約0.1g/dLだけ上昇される。
いくつかの実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、2週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ上昇される。いくつかのかかる実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、2週間の期間にわたり約0.1g/dLだけ上昇される。
いくつかの実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、3週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ上昇される。いくつかのかかる実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、3週間の期間にわたり約0.5g/dLだけ上昇される。
いくつかの実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、4週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ上昇される。いくつかのかかる実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、4週間の期間にわたり約0.6g/dLだけ上昇される。
いくつかの実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、5週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ上昇される。いくつかのかかる実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、5週間の期間にわたり約0.6g/dLだけ上昇される。
いくつかの実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、6週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ上昇される。いくつかのかかる実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、6週間の期間にわたり約0.6g/dLだけ上昇される。
いくつかの実施態様において、エリスロフェロン転写は、ベースラインエリスロフェロン転写レベルに比べ、約20％未満、約15％未満、約10％未満増加し、例えば、RNAのqRT-PCRにより測定された、ベースラインエリスロフェロン転写レベル(配列番号：3参照)に比べ、約5％未満、約4％未満、約3％未満、約2％未満、又は約1％未満増加する。
いくつかの実施態様において、エリスロフェロンタンパク質発現は、ベースラインエリスロフェロン発現レベルに比べ、約20％未満、約15％未満、約10％未満増加し、例えば、エリスロフェロンタンパク質のウェスタンブロット(配列番号：2参照)により測定された、ベースラインエリスロフェロン発現レベルに比べ、約5％未満、約4％未満、約3％未満、約2％未満、又は約1％未満増加する。
いくつかの実施態様において、疾患又は状態は、慢性腎疾患に続発する重篤でない貧血である。いくつかの実施態様において、疾患又は状態は、重篤でないうっ血性心不全である。いくつかの実施態様において、疾患又は状態は、加齢の特発性貧血である。
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、1日1回投与される。いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、経口投与される。
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、複素環式カルボキサミドである。いくつかのかかる実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、ピリジンカルボキサミド、キノリンカルボキサミド、及びイソキノリンカルボキサミドから選択される。
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物1、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物7、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。
（5.4 HIFプロリル水酸化酵素調節に付随する疾患）
本開示はまた、とりわけ、末梢血管障害(PVD)；冠動脈疾患(CAD)；心不全；虚血；貧血；創傷治癒；潰瘍；虚血性潰瘍；不適切な血液供給；毛細血管循環不良；小動脈のアテローム性動脈硬化症；静脈鬱血；アテローム性動脈硬化病巣(例えば冠状動脈内)；狭心症；心筋梗塞；糖尿病；高血圧；ビュルガー病；VEGF、GAPDH、及び／又はEPOの異常なレベルに付随する疾患；クローン病；潰瘍性大腸炎；乾癬；サルコイドーシス；関節リウマチ；血管腫；オスラー・ウェーバー・ランデュ病；遺伝性の出血性毛細血管拡張症；固形腫瘍又は血液伝播性腫瘍及び後天性免疫不全症候群；心房性不整脈；心筋層及び心室などの心臓組織、骨格筋、小脳など由来の神経組織、胃、腸、膵臓、肝臓、脾臓、及び肺などの内臓、並びに、手指及び足指などの遠位付属器官などの組織における虚血性組織損傷：を治療及び／又は予防及び／又は管理する方法にも関する。具体的には、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の医薬としての有効量を投与することを含む、とりわけ、末梢血管障害(PVD)；冠動脈疾患(CAD)；心不全；虚血；貧血；創傷治癒；潰瘍；虚血性潰瘍；不適切な血液供給；毛細血管循環不良；小動脈のアテローム性動脈硬化症；静脈鬱血；アテローム性動脈硬化病巣(例えば冠状動脈内)；狭心症；心筋梗塞；糖尿病；高血圧；ビュルガー病；VEGF、GAPDH、及び／又はEPOの異常なレベルに付随する疾患；クローン病；潰瘍性大腸炎；乾癬；サルコイドーシス；関節リウマチ；血管腫；オスラー・ウェーバー・ランデュ病；遺伝性の出血性毛細血管拡張症；固形腫瘍又は血液伝播性腫瘍及び後天性免疫不全症候群；心房性不整脈；心筋層及び心室などの心臓組織、骨格筋、小脳など由来の神経組織、胃、腸、膵臓、肝臓、脾臓、及び肺などの内臓、並びに、手指及び足指などの遠位付属器官などの組織における虚血性組織損傷：を治療及び／又は予防及び／又は管理する方法であって、ここで医薬としての有効量が、これらの疾患の少なくとも1種の症状の重症度又は頻度を軽減するのに適している一方で：
a)EPO血清レベルの日周パターンを回復又は維持し；
b)総鉄結合能を増加し；
c)総鉄レベルを著しく増加することなく、総鉄結合能を増加し；並びに／又は
d)ヘプシジンレベルを著しくは減少しない：方法を、本明細書において提供する。
アテローム性動脈硬化性のPVDは、下記の3種の方式で示され得る：
1)非侵襲性試験(通常生理的試験)を基に診断された、無症候性PVD；
2)運動による下肢痛の症状を伴う、間欠性跛行；及び
3)安静時の下肢痛及び四肢を脅かす虚血性変化(通常治癒しないか又は感染性の皮膚潰瘍形成)を伴う、危急の四肢虚血。
本開示はまた、虚血性組織における血流、酸素運搬及び／又はエネルギー利用を調節する方法にも関連し、ここで該方法は、本明細書に開示された1種以上の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩若しくは互変異性体の有効量をヒトへ投与することを含み得る。
本明細書に列挙された化合物及び組成物は、数多くの用途を有し、且つとりわけ以下のいくつかの満たされていない医学的要求に対処している：
1) HIFプロリル水酸化酵素の阻害剤として有効な組成物を提供し、これによりヒト組織における血管新生性反応を刺激し、これにより虚血性組織における血流、酸素運搬及びエネルギー利用を増大する方法を提供すること；
2) ヒトタンパク質HIFプロリル水酸化酵素阻害剤として有効な組成物を提供し、これにより、HIF-1αの濃度を増加し、より大きい活性化をもたらし、且つ細胞の低酸素に対する正常な反応である様々な生物学的経路を維持すること；
3) 細胞におけるEPO反応を刺激するのに有効な組成物を提供し、これにより、赤血球前駆細胞の赤血球への増殖及び分化を制御することにより、赤血球の維持を増強すること；
4) 血管新生反応を刺激するのに有効な組成物を提供し、これにより、血管の数及び密度を増加し、結果的に高血圧及び糖尿病の有害な結果、とりわけ、跛行、虚血性潰瘍、促進された高血圧、及び腎不全を緩和すること；
5) 低酸素細胞において血管内皮増殖因子(VEGF)遺伝子転写を活性化する組成物を提供し、結果的に重要な生物学的反応の刺激、とりわけ、血管拡張、血管透過性、並びに内皮細胞の遊走及び増殖を増加すること；
6) 低酸素細胞において可溶性VEGF、VEGFの阻害剤の生成を誘導する組成物を提供し、結果的に重要な生物学的反応の刺激、とりわけ、抗血管新生活性を増大すること。
従って、これら及び他の満たされていない医学的要求は、本開示のHIFプロリル水酸化酵素阻害剤により解決され、これは、HIFプロリル水酸化酵素の不充分な調節により引き起こされる虚血性組織における血流、酸素運搬及びエネルギー利用を調節することが可能である。当業者はまた、HIF-1-αプロリル水酸化酵素の阻害は、ヒト組織に対する他の陽性の医学的効果、並びに本開示において具体的に指摘されているそれらの症状又は病態以外の症状及び病態の緩和を有することを認めるであろう。しかし、血管新生プロセスに関連した病態及び状態を懸念するより多くの詳細が生じるので、これらの未だ明らかにされていないか若しくは未だ不明の状態は、低酸素症及び他の低い血中酸素条件に対する体自身の反応を刺激する組成物により、陽性に影響されるであろう。
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、HIFプロリル水酸化酵素の調節により改善される疾患を有する患者へ投与することを含む、HIFプロリル水酸化酵素の調節により改善される疾患又は障害を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、本化合物は、24時間の経過中に、1〜3回、例えば1、2又は3回投与される。いくつかのかかる実施態様において、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の有効量を1日1回、HIFプロリル水酸化酵素の調節により改善される疾患又は障害を有する患者へ投与することを含む、HIFプロリル水酸化酵素の調節により改善される疾患を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の有効量を1日1回、HIFプロリル水酸化酵素の調節により改善される疾患又は障害を有する患者へ投与することを含む、HIFプロリル水酸化酵素の調節により改善される疾患を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与することができる。
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、HIFプロリル水酸化酵素を阻害することにより改善される疾患又は障害を有する患者へ投与することを含む、HIFプロリル水酸化酵素(例えば、PHD1、PHD2、及び／又はPHD3)を阻害することにより改善される疾患又は障害を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与することができる。いくつかのかかる実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の有効量を、PHD1を阻害することにより改善される疾患又は障害を有する患者へ投与することを含む、PHD1を阻害することにより改善される疾患又は障害を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の有効量を、PHD1を阻害することにより改善される疾患又は障害を有する患者へ投与することを含む、PHD1を阻害することにより改善される疾患又は障害を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の有効量を、PHD2を阻害することにより改善される疾患又は障害を有する患者へ投与することを含む、PHD2を阻害することにより改善される疾患又は障害を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の有効量を、PHD2を阻害することにより改善される疾患又は障害を有する患者へ投与することを含む、PHD2を阻害することにより改善される疾患又は障害を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の有効量を、PHD3を阻害することにより改善される疾患又は障害を有する患者へ投与することを含む、PHD3を阻害することにより改善される疾患又は障害を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の有効量を、PHD3を阻害することにより改善される疾患又は障害を有する患者へ投与することを含む、PHD3を阻害することにより改善される疾患又は障害を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、HIF-αを安定化することにより改善される疾患又は障害を有する患者へ投与することを含む、HIF-α(例えば、HIF-1-α、HIF-2-α、及び／又はHIF-3-α)を安定化することにより改善される疾患又は障害を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与することができる。いくつかのかかる実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の有効量を、HIF-1-αを安定化することにより改善される疾患又は障害を有する患者へ投与することを含む、HIF-1αを安定化することにより改善される疾患又は障害を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の有効量を、HIF-1-αを安定化することにより改善される疾患又は障害を有する患者へ投与することを含む、HIF-1αを安定化することにより改善される疾患又は障害を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の有効量を、HIF-2-αを阻害することにより改善される疾患又は障害を有する患者へ投与することを含む、HIF-2-αを安定化することにより改善される疾患又は障害を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の有効量を、HIF-2-αを阻害することにより改善される疾患又は障害を有する患者へ投与することを含む、HIF-2-αを安定化することにより改善される疾患又は障害を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。
いくつかのかかる実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の有効量を、HIF-3-αを安定化することにより改善される疾患又は障害を有する患者へ投与することを含む、HIF-3-αを安定化することにより改善される疾患又は障害を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の有効量を、HIF-3-αを安定化することにより改善される疾患又は障害を有する患者へ投与することを含む、HIF-3-αを安定化することにより改善される疾患又は障害を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、減退したEPOの内因性生成に関連した疾患又は障害を有する患者へ投与することを含む、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与することができる。
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、貧血を有する患者へ投与することを含む、貧血(例えば、慢性腎疾患に続発又は付随する貧血、慢性心臓疾患に続発する貧血、加齢の特発性貧血、慢性疾患の貧血、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、他の無形成性若しくは異形成性貧血、化学療法が誘導した貧血(癌、C型肝炎を治療するための化学療法、又は骨髄生成を減少する他の長期薬物療法を含む)、失血から生じる貧血、鉄欠乏症から生じる貧血、ビタミンB12欠乏症から生じる貧血、鎌状赤血球症、又はサラセミア)を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。いくつかの実施態様において、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の有効量を貧血を有する患者へ投与することを含む、慢性腎疾患に続発する貧血などの貧血を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかの実施態様において、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の有効量を貧血を有する患者へ投与することを含む、慢性腎疾患に続発する貧血などの貧血を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与することができる。
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、CKDに続発する貧血を有する患者へ投与することを含む、慢性腎疾患(CKD)に続発する貧血を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与することができる。いくつかの実施態様において、1日量は、1日1回投与される。いくつかの実施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期1、2、3、4、又は5である。いくつかのかかる実施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期3、4、又は5である。いくつかの実施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期1である。いくつかの実施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期2である。いくつかの実施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期3である。いくつかの実施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期4である。いくつかの実施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期5である。いくつかの実施態様において、慢性腎疾患は、透析前の慢性腎疾患である。いくつかの実施態様において、患者は、透析患者であり、且つこれらの患者は、末期腎臓病(ESRD)を有すると称されることがある。いくつかのかかる実施態様において、CKD又はESRDに続発する貧血などの貧血は、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、ダルベポエチン、又はペギネサチドなどの、rhEPO製品を含む、赤血球生成刺激剤による治療に対し、不応性であり得る。いくつかの実施態様において、患者は、貧血について先に治療されているのに対し、いくつかの代替実施態様において、患者は、貧血について先に治療されていない。
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、血管新生に関連した疾患又は障害を有する患者へ投与することを含む、血管新生に関連した疾患又は障害を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の有効量を患者へ投与することを含む、血管新生を調節する方法を、本明細書において提供する。いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の有効量を患者へ投与することを含む、血管新生を調節する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与することができる。
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、VEGF又はGADPHのレベルにより影響される疾患又は障害を有する患者へ投与することを含む、VEGF又はGAPDHのレベルにより影響される疾患又は障害を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与することができる。
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、創傷を有する患者へ投与することを含む、創傷治癒を促進する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与することができる。
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、損傷した組織を有する患者へ投与することを含む、損傷した組織の脈管再生を増強するか又は脈管構造を増加する方法を、本明細書において提供する。いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の有効量を、虚血性組織を有する患者へ投与することを含む、虚血性組織を血管新生する方法を、本明細書において提供する。いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の有効量を、虚血性組織を有する患者へ投与することを含む、虚血性組織を血管新生する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与することができる。
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、皮膚移植片を有する患者へ投与することを含む、皮膚移植片代替物の成長を促進する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与することができる。
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、患者へ投与することを含む、組織誘導再生(GTR)の状況において組織の修復を促進する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与することができる。
いくつかの実施態様において、糖尿病性網膜症、黄斑変性、癌、鎌状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頸動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、マイコバクテリア感染症、ライム病、全身性紅斑狼瘡、未熟児網膜症、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎若しくは脈絡膜炎を引き起こす感染症、推定される眼ヒストプラスマ症、ベスト病、近視、視窩(optic pits)、シュタルガルト病、毛様体扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷性レーザー後合併症、ルベオーシスに付随する疾患、及び増殖性硝子体網膜症、クローン病及び潰瘍性大腸炎、乾癬、サルコイドーシス、関節リウマチ、血管腫、オスラー・ウェーバー・ランデュ病、又は遺伝性の出血性毛細血管拡張症、固形腫瘍又は血液伝播性腫瘍、後天性免疫不全症候群、骨格筋及び心筋の虚血、脳卒中、冠動脈疾患、末梢血管障害、及び冠動脈疾患から選択された疾患又は障害を治療又は予防する方法を、本明細書において提供し、ここで該方法は、本明細書に説明された用量及び／又は投与量及び／又は投薬レジメンに従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、かかる疾患又は障害を有する患者へ投与することを含む。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与することができる。
（5.5 投与量及び投薬レジメン）
貧血(例えば慢性腎疾患に続発する貧血)など、セクション5.4に記載された様々な疾患及び障害の予防及び／又は治療のための、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の投薬レジメンをガイドする様々なパラメータを、本明細書において説明している。このセクションは、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤のそのような使用に関する、いくつかの具体的投与量を提供する。いくつかの実施態様において、かかる投与量は、治療の開始時の初回投与量である。他の実施態様において、かかる投与量は、治療過程における後の時点での調節された投与量である。いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的実施態様において、本化合物は、化合物1、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的実施態様において、本化合物は、化合物7、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の、約100mg〜約1,200mg、約200mg〜約1,000mg、約400mg〜約800mg、又は約450mg〜約600mg、又は約300mg〜約600mgである、1日量を、貧血を有する患者へ投与することを含む、慢性腎疾患に続発する貧血などの、貧血を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の1日量は、約150mg〜約600mgである。いくつかの実施態様において、本化合物の1日量は、約150mg〜約300mg、約300〜約600mgの間、又は約600mg〜約750mgである。いくつかの実施態様において、1日量は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の約100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1,000mg、1,050mg、1,100mg、1,150mg、又は更には約1,200mgである。いくつかの実施態様において、1日量は、少なくとも約300mg、少なくとも約450mg、又は更には少なくとも約600mgである。
いくつかの実施態様において、1日量は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかの実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。いくつかの実施態様において、1日量は、化合物1の240mg、370mg、500mg又は630mgではない。いくつかの実施態様において、1日量は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の約240mg、370mg、500mg又は約630mgである。
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)である化合物の1日量を、貧血を有する患者へ投与することを含む、慢性腎疾患に続発する貧血などの、貧血を治療する方法を、本明細書において提供し、ここで該化合物は、連続して及び／又は不定期に投与される。
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の1日量を、貧血を有する患者へ投与することを含む、慢性腎疾患に続発する貧血などの、貧血を治療する方法を、本明細書において提供し、ここで該1日量は、約450mgである。いくつかのかかる実施態様において、約450mgの1日量は、各々が、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の約150mgを含有する錠剤3個などの、3単位剤形を含む。いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の約450mgの1日量は、該化合物の1日量が約600mgであるように、約150mgだけ増加されることができる。いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の450mgの1日量は、該化合物の1日量が約300mgであるように、約150mgだけ減少されることができる。いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の1日量は、該化合物の1日量が約150mgであるように、約300mgだけ減少されることができる。いくつかの実施態様において、1日量は、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、又は約300mgだけ増加又は減少されることができる。いくつかの実施態様において、1日量は、約75mg〜300mg、約100mg〜約300mg、約125mg〜約300mg、約150mg〜約300mg、約175mg〜約300mg、約200mg〜約300mg、約225mg〜約300mg、約250mg〜約300mg、又は約275mg〜約300mgの量だけ増加又は減少されることができる。いくつかの実施態様において、1日量は、約75mg〜約250mg、約100mg〜約225mg、又は約125mg〜約200mgの量だけ増加又は減少されることができる。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約600mg又は約750mgを超えない。
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、貧血を有する患者へ投与することを含み、ここで該化合物は、連続して42日間以上など、連続して及び／又は不定期に投与されることができる、慢性腎疾患に続発する貧血などの、貧血を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、本化合物の1日量は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、貧血を有する患者へ投与することを含み、ここで患者のヘモグロビンレベルは、少なくとも約10.0g/dL及び約13.0g/dL以下のレベルで維持される、慢性腎疾患に続発する貧血などの、貧血を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、ヘモグロビンレベルは、少なくとも約11.0g/dL及び約13.0g/dL以下のレベルで維持される。いくつかのかかる実施態様において、ヘモグロビンレベルは、少なくとも約11.0g/dL及び約12.0g/dL以下のレベルで維持される。いくつかのかかる実施態様において、本化合物の1日量は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、貧血を有する患者へ投与することを含み、ここで患者のヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ少なくとも約1.2g/dL増加されている、慢性腎疾患に続発する貧血などの、貧血を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、本化合物の1日量は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の投与は、ヘモグロビンのレベルが13.0g/dL又はこれを上回る場合には、一時中断することができる。いくつかのかかる実施態様において、本化合物の投与は、一旦ヘモグロビンのレベルが、12.5g/dL以下となると再開されてよい。
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンレベルはモニタリングされ、且つ式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の投与量は、ヘモグロビンのレベル及び／又はヘモグロビンのレベルの変化を基に調節することができる。いくつかの実施態様において、本投与量は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の量を、150mgだけ、又は更には300mgだけを増加するか又は減少するかのいずれかにより、調節することができる。
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の1日量は、ある期間の後増加されることができ、その開始日には患者には、本化合物の1日量が与えられる。いくつかの実施態様において、この期間は、約1週間〜約8週間、例えば約2週間〜約7週間、約3週間〜約6週間、又は約4週間などである。
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の1日量は、ある期間で1回調節することができる。いくつかの実施態様において、この期間は、約1週間〜約8週間、例えば約2週間〜約7週間、約3週間〜約6週間、又は約4週間などである。
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の1日量は、ヘモグロビンのレベルが、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ1.2g/dLより多く増大する場合には、増加されない。
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)である化合物の1日量を、貧血を有する患者へ投与すること；該化合物の1日量の投与後、及びその後ある期間の経過後再度、患者においてヘモグロビンレベルを測定すること：を含み、ここで患者におけるヘモグロビンレベルが、約10.0g/dL未満であり、且つこのヘモグロビンのレベルが、より早い期間に測定されたレベルと比べ、約0.5g/dL未満減少している場合；又は、患者におけるヘモグロビンレベルが、約10.0g/dL未満であり、且つこのヘモグロビンのレベルが、より早い期間に測定されたレベルと比べ、最大約0.4g/dLだけ変化している場合；又は、患者におけるヘモグロビンレベルが、約10.0〜約10.9g/dLであり、且つこのヘモグロビンのレベルが、より早い期間に測定されたレベルと比べ、約0.5g/dL未満だけ減少している場合、該1日量よりも約150mgより多い本化合物の調節された1日量を投与する、慢性腎疾患に続発する貧血などの貧血を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、本化合物は、1日1回投与され、且つ経口投与されることができる。いくつかの実施態様において、該1日量は、約450mgであり、その結果該1日量が約150mgだけ増加される場合は、調節された1日量は約600mgである。いくつかの実施態様において、その期間は、約1週間〜約8週間、例えば約2週間〜約7週間、約3週間〜約6週間、又は約4週間などである。いくつかの実施態様において、1日量は、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、又は約300mgだけ増加又は減少されることができる。いくつかの実施態様において、1日量は、約75mg〜300mg、約100mg〜約300mg、約125mg〜約300mg、約150mg〜約300mg、約175mg〜約300mg、約200mg〜約300mg、約225mg〜約300mg、約250mg〜約300mg、又は約275mg〜約300mgの量だけ、増加又は減少されることができる。いくつかの実施態様において、1日量は、約75mg〜約250mg、約100mg〜約225mg、又は約125mg〜約200mgの量だけ、増加又は減少されることができる。いくつかの実施態様において、調節された1日量は、600mg又は750mgを超えない。
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸)である化合物の1日量を、貧血を有する患者へ投与すること；該化合物の1日量の投与後、及びその後ある期間の経過後再度、患者においてヘモグロビンレベルを測定すること：を含み、ここで患者におけるヘモグロビンレベルが、約10.0g/dL未満であり、且つこのヘモグロビンのレベルが、より早い期間に測定されたレベルと比べ、約1.5g/dLより多くだけ増加している場合；又は、患者におけるヘモグロビンレベルが、約10.0〜約10.9g/dLであり、且つこのヘモグロビンのレベルが、より早い期間に測定されたレベルと比べ、約1.5g/dLより多くだけ増加している場合；又は、患者におけるヘモグロビンレベルが、約11.0〜約12.2g/dLであり、且つこのヘモグロビンのレベルが、より早い期間に測定されたレベルと比べ、約1.0〜約1.4g/dLだけ増加している場合；又は、患者におけるヘモグロビンレベルが、約12.3〜約12.9g/dLであり、且つこのヘモグロビンのレベルが、より早い期間に測定されたレベルと比べ、最大約0.4g/dLだけ減少しているか又は最大約0.4g/dLだけ増加している場合；又は、患者におけるヘモグロビンレベルが、約12.3〜約12.9g/dLであり、且つこのヘモグロビンのレベルが、より早い期間に測定されたレベルと比べ、約0.5〜約0.9g/dLだけ増加されている場合、該1日量よりも約150mgより少ない本化合物の調節された1日量を投与する、慢性腎疾患に続発する貧血などの貧血を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、本化合物は、1日1回投与され、且つ経口投与されることができる。いくつかの実施態様において、該1日量は、約450mgであり、その結果該1日量が約150mgだけ減少される場合は、調節された1日量は約300mgである。いくつかの実施態様において、その期間は、約1週間〜約8週間、例えば約2週間〜約7週間、約3週間〜約6週間、又は約4週間などである。いくつかの実施態様において、1日量は、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、又は約300mgだけ増加又は減少されることができる。いくつかの実施態様において、1日量は、約75mg〜300mg、約100mg〜約300mg、約125mg〜約300mg、約150mg〜約300mg、約175mg〜約300mg、約200mg〜約300mg、約225mg〜約300mg、約250mg〜約300mg、又は約275mg〜約300mgの量だけ、増加又は減少されることができる。いくつかの実施態様において、1日量は、約75mg〜約250mg、約100mg〜約225mg、又は約125mg〜約200mgの量だけ、増加又は減少されることができる。いくつかの実施態様において、調節された1日量は、600mg又は750mgを超えない。
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)である化合物の1日量を、貧血を有する患者へ投与すること；該化合物の1日量の投与後、及びその後ある期間の経過後再度、患者においてヘモグロビンレベルを測定すること：を含み、ここで患者におけるヘモグロビンレベルが、約11.0〜約12.2g/dLであり、且つこのヘモグロビンのレベルが、より早い期間に測定されたレベルと比べ、約1.5g/dLより多くだけ増加している場合；又は、患者におけるヘモグロビンレベルが、約12.3〜約12.9g/dLであり、且つこのヘモグロビンのレベルが、より早い期間に測定されたレベルと比べ、約1.0〜約1.4g/dLだけ増加している場合；又は、患者におけるヘモグロビンレベルが、約12.3〜約12.9g/dLであり、且つこのヘモグロビンのレベルが、より早い期間に測定されたレベルと比べ、約1.5g/dLより多くだけ増加している場合、該1日量よりも約300mgより少ない本化合物の調節された1日量を投与する、慢性腎疾患に続発する貧血などの貧血を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかの実施態様において、本化合物は、1日1回投与され、且つ経口投与されることができる。いくつかの実施態様において、1日量は、450mgであり、その結果初回1日量が約300mgだけ減少される場合、調節された1日量は約150mgである。いくつかの実施態様において、その期間は、約1週間〜約8週間、例えば約2週間〜約7週間、約3週間〜約6週間、又は約4週間などである。いくつかの実施態様において、1日量は、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、又は約300mgだけ増加又は減少されることができる。いくつかの実施態様において、1日量は、約75mg〜300mg、約100mg〜約300mg、約125mg〜約300mg、約150mg〜約300mg、約175mg〜約300mg、約200mg〜約300mg、約225mg〜約300mg、約250mg〜約300mg、又は約275mg〜約300mgの量だけ、増加又は減少されることができる。いくつかの実施態様において、1日量は、約75mg〜約250mg、約100mg〜約225mg、又は約125mg〜約200mgの量だけ、増加又は減少されることができる。いくつかの実施態様において、調節された1日量は、600mg又は750mgを超えない。
いくつかの実施態様において、血液透析セッションの開始前、約8時間、7時間、6時間、5時間、4時間、3時間、2時間、若しくは1時間に、又は約7時間〜8時間、6時間〜7時間、5時間〜6時間、4時間〜5時間、3時間〜4時間、2時間〜3時間、1時間〜2時間に、若しくは最大約1時間までに、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物の医薬としての有効量を、患者へ投与することを含む、血液透析を受けている患者においてCKDに関連した貧血を治療する方法を、本明細書において提供する。
いくつかの実施態様において、血液透析セッションの完了後、約8時間、7時間、6時間、5時間、4時間、3時間、2時間、若しくは1時間に、又は約7時間〜8時間、6時間〜7時間、5時間〜6時間、4時間〜5時間、3時間〜4時間、2時間〜3時間、1時間〜2時間に、若しくは最大約1時間までに、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物の医薬としての有効量を、患者へ投与することを含む、血液透析を受けている患者においてCKDに関連した貧血を治療する方法を、本明細書において提供する。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供する方法は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物の代謝物の血清濃度を決定するモニタリング工程を更に含む。より具体的実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物のフェノールグルクロニド及び／又はアシルグルクロニドの血清濃度が決定される。更により具体的実施態様において、化合物1のフェノールグルクロニド及び／又はアシルグルクロニド、すなわち代謝物1又は代謝物2(セクション5.2参照)の血清濃度が、決定される。いくつかの更により具体的実施態様において、1日量は、該代謝物の血清濃度に従い、調節される。
（5.6 併用療法）
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)を、別の医薬品と併用して投与することを含む、慢性腎疾患に続発する貧血などの貧血を治療する方法を、本明細書において提供する。かかる併用療法は、本治療の個別の成分の投薬と同時に、逐次、又は個別の様式で達成されることができる。加えて、かかる併用療法の成分として投与される場合、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)と他の医薬品は、相乗的であることができ、その結果これらのいずれか又は両方の成分の1日量は、単剤療法として通常投与されるいずれかの成分の投与量と比べ、減少されることができる。或いは、かかる併用療法の成分として投与される場合、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)と他の医薬品は、相加的であることができ、その結果これらの各成分の1日量は、単剤療法として通常投与されるいずれかの成分の投与量と類似しているか又は同じである。
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、化合物1などの本明細書に明らかにされた化合物)などの、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の1日量を貧血を有する患者へ投与することを含む、慢性腎疾患に続発する重篤でない貧血、うっ血性心不全に続発する重篤でない貧血、及び加齢の特発性貧血を治療する方法を、本明細書において提供し、ここで該化合物は、連続して及び／又は不定期に投与され、且つ該化合物は、別の医薬品と共に投与される。
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)を貧血を有する患者へ投与することを含み、ここで該化合物は任意に、硫酸第一鉄、グルコン酸第一鉄、又はフマル酸第一鉄などの、鉄補給剤と併用して投与される、慢性腎疾患に続発する貧血などの貧血を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、該鉄補給剤は、本化合物の投与後少なくとも1時間、少なくとも2時間、少なくとも3時間、少なくとも4時間、又は更には少なくとも6時間で投与されることができる。いくつかの実施態様において、鉄補給剤は、フェリチンが、約50ng/mL〜約300ng/mLのレベルで維持されるような量で投与される。いくつかの実施態様において、鉄補給剤は、少なくとも鉄元素約50mgの１日量で経口投与される。いくつかの実施態様において、鉄補給剤は、鉄元素約50mgの投与量で経口投与される。いくつかの実施態様において、鉄補給剤は、静脈内に投与される。いくつかの実施態様において、鉄補給剤は、連続して42日間以上など、連続して及び／又は不定期に投与される。いくつかの代替実施態様において、鉄補給剤は、フェリチンが、約50ng/mL〜約300ng/mLのレベルで維持されるように必要に応じて投与される。いくつかのかかる実施態様において、本化合物の1日量は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与される。
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)を貧血を有する患者へ投与することを含み、ここで該化合物は任意に、エリスロポエチン模倣薬などの、赤血球生成刺激剤(ESA)と併用して投与される、慢性腎疾患に続発する貧血などの貧血を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、ESAは、非限定的に、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、ダルベポエチン、又はペギネサチドを含む、rhEPO製品である。いくつかのかかる実施態様において、ESAは、救済療法として投与される。いくつかの代替実施態様において、ESAは、連続して42日間以上など、連続して及び／又は不定期に投与される。いくつかのかかる実施態様において、本化合物の1日量は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与される。
（5.7 患者集団）
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、貧血を有する患者へ投与することを含み、ここで該患者は、少なくとも50歳、少なくとも60歳、少なくとも65歳、少なくとも70歳、又は更には少なくとも80歳である、慢性腎疾患(CKD)に続発する貧血などの貧血を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかの実施態様において、該患者は、高齢患者である。いくつかの実施態様において、該患者は、18歳未満である。いくつかの実施態様において、該患者は、小児患者である。いくつかの実施態様において、該患者は、少なくとも18歳である。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与される。
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、貧血を有する患者へ投与することを含み、ここで患者は、白人、ヒスパニック系、黒人、及びアジア系から選択される亜集団の一員である、慢性腎疾患(CKD)に続発する貧血などの貧血を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかの実施態様において、該患者は、男性及び女性から選択される亜集団の一員である。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与される。
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、貧血を有する患者へ投与することを含み、ここで該患者は、癌、AIDS、うっ血性心不全、左室肥大、糖尿病、高血圧、脂質異常症、慢性心不全、脳卒中、疲労、うつ病、及び認識機能障害から選択された追加の疾患若しくは状態、又はそれらの任意の組合せを有する、慢性腎疾患(CKD)に続発する貧血などの貧血を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与される。
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、貧血を有する患者へ投与することを含み、ここで該患者は、エリスロポエチン模倣薬などの、ESAによる治療に対し不応性である、CKDに続発する貧血などの貧血を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかの実施態様において、ESAは、非限定的に、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、ダルベポエチン、又はペギネサチドを含む、rhEPO製品である。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与される。
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、貧血を有する患者へ投与することを含み、ここで該患者は、トランスフェリン飽和度(TSAT)の少なくとも15％、少なくとも18％又は更には少なくとも20％を有する、CKDに続発する貧血などの貧血を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与される。
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、貧血を有する患者へ投与することを含み、ここで該患者は、フェリチンレベルの少なくとも50ng/mL又は更には少なくとも100ng/mLを有する、CKDに続発する貧血などの貧血を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与される。
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、貧血を有する患者へ投与することを含み、ここで該患者は、フェリチンレベル少なくとも50ng/mLとトランスフェリン飽和度少なくとも18％を、又はフェリチンレベル少なくとも100ng/mLとトランスフェリン飽和度少なくとも15％を有する、CKDに続発する貧血などの貧血を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与される。
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、貧血を有する患者へ投与することを含み、ここで該患者は、体格指数(BMI)の42kg/m2未満又は44kg/m2未満を有する、CKDに続発する貧血などの貧血を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与される。
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、貧血を有する患者へ投与することを含み、ここで該患者は、本化合物による治療開始の11週間又は12週間以内に、赤血球輸血を受けている、CKDに続発する貧血などの貧血を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかの代替実施態様において、該患者は、本化合物による治療開始の11週間又は12週間以内に、赤血球輸血を受けていない。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与される。
いくつかの実施態様において、化合物1などの、本明細書に明らかにされた化合物の1日量を、貧血を有する患者へ投与することを含み、ここで該化合物は、連続して及び／又は不定期に投与される、慢性腎疾患に続発する重篤でない貧血、うっ血性心不全に続発する重篤でない貧血、及び加齢の特発性貧血を治療する方法を、本明細書において提供する。
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を患者へ投与することを含む、患者における鉄過剰症を治療及び／又は予防する方法を、本明細書において提供する。いくつかの実施態様において、該投与工程は、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、実行される。
（5.8 医薬組成物）
医薬組成物は、個別の単独の単位剤形の調製において使用することができる。本明細書に提供される医薬組成物及び剤形は、本明細書に提供される化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(例えば、親化合物)を含有する。医薬組成物及び剤形は更に、1種以上の賦形剤を含有することができる。
いくつかの実施態様において、医薬組成物及び剤形は、1種以上の賦形剤を含有する。好適な賦形剤は、調剤学分野の業者に周知であり、且つ好適な賦形剤の非限定的例は、本明細書に提供されている。特定の賦形剤が、医薬組成物又は剤形への混入に適しているかどうかは、非限定的にその剤形が患者へ投与される方式を含む、当該技術分野において周知の様々な要因によって決まる。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形における使用には適していない賦形剤を含んでよい。特定の賦形剤の適合性は、その剤形中の具体的活性成分によっても左右され得る。例えば、いくつかの活性成分の分解は、乳糖などの一部の賦形剤により、又は水への曝露時に、加速されることがある。第一級又は第二級アミンを含む活性成分は、そのような加速された分解を特に受けやすい。結果的に、もし含むとしても、乳糖、他の単糖又は二糖をごくわずかに含む医薬組成物及び剤形が、提供される。本明細書において使用される用語「乳糖-非含有」は、もし存在するとしても、存在する乳糖の量が、活性成分の分解速度を実質的に増大するのには不充分であることを意味する。
乳糖-非含有組成物は、当該技術分野において周知であり、且つ例えば米国薬局方(USP) 25 NF20 (2002)に列挙されている賦形剤を含むことができる。概して、乳糖-非含有組成物は、活性成分、医薬として適合可能な量及び医薬として許容し得る量の結合剤／充填剤、及び滑沢剤を含有する。一実施態様において、乳糖-非含有剤形は、活性成分、微晶質セルロース、α化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含有する。
水は一部の化合物の分解を促進し得るので、無水の医薬組成物及び剤形もまた提供される。例えば、水の添加(例えば5％)は、貯蔵寿命又は経時的製剤の安定性などの特徴を決定するために、長期貯蔵をシミュレーションする手段として、製薬分野において広範に受け容れられている。例えば、Jens T. Carstensenの文献、「薬剤安定性：原理と実践(Drug Stability: Principles & Practice)」、第2版、Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80を参照されたい。実際、水と熱は、一部の化合物の分解を加速する。従って、水分及び／又は湿度は、製剤の製造、取り扱い、包装、貯蔵、出荷、及び使用の際には普通に遭遇するので、製剤に対する水の作用は、非常に重要であり得る。
無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように、調製され且つ貯蔵されなければならない。従って無水組成物は、一実施態様において、水への曝露を防ぐことが分かっている材料を使用し包装され、結果的にそれらは好適な処方キット中に含まれ得る。好適な包装の例は、密封フォイル、プラスチック、単位投与量容器(例えばバイアル)、ブリスター包装、及びストリップ包装を含むが、これらに限定されるものではない。
同じく、活性成分が分解する速度を低下する1種以上の化合物を含有する医薬組成物及び剤形も提供される。かかる化合物は、本明細書において「安定剤」と称され、アスコルビン酸などの抗酸化剤、pH緩衝剤、又は塩緩衝剤を含むが、これらに限定されるものではない。
賦形剤の量及び種類同様、剤形中の活性成分の量及び具体的種類も、非限定的に、それが患者へ投与される経路などの要因に応じて異なる。
（5.8.1 経口剤形）
経口投与に適している医薬組成物は、非限定的に、錠剤(例えば咀嚼錠)、カプレット剤、カプセル剤、及び液剤(例えば香味付けシロップ剤)などの、個別の剤形として提供され得る。かかる剤形は、予め決定された量の活性成分を含有し、且つ当業者に周知の調剤方法により調製されることができる。一般に、「レミントン調剤の科学と実践(Remington’s The Science and Practice of Pharmacy)」、第21版、Lippincott Williams & Wilkins (2005)を参照されたい。
本明細書において提供している経口剤形は、通常の医薬配合技術に従い、少なくとも1種の賦形剤との緊密な混合物中で活性成分を組合せることにより調製される。賦形剤は、投与に望ましい調製の形に応じ、広汎な形をとり得る。例えば、経口用の液体又はエアロゾル剤形における使用に適した賦形剤は、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、及び着色剤を含むが、これらに限定されるものではない。固形経口剤形(例えば、散剤、錠剤、カプセル剤、及びカプレット剤)における使用に適した賦形剤の例は、デンプン、糖類、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤を含むが、これらに限定されるものではない。
一実施態様において、経口剤形は、錠剤又はカプセル剤であり、その場合固形賦形剤が使用される。別の実施態様において、錠剤は、標準の水性又は非水性技術により、コーティングされ得る。かかる剤形は、任意の調剤方法により調製され得る。概して、医薬組成物及び剤形は、活性成分の、液体担体との、微細な固形担体との、又はそれら両方との、均一且つ密接な混合、必要ならば、その後の所望の外観への製品の造形により、調製される。
例えば、錠剤は、圧縮又は成形により調製することができる。圧縮錠は、粉末又は顆粒などの易流動性形態の活性成分を、任意に賦形剤と混合して、好適な機械において圧縮することにより調製することができる。成形錠は、不活性液体希釈剤により湿潤された粉末化合物の混合物を、好適な機械中で成形することにより製造することができる。
本明細書に提供される経口剤形において使用することができる賦形剤の例は、結合剤、充填剤、崩壊剤、及び滑沢剤を含むが、これらに限定されるものではない。医薬組成物及び剤形における使用に適した結合剤は、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、若しくは他のデンプン類、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、トラガカント末、グアーガムなどの天然及び合成ゴム、セルロース及びその誘導体(例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム)、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、No.2208、2906、2910)、微晶質セルロース、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。
微晶質セルロースの好適な形は、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC社、American Viscose Division, Avicel Sales(マルクスフック、PA)から入手可能)として販売される物質、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。具体的結合剤は、AVICEL RC-581として販売される、微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である。好適な無水又は低水分賦形剤又は添加剤は、AVICEL-PH-103(商標)及びStarch 1500 LMを含む。他の微晶質セルロースの好適な形は、シリカ含有微晶質セルロース、例えばPROSOLV 50、PROSOLV 90、PROSOLV HD90、PROSOLV 90 LMとして販売される物質、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。
本明細書において提供される医薬組成物及び剤形における使用に適した充填剤の例は、タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒又は粉末)、微晶質セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。医薬組成物中の結合剤又は充填剤は、一実施態様において、医薬組成物又は剤形の約50〜約99重量％で存在する。
いくつかの実施態様において、充填剤は、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共重合体を含むが、これらに限定されるものではない。かかるブロック共重合体は、ポロキサマー又はプルロニックとして販売されており、ポロキサマー188 NF、ポロキサマー237 NF、ポロキサマー338 NF、ポロキサマー437 NF、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。
いくつかの実施態様において、充填剤は、イソマルト、乳糖、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリトリトール、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。
崩壊剤は、水性環境に曝露された際に崩壊する錠剤を提供するために、組成物中で使用することができる。多すぎる崩壊剤を含有する錠剤は、貯蔵時に崩壊することがあるのに対し、少なすぎる崩壊剤を含有するものは、望ましい速度や望ましい条件下で崩壊しないことがある。従って、活性成分の放出を有害に変更しないよう多すぎず少なすぎない十分な量の崩壊剤を、固形経口剤形を形成するために使用することができる。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類に応じて変動し、当業者は容易に識別できる。一実施態様において、医薬組成物は、約0.5〜約15重量％の崩壊剤、又は約1〜約5重量％の崩壊剤を含有する。
医薬組成物及び剤形において使用することができる崩壊剤は、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、他のデンプン類、α化デンプン、他のデンプン類、クレー、他のアルギン類、他のセルロース類、ガム、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。
医薬組成物及び剤形において使用することができる滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイル、ライトミネラルオイル、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油(例えば、ピーナッツ油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、エチルラウレエート(ethyl laureate)、寒天、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。追加の滑沢剤は、例えば、サイロイドシリカゲル(AEROSIL200、W.R. Grace社(ボルチモア、MD)製造)、合成シリカの凝固エアロゾル(Degussa社(プラノ、TX)により市販)、CAB-O-SIL(Cabot社(ボストン、MA)により販売されるパイロジェン性コロイド状二酸化ケイ素製品)、及びそれらの混合物を含む。滑沢剤は、仮にも使用する場合、それらが混入される医薬組成物又は剤形の約1重量％未満の量で使用され得る。
いくつかの実施態様において、経口剤形は、本化合物、シリカ含有微晶質セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共重合体、ステアリルフマル酸ナトリウム及びコロイド状二酸化ケイ素を含有する。いくつかの実施態様において、経口剤形は、本化合物を経口剤形の約5％〜約75重量％の量、シリカ含有微晶質セルロースを約15％〜約85％の量、デンプングリコール酸ナトリウムを約2％〜約10％の量、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共重合体を約2％〜約10％の量、ステアリルフマル酸ナトリウムを0.2％〜約2％の量、及びコロイド状二酸化ケイ素を約0.2％〜約2重量％の量含有する。
いくつかの実施態様において、経口剤形は、本化合物、微晶質セルロース、イソマルト、デンプングリコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムを含有する。いくつかの実施態様において、経口剤形は、本化合物を経口剤形の約40％〜約50％の量、微晶質セルロースを約40％〜約50％の量、イソマルトを0％〜約5％の量、デンプングリコール酸ナトリウムを約5％〜約10％の量、ラウリル硫酸ナトリウムを0.2％〜約2％の量、ポビドンを約2％〜約10％の量、コロイド状二酸化ケイ素を0.1％〜約1％の量、及びステアリン酸マグネシウムを約0.1％〜約1重量％の量含有する。
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)を約100mg〜約1,200mg、約200mg〜約1,000mg、約400mg〜約800mg、又は約450mg〜約600mg含有する単位剤形を、本明細書において提供している。
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)を約100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1,000mg、1,050mg、1,100mg、1,150、又は更には約1,200mg含有する単位剤形を、本明細書において提供している。いくつかの実施態様において、この単位剤形は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)を約40mg、約120mg、約150mg、約185mg、約200mg、約250mg、約300mg、又は更には約315mg含有する。いくつかのかかる実施態様において、この単位剤形は、本化合物を約40mg、約120mg、約185mg、約200mg、約200、約250mg、又は更には約300mg含有するカプセル剤である。いくつかのかかる実施態様において、この単位剤形は、本化合物を約150mg含有する錠剤である。いくつかのかかる実施態様において、この単位剤形は、本化合物を約315mg含有する錠剤である。
経口投与のための液体剤形は、医薬として許容し得る乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤を含む。液体剤形は、活性成分に加え、例えば水又は他の溶媒などの、当該技術分野において通常使用される不活性希釈剤、可溶化剤、及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油類(特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステルなど、並びにそれらの混合物を含むことができる。
経口組成物は、不活性希釈剤に加え、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味料、香味剤、着色剤、香料及び保存剤などの補助剤も含むことができる。
懸濁剤は、活性阻害剤に加え、例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、アガーアガー及びトラガカント、並びにそれらの混合物などの、懸濁化剤を含んでよい。
いくつかの実施態様は、下記の非限定的実施例により例示される。
（6. 実施例）
（6.1 試験デザイン）
第2b相無作為化二重盲検プラセボ対照試験を、糸球体ろ過率(GFR)カテゴリーG3a-G5(透析前)の、CKDに続発する貧血を伴う対象における、20週間の投薬時の、経口投与された{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の血液学的薬力学反応、安全性、及び忍容性を評価するために、開発した。まだ透析していないG5患者のみを、本試験に含んだ。
対象は、スクリーニング時のそれらのESA(赤血球生成刺激剤)状態を基に、試験群に割り当てた(ナイーブ、過去に治療、又は積極的治療)。中央での無作為化システムを使用し、対象を、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又はプラセボのいずれかの各試験群内に、2：1比で二重盲検法により割り当て、且つ経口的に1日1回投与される総投与量450mgについて、1日1回各150mgの錠剤3錠の投薬を開始する。対象は、1)CKD状態(GFRカテゴリーG3a/b、G4、又はG5)；及び、2)糖尿病を有するかどうかについて、プラセボと{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸で治療した対象の間で平衡を維持するように無作為化する。
被験薬物は、連続する20週間を基に、外来患者について、1日1回服用する。ヘモグロビン(HGB)は、投薬期間中、各試験来院時にモニタリングし、これを用い、被験薬物の投与量を調節すべきかどうかを決定する。ヘモグロビン濃度(Hb)は、血液1dl当たりのヘモグロビンのグラム数(g/dL)として報告する。赤血球細胞は、ヘモグロビンおよそ33％であるので、全血のヘモグロビン濃度は通常、ヘマトクリット値(HCT)の約1/3である。古典的には、ヘモグロビンは、溶解剤を希釈した血液の試料に添加する、シアンメトヘモグロビン法を用いて測定する。溶解剤は、試料中の全ての赤血球を破壊し、ヘモグロビンを流体中に放出し、結果的にその後試料はヘモグロビンの溶液となる。ヘモグロビンを、シアンメトヘモグロビンと称される形に転換し、その濃度を、シアンメトヘモグロビンのピーク吸光度に波長を設定した分光光度計により測定する。次にヘモグロビンの濃度を、この溶液の光学密度から算出する。
或いは、ヘモグロビン濃度は、毛細管静脈又は動脈全血中のヘモグロビン濃度を測定することができるHemoCue(登録商標)装置を用い、決定することができる。HemoCue(登録商標)のキュベット中の反応は、改変されたアジドメトヘモグロビン反応である。赤血球膜は、デオキシコール酸ナトリウムにより破壊され、ヘモグロビンを放出する。亜硝酸ナトリウムは、ヘモグロビン鉄を、第一鉄状態から第二鉄状態へ転換し、メトヘモグロビンを形成し、これは次にアジドと結合し、アジドメトヘモグロビンを形成する。光度計は、濁度の補償のために、570nm及び880nmのダブル波長測定法を使用する。
最後に、ヘモグロビン濃度は、ヘモグロビンの非侵襲的且つ連続したモニタリングを可能にするMasimo総ヘモグロビン(SpHb(登録商標))などの、非侵襲的方法を用いて、決定することができる。
投与量は、「投与量調節ガイドライン(Dose Adjustment Guidelines)」に従い調節する(下記参照)。鉄補給剤は、フェリチンレベルを50ng/mL〜300ng/mLに維持するために、本試験期間中必要に応じて、処方する。
本試験の主要アウトカムは、HGB反応であるが、本試験はまた、認知、抑鬱気分及び疲労に対する影響を評価するために、特定された神経認知機能及び患者報告アウトカム(PRO)測定値も評価するであろう。
（6.2 神経認知及び患者報告アウトカム測定値の評価）
本試験は、認知、抑鬱気分、及び疲労に対する影響を評価するために、特定された神経認知及びPRO測定値の評価を含む。CKDに続発する貧血を伴う患者は、有効な治療により最小化及び／又は軽減され得る数多くの有害症状を経験する。これらは、認識機能障害、抑鬱気分、疲労などの症状を含む。
（6.3 対象の選択及び中止）
対象は、下記の参加基準及び除外基準を基に、本試験のために選択される。
参加基準：対象は、適格であるためには、下記の参加基準全てに合致しなければならない：
1. 年齢18〜82歳まで；
2. まだ透析前の、及び本試験期間中には透析を開始するとは予想されない、GFRカテゴリーG3a-G5である慢性腎疾患の診断(腎疾患：慢性腎疾患評価と管理のための2012 KDIGO診療ガイドライン(Kidney Disease：Improving Global Outcomes 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease)に従う)；
3. スクリーニング来院時の計算された推定糸球体ろ過率(eGFR)≧10及び≦65mL/分/1.73m2(eGFRは、2009 CKD-EPIクレアチニン式を用いて計算する)；
4. 下記群の一つに判定基準が合致する、ESA状態及びスクリーニングHGBを伴う、CKDに続発する貧血：
スクリーニング時のHGB≦10.5g/dLである、ナイーブ(ESAを受け取っていない[第1群])；又は
スクリーニング時のHGB≦10.5g/dLである、過去に治療(先にESAの≧1投与量を受けたことがあり、且つスクリーニング時の11週間以内にESA療法を受けていない[第2群])；又は
スクリーニング時のHGB≧9.5及び≦12g/dLである、積極的治療(スクリーニング前最低3ヶ月は、ESAにより積極的且つ一貫して治療されており、ここでESAの投与量は最終2投与量の投与時には変更されず、且つ処方されたESA投薬間隔は、先の3ヶ月にわたり4週間以下である[第3群]))。これらの3群の一つに収まらない対象は、登録することができない；
5. フェリチン≧50ng/mLで、トランスフェリン飽和度(TSAT)≧18％であるか、又はフェリチン≧100ng/mLで、TSAT≧15％である；
6. 本試験の手順及び要件を理解し、且つ書面によるインフォームドコンセントを提供し、保護された健康情報の開示を許可すること。
除外基準：下記のいずれかを示す対象は、本試験への登録資格を得ることができない：
1. 妊娠又は授乳している女性、及び許容し得る避妊法を使用することができないか又は使用する意志のない出産の可能性のある女性；
2. 許容し得る避妊法を使用することができないか又は使用する意志のない精管切除していない男性対象；
3. BMI＞44.0kg/m2；
4. 溶血(溶血性貧血)、活発な出血、又は最近の失血に主な原因のある貧血；
5. スクリーニング来院前11週間以内の赤血球細胞輸血、又は本試験中の輸血の必要性が予測される者；
6. スクリーニング来院前先の21日以内のアンドロゲン療法；
7. スクリーニング来院前過去4週間以内の静脈内鉄；
8. 医学モニター及び試験担当医が対象が本試験に適していることに同意しない限りは、活動性感染症の証拠のあるもの；
9. 慢性肝疾患の既往歴又は肝機能障害の証拠(アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)又はアラニントランスアミナーゼ(ALT)＞1.8×正常上限(ULN)、アルカリホスファターゼ＞2×ULN、又は総ビリルビン＞1.5×ULN)；
10. QTc＞500msecであるスクリーニング時の心電図(心拍補正法のためにBazett式を使用)；
11. スクリーニング時の管理されていない高血圧(拡張期血圧＞110mmHg又は収縮期血圧＞190mmHg)；
12. ニューヨーク心臓協会のクラスIII又はIVのうっ血性心不全；
13. スクリーニング来院時前6ヶ月以内の、心筋梗塞、急性冠症候群、又は脳卒中；
14. 骨髄異形成症候群又は骨髄線維症の既往歴；
15. 療法について症候性であるか又は療法に対し不応性であるかのいずれかである糖尿病性胃不全麻痺を有することがわかっている対象(糖尿病それ自体は、本試験の適格性から対象を除外するものではない)；
16. 先の2年間に、治癒した切除した皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、インサイチュ子宮頸部癌、又は切除した良性結腸ポリープを除く、活動性悪性腫瘍の既往歴又は悪性腫瘍の治療歴のある者；
17. 全身性紅斑性狼瘡(SLE)の既往歴；
18. 治験中に恐らく治療が必要である加齢黄斑変性症(AMD)、糖尿病性黄斑浮腫、又は活動性糖尿病性増殖性網膜症(疾患それ自体は除外されない)；
19. 積極的治療を必要とする先の3ヶ月以内の深部静脈血栓症(DVT)の既往歴；
20. ヘモジデリン沈着症の既往歴；
21. 臓器移植、又は幹細胞若しくは骨髄移植の既往歴又は予定(角膜移植は除外されない)；
22. スクリーニング来院時に先立ち45日間以内又は治験薬物の5半減期以内のいずれか長い方の、治験薬物の使用又は治験への参加；
23. 過去の本試験への参加、又は別の臨床試験における{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の過去の受け取り、又は別のHIFプロリル-水酸化酵素阻害剤の過去の受け取り；
24. 試験参加又は試験薬投与に関連するリスクを増大するか、或いは試験結果の解釈及び試験担当医の判断を妨害し得る、他の重篤な急性若しくは慢性の医学的若しくは精神病的状態又は臨床試験異常値が、対象を試験登録について不適切とするもの。
（6.4 対象の治療）
対象は、スクリーニング時のそれらのESA状態を基に、試験群に割り当てられる(ナイーブ、過去に治療、又は積極的治療)。第3群(積極的治療)の対象は、無作為化前に中断されたそれらのESAを有するであろう。被験薬物の初回投与量と無作為化は、ほぼ同時に行われなければならず、そうでなければ対象は、それらの先行するESA療法の次回投与量を受け取るであろう。
{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又はプラセボのいずれかに割り当てられた対象は、3個の錠剤(各150mg)の1日1回の投薬で開始される。被験薬物は、連続する20週にわたり、1日1回摂取される。
被験薬物の投与量が調節されるか又は一時中断されるかを決定するために、HGBは、本試験を通じてモニタリングされる。投与量は、投与量調節ガイドライン(DAG)に従い調節される。投与量変化は、1日に摂取されるべき錠剤の数を変更することにより達成され、各錠剤は、150mgの化合物1を含む。
試験担当医は、維持するために、試験期間中必要に応じて、鉄補給剤を処方することができる。試験担当医は、フェリチン≧50ng/mL及び≦300ng/mLを維持するために、試験期間中必要に応じて、鉄補給剤を処方すべきである。概して、経口鉄のみ、療法に使用することができ、且つ最低1日量50mgの元素鉄が処方されてよい。試験担当医は、対象のフェリチンが、規定範囲内(≧50ng/mL〜≦300ng/mL)に収まる場合に、この範囲の下限を下回るように低下するのを防ぐために、鉄補給剤を処方することが奨励される。フェリチンレベルが＞300ng/mlの対象は、鉄補給剤(経口又は静脈内)を受け取らない。
経口鉄補給剤を自身の治療計画の一部として既に受け取っている対象は、自身のその時点の治療レジメンを継続することができる(対象のフェリチンが≦300ng/mLであり、対象が最低1日量50mgの元素鉄の治療的等価物を経口的に受け取っている限りは)。経口鉄補給剤を自身の治療計画の一部として既に受け取っているが、フェリチン＞300ng/mLである対象は、無作為化の時点で、自身のその時点での鉄治療レジメンを中断しなければならない。
HGBが≧13.0g/dLまで上昇した場合は、被験薬物の投薬は、一時中断されなければならず、且つHGBが≦12.5g/dLに低下するまで再開されてはならない。(HGBレベルを一時的に変化させる要因は、投与量を一時中断する前に考慮されなければならない)。HGBは、この期間中は、2週間毎に評価されなければならない。
一旦HGBが≦12.5g/dLに低下したならば、被験薬物の投薬は、下記のように再開される：1)対象が、投薬を一時中断する前の2週間以内にそれらの投与量が低下されていた場合、投薬は、直近の投与量レベルで再開されるか；或いは、2)対象が、投薬を一時中断する前の2週間以内にそれらの投与量が低下されていない場合、投薬は、対象により摂取された最後の投与量レベルよりも150mg低い投与量で再開される。
（投与量調節ガイドライン）
1. 任意の投与量変化又は投与量一時中断が実行される前に、HGBレベルを一時的に変化させ得る要因が考慮されるべきである(例えば、液体の過剰負荷又は脱水などの液体平衡、感染症、入院、輸血、誤った投与量、急激な失血など)。一時的要因がHGB変化の主因であることが疑わしい場合は、試験担当医は、投与量調節を最大7日間遅らせるという選択肢を有する。投与量調節を保留するか又は進めるかの決断は、7日間以内の反復HGBにより確認されなければならない(中央検査施設を通じて行われたCBCにより文書化)。
2. 投与量は、HGB測定を基に調節されなければならない。
3. 忍容性又はHGBのいずれかのための投与量の減少は、いずれの時点でも可能である。
4. 投与量調節ガイドラインに従い、投与量は第4週目に増加を開始することができる(表1)。投与量は、第12週目来院時以後は増加することはできない。概して、4週間につきただ1回の投与量調節が行われるべきである。
5. 対象のHGBが投与前平均から≧1.2g/dLだけ増加した場合には、被験薬物の投与量は、増加してはならない。
6. 利用可能な投与量レベルは、1日につき150mg(1錠)、300mg(2錠)、450mg(3錠)、及び600mg(4錠)を含む。
7. 投与量調節は、下記の基準を基に進められる：
表1：投与量調節ガイドライン
Figure 2016521747
 * HGBが投与前平均から≧1.2g/dLだけ増加した場合には、被験薬物の投与量は、増加してはならない。最高投与量レベルは、600mg/日である。既に最高投与量レベルにある対象は、600mg/日を継続する。投与量は、第12週目来院時以後は増加することはできない。
** ベースラインHGB≧10.0g/dLであり且つそれらのHGBが8週目又は12週目までにベースラインに比べ＞0.4g/dL増加していない対象について、試験担当医は、投与量を1レベルだけ増加することができる。
† 最低投与量レベルは、150mg/日である。既に最低投与量レベルにある対象は、それらのHGBが≧13.0g/dLまで増加しない限りは、150mg/日を継続する。
†† HGBが≧13.0g/dLまで増加した場合は、投薬を一時中断し、且つHGBが≦12.5g/dLに低下するまで再開しない。HGBレベルを一時的に変化させる要因を、投与量を一時中断する前に考慮すべきである。HGBは、この期間中は、2週間毎に評価される。
（任意のESA救済）
対象は、それらのHGBが6週目に開始されるESA療法により救済されることが可能である(必要でなくとも)。対象は、それらの貧血又は貧血症状の臨床的に顕著な増悪を経験することに加え、ESA救済に関するHGB基準に合致しなければならない。救済療法を開始するための基準、及び救済療法に関する目標救済HGBは、ベースライン時の対象のESA状態により決定される。ESA救済は、試験担当医の裁量である。
試験担当医は、救済療法の投与に関して、自身の地域施設のESA投薬ガイドラインを使用するものとする。ESA療法は、一旦表2に列挙されたような目標救済HGBに到達した場合は、中断されることとする。
表2：任意のESA救済療法に関するHGB基準及び目標救済HGB
Figure 2016521747
ESA救済療法を受ける対象は、被験薬物の摂取を継続しなければならない。被験薬物の投与量は、ESA救済療法の開始時又は期間中は変更又は調節されてはならない。HGBが≧13.0g/dLまで上昇しない限りは、被験薬物の投与量は、ESA救済療法を通じて維持されるべきである。HGBが≧13.0g/dLまで上昇した場合は、被験薬物及びESA救済療法の投薬は、一時中断することとする。ESA救済の完了後、被験薬物の投与量は、投与量調節ガイドラインに従う調節を継続することとする。
（6.5 医薬組成物）
（6.5.1 40mg、200mg、及び300mgカプセル製剤）
カプセル製剤を、下記のように調製した：
Figure 2016521747
（6.5.2 120mg、185mg、250mg、及び315mgカプセル製剤）
カプセル製剤を、下記のように調製した：
Figure 2016521747
（6.5.3 150mg錠剤製剤）
錠剤製剤を、下記のように調製した：
Figure 2016521747
 略号：NF＝国民医薬品集、USP＝米国薬局方
1 加工時に除去される
（6.5.4 315mg錠剤製剤）
315mg錠剤製剤を、湿式造粒法を用い、下記のように調製した：
Figure 2016521747
（6.5.5 別の315mg錠剤製剤）
315mg錠剤製剤を、湿式造粒法を用い、下記のように調製することができる：
Figure 2016521747
（6.5.6 100mg錠剤製剤）
100mg錠剤製剤を、湿式造粒法を用い、下記のように調製することができる：
Figure 2016521747
 略号：NF＝国民医薬品集、USP＝米国薬局方
1 加工時に除去される
（6.5.7 250mg錠剤製剤）
250mg錠剤製剤を、湿式造粒法を用い、下記のように調製することができる：
Figure 2016521747
 略号：NF＝国民医薬品集、USP＝米国薬局方
1 加工時に除去される
（6.6 EPOの日周サイクル）
今日まで得られた臨床データは、化合物1は、ベースラインEPOを増加することなく、生理的日周反応に類似した様式で、EPOレベルのわずかな投与量比例的な一日増加を刺激することを指摘している。これらの試験を通じて、化合物1は、EPO、網状赤血球、及びHGBの逐次増加を伴う、薬物動態及び薬力学の両方における明確で一貫した投与量反応パターンを明らかにしている。この血液学的反応は、ヘプシジン及びフェリチンの減少、並びに総鉄結合能(TIBC)の増加を伴う、鉄に関連したパラメータにおける投与量反応性の変化により達成される。この変化の組合せは、化合物1は、調和された反応を通じて、造血を増加することを指摘している。更に、これは、基本(投与前)レベルの増加を伴わないで(健常個体における生理的日周反応を模倣する様式で)、EPOの一日のピークレベルのわずかな増加により達成される。
（6.6.1 第I相試験）
第1相試験において、EPOの上昇は、投与された化合物1の投与量に比例した。第1a相単一用量漸増(SAD)試験において、プラセボと比較した場合に、900mg群及び1200mg群において、投薬後8、12、18、及び24時間での有意な投与量依存的上昇が、認められた(図1)(p＜0.01)。加えて、600mgコホートは、8時間で有意な増加を有した(p＝0.034)。
同様の反応が、第1b相複数用量漸増(MAD)試験において認められた。ピークEPO濃度は、投与量反応性の増加を明らかにした。投薬群とは無関係に、EPO濃度は本質的に、翌朝の投与量の前にはベースラインへ戻り、従って日周反応パターンを維持している。7日目に、プラセボ群は、500mg群と類似したEPO反応プロファイルを有し、再度恐らく本試験中の静脈切開術での失血(-1日目から8日目までにおよそ230mL)により生じたであろう。
（6.6.2 第IIa相試験）
赤血球生成刺激剤(ESA)による慢性腎疾患(CKD)に付随する貧血の現在の治療は、増加した心臓血管系副作用及び血栓塞栓事象に関連し得るプロファイルである、数日間持続する、生理的レベルを上回る循環エリスロポエチン(EPO)に繋がり得る。CKDに続発する貧血を有する患者における投与量500mgで投与される化合物1は、24時間以内にベースラインEPOレベルへの回復を示した(図2)。CKDに続発する貧血を有する患者における化合物1の半減期は、健常個体の半減期(図1b)に比べ、有意に長い(図3)という事実にもかかわらず、これは真実である。化合物1は、CKD患者においてEPOレベルの中程度の毎日の増加を誘導し、これは健常個体における生理的日周反応を模倣していることが示された。無作為化二重盲検プラセボ-対照第2a相試験において、CKD病期3、4、又は5(透析せず)の患者93名が、プラセボ、又は下記投与量群の化合物1を受け取った：240、370、500、又は630mgを1日1回6週間。図5に示したように、6週目に、プラセボと比べ、化合物1は、全ての投与量群において、ベースラインに比べHGBを有意に増加した(ANOVA、p＜0.0001)。このHGB増加は、基本(投薬前)EPOレベル(毎日の化合物1投薬の前)の増加を伴わずに生じた。6週目の結果は、総鉄結合能の投与量-関連した増加及びヘプシジンの減少も明らかにし、これは増強された鉄移動を示唆している。図4に示されたように、最低投与量から始まる、HGBの明確な投与量-反応的増加が存在する。エリスロポエチンは、ベースライン時、2週目、治療終了時及び経過観察時に測定した。図5に示したように、ヘモグロビンレベルは経時的に増加したのに対し、EPOの血清レベルは、経時的に有意に増加しなかった。従って、化合物1は、生理的日周反応に類似した様式でEPOレベルの中等度の毎日の増加を誘導することにより、及び鉄移動を増強することにより、貧血性CKD患者において、HGBを有意に増加する。
第2a相用量漸増試験において、10名のCKD患者が、化合物1を1日1回28日間受け取った。投薬は、CKD病期3の患者においては400mgで、及びCKD病期4の患者においては300mgで開始した。この投与量は、毎週100mgだけ増加し、絶対網状赤血球数(ARC)は、ベースライン(BL)平均を18,000上回るようには増加しなかった。病期3及び4の両方のCKD患者を含む結果は、ヘモグロビンは、BL時の9.91g/dLから、29日目の10.54g/dLまで増加したことを明らかにした。フェリチンは、BL時の334.10ng/mLから、29日目の271.70ng/mLまで減少し、このことは、化合物1は、CKD病期3又は4の患者において、忍容性が良く、且つ投与量-依存的様式でヘモグロビンを増加する一方で、フェリチンを減少することを指摘している。本試験の経過中のヘモグロビンの一貫した上昇及びフェリチンの同時の下落は、化合物1の有効な1日量は、300〜400mgで始まることを示唆している。図6は、ヘモグロビン及びフェリチンの平均ベースラインからの平均(±SE)絶対変化を示している。
（6.7 総鉄結合能）
無作為化二重盲検プラセボ-対照第2a相臨床試験において、CKD病期3、4、又は5(透析せず)の患者93名は、プラセボ、又は下記投与量群の化合物1を受け取った：240、370、500、又は630mgを1日1回6週間。図7に示したように、6週目に、プラセボと比べ、化合物1は、全ての投与量群において、ベースラインに比べTIBCを有意に増加した(ANOVA、p＜0.0001)。TIBCの増加は、血清鉄レベルの増加(ベースラインに比べ)を伴わずに生じた。6週目の結果は、血清鉄レベルの増加の欠如に起因した、TIBCの投与量に関連した増加及びTSATの減少も明らかにし、これは増強された鉄移動を示唆している。TIBC及び血清鉄レベルは、ベースライン時、2週目、4週目、治療終了時(6週目)及び経過観察時に測定した。
（6.8 へプシジン発現）
無作為化二重盲検プラセボ-対照第2a相臨床試験において、CKD病期3、4、又は5(透析せず)の患者93名は、プラセボ、又は下記投与量群の化合物1を受け取った：240、370、500、又は630mgを1日1回6週間。図8に示したように、6週目に、プラセボと比べ、化合物1は、全ての投与量群において、ベースラインに比べヘモグロビンレベルを有意に増加した(ANOVA、p＜0.0001)。重要なことに、図9に示したように、240mg群などの低投与量の化合物1において、血清ヘモグロビンの増加は、ヘプシジン発現の減少を伴わなかった。
（6.9 N-(2-アミノエチル)-3-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボキサミド）
（6.9.1 手法）
(EGLN-1活性アッセイ)：EGLN-1(又はEGLN-3)酵素活性は、質量分析(マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型MS、MALDI-TOF MS−アッセイの詳細については、参考文献(Greisらの文献、2006)を参照されたい)を用いて決定する。組換えヒトEGLN-1-179/426は、先に及び補助データに説明したように調製する。完全長組換えヒトEGLN-3は、同様の様式で調製したが：しかし、切断されたタンパク質の不安定さのために、本アッセイにはHis-MBP-TVMV-EGLN-3融合体を使用することが必要である。両方の酵素に関して、残基556-574
Figure 2016521747
 に相当するHIF-1αペプチドを、基質として使用する。反応は、トリスCl(5mM, pH7.5)、アスコルビン酸塩(120μM)、2-オキソグルタル酸塩(3.2μM)、HIF-1α(8.6μM)、及びウシ血清アルブミン(0.01％)を含有する総容積50μLにおいて、行う。20分間のうちに基質の20％を水酸化するよう量が予め決定された酵素を添加し、この反応を開始する。阻害剤を使用する場合、化合物を、ジメチルスルホキシド中において10-倍最終アッセイ濃度に調製する。室温で20分経過後、反応混合物10μLを、質量分析マトリックス溶液(50％アセトニトリル／0.1％TFA、5mM NH4PO4中、α-シアノ-4-ヒドロキシケイヒ酸5mg/mL)の50μLへ移すことにより、反応を停止する。Nd:YAGレーザー(355nm、3nsパルス幅、200Hz繰り返し率)を装備した、Applied Biosystems社(フォスターシティ、CA) 4700 Proteomics Analyzer MALDI-TOF MSによる分析のために、この混合物2μLを、MALDI-TOF MS標的プレート上にスポッティングする。水酸化されたペプチド生成物を、16Daの増分により基質から同定する。基質の生成物への転換率(％)として規定されたデータを、GraphPad Prism 4において解析し、IC50値を計算する。
(VEGF ELISAアッセイ)：HEK293細胞を、96-ウェルのポリ-リジンでコーティングしたプレートへ、DMEM(10％FBS、1％NEAA、0.1％グルタミン)中、1ウェル当たり20,000個細胞でプレーティングする。一晩インキュベーションした後、これらの細胞を、Opti-MEM(Gibco社、カールスバッド、CA)100μLにより洗浄し、血清を除去する。DMSO中の化合物13を、Opti-MEM中で連続希釈し(100μMで開始する)、これらの細胞に添加する。馴化培地を、QuantikineヒトVEGF免疫学的検定キット(R&D Systems社、ミネアポリス、MN)によりVEGFについて分析する。450nmでの光学密度測定を、Spectra Max 250(Molecular Devices社、サニーベール、CA)を用いて、記録する。DFO刺激の割合(％)として規定したデータを用い、GraphPad Prism 4ソフトウェア(サンディエゴ、CA)により、EC50値を計算する。
(マウス虚血性後肢試験)：全ての動物試験は、「実験動物の飼育と使用に関する指針(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)」(National Academy of Sciences；版権1996)及びProcter and Gamble Pharmaceuticals社の「施設の動物の飼育と使用に関する委員会ガイドライン(Institutional Animal Care and Use Committee guidelines)」に従い行う。Charles River Laboratory社(ポーテージ、MI)からの9〜10週齢の雄のC57Bl/6マウスを、試験に使用する。マウスには、ビヒクル(水性炭酸塩緩衝液、50mM；pH9.0)又はビヒクル中の化合物13の50mg/kg若しくは100mg/kgを、経口的に投薬する。動物には、3回投薬する：1日目午前8時及び午後5時、2日目午前8時。初回投与量後1時間で、イソフルランを使用する麻酔下で、片側性の動脈結紮を行う。大腿動脈を、膝窩動脈の起始部の近傍で結紮する。対側肢には、偽手術手技を施すことができる。結紮は、右側後肢と左側後肢の間で交互様式(alternating fashion)で行う。2日目午前8時の投薬の2時間後、マウスにイソフルランにより麻酔をかけながら、血液を心室穿刺により採取する。EPO分析のための血清試料を、ゲルクロット血清分離管を用いて得る。心臓、肝臓、及び腓腹筋を収集し、液体窒素中で瞬間凍結させ、使用時まで-80℃で貯蔵する。
(マウス血清EPOアッセイ)：マウス血清EPOを、R&D Systems社のマウスQuantikineエリスロポエチンELISAキットを、製造業者の指示に従い用いて検出する。
(マウス組織HIFウェスタンブロット分析)：-80℃で貯蔵したマウスからの組織を、液体窒素で冷却しながら乳鉢と乳棒で粉砕する。NE-PERキット(Pierce Biotechnology社)を用い、核抽出物を調製する。免疫沈降のために、核抽出物を、HIF-1αに対するモノクローナル抗体(Novus社、リトルトン、CO)に、組織：抗体の比200：1で添加する。この懸濁液を、コニカル微量遠心管中で、4℃で4時間インキュベーションする。次にこのチューブに、プロテインA/G-結合したアガロースビーズ(50％懸濁液の40μl)を添加する。一晩4℃で混転させた後、ビーズを、氷冷したリン酸緩衝食塩水により3回洗浄する。その後ビーズを、Laemmli試料緩衝液40μlにより、SDS-PAGEのために調製する。SDS-PAGE上で分離したタンパク質を、XCell-II Blot Moduleシステム(Invitrogen社、カールスバッド、CA)により、ニトロセルロースシート上に転写する。これらのブロットを、5％BSAによりブロックし、その後ウサギ抗体：HIF-1αの1：100希釈物(Novus社)と共に、インキュベーションする。次にブロットを、トリス-緩衝食塩水／Tween-20緩衝液により洗浄し、ホースラディッシュペルオキシダーゼ-複合型ヤギ抗-ウサギ二次抗体(Pierce社、ロックフォード、IL)と共にインキュベーションする。ブロットを、ECL試薬(Amersham社、ピスカタウェイ、NJ)により呈色させる。ブロット像は、Epson Expression 1600スキャナーにより捕獲する。
（6.9.2 推定HIFプロリル水酸化酵素阻害剤の実験分析）
(試験目的)：低酸素誘導因子(HIF)であると推定されるプロリル水酸化酵素阻害剤の、HIFプロリル水酸化酵素酵素活性を阻害し、これによりHIFを安定化し(HREルシフェラーゼ活性化)、且つヒト株化細胞(Hep3B細胞)におけるEPO生成(EPO免疫学的検定)を増加する活性を評価するため。
(材料及び方法)：(細胞培養)：ヒト肝細胞癌(Hep3B)細胞は、アメリカンタイプカルチャーコレクション(ATCC、マナサス、VA)から入手し、ATCC推奨に従い培養した。細胞は、加湿したインキュベーター内、95％空気と5％CO2の大気中で、37℃で培養した。化合物13は、ストック濃度50mMまで、DMSO(Sigma社)中に希釈した。
(細胞処置)：Hep3B細胞は、24ウェルプレート上にプレーティングした。Hep3B培養物のサブセットを、HIFレポータープラスミド(pHRE-ルシフェラーゼ)により一晩トランスフェクションした。(Shetaらの文献、Oncogene. 2001 Nov 15;20(52):7624-34参照)。細胞は、加湿したインキュベーター内、95％空気と5％CO2の大気中で、ビヒクル(1：1000 DMSO)又は50μmの被験化合物13に37℃で18 時間曝露した。
(分析)：48時間培養した後、引き続き細胞上清を収集し、15,000×gで15分間、4℃で遠心分離し、デブリを沈降させた。
(インビトロEPO誘導アッセイ)：分泌されたEPOレベルを、特異的免疫学的検定(MesoScale Discovery社、ゲイザースバーグ、MD)により、製造業者の指示に従い、アッセイした。
(インビトロHIFプロリル水酸化酵素阻害アッセイ)：細胞溶解液を、デュアルルシフェラーゼレポーター-アッセイ(Promega社、マジソン、WI、米国)を使用し、アッセイした。観察されたホタルルシフェラーゼ活性を、同時トランスフェクションしたウミシイタケルシフェラーゼに対し、正規化した。
(試験結果)：ヒト株化細胞(Hep3B細胞)において、化合物13を陰性対照としてのDMSOビヒクルと比較し、インビトロにおけるHIFプロリル水酸化酵素活性を阻害し、これによりHIFを安定化し(HREルシフェラーゼ活性化)及びEPO生成を増加する(EPO免疫学的検定)その能力について試験した。化合物13は、2つ組でアッセイした。ビヒクル対照を上回る倍数変化を計算した。化合物13は、濃度50μmで試験した。化合物が対照を≦1.0倍上回る活性を有する場合には、この化合物は不活性と見なされる。インビトロEPO誘導アッセイ、及びインビトロHIFプロリル水酸化酵素阻害アッセイにおいて得られた値を、表1及び表2に示している。驚くべきことに、化合物13は、HIFプロリル水酸化酵素活性を阻害すること及びEPO生成を増加することの両方であることがわかった。
表1：インビトロEPO誘導アッセイ
Figure 2016521747
 表2：インビトロHIFプロリル水酸化酵素阻害アッセイ
Figure 2016521747
本開示の特定の実施態様が例示されかつ説明されているが、本開示の精神及び範囲から逸脱しない限りは、様々な他の変更及び改変を行うことができることは、当業者には明らかであろう。従って添付された請求項が、本開示の範囲内であるそのような変更及び改変の全てを対象としていることが意図されている。

Claims (108)

  1. {[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である化合物の有効量を、貧血を有する患者へ投与することを含む、貧血を治療する方法であって、ここで1日量が、該化合物を、約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mg含む、前記方法。
  2. 前記化合物が、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の医薬として許容し得る塩である、請求項1記載の方法。
  3. 前記化合物が、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の溶媒和物である、請求項1記載の方法。
  4. 前記化合物が、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の水和物である、請求項1記載の方法。
  5. 前記化合物が、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸である、請求項1記載の方法。
  6. 前記1日量が、該化合物を約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mg含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
  7. 前記貧血が、慢性腎疾患に続発する貧血である、請求項1記載の方法。
  8. 前記慢性腎疾患が、慢性腎疾患の病期3、4、又は5である、請求項3記載の方法。
  9. 前記慢性腎疾患が、透析前の慢性腎疾患である、請求項3又は8記載の方法。
  10. 前記1日量が、(i)連続して投与されるか、又は(ii)不定期に投与されるか、又は(iii)1日1回経口投与されるか、又は(iv)1日2回投与される分割量として経口投与される、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
  11. 前記患者が、先に貧血の治療を受けていない、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
  12. 前記患者が、組換えエリスロポエチンによる治療に対し不応性である、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
  13. 前記患者が、先に貧血の治療を受けている、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
  14. 前記患者のヘモグロビンレベルが、
    a. 少なくとも約9.0g/dL及び約13.0g/dL以下のレベルで維持されるか；又は
    b. 少なくとも約10.0g/dL及び約13.0g/dL以下のレベルで維持されるか；又は
    c. 少なくとも約11.0g/dL及び約13.0g/dL以下のレベルで維持されるか；又は
    d. ベースラインヘモグロビンレベルに比べ少なくとも約1.2g/dL増加されている、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。
  15. 前記ヘモグロビンレベルが、該化合物の初回投与後、少なくとも約1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、又は約8週間で試験される、請求項14記載の方法。
  16. 前記方法が、鉄補給剤を投与することを含まない、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。
  17. 前記化合物が、任意に別の医薬品と併用投与される、請求項1〜16のいずれか一項記載の方法。
  18. 前記他の医薬品が、鉄補給剤である、請求項17記載の方法。
  19. 前記鉄補給剤が、該化合物の投与後少なくとも2時間で投与される、請求項18記載の方法。
  20. 前記鉄補給剤が、フェリチンが、約50ng/mL〜約300ng/mLのレベルで維持されるような量で投与される、請求項18又は19記載の方法。
  21. 前記鉄補給剤が、鉄元素の1日量約50mgで経口投与される、請求項18又は19記載の方法。
  22. 前記鉄補給剤が、(i)必要に応じて；(ii)連続して；及び／又は、(iii)不定期に投与される、請求項18〜21のいずれか一項記載の方法。
  23. 前記他の医薬品が、エリスロポエチン模倣薬である赤血球生成刺激剤(ESA)である、請求項17記載の方法。
  24. 前記他の医薬品が、rhEPO製品である、請求項23記載の方法。
  25. 前記rhEPO製品が、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、ダルベポエチン、及びペギネサチドから選択される、請求項24記載の方法。
  26. 前記ESAが、(i)救済療法として；(ii)連続して；及び／又は、(iii)不定期に、投与される、請求項23〜25のいずれか一項記載の方法。
  27. 前記化合物が、1日の同じ時間に1日1回投与される、請求項1〜26のいずれか一項記載の方法。
  28. 前記1日の時間が、午前中であるか又は午後の早い時間である、請求項27記載の方法。
  29. {[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である化合物の1日量を、貧血を有する患者へ投与することを含む、貧血を治療する方法であって、ここで1日量が約450mgである、前記方法。
  30. 前記1日量が、該化合物の1日量が約600mgであるように、約150mgだけ増加される、請求項29記載の方法。
  31. 前記1日量が、該化合物の1日量が約300mgであるように、約150mgだけ減少される、請求項29記載の方法。
  32. 前記1日量が、該化合物の1日量が約150mgであるように、約300mgだけ減少される、請求項29記載の方法。
  33. 貧血を治療する方法であって、
    a. {[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である化合物の初回1日量を、貧血を有する患者へ投与すること、
    b. 該患者におけるヘモグロビンレベルの1回目測定を行い、引き続き該患者におけるヘモグロビンレベルの2回目測定を行うことを含み、
    i. 2回目測定時の患者のヘモグロビンレベルが、約10.0g/dL未満であり、且つこのヘモグロビンのレベルが、1回目測定時のレベルと比べ、約0.5g/dL未満だけ減少している場合；又は
    ii. 2回目測定時の患者のヘモグロビンレベルが、約10.0g/dL未満であり、且つこのヘモグロビンのレベルが、1回目測定時のレベルと比べ、最大約0.4g/dLだけ変化している場合；又は
    iii. 2回目測定時の患者のヘモグロビンレベルが、約10.0〜約10.9g/dLであり、且つこのヘモグロビンのレベルが、1回目測定時のレベルと比べ、約0.5g/dL未満だけ減少している場合；
    c. 初回1日量よりも多い該化合物の調節された1日量を投与することを含む、前記方法。
  34. 前記化合物の調節された1日量が、初回1日量よりも約150mg多い、請求項33記載の方法。
  35. 貧血を治療する方法であって、
    a. {[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である化合物の初回1日量を、貧血を有する患者へ投与すること、
    b. 該患者におけるヘモグロビンレベルの1回目測定を行い、引き続き該患者におけるヘモグロビンレベルの2回目測定を行うことを含み、
    i. 2回目測定時の患者のヘモグロビンレベルが、約10.0g/dL未満であり、且つこのヘモグロビンのレベルが、1回目測定時のレベルと比べ、約1.5g/dLより多く増加している場合；又は
    ii. 2回目測定時の患者のヘモグロビンレベルが、約10.0〜約10.9g/dLであり、且つこのヘモグロビンのレベルが、1回目測定時のレベルと比べ、約1.5g/dLより多く増加している場合；又は
    iii. 2回目測定時の患者のヘモグロビンレベルが、約11.0〜約12.2g/dLであり、且つこのヘモグロビンのレベルが、1回目測定時のレベルと比べ、約1.0〜約1.4g/dLだけ増加している場合；又は
    iv. 2回目測定時の患者のヘモグロビンレベルが、約12.3〜約12.9g/dLであり、且つこのヘモグロビンのレベルが、1回目測定時のレベルと比べ、最大約0.4g/dLだけ減少しているか、若しくは最大約0.4g/dLだけ増加している場合；又は
    v. 2回目測定時の患者のヘモグロビンレベルが、約12.3〜約12.9g/dLであり、且つこのヘモグロビンのレベルが、1回目測定時のレベルと比べ、約0.5〜約0.9g/dLだけ増加している場合；
    c. 初回1日量未満である該化合物の調節された1日量を投与することを含む、前記方法。
  36. 前記化合物の調節された1日量が、初回1日量よりも約150mg少ない、請求項35記載の方法。
  37. 貧血を治療する方法であって、
    a. {[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である化合物の初回1日量を、貧血を有する患者へ投与すること、
    b. 該患者におけるヘモグロビンレベルの1回目測定を行い、引き続き該患者におけるヘモグロビンレベルの2回目測定を行うことを含み、
    i. 2回目測定時の患者のヘモグロビンレベルが、約11.0〜約12.2g/dLであり、且つこのヘモグロビンのレベルが、1回目測定時のレベルと比べ、約1.5g/dLより多くだけ増加している場合；又は
    ii. 2回目測定時の患者のヘモグロビンレベルが、約12.3〜約12.9g/dLであり、且つこのヘモグロビンのレベルが、1回目測定時のレベルと比べ、約1.0〜約1.4g/dLだけ増加している場合；又は
    iii. 2回目測定時の患者のヘモグロビンレベルが、約12.3〜約12.9g/dLであり、且つこのヘモグロビンのレベルが、1回目測定時のレベルと比べ、約1.5g/dLより多く増加している場合；
    c. 初回1日量未満である該化合物の調節された1日量を投与することを含む、前記方法。
  38. 前記化合物の調節された1日量が、初回1日量よりも約300mg少ない、請求項37記載の方法。
  39. 前記初回投与量が、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、又は450mgである、請求項33〜38のいずれか一項記載の方法。
  40. 前記最大1日量が、多くても750mgである、請求項33〜38のいずれか一項記載の方法。
  41. 前記最小1日量が、150mgであり、及び最大1日量が、多くても750mgである、請求項33〜38のいずれか一項記載の方法。
  42. 前記1回目と2回目の測定の間の期間が、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、又は8週間である、請求項33〜38のいずれか一項記載の方法。
  43. 前記1回目測定が、治療の開始前に行われる、請求項33〜42のいずれか一項記載の方法。
  44. 前記1回目測定が、治療開始後直ちに、又はその長くても1日、2日、3日、4日、5日、6日、若しくは1週間、若しくは2週間以内に行われる、請求項33〜42のいずれか一項記載の方法。
  45. 前記貧血が、慢性腎疾患に続発する貧血である、請求項33〜36のいずれか一項記載の方法。
  46. 前記慢性腎疾患が、慢性腎疾患の病期3、4、又は5である、請求項45記載の方法。
  47. 前記慢性腎疾患が、透析前の慢性腎疾患である、請求項45又は46記載の方法。
  48. 前記1日量が、(i)連続して、(ii)不定期に、(iii)経口的に1日1回；及び／又は、(iv)経口的に1日2回投与される分割量として、投与される、請求項33〜47のいずれか一項記載の方法。
  49. 前記患者が、先に貧血の治療を受けていない、請求項33〜48のいずれか一項記載の方法。
  50. 前記患者が、組換えエリスロポエチンによる治療に対し不応性である、請求項33〜48のいずれか一項記載の方法。
  51. 前記化合物が、任意に別の医薬品と併用投与される、請求項33〜50のいずれか一項記載の方法。
  52. 前記他の医薬品が、鉄補給剤である、請求項51記載の方法。
  53. 前記鉄補給剤が、該化合物の投与後少なくとも2時間で投与される、請求項52記載の方法。
  54. 前記鉄補給剤が、フェリチンが、約50ng/mL〜約300ng/mLのレベルで維持されるような量で投与される、請求項51〜53記載の方法。
  55. 前記鉄補給剤が、鉄元素の1日量約50mgで経口投与される、請求項51〜53記載の方法。
  56. 前記鉄補給剤が、(i)連続して；及び／又は、(ii)不定期に投与される、請求項51〜53記載の方法。
  57. 前記方法が、鉄補給剤の投与を含まない、請求項33〜50のいずれか一項記載の方法。
  58. 前記他の医薬品が、エリスロポエチン模倣薬である赤血球生成刺激剤(ESA)である、請求項51記載の方法。
  59. 前記他の医薬品が、rhEPO製品である、請求項58記載の方法。
  60. 前記rhEPO製品が、エポエチンアルファである、請求項59記載の方法。
  61. 前記ESAが、救済療法として投与される、請求項58〜60のいずれか一項記載の方法。
  62. 前記ESAが、連続して及び／又は不定期に投与される、請求項58〜60のいずれか一項記載の方法。
  63. 式(I)の化合物の医薬としての有効量を対象へ投与することを含む、対象における貧血を治療する方法であって：
    Figure 2016521747
     （式中：
    R及びR1は、各々独立して：
    (i)水素、
    (ii)置換若しくは非置換のフェニル；又は
    (iii)置換若しくは非置換のヘテロアリール；であり、
    該置換は：
    (i)C1-C4アルキル；
    (ii)C3-C4シクロアルキル；
    (iii)C1-C4アルコキシ；
    (iv)C3-C4シクロアルコキシ；
    (v) C1-C4ハロアルキル；
    (vi) C3-C4ハロシクロアルキル；
    (vii)ハロゲン；
    (viii)シアノ；
    (ix)NHC(O)R4；
    (x)C(O)NR5aR5b；及び
    (xi)ヘテロアリール；から選択されるか、又は
    (xii)2個の置換基は一緒に、5〜7個の原子を有する縮合環を形成し；
    R4は、C1-C4アルキル又はC3-C4シクロアルキルであり；
    R5a及びR5bは、各々独立して：
    (i)水素；
    (ii)C1-C4アルキル；
    (iii)C3-C4シクロアルキル；から選択されるか、又は
    (iv)R5a及びR5bは一緒に、3〜7個の原子を有する環を形成し；
    R2は、
    (i)OR6
    (ii)NR7aR7b；から選択され、及び
    R6は、水素及びC1-C4アルキル又はC3-C4シクロアルキルから選択され；
    R7a及びR7bは、各々独立して：
    (i)水素；
    (ii)C1-C4アルキル若しくはC3-C4シクロアルキル；から選択されるか、又は
    (iii)R7a及びR7bは一緒に、3〜7個の原子を有する環を形成し；
    R3は、水素、メチル、及びエチルから選択され；
    Lは、構造-[C(R8aR8b)]n-を有する連結単位であり；
    R8a及びR8bは、各々独立して水素、メチル及びエチルから選択され；
    nは、1〜3の整数であり；並びに
    R9は、水素及びメチルから選択される。)；
    該医薬としての有効量は、日周パターンで、エリスロポエチンの全体レベルを増加するのに適している、前記方法。
  64. 前記化合物が、1日1回投与される、請求項63記載の方法。
  65. 前記エリスロポエチンのトラフレベルが、投与工程直前の対象におけるエリスロポエチンのトラフレベルと比べ、多くても1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、又は20％だけ上昇される、請求項63記載の方法。
  66. 前記投与工程が、午後に行われる、請求項63記載の方法。
  67. 前記式(I)の化合物が、下記構造を有する化合物1である、請求項63記載の方法：
    Figure 2016521747
     。
  68. 前記医薬としての有効量が、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、又は450mgである、請求項63記載の方法。
  69. 前記貧血が、慢性腎疾患に続発又は付随する貧血；化学療法に付随するか又は化学療法から生じる貧血；或いは、AIDSに付随する貧血である、請求項63〜68のいずれか一項記載の方法。
  70. 減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態を治療する方法であって、その血清鉄レベルを、ベースライン血清鉄レベルに比べ著しく増加することなく、総鉄結合能(TIBC)を患者におけるベースラインTIBCと比べ上昇するように、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の連続的投与量の十分な回数を、減退したEPOの内因性生成に関連した疾患又は状態を有する患者へ投与することを含む、前記方法。
  71. 増加した血清鉄レベルに付随する心臓血管系副作用及び血栓塞栓事象のリスクが、最小化される、請求項70記載の方法。
  72. 前記トランスフェリン飽和度(TSAT)が、ベースラインTSATに比べ減少する、請求項70又は71記載の方法。
  73. 前記血清鉄レベルが、ベースライン血清鉄レベルに比べ減少する、請求項70〜72のいずれか一項記載の方法。
  74. 前記TIBCが、ベースラインTIBCに比べ、少なくとも約10μg/dL、20μg/dL、30μg/dL、40μg/dL、50μg/dL、又は少なくとも約60μg/dLだけ増加する、請求項70〜73のいずれか一項記載の方法。
  75. 前記TIBCのベースラインTIBCに比べた増加が、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、又は約6週間にわたり生じる、請求項74記載の方法。
  76. 前記血清鉄レベルが、ベースライン血清鉄レベルと比べ、約20μg/dL未満、約15μg/dL未満、約10μg/dL未満、又は約5μg/dL未満だけ増加する、請求項70〜75のいずれか一項記載の方法。
  77. 前記疾患又は状態が、貧血である、請求項70〜76のいずれか一項記載の方法。
  78. 前記貧血が、慢性腎疾患(CKD)に続発する貧血である、請求項77記載の方法。
  79. 前記慢性腎疾患が、慢性腎疾患病期3、4、又は5である、請求項78記載の方法。
  80. 前記慢性腎疾患が、透析前の慢性腎疾患である、請求項78記載の方法。
  81. 前記HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤が、1日1回投与される、請求項70〜80のいずれか一項記載の方法。
  82. 前記HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤が、経口投与される、請求項70〜81のいずれか一項記載の方法。
  83. 前記HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤が、複素環式カルボキサミドである、請求項70〜82のいずれか一項記載の方法。
  84. 前記HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤が、ピリジンカルボキサミド、キノリンカルボキサミド、及びイソキノリンカルボキサミドから選択される、請求項83記載の方法。
  85. 前記HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤が、式(I)の構造を有する化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物である、請求項70〜82のいずれか一項記載の方法：
    Figure 2016521747
     （式中：
    R及びR1は、各々独立して：
    (i)水素、
    (ii)置換若しくは非置換のフェニル；又は
    (iii)置換若しくは非置換のヘテロアリール；であり、
    該置換は：
    (i)C1-C4アルキル；
    (ii)C3-C4シクロアルキル；
    (iii)C1-C4アルコキシ；
    (iv)C3-C4シクロアルコキシ；
    (v)C1-C4ハロアルキル；
    (vi)C3-C4ハロシクロアルキル；
    (vii)ハロゲン；
    (viii)シアノ；
    (ix)NHC(O)R4；
    (x)C(O)NR5aR5b；及び
    (xi)ヘテロアリール；から選択されるか、又は
    (xii)2個の置換基は一緒に、5〜7個の原子を有する縮合環を形成し；
    R4は、C1-C4アルキル又はC3-C4シクロアルキルであり；
    R5a及びR5bは、各々独立して：
    (i)水素；
    (ii)C1-C4アルキル；
    (iii)C3-C4シクロアルキル；から選択されるか、又は
    (iv)R5a及びR5bは一緒に、3〜7個の原子を有する環を形成し；
    R2は、
    (i)OR6、
    (ii)NR7aR7b；から選択され、及び
    R6は、水素及びC1-C4アルキル又はC3-C4シクロアルキルから選択され；
    R7a及びR7bは、各々独立して：
    (i)水素；
    (ii)C1-C4アルキル若しくはC3-C4シクロアルキル；から選択されるか、又は
    (iii)R7a及びR7bは一緒に、3〜7個の原子を有する環を形成し；
    R3は、水素、メチル、及びエチルから選択され；
    Lは、構造-[C(R8aR8b)]n-を有する連結単位であり；
    R8a及びR8bは、各々独立して水素、メチル及びエチルから選択され；
    nは、1〜3の整数であり；並びに
    R9は、水素及びメチルから選択される。）。
  86. 前記R及びR1は、その両方が水素であるというわけではない、請求項85記載の方法。
  87. 前記HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤が、下記構造を有する化合物1、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物である、請求項85記載の方法：
    Figure 2016521747
     。
  88. 慢性腎疾患に続発する重篤でない貧血、うっ血性心不全に続発する重篤でない貧血、及び加齢の特発性貧血から選択される疾患又は状態を治療する方法であって、患者におけるヘプシジンレベルをベースラインヘプシジン発現レベルに比べ著しく減少することなく、患者の血清ヘモグロビンレベルをベースライン血清ヘモグロビンレベルと比べ上昇するように、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の連続的投与量の十分な回数を、慢性腎疾患に続発する重篤でない貧血、うっ血性心不全に続発する重篤でない貧血、又は加齢の特発性貧血を有する患者へ投与することを含む、前記方法。
  89. 前記患者の血清ヘモグロビンレベルが、1週間の期間にわたり又は2週間の期間にわたり又は3週間の期間にわたり又は4週間の期間にわたり又は5週間の期間にわたり又は6週間の期間にわたり、ベースラインヘモグロビンレベルと比べ約0.1〜約1.0g/dLだけ上昇される、請求項88記載の方法。
  90. 患者の血清ヘモグロビンレベルが：
    a. 1週間の期間にわたり又は2週間の期間にわたり、ベースラインヘモグロビンレベルと比べ、約0.1g/dLだけ；又は
    b. 3週間の期間にわたり、ベースラインヘモグロビンレベルと比べ、約0.5g/dLだけ；又は
    c. 4週間の期間にわたり又は5週間の期間にわたり又は6週間の期間にわたり、ベースラインヘモグロビンレベルと比べ、約0.6g/dLだけ：
    上昇される、請求項89記載の方法。
  91. ヘプシジンタンパク質発現が、ベースラインヘプシジン発現レベルと比べ、約20％未満、約15％未満、約10％未満、約5％未満、約4％未満、約3％未満、約2％未満、又は約1％未満減少する、請求項88〜90のいずれか一項記載の方法。
  92. 前記疾患又は状態が、慢性腎疾患に続発する重篤でない貧血、重篤でないうっ血性心不全、又は加齢の特発性貧血である、請求項88〜91のいずれか一項記載の方法。
  93. 前記HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤が、1日1回及び／又は経口的に投与される、請求項88〜92のいずれか一項記載の方法。
  94. 前記HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤が、複素環式カルボキサミドである、請求項88〜93のいずれか一項記載の方法。
  95. 前記HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤が、ピリジンカルボキサミド、キノリンカルボキサミド、及びイソキノリンカルボキサミドから選択される、請求項94記載の方法。
  96. 前記HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤が、式(I)の構造を有する化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物である、請求項88〜95のいずれか一項記載の方法：
    Figure 2016521747
     （式中：
    R及びR1は、各々独立して：
    (i)水素、
    (ii)置換若しくは非置換のフェニル；又は
    (iii)置換若しくは非置換のヘテロアリール；であり、
    該置換は：
    (i)C1-C4アルキル；
    (ii)C3-C4シクロアルキル；
    (iii)C1-C4アルコキシ；
    (iv)C3-C4シクロアルコキシ；
    (v)C1-C4ハロアルキル；
    (vi)C3-C4ハロシクロアルキル；
    (vii)ハロゲン；
    (viii)シアノ；
    (ix)NHC(O)R4；
    (x)C(O)NR5aR5b；及び
    (xi)ヘテロアリール；から選択されるか、又は
    (xii)2個の置換基は一緒に、5〜7個の原子を有する縮合環を形成し；
    R4は、C1-C4アルキル又はC3-C4シクロアルキルであり；
    R5a及びR5bは、各々独立して：
    (i)水素；
    (ii)C1-C4アルキル；
    (iii)C3-C4シクロアルキル；から選択されるか、又は
    (iv)R5a及びR5bは一緒に、3〜7個の原子を有する環を形成し；
    R2は、
    (i)OR6、
    (ii)NR7aR7b；から選択され、及び
    R6は、水素及びC1-C4アルキル又はC3-C4シクロアルキルから選択され；
    R7a及びR7bは、各々独立して：
    (i)水素；
    (ii)C1-C4アルキル若しくはC3-C4シクロアルキル；から選択されるか、又は
    (iii)R7a及びR7bは一緒に、3〜7個の原子を有する環を形成し；
    R3は、水素、メチル、及びエチルから選択され；
    Lは、構造-[C(R8aR8b)]n-を有する連結単位であり；
    R8a及びR8bは、各々独立して水素、メチル及びエチルから選択され；
    nは、1〜3の整数であり；並びに
    R9は、水素及びメチルから選択される。）。
  97. 前記R及びR1は、その両方が水素であるというわけではない、請求項96記載の方法。
  98. 前記HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤が、下記構造を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物である、請求項96記載の方法：
    Figure 2016521747
     。
  99. 貧血を治療する方法であって、下記式を有する化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩若しくは互変異性体の有効量を、貧血を有する患者へ投与することを含む、前記方法：
    Figure 2016521747
     （式中：
    Lは、C1-6アルキルであり；並びに
    R1及びR2は、独立してH又はC1-6アルキルである。)。
  100. HIFプロリル水酸化酵素を阻害することにより改善される疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、下記式を有する化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩若しくは互変異性体の有効量を、HIFプロリル水酸化酵素を阻害することにより改善される疾患又は障害を有する患者へ投与することを含む、前記方法：
    Figure 2016521747
     （式中：
    Lは、C1-6アルキルであり；並びに
    R1及びR2は、独立してH又はC1-6アルキルである。)。
  101. HIF-αを安定化することにより改善される疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、下記式を有する化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩若しくは互変異性体の有効量を、HIF-αを安定化することにより改善される疾患又は障害を有する患者へ投与することを含む、前記方法：
    Figure 2016521747
     （式中：
    Lは、C1-6アルキルであり；並びに
    R1及びR2は、独立してH又はC1-6アルキルである。)。
  102. 減退された内因性赤血球生成に関連した疾患又は状態を治療又は予防する方法であって、下記式を有する化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩若しくは互変異性体の有効量を、減退された内因性赤血球生成に関連した疾患又は障害を有する患者へ投与することを含む、前記方法：
    Figure 2016521747
     （式中：
    Lは、C1-6アルキルであり；並びに
    R1及びR2は、独立してH又はC1-6アルキルである。)。
  103. ヒト細胞における内因性EPO生成を増加する方法であって、下記式を有する化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩若しくは互変異性体を、該ヒト細胞と接触させることを含む、前記方法：
    Figure 2016521747
     （式中：
    Lは、C1-6アルキルであり；並びに
    R1及びR2は、独立してH又はC1-6アルキルである。)。
  104. ヒト細胞における内因性EPO反応を誘導する方法であって、式(V)を有する化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩若しくは互変異性体を、該ヒト細胞と接触させることを含む、前記方法：
    Figure 2016521747
     （式中：
    Lは、C1-6アルキルであり；並びに
    R1及びR2は、独立してH又はC1-6アルキルである。)。
  105. 前記化合物が、下記構造を有する化合物13、又はその医薬として許容し得る塩若しくは互変異性体である、請求項99〜104のいずれか一項記載の方法：
    Figure 2016521747
     。
  106. 下記式(V)を有する化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩若しくは互変異性体を含有する、医薬組成物：
    Figure 2016521747
     （式中：
    Lは、C1-6アルキルであり；並びに
    R1及びR2は、独立してH又はC1-6アルキルである。)。
  107. 前記化合物が、下記構造を有する化合物13、又はその医薬として許容し得る塩若しくは互変異性体である、請求項106記載の医薬組成物：
    Figure 2016521747
     。
  108. 経口投与に適している、請求項106又は107記載の医薬組成物。
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