CN115003297A - 使用伐达度司他的治疗方法 - Google Patents

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埃米尔·德戈马
丸山畅子
金子玄树
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Abstract

本发明提供使用伐达度司他(vadadustat)(化合物1)治疗慢性肾病(CKD)患者中的贫血的方法，包括适用于患者的转换、校正和维持疗法的方法。举例来说，本文中所描述的方法为持久的，可持续24‑52周观测到功效。本文中所描述的方法可尤其有利于从包括施用红血球生成素刺激剂(ESA，例如阿法达贝泊汀(darbepoetin alfa；DA))的先前贫血治疗转换的患者、进行透析(例如，腹膜透析或血液透析)的CKD患者或具有某些血红素(Hb)水平的CKD患者。

Description

使用伐达度司他的治疗方法
相关联申请交叉引用
本申请要求保护2019年10月31日提交的美国临时申请案第62/928,994号、2019年11月6日提交的美国临时申请案第62/931,458号、2019年11月8日提交的美国临时申请案第62/933,077号和2020年9月2日提交的美国临时申请案第63/073,612号的权利，其内容各自以全文引用的方式并入本文中。
背景技术
使用红血球生成刺激剂(ESA)，例如阿法依泊汀(epoetin alfa)、倍他依泊汀(epoetin beta)、达贝泊汀(darbepoetin)或聚乙二醇肽(peginesatide)治疗与慢性肾病(CKD)相关联的贫血通常引起长期、超生理红血球生成素(EPO)水平，其与增加的不合需要的心血管副作用，包括高血压和血栓栓塞事件相关联。因此，需要在不存在长期、超生理红血球生成素(EPO)水平的情况下治疗与慢性肾病(CKD)相关联的贫血。
发明内容
本发明提供用于治疗患有与慢性肾病(CKD)相关联的贫血的患者的有效方法，包括适用于患者的转换、校正和维持疗法的方法。举例来说，本文中所描述的方法为持久的，可持续至少约24-52周或至少约260周观测到功效。本文中所描述的方法可为广泛适用的，但尤其有利于从包括施用红血球生成素刺激剂(ESA)(例如，阿法达贝泊汀(darbepoetinalfa；DA)、阿法依泊汀或倍他依泊汀)的先前贫血治疗转换的患者、先前几乎未或未暴露于ESA的患者、透析依赖性CKD患者(DD-CKD患者)、非透析依赖性CKD患者(NDD-CKD)或具有某些血红素(Hb)水平的CKD患者。
本发明的方法包括用于治疗贫血的方法。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000021
或其药学上可接受的盐，持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约24周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约28周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约32周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约36周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约40周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约44周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约48周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约52周。
在实施例中，患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)。在实施例中，患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)。
在实施例中，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。在实施例中，在施用化合物1的剂量之前的筛检期之前的约八周内或期间，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。在实施例中，在施用化合物1的剂量之前的筛检期之前的约六周内或期间，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。在实施例中，筛检期为至多约八周。在实施例中，筛检期为至多约6周。在实施例中，筛检期为至多约4周。
在实施例中，红血球生成刺激剂为依泊汀(epoetin)、阿法达贝泊汀、甲氧基聚乙二醇-倍他依泊汀(聚乙二醇化倍他依泊汀)或其组合。在实施例中，红血球生成刺激剂为依泊汀。在实施例中，红血球生成刺激剂为阿法达贝泊汀。在实施例中，红血球生成刺激剂为甲氧基聚乙二醇-倍他依泊汀(聚乙二醇化倍他依泊汀)。
在实施例中，依泊汀为阿法依泊汀、倍他依泊汀、伽玛依泊汀(epoetin gamma)、卡巴依泊汀(epoetin kappa)或其任何组合。
在实施例中，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)以本文中所描述的任何ESA剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法依泊汀以每周3次约10U/kg至约500U/kg的量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法依泊汀以每周3次约10U/kg至约300U/kg的量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法依泊汀以每周3次约50U/kg至约300U/kg的量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法依泊汀以每周3次约50U/kg至约100U/kg的量治疗。在实施例中，患者先前已用倍他依泊汀以每两周一次约0.6mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用倍他依泊汀以每两周一次约1.2mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用依泊汀以每周约≥4500IU的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用依泊汀以约<4500IU的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每四周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每两周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每周一次约≥15μg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每周一次约<15μg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用聚乙二醇化倍他依泊汀以每两周一次约0.6mcg/kg至约1.20mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用聚乙二醇化倍他依泊汀以每月一次约0.6mcg/kg至约1.20mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前未用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。
在实施例中，剂量包括约150-600mg化合物1。
在实施例中，剂量包括约150mg化合物1。在实施例中，剂量包括约300mg化合物1。在实施例中，剂量包括约450mg化合物1。在实施例中，剂量包括约600mg化合物1。
在实施例中，每天一次施用化合物1的剂量。在实施例中，每周一次施用化合物1的剂量。在实施例中，每周三次施用化合物1的剂量。
在实施例中，剂量包括约150mg化合物1，且剂量为每天一次施用。在实施例中，剂量包括约300mg化合物1，且剂量为每天一次施用。在实施例中，剂量包括约450mg化合物1，且剂量为每天一次施用。在实施例中，剂量包括约600mg化合物1，且剂量为每天一次施用。
在实施例中，剂量包括约150mg化合物1，且剂量为每天三次施用。在实施例中，剂量包括约300mg化合物1，且剂量为每天三次施用。在实施例中，剂量包括约450mg化合物1，且剂量为每天三次施用。在实施例中，剂量包括约600mg化合物1，且剂量为每天三次施用。
在实施例中，患者的血红素水平为约8.0g/dL至约13.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约8.0g/dL至约12.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约8.0g/dL至约11.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约9.0g/dL至约12.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约9.5g/dL至约12.0g/dL。患者的血红素水平为约9.0g/dL至约12.5g/dL。
在实施例中，患者的血清铁蛋白含量约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％。在实施例中，患者的血清铁蛋白含量约≥100ng/mL。在实施例中，患者的转铁蛋白饱和度(TSAT)约≥20％。在实施例中，患者的血清铁蛋白含量约≥100ng/mL和转铁蛋白饱和度(TSAT)约≥20％。
在实施例中，患者的总铁结合能力(TIBC)相对于基线水平得到增加。基线水平为施用化合物1之前的患者的TIBC水平。
在实施例中，患者的铁调素(hepcidin)水平相对于基线水平得到降低。基线水平为施用化合物1之前的患者的铁调素水平。
在实施例中，患者的血清铁蛋白水平相对于基线水平得到降低。基线水平为施用化合物1之前的患者的血清铁蛋白水平。
在实施例中，患者为成年人。在实施例中，患者≥18岁。在实施例中，患者≥20岁。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000041
或其药学上可接受的盐，持续至少约52周。
在另一方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000051
或其药学上可接受的盐，持续至少约52周，其中
剂量包括约150-600mg化合物1，且其中剂量为每天一次施用。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000052
或其药学上可接受的盐，持续至少约52周，其中
剂量包括约150-600mg化合物1，且其中剂量为每周一次施用。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000053
或其药学上可接受的盐，持续至少约52周，其中
剂量包括约150-600mg化合物1，且其中剂量为每周三次施用。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000054
或其药学上可接受的盐，持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周，其中剂量包括约150-600mg化合物1，且其中剂量为每天一次施用。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000061
或其药学上可接受的盐，持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周，其中剂量包括约150-600mg化合物1，且其中剂量为每周一次施用。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000062
或其药学上可接受的盐，持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周，其中剂量包括约150-600mg化合物1，且其中剂量为每周三次施用。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000063
或其药学上可接受的盐，持续至少约53-260周。
在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约53周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约64周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约76周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约88周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约104周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约116周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约128周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约140周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约156周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约168周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约180周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约192周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约208周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约260周。
在实施例中，患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)。在实施例中，患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)。
在实施例中，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。在实施例中，在施用化合物1的剂量之前的筛检期之前的约八周内或期间，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。在实施例中，在施用化合物1的剂量之前的筛检期之前的约六周内或期间，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。在实施例中，筛检期为至多约八周。在实施例中，筛检期为至多约6周。在实施例中，筛检期为至多约4周。
在实施例中，红血球生成刺激剂为依泊汀、阿法达贝泊汀、甲氧基聚乙二醇-倍他依泊汀(聚乙二醇化倍他依泊汀)或其组合。在实施例中，红血球生成刺激剂为依泊汀。在实施例中，红血球生成刺激剂为阿法达贝泊汀。在实施例中，红血球生成刺激剂为甲氧基聚乙二醇-倍他依泊汀(聚乙二醇化倍他依泊汀)。
在实施例中，依泊汀为阿法依泊汀、倍他依泊汀、伽玛依泊汀、卡巴依泊汀或其任何组合。
在实施例中，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)以本文中所描述的任何ESA剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法依泊汀以每周3次约50U/kg至约300U/kg的量治疗。在实施例中，患者先前已用倍他依泊汀以每两周一次约0.6mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用倍他依泊汀以每两周一次约1.2mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用依泊汀以每周约≥4500IU的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用依泊汀以约<4500IU的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每四周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每两周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每周一次约≥15μg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每周一次约<15μg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用聚乙二醇化倍他依泊汀以每两周一次约0.6mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用聚乙二醇化倍他依泊汀以每月一次约1.20mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前未用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。
在实施例中，剂量包括约150-600mg化合物1。
在实施例中，剂量包括约150mg化合物1。在实施例中，剂量包括约300mg化合物1。在实施例中，剂量包括约450mg化合物1。在实施例中，剂量包括约600mg化合物1。
在实施例中，每天一次施用化合物1的剂量。在实施例中，每周一次施用化合物1的剂量。在实施例中，每周三次施用化合物1的剂量。
在实施例中，剂量包括约150mg化合物1，且剂量为每天一次施用。在实施例中，剂量包括约300mg化合物1，且剂量为每天一次施用。在实施例中，剂量包括约450mg化合物1，且剂量为每天一次施用。在实施例中，剂量包括约600mg化合物1，且剂量为每天一次施用。
在实施例中，剂量包括约150mg化合物1，且剂量为每天三次施用。在实施例中，剂量包括约300mg化合物1，且剂量为每天三次施用。在实施例中，剂量包括约450mg化合物1，且剂量为每天三次施用。在实施例中，剂量包括约600mg化合物1，且剂量为每天三次施用。
在实施例中，患者的血红素水平为约8.0g/dL至约13.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约8.0g/dL至约12.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约8.0g/dL至约11.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约9.0g/dL至约12.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约9.5g/dL至约12.0g/dL。患者的血红素水平为约9.0g/dL至约12.5g/dL。
在实施例中，患者的血清铁蛋白含量约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％。在实施例中，患者的血清铁蛋白含量约≥100ng/mL。在实施例中，患者的转铁蛋白饱和度(TSAT)约≥20％。在实施例中，患者的血清铁蛋白含量约≥100ng/mL和转铁蛋白饱和度(TSAT)约≥20％。
在实施例中，患者的总铁结合能力(TIBC)相对于基线水平得到增加。基线水平为施用化合物1之前的患者的TIBC水平。
在实施例中，患者的铁调素水平相对于基线水平得到降低。基线水平为施用化合物1之前的患者的铁调素水平。
在实施例中，患者的血清铁蛋白水平相对于基线水平得到降低。基线水平为施用化合物1之前的患者的血清铁蛋白水平。
在实施例中，患者为成年人。在实施例中，患者≥18岁。在实施例中，患者≥20岁。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000091
或其药学上可接受的盐，持续至少约53-260周，其中
剂量包括约150-600mg化合物1，且其中剂量为每天一次施用。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000092
或其药学上可接受的盐，持续至少约53-260周，其中
剂量包括约150-600mg化合物1，且其中剂量为每周一次施用。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000101
或其药学上可接受的盐，持续至少约53-260周，其中
剂量包括约150-600mg化合物1，且其中剂量为每周三次施用。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000102
或其药学上可接受的盐，
其中患者的血红素水平为约8.0g/dL至约13.0g/dL。
在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约24周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约28周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约32周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约36周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约40周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约44周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约48周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约52周。
在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约53周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约64周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约76周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约88周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约104周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约116周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约128周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约140周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约156周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约168周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约180周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约192周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约208周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约260周。
在实施例中，患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)。在实施例中，患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)。
在实施例中，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。在实施例中，在施用化合物1的剂量之前的筛检期之前的约八周内或期间，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。在实施例中，在施用化合物1的剂量之前的筛检期之前的约六周内或期间，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。在实施例中，筛检期为至多约八周。在实施例中，筛检期为至多约6周。在实施例中，筛检期为至多约4周。
在实施例中，红血球生成刺激剂为依泊汀、阿法达贝泊汀、甲氧基聚乙二醇-倍他依泊汀(聚乙二醇化倍他依泊汀)或其组合。在实施例中，红血球生成刺激剂为依泊汀。在实施例中，红血球生成刺激剂为阿法达贝泊汀。在实施例中，红血球生成刺激剂为甲氧基聚乙二醇-倍他依泊汀(聚乙二醇化倍他依泊汀)。
在实施例中，依泊汀为阿法依泊汀、倍他依泊汀、伽玛依泊汀、卡巴依泊汀或其任何组合。
在实施例中，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)以本文中所描述的任何ESA剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法依泊汀以每周3次约50U/kg至约300U/kg的量治疗。在实施例中，患者先前已用倍他依泊汀以每两周一次约0.6mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用倍他依泊汀以每两周一次约1.2mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用依泊汀以每周约≥4500IU的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用依泊汀以约<4500IU的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每四周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每两周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每周一次约≥15μg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每周一次约<15μg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用聚乙二醇化倍他依泊汀以每两周一次约0.6mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用聚乙二醇化倍他依泊汀以每月一次约1.20mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前未用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。
在实施例中，剂量包括约150-600mg化合物1。
在实施例中，剂量包括约150mg化合物1。在实施例中，剂量包括约300mg化合物1。在实施例中，剂量包括约450mg化合物1。在实施例中，剂量包括约600mg化合物1。
在实施例中，每天一次施用化合物1的剂量。在实施例中，每周一次施用化合物1的剂量。在实施例中，每周三次施用化合物1的剂量。
在实施例中，剂量包括约150mg化合物1，且剂量为每天一次施用。在实施例中，剂量包括约300mg化合物1，且剂量为每天一次施用。在实施例中，剂量包括约450mg化合物1，且剂量为每天一次施用。在实施例中，剂量包括约600mg化合物1，且剂量为每天一次施用。
在实施例中，剂量包括约150mg化合物1，且剂量为每天三次施用。在实施例中，剂量包括约300mg化合物1，且剂量为每天三次施用。在实施例中，剂量包括约450mg化合物1，且剂量为每天三次施用。在实施例中，剂量包括约600mg化合物1，且剂量为每天三次施用。
在实施例中，患者的血红素水平为约8.0g/dL至约13.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约8.0g/dL至约12.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约8.0g/dL至约11.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约9.0g/dL至约12.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约9.5g/dL至约12.0g/dL。患者的血红素水平为约9.0g/dL至约12.5g/dL。
在实施例中，患者的血清铁蛋白含量约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％。在实施例中，患者的血清铁蛋白含量约≥100ng/mL。在实施例中，患者的转铁蛋白饱和度(TSAT)约≥20％。在实施例中，患者的血清铁蛋白含量约≥100ng/mL和转铁蛋白饱和度(TSAT)约≥20％。
在实施例中，患者的总铁结合能力(TIBC)相对于基线水平得到增加。基线水平为施用化合物1之前的患者的TIBC水平。
在实施例中，患者的铁调素水平相对于基线水平得到降低。基线水平为施用化合物1之前的患者的铁调素水平。
在实施例中，患者的血清铁蛋白水平相对于基线水平得到降低。基线水平为施用化合物1之前的患者的血清铁蛋白水平。
在实施例中，患者为成年人。在实施例中，患者≥18岁。在实施例中，患者≥20岁。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000131
或其药学上可接受的盐，
其中患者的血红素水平为约8.0g/dL至约13.0g/dL，其中剂量包括约150-600mg化合物1，且其中剂量为每天一次施用。
在另一方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000132
或其药学上可接受的盐，持续至少约52周，其中患者的血红素水平为约8.0g/dL至约13.0g/dL，其中剂量包括约150-600mg化合物1，且其中剂量为每天一次施用。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000133
或其药学上可接受的盐，
其中患者的血红素水平为约8.0g/dL至约13.0g/dL，其中剂量包括约150-600mg化合物1，且其中剂量为每周一次施用。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000141
或其药学上可接受的盐，
其中患者的血红素水平为约8.0g/dL至约13.0g/dL，其中剂量包括约150-600mg化合物1，且其中剂量为每周三次施用。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000142
或其药学上可接受的盐，
其中患者的血红素水平为约8.0g/dL至约13.0g/dL，且其中患者的血清铁蛋白水平为约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000143
或其药学上可接受的盐，
其中患者的血红素水平为约8.0g/dL至约13.0g/dL，且其中患者的血清铁蛋白水平为约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％，其中剂量包括约150-600mg化合物1，且其中剂量为每天一次施用。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000151
或其药学上可接受的盐，
其中患者的血红素水平为约8.0g/dL至约13.0g/dL，且其中患者的血清铁蛋白水平为约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％，其中剂量包括约150-600mg化合物1，且其中剂量为每周一次施用。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000152
或其药学上可接受的盐，
其中患者的血红素水平为约8.0g/dL至约13.0g/dL，且其中患者的血清铁蛋白水平为约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％，其中剂量包括约150-600mg化合物1，且其中剂量为每周三次施用。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000153
或其药学上可接受的盐，获得患者的血红素(Hb)水平，且如果患者的血红素(Hb)水平<11.0g/dL或>11.5g/dL，那么将剂量调节约150mg化合物1。
在实施例中，患者的血红素水平为约<11.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约>11.5g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约≥9.5g/dL至约<11.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约≥8.0g/dL至约<11.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约≥12.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约≥13.0g/dL。
在实施例中，所述方法包括如果患者的血红素(Hb)水平<10.0g/dL或>11.5g/dL，那么将剂量调节约150mg化合物1。在实施例中，所述方法包括如果患者的血红素(Hb)水平<10.0g/dL或>12.5g/dL，那么将剂量调节约150mg化合物1。在实施例中，所述方法包括如果患者的血红素(Hb)水平<10.0g/dL，那么将剂量调节约150mg化合物1。在实施例中，所述方法包括如果患者的血红素(Hb)水平>11.5g/dL，那么将剂量调节约150mg化合物1。
在实施例中，剂量调节为至少每2周进行不超过一次。在实施例中，剂量调节为至少每4周进行不超过一次。在实施例中，剂量调节为至少每6周进行不超过一次。
在实施例中，患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)。在实施例中，患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)。
在实施例中，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。在实施例中，在施用化合物1的剂量之前的筛检期之前的约八周内或期间，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。在实施例中，在施用化合物1的剂量之前的筛检期之前的约六周内或期间，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。在实施例中，筛检期为至多约八周。在实施例中，筛检期为至多约6周。在实施例中，筛检期为至多约4周。
在实施例中，红血球生成刺激剂为依泊汀、阿法达贝泊汀、甲氧基聚乙二醇-倍他依泊汀(聚乙二醇化倍他依泊汀)或其组合。在实施例中，红血球生成刺激剂为依泊汀。在实施例中，红血球生成刺激剂为阿法达贝泊汀。在实施例中，红血球生成刺激剂为甲氧基聚乙二醇-倍他依泊汀(聚乙二醇化倍他依泊汀)。
在实施例中，依泊汀为阿法依泊汀、倍他依泊汀、伽玛依泊汀、卡巴依泊汀或其任何组合。
在实施例中，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)以本文中所描述的任何ESA剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法依泊汀以每周3次约50U/kg至约300U/kg的量治疗。在实施例中，患者先前已用倍他依泊汀以每两周一次约0.6mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用倍他依泊汀以每两周一次约1.2mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用依泊汀以每周约≥4500IU的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用依泊汀以约<4500IU的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每四周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每两周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每周一次约≥15μg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每周一次约<15μg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用聚乙二醇化倍他依泊汀以每两周一次约0.6mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用聚乙二醇化倍他依泊汀以每月一次约1.20mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前未用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。
在实施例中，剂量包括约150-600mg化合物1。
在实施例中，剂量包括约150mg化合物1。在实施例中，剂量包括约300mg化合物1。在实施例中，剂量包括约450mg化合物1。在实施例中，剂量包括约600mg化合物1。
在实施例中，每天一次施用化合物1的剂量。在实施例中，每周一次施用化合物1的剂量。在实施例中，每周三次施用化合物1的剂量。
在实施例中，剂量包括约150mg化合物1，且剂量为每天一次施用。在实施例中，剂量包括约300mg化合物1，且剂量为每天一次施用。在实施例中，剂量包括约450mg化合物1，且剂量为每天一次施用。在实施例中，剂量包括约600mg化合物1，且剂量为每天一次施用。
在实施例中，剂量包括约150mg化合物1，且剂量为每天三次施用。在实施例中，剂量包括约300mg化合物1，且剂量为每天三次施用。在实施例中，剂量包括约450mg化合物1，且剂量为每天三次施用。在实施例中，剂量包括约600mg化合物1，且剂量为每天三次施用。
在实施例中，患者的血清铁蛋白含量约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％。在实施例中，患者的血清铁蛋白含量约≥100ng/mL。在实施例中，患者的转铁蛋白饱和度(TSAT)约≥20％。在实施例中，患者的血清铁蛋白含量约≥100ng/mL和转铁蛋白饱和度(TSAT)约≥20％。
在实施例中，患者的总铁结合能力(TIBC)相对于基线水平得到增加。基线水平为施用化合物1之前的患者的TIBC水平。
在实施例中，患者的铁调素水平相对于基线水平得到降低。基线水平为施用化合物1之前的患者的铁调素水平。
在实施例中，患者的血清铁蛋白水平相对于基线水平得到降低。基线水平为施用化合物1之前的患者的血清铁蛋白水平。
在实施例中，患者为成年人。在实施例中，患者≥18岁。在实施例中，患者≥20岁。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000181
或其药学上可接受的盐，获得患者的血红素(Hb)水平，且如果患者的血红素(Hb)水平<10.0g/dL或>11.5g/dL，那么将剂量调节约150mg化合物1。
在实施例中，患者的血红素水平为约<10.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约>11.5g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约9.5g/dL至约<10.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约8.0g/dL至约<10.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约>12.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约>13.0g/dL。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000191
或其药学上可接受的盐，获得患者的血红素(Hb)水平，且如果患者的血红素(Hb)水平<10.0g/dL或>12.5g/dL，那么将剂量调节约150mg化合物1。
在实施例中，患者的血红素水平为约<10.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约>12.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约9.5g/dL至约<10.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约8.0g/dL至约<10.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约>12.5g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约>13.0g/dL。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000192
或其药学上可接受的盐，获得患者的血红素(Hb)水平，且如果患者的血红素(Hb)水平在2周时段内增加>1.0g/dL或在4周时段内增加>2.0g/dL，那么将剂量降低约150mg化合物1。
在实施例中，剂量降低为至少每2周进行不超过一次。
在实施例中，患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)。在实施例中，患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)。
在实施例中，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。在实施例中，在施用化合物1的剂量之前的筛检期之前的约八周内或期间，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。在实施例中，在施用化合物1的剂量之前的筛检期之前的约六周内或期间，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。在实施例中，筛检期为至多约八周。在实施例中，筛检期为至多约6周。在实施例中，筛检期为至多约4周。
在实施例中，红血球生成刺激剂为依泊汀、阿法达贝泊汀、甲氧基聚乙二醇-倍他依泊汀(聚乙二醇化倍他依泊汀)或其组合。在实施例中，红血球生成刺激剂为依泊汀。在实施例中，红血球生成刺激剂为阿法达贝泊汀。在实施例中，红血球生成刺激剂为甲氧基聚乙二醇-倍他依泊汀(聚乙二醇化倍他依泊汀)。
在实施例中，依泊汀为阿法依泊汀、倍他依泊汀、伽玛依泊汀、卡巴依泊汀或其任何组合。
在实施例中，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)以本文中所描述的任何ESA剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法依泊汀以每周3次约50U/kg至约300U/kg的量治疗。在实施例中，患者先前已用倍他依泊汀以每两周一次约0.6mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用倍他依泊汀以每两周一次约1.2mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用依泊汀以每周约≥4500IU的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用依泊汀以约<4500IU的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每四周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每两周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每周一次约≥15μg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每周一次约<15μg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用聚乙二醇化倍他依泊汀以每两周一次约0.6mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用聚乙二醇化倍他依泊汀以每月一次约1.20mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前未用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。
在实施例中，剂量包括约150-600mg化合物1。
在实施例中，剂量包括约150mg化合物1。在实施例中，剂量包括约300mg化合物1。在实施例中，剂量包括约450mg化合物1。在实施例中，剂量包括约600mg化合物1。
在实施例中，每天一次施用化合物1的剂量。在实施例中，每周一次施用化合物1的剂量。在实施例中，每周三次施用化合物1的剂量。
在实施例中，剂量包括约150mg化合物1，且剂量为每天一次施用。在实施例中，剂量包括约300mg化合物1，且剂量为每天一次施用。在实施例中，剂量包括约450mg化合物1，且剂量为每天一次施用。在实施例中，剂量包括约600mg化合物1，且剂量为每天一次施用。
在实施例中，剂量包括约150mg化合物1，且剂量为每天三次施用。在实施例中，剂量包括约300mg化合物1，且剂量为每天三次施用。在实施例中，剂量包括约450mg化合物1，且剂量为每天三次施用。在实施例中，剂量包括约600mg化合物1，且剂量为每天三次施用。
在实施例中，患者的血红素水平为约8.0g/dL至约13.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约8.0g/dL至约12.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约8.0g/dL至约11.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约9.0g/dL至约12.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约9.5g/dL至约12.0g/dL。患者的血红素水平为约9.0g/dL至约12.5g/dL。
在实施例中，患者的血清铁蛋白含量约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％。在实施例中，患者的血清铁蛋白含量约≥100ng/mL。在实施例中，患者的转铁蛋白饱和度(TSAT)约≥20％。在实施例中，患者的血清铁蛋白含量约≥100ng/mL和转铁蛋白饱和度(TSAT)约≥20％。
在实施例中，患者的总铁结合能力(TIBC)相对于基线水平得到增加。基线水平为施用化合物1之前的患者的TIBC水平。
在实施例中，患者的铁调素水平相对于基线水平得到降低。基线水平为施用化合物1之前的患者的铁调素水平。
在实施例中，患者的血清铁蛋白水平相对于基线水平得到降低。基线水平为施用化合物1之前的患者的血清铁蛋白水平。
在实施例中，患者为成年人。在实施例中，患者≥18岁。在实施例中，患者≥20岁。
在一个方面中，本发明提供一种用于增加患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000211
或其药学上可接受的盐，持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周，其中患者中的血红素水平自基线血红素水平增加至约10.0-13.0g/dL。
在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约24周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约28周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约32周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约36周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约40周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约44周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约48周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约52周。
在实施例中，患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)。在实施例中，患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)。
在实施例中，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。在实施例中，在施用化合物1的剂量之前的筛检期之前的约八周内或期间，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。在实施例中，在施用化合物1的剂量之前的筛检期之前的约六周内或期间，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。在实施例中，筛检期为至多约八周。在实施例中，筛检期为至多约6周。在实施例中，筛检期为至多约4周。
在实施例中，红血球生成刺激剂为依泊汀、阿法达贝泊汀、甲氧基聚乙二醇-倍他依泊汀(聚乙二醇化倍他依泊汀)或其组合。在实施例中，红血球生成刺激剂为依泊汀。在实施例中，红血球生成刺激剂为阿法达贝泊汀。在实施例中，红血球生成刺激剂为甲氧基聚乙二醇-倍他依泊汀(聚乙二醇化倍他依泊汀)。
在实施例中，依泊汀为阿法依泊汀、倍他依泊汀、伽玛依泊汀、卡巴依泊汀或其任何组合。
在实施例中，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)以本文中所描述的任何ESA剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法依泊汀以每周3次约50U/kg至约300U/kg的量治疗。在实施例中，患者先前已用倍他依泊汀以每两周一次约0.6mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用倍他依泊汀以每两周一次约1.2mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用依泊汀以每周约≥4500IU的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用依泊汀以约<4500IU的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每四周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每两周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每周一次约≥15μg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每周一次约<15μg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用聚乙二醇化倍他依泊汀以每两周一次约0.6mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用聚乙二醇化倍他依泊汀以每月一次约1.20mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前未用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。
在实施例中，剂量包括约150-600mg化合物1。
在实施例中，剂量包括约150mg化合物1。在实施例中，剂量包括约300mg化合物1。在实施例中，剂量包括约450mg化合物1。在实施例中，剂量包括约600mg化合物1。
在实施例中，每天一次施用化合物1的剂量。在实施例中，每周一次施用化合物1的剂量。在实施例中，每周三次施用化合物1的剂量。
在实施例中，剂量包括约150mg化合物1，且剂量为每天一次施用。在实施例中，剂量包括约300mg化合物1，且剂量为每天一次施用。在实施例中，剂量包括约450mg化合物1，且剂量为每天一次施用。在实施例中，剂量包括约600mg化合物1，且剂量为每天一次施用。
在实施例中，剂量包括约150mg化合物1，且剂量为每天三次施用。在实施例中，剂量包括约300mg化合物1，且剂量为每天三次施用。在实施例中，剂量包括约450mg化合物1，且剂量为每天三次施用。在实施例中，剂量包括约600mg化合物1，且剂量为每天三次施用。
在实施例中，患者中的基线血红素水平为约<10g/dL。在实施例中，患者中的基线血红素水平为约≤9g/dL。在实施例中，患者中的基线血红素水平为约≤8g/dL。
在实施例中，血红素水平增加至约10.0-12.0g/dL。在实施例中，血红素水平增加至约10.0-11.0g/dL。在实施例中，血红素水平增加至约11.0-13.0g/dL。
在实施例中，患者的血清铁蛋白含量约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％。在实施例中，患者的血清铁蛋白含量约≥100ng/mL。在实施例中，患者的转铁蛋白饱和度(TSAT)约≥20％。在实施例中，患者的血清铁蛋白含量约≥100ng/mL和转铁蛋白饱和度(TSAT)约≥20％。
在实施例中，患者的总铁结合能力(TIBC)相对于基线水平得到增加。基线水平为施用化合物1之前的患者的TIBC水平。
在实施例中，患者的铁调素水平相对于基线水平得到降低。基线水平为施用化合物1之前的患者的铁调素水平。
在实施例中，患者的血清铁蛋白水平相对于基线水平得到降低。基线水平为施用化合物1之前的患者的血清铁蛋白水平。
在实施例中，患者为成年人。在实施例中，患者≥18岁。在实施例中，患者≥20岁。
在一个方面中，本发明提供一种用于增加患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000241
或其药学上可接受的盐，持续至少约52周，且其中患者中的血红素水平自基线血红素水平增加至约10.0-13.0g/dL。
在一个方面中，本发明提供一种用于增加患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000242
或其药学上可接受的盐，持续至少约52周，其中剂量包括约150-600mg化合物1，其中剂量为每天一次施用，且其中患者中的血红素水平自基线血红素水平增加至约10.0-13.0g/dL。
在一个方面中，本发明提供一种用于增加患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000251
或其药学上可接受的盐，持续至少约52周，其中剂量包括约150-600mg化合物1，其中剂量为每周一次施用，且其中患者中的血红素水平自基线血红素水平增加至约10.0-13.0g/dL。
在一个方面中，本发明提供一种用于增加患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000252
或其药学上可接受的盐，持续至少约52周，其中剂量包括约150-600mg化合物1，其中剂量为每周三次施用，且其中患者中的血红素水平自基线血红素水平增加至约10.0-13.0g/dL。
在一个方面中，本发明提供一种用于增加患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000253
或其药学上可接受的盐，持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周，其中剂量包括约150-600mg化合物1，其中剂量为每天一次施用，且其中患者中的血红素水平自基线血红素水平增加至约10.0-13.0g/dL。
在一个方面中，本发明提供一种用于增加患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000261
或其药学上可接受的盐，持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周，其中剂量包括约150-600mg化合物1，其中剂量为每周一次施用，且其中患者中的血红素水平自基线血红素水平增加至约10.0-13.0g/dL。
在一个方面中，本发明提供一种用于增加患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000262
或其药学上可接受的盐，持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周，其中剂量包括约150-600mg化合物1，其中剂量为每周三次施用，且其中患者中的血红素水平自基线血红素水平增加至约10.0-13.0g/dL。
在一个方面中，本发明提供一种用于增加患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000263
或其药学上可接受的盐，持续至少约53-260周，其中患者中的血红素水平自基线血红素水平增加至约10.0-13.0g/dL。
在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约53周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约64周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约76周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约88周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约104周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约116周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约128周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约140周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约156周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约168周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约180周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约192周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约208周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约260周。
在实施例中，患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)。在实施例中，患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)。
在实施例中，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。在实施例中，在施用化合物1的剂量之前的筛检期之前的约八周内或期间，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。在实施例中，在施用化合物1的剂量之前的筛检期之前的约六周内或期间，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。在实施例中，筛检期为至多约八周。在实施例中，筛检期为至多约6周。在实施例中，筛检期为至多约4周。
在实施例中，红血球生成刺激剂为依泊汀、阿法达贝泊汀、甲氧基聚乙二醇-倍他依泊汀(聚乙二醇化倍他依泊汀)或其组合。在实施例中，红血球生成刺激剂为依泊汀。在实施例中，红血球生成刺激剂为阿法达贝泊汀。在实施例中，红血球生成刺激剂为甲氧基聚乙二醇-倍他依泊汀(聚乙二醇化倍他依泊汀)。
在实施例中，依泊汀为阿法依泊汀、倍他依泊汀、伽玛依泊汀、卡巴依泊汀或其任何组合。
在实施例中，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)以本文中所描述的任何ESA剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法依泊汀以每周3次约50U/kg至约300U/kg的量治疗。在实施例中，患者先前已用倍他依泊汀以每两周一次约0.6mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用倍他依泊汀以每两周一次约1.2mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用依泊汀以每周约≥4500IU的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用依泊汀以约<4500IU的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每四周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每两周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每周一次约≥15μg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每周一次约<15μg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用聚乙二醇化倍他依泊汀以每两周一次约0.6mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用聚乙二醇化倍他依泊汀以每月一次约1.20mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前未用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。
在实施例中，剂量包括约150-600mg化合物1。
在实施例中，剂量包括约150mg化合物1。在实施例中，剂量包括约300mg化合物1。在实施例中，剂量包括约450mg化合物1。在实施例中，剂量包括约600mg化合物1。
在实施例中，每天一次施用化合物1的剂量。在实施例中，每周一次施用化合物1的剂量。在实施例中，每周三次施用化合物1的剂量。
在实施例中，剂量包括约150mg化合物1，且剂量为每天一次施用。在实施例中，剂量包括约300mg化合物1，且剂量为每天一次施用。在实施例中，剂量包括约450mg化合物1，且剂量为每天一次施用。在实施例中，剂量包括约600mg化合物1，且剂量为每天一次施用。
在实施例中，剂量包括约150mg化合物1，且剂量为每天三次施用。在实施例中，剂量包括约300mg化合物1，且剂量为每天三次施用。在实施例中，剂量包括约450mg化合物1，且剂量为每天三次施用。在实施例中，剂量包括约600mg化合物1，且剂量为每天三次施用。
在实施例中，患者中的基线血红素水平为约<10g/dL。在实施例中，患者中的基线血红素水平为约≤9g/dL。在实施例中，患者中的基线血红素水平为约≤8g/dL。
在实施例中，血红素水平增加至约10.0-12.0g/dL。在实施例中，血红素水平增加至约10.0-11.0g/dL。在实施例中，血红素水平增加至约11.0-13.0g/dL。
在实施例中，患者的血清铁蛋白含量约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％。在实施例中，患者的血清铁蛋白含量约≥100ng/mL。在实施例中，患者的转铁蛋白饱和度(TSAT)约≥20％。在实施例中，患者的血清铁蛋白含量约≥100ng/mL和转铁蛋白饱和度(TSAT)约≥20％。
在实施例中，患者的总铁结合能力(TIBC)相对于基线水平得到增加。基线水平为施用化合物1之前的患者的TIBC水平。
在实施例中，患者的铁调素水平相对于基线水平得到降低。基线水平为施用化合物1之前的患者的铁调素水平。
在实施例中，患者的血清铁蛋白水平相对于基线水平得到降低。基线水平为施用化合物1之前的患者的血清铁蛋白水平。
在实施例中，患者为成年人。在实施例中，患者≥18岁。在实施例中，患者≥20岁。
在一个方面中，本发明提供一种用于增加患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000291
或其药学上可接受的盐，持续至少约53-250周，其中剂量包括约150-600mg化合物1，其中剂量为每天一次施用，且其中患者中的血红素水平自基线血红素水平增加至约10.0-13.0g/dL。
在一个方面中，本发明提供一种用于增加患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000301
或其药学上可接受的盐，持续至少约53-260周，其中剂量包括约150-600mg化合物1，其中剂量为每周一次施用，且其中患者中的血红素水平自基线血红素水平增加至约10.0-13.0g/dL。
在一个方面中，本发明提供一种用于增加患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000302
或其药学上可接受的盐，持续至少约53-260周，其中剂量包括约150-600mg化合物1，其中剂量为每周三次施用，且其中患者中的血红素水平自基线血红素水平增加至约10.0-13.0g/dL。
在一个方面中，本发明提供一种用于增加患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000303
或其药学上可接受的盐，
其中患者的基线血红素水平为约<10g/dL，且其中患者中的血红素水平自基线血红素水平增加至约10.0-13.0g/dL。基线血红素水平为施用化合物1之前的患者的血红素水平。
在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约24周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约28周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约32周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约36周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约40周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约44周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约48周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约52周。
在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约53周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约64周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约76周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约88周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约104周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约116周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约128周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约140周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约156周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约168周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约180周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约192周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约208周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约260周。
在实施例中，患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)。在实施例中，患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)。
在实施例中，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。在实施例中，在施用化合物1的剂量之前的筛检期之前的约八周内或期间，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。在实施例中，在施用化合物1的剂量之前的筛检期之前的约六周内或期间，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。在实施例中，筛检期为至多约八周。在实施例中，筛检期为至多约6周。在实施例中，筛检期为至多约4周。
在实施例中，红血球生成刺激剂为依泊汀、阿法达贝泊汀、甲氧基聚乙二醇-倍他依泊汀(聚乙二醇化倍他依泊汀)或其组合。在实施例中，红血球生成刺激剂为依泊汀。在实施例中，红血球生成刺激剂为阿法达贝泊汀。在实施例中，红血球生成刺激剂为甲氧基聚乙二醇-倍他依泊汀(聚乙二醇化倍他依泊汀)。
在实施例中，依泊汀为阿法依泊汀、倍他依泊汀、伽玛依泊汀、卡巴依泊汀或其任何组合。
在实施例中，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)以本文中所描述的任何ESA剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法依泊汀以每周3次约50U/kg至约300U/kg的量治疗。在实施例中，患者先前已用倍他依泊汀以每两周一次约0.6mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用倍他依泊汀以每两周一次约1.2mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用依泊汀以每周约≥4500IU的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用依泊汀以约<4500IU的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每四周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每两周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每周一次约≥15μg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每周一次约<15μg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用聚乙二醇化倍他依泊汀以每两周一次约0.6mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用聚乙二醇化倍他依泊汀以每月一次约1.20mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前未用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。
在实施例中，剂量包括约150-600mg化合物1。
在实施例中，剂量包括约150mg化合物1。在实施例中，剂量包括约300mg化合物1。在实施例中，剂量包括约450mg化合物1。在实施例中，剂量包括约600mg化合物1。
在实施例中，每天一次施用化合物1的剂量。在实施例中，每周一次施用化合物1的剂量。在实施例中，每周三次施用化合物1的剂量。
在实施例中，剂量包括约150mg化合物1，且剂量为每天一次施用。在实施例中，剂量包括约300mg化合物1，且剂量为每天一次施用。在实施例中，剂量包括约450mg化合物1，且剂量为每天一次施用。在实施例中，剂量包括约600mg化合物1，且剂量为每天一次施用。
在实施例中，剂量包括约150mg化合物1，且剂量为每天三次施用。在实施例中，剂量包括约300mg化合物1，且剂量为每天三次施用。在实施例中，剂量包括约450mg化合物1，且剂量为每天三次施用。在实施例中，剂量包括约600mg化合物1，且剂量为每天三次施用。
在实施例中，在施用化合物1的剂量之前，患者的基线血红素水平为约≥8.0至约<10.0g/dL。在实施例中，患者的基线血红素水平为约≥8.0g/dL。在实施例中，患者的基线血红素水平为约<10.0g/dL。在实施例中，患者的基线血红素水平为约≥8.0-9.5g/dL。在实施例中，患者的基线血红素水平为约≥9.0g/dL。在实施例中，患者的基线血红素水平为约≥9.0至约<10.0g/dL。
在实施例中，血红素水平增加至约10.0-12.0g/dL。在实施例中，血红素水平增加至约10.0-11.0g/dL。在实施例中，血红素水平增加至约11.0-13.0g/dL。
在实施例中，患者的血清铁蛋白含量约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％。在实施例中，患者的血清铁蛋白含量约≥100ng/mL。在实施例中，患者的转铁蛋白饱和度(TSAT)约≥20％。在实施例中，患者的血清铁蛋白含量约≥100ng/mL和转铁蛋白饱和度(TSAT)约≥20％。
在实施例中，患者的总铁结合能力(TIBC)相对于基线水平得到增加。基线水平为施用化合物1之前的患者的TIBC水平。
在实施例中，患者的铁调素水平相对于基线水平得到降低。基线水平为施用化合物1之前的患者的铁调素水平。
在实施例中，患者的血清铁蛋白水平相对于基线水平得到降低。基线水平为施用化合物1之前的患者的血清铁蛋白水平。
在实施例中，患者为成年人。在实施例中，患者≥18岁。在实施例中，患者≥20岁。
在一个方面中，本发明提供一种用于增加患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000331
或其药学上可接受的盐，
其中患者的基线血红素水平为约<10g/dL，其中血红素水平增加至约10.0-13.0g/dL，其中剂量包括约150-600mg化合物1，且其中剂量为每天一次施用。基线血红素水平为施用化合物1之前的患者的血红素水平。
在一个方面中，本发明提供一种用于增加患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000341
或其药学上可接受的盐，
其中患者的基线血红素水平为约<10g/dL，其中血红素水平增加至约10.0-13.0g/dL，其中剂量包括约150-600mg化合物1，且其中剂量为每周一次施用。基线血红素水平为施用化合物1之前的患者的血红素水平。
在一个方面中，本发明提供一种用于增加患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000342
或其药学上可接受的盐，
其中患者的基线血红素水平为约<10g/dL，其中血红素水平增加至约10.0-13.0g/dL，其中剂量包括约150-600mg化合物1，且其中剂量为每周三次施用。基线血红素水平为施用化合物1之前的患者的血红素水平。
在一个方面中，本发明提供一种用于增加患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000351
或其药学上可接受的盐，
其中患者的基线血红素水平为约<10g/dL，其中血红素水平增加至约10.0-13.0g/dL，且其中患者的血清铁蛋白水平为约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％。基线血红素水平为施用化合物1之前的患者的血红素水平。
在一个方面中，本发明提供一种用于增加患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000352
或其药学上可接受的盐，
其中患者的基线血红素水平为约<10g/dL，其中血红素水平增加至约10.0-13.0g/dL，且其中患者的血清铁蛋白水平为约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％，其中剂量包括约150-600mg化合物1，且其中剂量为每天一次施用。基线血红素水平为施用化合物1之前的患者的血红素水平。
在一个方面中，本发明提供一种用于增加患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000353
或其药学上可接受的盐，
其中患者的基线血红素水平为约<10g/dL，其中血红素水平增加至约10.0-13.0g/dL，且其中患者的血清铁蛋白水平为约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％，其中剂量包括约150-600mg化合物1，且其中剂量为每周一次施用。基线血红素水平为施用化合物1之前的患者的血红素水平。
在一个方面中，本发明提供一种用于增加患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000361
或其药学上可接受的盐，
其中患者的基线血红素水平为约<10g/dL，其中血红素水平增加至约10.0-13.0g/dL，且其中患者的血清铁蛋白水平为约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％，其中剂量包括约150-600mg化合物1，且其中剂量为每周三次施用。基线血红素水平为施用化合物1之前的患者的血红素水平。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000362
或其药学上可接受的盐，持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周，其中患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。
在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约24周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约28周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约32周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约36周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约40周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约44周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约48周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约52周。
在实施例中，患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)。在实施例中，患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)。
在实施例中，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。在实施例中，在施用化合物1的剂量之前的筛检期之前的约八周内或期间，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。在实施例中，在施用化合物1的剂量之前的筛检期之前的约六周内或期间，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。在实施例中，筛检期为至多约八周。在实施例中，筛检期为至多约6周。在实施例中，筛检期为至多约4周。
在实施例中，红血球生成刺激剂为依泊汀、阿法达贝泊汀、甲氧基聚乙二醇-倍他依泊汀(聚乙二醇化倍他依泊汀)或其组合。在实施例中，红血球生成刺激剂为依泊汀。在实施例中，红血球生成刺激剂为阿法达贝泊汀。在实施例中，红血球生成刺激剂为甲氧基聚乙二醇-倍他依泊汀(聚乙二醇化倍他依泊汀)。
在实施例中，依泊汀为阿法依泊汀、倍他依泊汀、伽玛依泊汀、卡巴依泊汀或其任何组合。
在实施例中，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)以本文中所描述的任何ESA剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法依泊汀以每周3次约50U/kg至约300U/kg的量治疗。在实施例中，患者先前已用倍他依泊汀以每两周一次约0.6mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用倍他依泊汀以每两周一次约1.2mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用依泊汀以每周约≥4500IU的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用依泊汀以约<4500IU的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每四周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每两周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每周一次约≥15μg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每周一次约<15μg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用聚乙二醇化倍他依泊汀以每两周一次约0.6mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用聚乙二醇化倍他依泊汀以每月一次约1.20mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前未用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。
在实施例中，剂量包括约150-600mg化合物1。
在实施例中，剂量包括约150mg化合物1。在实施例中，剂量包括约300mg化合物1。在实施例中，剂量包括约450mg化合物1。在实施例中，剂量包括约600mg化合物1。
在实施例中，每天一次施用化合物1的剂量。在实施例中，每周一次施用化合物1的剂量。在实施例中，每周三次施用化合物1的剂量。在实施例中，剂量包括约150mg化合物1，且剂量为每天一次施用。在实施例中，剂量包括约300mg化合物1，且剂量为每天一次施用。在实施例中，剂量包括约450mg化合物1，且剂量为每天一次施用。在实施例中，剂量包括约600mg化合物1，且剂量为每天一次施用。
在实施例中，剂量包括约150mg化合物1，且剂量为每天三次施用。在实施例中，剂量包括约300mg化合物1，且剂量为每天三次施用。在实施例中，剂量包括约450mg化合物1，且剂量为每天三次施用。在实施例中，剂量包括约600mg化合物1，且剂量为每天三次施用。
在实施例中，患者的血红素水平为约8.0g/dL至约13.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约8.0g/dL至约12.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约8.0g/dL至约11.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约9.0g/dL至约12.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约9.5g/dL至约12.0g/dL。患者的血红素水平为约9.0g/dL至约12.5g/dL。
在实施例中，患者的血清铁蛋白含量约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％。在实施例中，患者的血清铁蛋白含量约≥100ng/mL。在实施例中，患者的转铁蛋白饱和度(TSAT)约≥20％。在实施例中，患者的血清铁蛋白含量约≥100ng/mL和转铁蛋白饱和度(TSAT)约≥20％。
在实施例中，患者的总铁结合能力(TIBC)相对于基线水平得到增加。基线水平为施用化合物1之前的患者的TIBC水平。
在实施例中，患者的铁调素水平相对于基线水平得到降低。基线水平为施用化合物1之前的患者的铁调素水平。
在实施例中，患者的血清铁蛋白水平相对于基线水平得到降低。基线水平为施用化合物1之前的患者的血清铁蛋白水平。
在实施例中，患者为成年人。在实施例中，患者≥18岁。在实施例中，患者≥20岁。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000391
或其药学上可接受的盐，持续至少约52周，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000392
或其药学上可接受的盐，持续至少约52周，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，其中剂量包括约150-600mg，且其中剂量为每天一次施用。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000393
或其药学上可接受的盐，持续至少约52周，其中患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，其中
剂量包括约150-600mg化合物1，且其中剂量为每周一次施用。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000401
或其药学上可接受的盐，持续至少约52周，其中患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，其中
剂量包括约150-600mg化合物1，且其中剂量为每周三次施用。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000402
或其药学上可接受的盐，持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周，其中患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，其中剂量包括约150-600mg化合物1，且其中剂量为每天一次施用。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000403
或其药学上可接受的盐，持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周，其中患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，其中剂量包括约150-600mg化合物1，且其中剂量为每周一次施用。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000411
或其药学上可接受的盐，持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周，其中患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，其中剂量包括约150-600mg化合物1，且其中剂量为每周三次施用。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000412
或其药学上可接受的盐，持续至少约53-260周，其中患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。
在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约53周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约64周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约76周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约88周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约104周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约116周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约128周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约140周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约156周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约168周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约180周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约192周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约208周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约260周。
在实施例中，患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)。在实施例中，患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)。
在实施例中，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。在实施例中，在施用化合物1的剂量之前的筛检期之前的约八周内或期间，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。在实施例中，在施用化合物1的剂量之前的筛检期之前的约六周内或期间，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。在实施例中，筛检期为至多约八周。在实施例中，筛检期为至多约6周。在实施例中，筛检期为至多约4周。
在实施例中，红血球生成刺激剂为依泊汀、阿法达贝泊汀、甲氧基聚乙二醇-倍他依泊汀(聚乙二醇化倍他依泊汀)或其组合。在实施例中，红血球生成刺激剂为依泊汀。在实施例中，红血球生成刺激剂为阿法达贝泊汀。在实施例中，红血球生成刺激剂为甲氧基聚乙二醇-倍他依泊汀(聚乙二醇化倍他依泊汀)。
在实施例中，依泊汀为阿法依泊汀、倍他依泊汀、伽玛依泊汀、卡巴依泊汀或其任何组合。
在实施例中，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)以本文中所描述的任何ESA剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法依泊汀以每周3次约50U/kg至约300U/kg的量治疗。在实施例中，患者先前已用倍他依泊汀以每两周一次约0.6mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用倍他依泊汀以每两周一次约1.2mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用依泊汀以每周约≥4500IU的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用依泊汀以约<4500IU的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每四周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每两周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每周一次约≥15μg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每周一次约<15μg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用聚乙二醇化倍他依泊汀以每两周一次约0.6mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用聚乙二醇化倍他依泊汀以每月一次约1.20mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前未用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。
在实施例中，剂量包括约150-600mg化合物1。
在实施例中，剂量包括约150mg化合物1。在实施例中，剂量包括约300mg化合物1。在实施例中，剂量包括约450mg化合物1。在实施例中，剂量包括约600mg化合物1。
在实施例中，每天一次施用化合物1的剂量。在实施例中，每周一次施用化合物1的剂量。在实施例中，每周三次施用化合物1的剂量。
在实施例中，剂量包括约150mg化合物1，且剂量为每天一次施用。在实施例中，剂量包括约300mg化合物1，且剂量为每天一次施用。在实施例中，剂量包括约450mg化合物1，且剂量为每天一次施用。在实施例中，剂量包括约600mg化合物1，且剂量为每天一次施用。
在实施例中，剂量包括约150mg化合物1，且剂量为每天三次施用。在实施例中，剂量包括约300mg化合物1，且剂量为每天三次施用。在实施例中，剂量包括约450mg化合物1，且剂量为每天三次施用。在实施例中，剂量包括约600mg化合物1，且剂量为每天三次施用。
在实施例中，患者的血红素水平为约8.0g/dL至约13.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约8.0g/dL至约12.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约8.0g/dL至约11.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约9.0g/dL至约12.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约9.5g/dL至约12.0g/dL。患者的血红素水平为约9.0g/dL至约12.5g/dL。
在实施例中，患者的血清铁蛋白含量约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％。在实施例中，患者的血清铁蛋白含量约≥100ng/mL。在实施例中，患者的转铁蛋白饱和度(TSAT)约≥20％。在实施例中，患者的血清铁蛋白含量约≥100ng/mL和转铁蛋白饱和度(TSAT)约≥20％。
在实施例中，患者的总铁结合能力(TIBC)相对于基线水平得到增加。基线水平为施用化合物1之前的患者的TIBC水平。
在实施例中，患者的铁调素水平相对于基线水平得到降低。基线水平为施用化合物1之前的患者的铁调素水平。
在实施例中，患者的血清铁蛋白水平相对于基线水平得到降低。基线水平为施用化合物1之前的患者的血清铁蛋白水平。
在实施例中，患者为成年人。在实施例中，患者≥18岁。在实施例中，患者≥20岁。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000441
或其药学上可接受的盐，持续至少约53-260周，其中患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，其中
剂量包括约150-600mg化合物1，且其中剂量为每天一次施用。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000442
或其药学上可接受的盐，持续至少约53-260周，其中患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，其中
剂量包括约150-600mg化合物1，且其中剂量为每周一次施用。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000443
或其药学上可接受的盐，持续至少约53-260周，其中患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，其中
剂量包括约150-600mg化合物1，且其中剂量为每周三次施用。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000451
或其药学上可接受的盐，其中患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
其中患者的血红素水平为约8.0g/dL至约13.0g/dL。
在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约24周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约28周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约32周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约36周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约40周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约44周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约48周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约52周。
在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约53-260周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约53周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约64周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约76周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约88周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约104周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约116周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约128周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约140周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约156周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约168周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约180周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约192周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约208周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约260周。
在实施例中，患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)。在实施例中，患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)。
在实施例中，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。在实施例中，在施用化合物1的剂量之前的筛检期之前的约八周内或期间，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。在实施例中，在施用化合物1的剂量之前的筛检期之前的约六周内或期间，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。在实施例中，筛检期为至多约八周。在实施例中，筛检期为至多约6周。在实施例中，筛检期为至多约4周。
在实施例中，红血球生成刺激剂为依泊汀、阿法达贝泊汀、甲氧基聚乙二醇-倍他依泊汀(聚乙二醇化倍他依泊汀)或其组合。在实施例中，红血球生成刺激剂为依泊汀。在实施例中，红血球生成刺激剂为阿法达贝泊汀。在实施例中，红血球生成刺激剂为甲氧基聚乙二醇-倍他依泊汀(聚乙二醇化倍他依泊汀)。
在实施例中，依泊汀为阿法依泊汀、倍他依泊汀、伽玛依泊汀、卡巴依泊汀或其任何组合。
在实施例中，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)以本文中所描述的任何ESA剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法依泊汀以每周3次约50U/kg至约300U/kg的量治疗。在实施例中，患者先前已用倍他依泊汀以每两周一次约0.6mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用倍他依泊汀以每两周一次约1.2mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用依泊汀以每周约≥4500IU的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用依泊汀以约<4500IU的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每四周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每两周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每周一次约≥15μg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每周一次约<15μg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用聚乙二醇化倍他依泊汀以每两周一次约0.6mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用聚乙二醇化倍他依泊汀以每月一次约1.20mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前未用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。
在实施例中，剂量包括约150-600mg化合物1。
在实施例中，剂量包括约150mg化合物1。在实施例中，剂量包括约300mg化合物1。在实施例中，剂量包括约450mg化合物1。在实施例中，剂量包括约600mg化合物1。
在实施例中，每天一次施用化合物1的剂量。在实施例中，每周一次施用化合物1的剂量。在实施例中，每周三次施用化合物1的剂量。
在实施例中，剂量包括约150mg化合物1，且剂量为每天一次施用。在实施例中，剂量包括约300mg化合物1，且剂量为每天一次施用。在实施例中，剂量包括约450mg化合物1，且剂量为每天一次施用。在实施例中，剂量包括约600mg化合物1，且剂量为每天一次施用。
在实施例中，剂量包括约150mg化合物1，且剂量为每天三次施用。在实施例中，剂量包括约300mg化合物1，且剂量为每天三次施用。在实施例中，剂量包括约450mg化合物1，且剂量为每天三次施用。在实施例中，剂量包括约600mg化合物1，且剂量为每天三次施用。
在实施例中，患者的血红素水平为约8.0g/dL至约13.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约8.0g/dL至约12.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约8.0g/dL至约11.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约9.0g/dL至约12.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约9.5g/dL至约12.0g/dL。患者的血红素水平为约9.0g/dL至约12.5g/dL。
在实施例中，患者的血清铁蛋白含量约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％。在实施例中，患者的血清铁蛋白含量约≥100ng/mL。在实施例中，患者的转铁蛋白饱和度(TSAT)约≥20％。在实施例中，患者的血清铁蛋白含量约≥100ng/mL和转铁蛋白饱和度(TSAT)约≥20％。
在实施例中，患者的总铁结合能力(TIBC)相对于基线水平得到增加。基线水平为施用化合物1之前的患者的TIBC水平。
在实施例中，患者的铁调素水平相对于基线水平得到降低。基线水平为施用化合物1之前的患者的铁调素水平。
在实施例中，患者的血清铁蛋白水平相对于基线水平得到降低。基线水平为施用化合物1之前的患者的血清铁蛋白水平。
在实施例中，患者为成年人。在实施例中，患者≥18岁。在实施例中，患者≥20岁。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000481
或其药学上可接受的盐，
其中患者的血红素水平为约8.0g/dL至约13.0g/dL，其中患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，其中剂量包括约150-600mg化合物1，且其中剂量为每天一次施用。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000482
或其药学上可接受的盐，
其中患者的血红素水平为约8.0g/dL至约13.0g/dL，其中患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，其中剂量包括约150-600mg化合物1，且其中剂量为每周一次施用。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000483
或其药学上可接受的盐，
其中患者的血红素水平为约8.0g/dL至约13.0g/dL，其中患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，其中剂量包括约150-600mg化合物1，且其中剂量为每周三次施用。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000491
或其药学上可接受的盐，
其中患者的血红素水平为约8.0g/dL至约13.0g/dL，其中患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且其中患者的血清铁蛋白水平为约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000492
或其药学上可接受的盐，
其中患者的血红素水平为约8.0g/dL至约13.0g/dL，其中患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且其中患者的血清铁蛋白水平为约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％，其中剂量包括约150-600mg化合物1，且其中剂量为每天一次施用。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000493
或其药学上可接受的盐，
其中患者的血红素水平为约8.0g/dL至约13.0g/dL，其中患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且其中患者的血清铁蛋白水平为约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％，其中剂量包括约150-600mg化合物1，且其中剂量为每周一次施用。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000501
或其药学上可接受的盐，
其中患者的血红素水平为约8.0g/dL至约13.0g/dL，其中患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且其中患者的血清铁蛋白水平为约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％，其中剂量包括约150-600mg化合物1，且其中剂量为每周三次施用。
在一个方面中，本发明提供一种用于保持或控制患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000502
或其药学上可接受的盐，持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周，其中将血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL。
在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约24周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约28周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约32周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约36周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约40周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约44周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约48周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约52周。
在实施例中，患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)。在实施例中，患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)。
在实施例中，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。在实施例中，在施用化合物1的剂量之前的筛检期之前的约八周内或期间，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。在实施例中，在施用化合物1的剂量之前的筛检期之前的约六周内或期间，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。在实施例中，筛检期为至多约八周。在实施例中，筛检期为至多约6周。在实施例中，筛检期为至多约4周。
在实施例中，红血球生成刺激剂为依泊汀、阿法达贝泊汀、甲氧基聚乙二醇-倍他依泊汀(聚乙二醇化倍他依泊汀)或其组合。在实施例中，红血球生成刺激剂为依泊汀。在实施例中，红血球生成刺激剂为阿法达贝泊汀。在实施例中，红血球生成刺激剂为甲氧基聚乙二醇-倍他依泊汀(聚乙二醇化倍他依泊汀)。
在实施例中，依泊汀为阿法依泊汀、倍他依泊汀、伽玛依泊汀、卡巴依泊汀或其任何组合。
在实施例中，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)以本文中所描述的任何ESA剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法依泊汀以每周3次约50U/kg至约300U/kg的量治疗。在实施例中，患者先前已用倍他依泊汀以每两周一次约0.6mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用倍他依泊汀以每两周一次约1.2mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用依泊汀以每周约≥4500IU的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用依泊汀以约<4500IU的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每四周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每两周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每周一次约≥15μg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每周一次约<15μg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用聚乙二醇化倍他依泊汀以每两周一次约0.6mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用聚乙二醇化倍他依泊汀以每月一次约1.20mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前未用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。
在实施例中，剂量包括约150-600mg化合物1。
在实施例中，剂量包括约150mg化合物1。在实施例中，剂量包括约300mg化合物1。在实施例中，剂量包括约450mg化合物1。在实施例中，剂量包括约600mg化合物1。
在实施例中，每天一次施用化合物1的剂量。在实施例中，每周一次施用化合物1的剂量。在实施例中，每周三次施用化合物1的剂量。
在实施例中，所述剂量包括约150mg化合物1，并且所述剂量为每天施用一次。在实施例中，所述剂量包括约300mg化合物1，并且所述剂量为每天施用一次。在实施例中，所述剂量包括约450mg化合物1，并且所述剂量为每天施用一次。在实施例中，所述剂量包括约600mg化合物1，并且所述剂量为每天施用一次。
在实施例中，所述剂量包括约150mg化合物1，并且所述剂量为每周施用三次。在实施例中，所述剂量包括约300mg化合物1，并且所述剂量为每周施用三次。在实施例中，所述剂量包括约450mg化合物1，并且所述剂量为每周施用三次。在实施例中，所述剂量包括约600mg化合物1，并且所述剂量为每周施用三次。
在实施例中，将血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL。在实施例中，将血红素水平维持或控制在约10.0-12.0g/dL。在实施例中，将血红素水平维持或控制在约11.0-13.0g/dL。在实施例中，将血红素水平维持或控制在约10.0-11.0g/dL。
在实施例中，患者的血清铁蛋白含量约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％。在实施例中，患者的血清铁蛋白含量约≥100ng/mL。在实施例中，患者的转铁蛋白饱和度(TSAT)约≥20％。在实施例中，患者的血清铁蛋白含量约≥100ng/mL和转铁蛋白饱和度(TSAT)约≥20％。
在实施例中，患者的总铁结合能力(TIBC)相对于基线水平得到增加。基线水平为施用化合物1之前的患者的TIBC水平。
在实施例中，患者的铁调素水平相对于基线水平得到降低。基线水平为施用化合物1之前的患者的铁调素水平。
在实施例中，患者的血清铁蛋白水平相对于基线水平得到降低。基线水平为施用化合物1之前的患者的血清铁蛋白水平。
在实施例中，患者为成年人。在实施例中，患者≥18岁。在实施例中，患者≥20岁。
在一个方面中，本发明提供一种用于保持或控制患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000531
或其药学上可接受的盐，持续至少约52周，且其中将血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL。
在一个方面中，本发明提供一种用于保持或控制患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000532
或其药学上可接受的盐，持续至少约52周，其中剂量包括约150-600mg化合物1，其中剂量为每天一次施用，且其中将血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL。
在一个方面中，本发明提供一种用于保持或控制患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000533
或其药学上可接受的盐，持续至少约52周，其中剂量包括约150-600mg化合物1，其中剂量为每周一次施用，且其中将血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL。
在一个方面中，本发明提供一种用于保持或控制患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000541
或其药学上可接受的盐，持续至少约52周，其中剂量包括约150-600mg化合物1，其中剂量为每周三次施用，且其中将血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL。
在一个方面中，本发明提供一种用于保持或控制患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000542
或其药学上可接受的盐，持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周，其中剂量包括约150-600mg化合物1，其中剂量为每天一次施用，且其中将血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL。
在一个方面中，本发明提供一种用于保持或控制患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000543
或其药学上可接受的盐，持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周，其中剂量包括约150-600mg化合物1，其中剂量为每周一次施用，且其中将血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL。
在一个方面中，本发明提供一种用于保持或控制患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000551
或其药学上可接受的盐，持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周，其中剂量包括约150-600mg化合物1，其中剂量为每周三次施用，且其中将血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL。
在一个方面中，本发明提供一种用于保持或控制患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000552
或其药学上可接受的盐，持续至少约53-260周，其中将血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL。
在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约53周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约64周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约76周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约88周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约104周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约116周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约128周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约140周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约156周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约168周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约180周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约192周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约208周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约260周。
在实施例中，患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)。在实施例中，患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)。
在实施例中，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。在实施例中，在施用化合物1的剂量之前的筛检期之前的约八周内或期间，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。在实施例中，在施用化合物1的剂量之前的筛检期之前的约六周内或期间，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。在实施例中，筛检期为至多约八周。在实施例中，筛检期为至多约6周。在实施例中，筛检期为至多约4周。
在实施例中，红血球生成刺激剂为依泊汀、阿法达贝泊汀、甲氧基聚乙二醇-倍他依泊汀(聚乙二醇化倍他依泊汀)或其组合。在实施例中，红血球生成刺激剂为依泊汀。在实施例中，红血球生成刺激剂为阿法达贝泊汀。在实施例中，红血球生成刺激剂为甲氧基聚乙二醇-倍他依泊汀(聚乙二醇化倍他依泊汀)。
在实施例中，依泊汀为阿法依泊汀、倍他依泊汀、伽玛依泊汀、卡巴依泊汀或其任何组合。
在实施例中，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)以本文中所描述的任何ESA剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法依泊汀以每周3次约50U/kg至约300U/kg的量治疗。在实施例中，患者先前已用倍他依泊汀以每两周一次约0.6mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用倍他依泊汀以每两周一次约1.2mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用依泊汀以每周约≥4500IU的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用依泊汀以约<4500IU的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每四周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每两周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每周一次约≥15μg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每周一次约<15μg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用聚乙二醇化倍他依泊汀以每两周一次约0.6mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用聚乙二醇化倍他依泊汀以每月一次约1.20mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前未用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。
在实施例中，剂量包括约150-600mg化合物1。
在实施例中，剂量包括约150mg化合物1。在实施例中，剂量包括约300mg化合物1。在实施例中，剂量包括约450mg化合物1。在实施例中，剂量包括约600mg化合物1。
在实施例中，每天一次施用化合物1的剂量。在实施例中，每周一次施用化合物1的剂量。在实施例中，每周三次施用化合物1的剂量。
在实施例中，所述剂量包括约150mg化合物1，并且所述剂量为每天施用一次。在实施例中，所述剂量包括约300mg化合物1，并且所述剂量为每天施用一次。在实施例中，所述剂量包括约450mg化合物1，并且所述剂量为每天施用一次。在实施例中，所述剂量包括约600mg化合物1，并且所述剂量为每天施用一次。
在实施例中，所述剂量包括约150mg化合物1，并且所述剂量为每周施用三次。在实施例中，所述剂量包括约300mg化合物1，并且所述剂量为每周施用三次。在实施例中，所述剂量包括约450mg化合物1，并且所述剂量为每周施用三次。在实施例中，所述剂量包括约600mg化合物1，并且所述剂量为每周施用三次。
在实施例中，将血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL。在实施例中，将血红素水平维持或控制在约10.0-12.0g/dL。在实施例中，将血红素水平维持或控制在约11.0-13.0g/dL。在实施例中，将血红素水平维持或控制在约10.0-11.0g/dL。
在实施例中，患者的血清铁蛋白含量约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％。在实施例中，患者的血清铁蛋白含量约≥100ng/mL。在实施例中，患者的转铁蛋白饱和度(TSAT)约≥20％。在实施例中，患者的血清铁蛋白含量约≥100ng/mL和转铁蛋白饱和度(TSAT)约≥20％。
在实施例中，患者的总铁结合能力(TIBC)相对于基线水平得到增加。基线水平为施用化合物1之前的患者的TIBC水平。
在实施例中，患者的铁调素水平相对于基线水平得到降低。基线水平为施用化合物1之前的患者的铁调素水平。
在实施例中，患者的血清铁蛋白水平相对于基线水平得到降低。基线水平为施用化合物1之前的患者的血清铁蛋白水平。
在实施例中，患者为成年人。在实施例中，患者≥18岁。在实施例中，患者≥20岁。
在一个方面中，本发明提供一种用于保持或控制患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000581
或其药学上可接受的盐，持续至少约53-260周，其中剂量包括约150-600mg化合物1，其中剂量为每天一次施用，且其中将血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL。
在一个方面中，本发明提供一种用于保持或控制患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000582
或其药学上可接受的盐，持续至少约53-260周，其中剂量包括约150-600mg化合物1，其中剂量为每周一次施用，且其中将血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL。
在一个方面中，本发明提供一种用于保持或控制患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000591
或其药学上可接受的盐，持续至少约53-260周，其中剂量包括约150-600mg化合物1，其中剂量为每周三次施用，且其中将血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL。
在一个方面中，本发明提供一种用于保持或控制患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000592
或其药学上可接受的盐，
其中患者的基线血红素水平为约<10g/dL，且其中将血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL。基线血红素水平为在施用化合物1之前的患者的血红素水平。
在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约24周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约28周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约32周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约36周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约40周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约44周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约48周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约52周。
在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约53周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约64周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约76周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约88周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约104周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约116周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约128周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约140周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约156周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约168周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约180周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约192周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约208周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约260周。
在实施例中，患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)。在实施例中，患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)。
在实施例中，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。在实施例中，在施用化合物1的剂量之前的筛检期之前的约八周内或期间，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。在实施例中，在施用化合物1的剂量之前的筛检期之前的约六周内或期间，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。在实施例中，筛检期为至多约八周。在实施例中，筛检期为至多约6周。在实施例中，筛检期为至多约4周。
在实施例中，红血球生成刺激剂为依泊汀、阿法达贝泊汀、甲氧基聚乙二醇-倍他依泊汀(聚乙二醇化倍他依泊汀)或其组合。在实施例中，红血球生成刺激剂为依泊汀。在实施例中，红血球生成刺激剂为阿法达贝泊汀。在实施例中，红血球生成刺激剂为甲氧基聚乙二醇-倍他依泊汀(聚乙二醇化倍他依泊汀)。
在实施例中，依泊汀为阿法依泊汀、倍他依泊汀、伽玛依泊汀、卡巴依泊汀或其任何组合。
在实施例中，患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)以本文中所描述的任何ESA剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法依泊汀以每周3次约50U/kg至约300U/kg的量治疗。在实施例中，患者先前已用倍他依泊汀以每两周一次约0.6mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用倍他依泊汀以每两周一次约1.2mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用依泊汀以每周约≥4500IU的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用依泊汀以约<4500IU的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每四周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每两周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每周一次约≥15μg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每周一次约<15μg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用聚乙二醇化倍他依泊汀以每两周一次约0.6mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用聚乙二醇化倍他依泊汀以每月一次约1.20mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前未用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。
在实施例中，剂量包括约150-600mg化合物1。
在实施例中，剂量包括约150mg化合物1。在实施例中，剂量包括约300mg化合物1。在实施例中，剂量包括约450mg化合物1。在实施例中，剂量包括约600mg化合物1。
在实施例中，每天一次施用化合物1的剂量。在实施例中，每周一次施用化合物1的剂量。在实施例中，每周三次施用化合物1的剂量。
在实施例中，所述剂量包括约150mg化合物1，并且所述剂量为每天施用一次。在实施例中，所述剂量包括约300mg化合物1，并且所述剂量为每天施用一次。在实施例中，所述剂量包括约450mg化合物1，并且所述剂量为每天施用一次。在实施例中，所述剂量包括约600mg化合物1，并且所述剂量为每天施用一次。
在实施例中，所述剂量包括约150mg化合物1，并且所述剂量为每周施用三次。在实施例中，所述剂量包括约300mg化合物1，并且所述剂量为每周施用三次。在实施例中，所述剂量包括约450mg化合物1，并且所述剂量为每周施用三次。在实施例中，所述剂量包括约600mg化合物1，并且所述剂量为每周施用三次。
在实施例中，在施用化合物1的剂量之前，患者的基线血红素水平为约≥8至约<10.0g/dL。在实施例中，患者的基线血红素水平为约≥8.0g/dL。在实施例中，患者的基线血红素水平为约<10.0g/dL。在实施例中，患者的基线血红素水平为约≥8.0-9.5g/dL。在实施例中，患者的基线血红素水平为约≥9.0g/dL。在实施例中，患者的基线血红素水平为约≥9.0至约<10.0g/dL。
在实施例中，将血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL。在实施例中，将血红素水平维持或控制在约10.0-12.0g/dL。在实施例中，将血红素水平维持或控制在约11.0-13.0g/dL。在实施例中，将血红素水平维持或控制在约10.0-11.0g/dL。
在实施例中，患者的血清铁蛋白含量约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％。在实施例中，患者的血清铁蛋白含量约≥100ng/mL。在实施例中，患者的转铁蛋白饱和度(TSAT)约≥20％。在实施例中，患者的血清铁蛋白含量约≥100ng/mL和转铁蛋白饱和度(TSAT)约≥20％。
在实施例中，患者的总铁结合能力(TIBC)相对于基线水平得到增加。基线水平为施用化合物1之前的患者的TIBC水平。
在实施例中，患者的铁调素水平相对于基线水平得到降低。基线水平为施用化合物1之前的患者的铁调素水平。
在实施例中，患者的血清铁蛋白水平相对于基线水平得到降低。基线水平为施用化合物1之前的患者的血清铁蛋白水平。
在实施例中，患者为成年人。在实施例中，患者≥18岁。在实施例中，患者≥20岁。
在一个方面中，本发明提供一种用于保持或控制患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000621
或其药学上可接受的盐，
其中患者的基线血红素水平为约<10g/dL，其中将血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL，其中剂量包括约150-600mg化合物1，且其中剂量为每天一次施用。基线血红素水平为在施用化合物1之前的患者的血红素水平。
在一个方面中，本发明提供一种用于保持或控制患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000631
或其药学上可接受的盐，
其中患者的基线血红素水平为约<10g/dL，其中将血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL，其中剂量包括约150-600mg化合物1，且其中剂量为每周一次施用。基线血红素水平为在施用化合物1之前的患者的血红素水平。
在一个方面中，本发明提供一种用于保持或控制患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000632
或其药学上可接受的盐，
其中患者的基线血红素水平为约<10g/dL，其中将血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL，其中剂量包括约150-600mg化合物1，且其中剂量为每周三次施用。基线血红素水平为在施用化合物1之前的患者的血红素水平。
在一个方面中，本发明提供一种用于保持或控制患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000633
或其药学上可接受的盐，
其中患者的基线血红素水平为约<10g/dL，其中将血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL，且其中患者的血清铁蛋白水平为约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％。基线血红素水平为在施用化合物1之前的患者的血红素水平。
在一个方面中，本发明提供一种用于保持或控制患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000641
或其药学上可接受的盐，
其中患者的基线血红素水平为约<10g/dL，其中将血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL，且其中患者的血清铁蛋白水平为约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％，其中剂量包括约150-600mg化合物1，且其中剂量为每天一次施用。基线血红素水平为在施用化合物1之前的患者的血红素水平。
在一个方面中，本发明提供一种用于保持或控制患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000642
或其药学上可接受的盐，
其中患者的基线血红素水平为约<10g/dL，其中将血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL，且其中患者的血清铁蛋白水平为约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％，其中剂量包括约150-600mg化合物1，且其中剂量为每周一次施用。基线血红素水平为在施用化合物1之前的患者的血红素水平。
在一个方面中，本发明提供一种用于保持或控制患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000651
或其药学上可接受的盐，
其中患者的基线血红素水平为约<10g/dL，其中将血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL，且其中患者的血清铁蛋白水平为约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％，其中剂量包括约150-600mg化合物1，且其中剂量为每周三次施用。基线血红素水平为在施用化合物1之前的患者的血红素水平。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000652
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000653
或其药学上可接受的盐，其中
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000661
或其药学上可接受的盐，其中
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000662
或其药学上可接受的盐，其中
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，和
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000671
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000672
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000673
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000681
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000682
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000683
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000691
或其药学上可接受的盐，其中
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000692
或其药学上可接受的盐，其中
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000701
或其药学上可接受的盐，其中
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000702
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000703
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000711
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000712
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000721
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000722
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每四周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每两周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每周一次≥约15μg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每周一次<约15μg的剂量治疗。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000731
或其药学上可接受的盐，其中
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000732
或其药学上可接受的盐，其中
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000733
或其药学上可接受的盐，其中
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000741
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000742
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000751
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000752
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000753
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000761
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在实施例中，患者先前已用依泊汀，即阿法依泊汀以每周3次约50U/kg至约300U/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用依泊汀，即倍他依泊汀以每两周一次约0.6mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用依泊汀，即倍他依泊汀以每两周一次约1.2mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用依泊汀以每周一次≥约4500IU的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用依泊汀以每周一次<约4500IU的剂量治疗。
在实施例中，患者接受约150mg的剂量的化合物1。
在实施例中，患者接受约300mg的剂量的化合物1。
在实施例中，患者接受约450mg的剂量的化合物1。
在实施例中，患者接受约600mg的剂量的化合物1。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000762
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000771
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000772
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000781
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000782
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000783
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000791
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000792
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000801
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000802
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000803
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000811
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000812
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000813
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000821
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000822
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000831
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000832
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
在实施例中，化合物1的剂量为约150mg。
在实施例中，化合物1的剂量为约300mg。
在实施例中，化合物1的剂量为约450mg。
在实施例中，化合物1的剂量为约600mg。
在一个方面中，本发明提供用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000841
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hb)水平和/或患者的透析状态而选择。
在一个方面中，本发明提供用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000842
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA和/或患者先前接受的ESA的剂量而选择。
在一个方面中，本发明提供用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000843
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者的血红素(Hb)水平而选择。
在一个方面中，本发明提供用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000851
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者的血红素(Hb)水平<约11g/dL而选择。
在一个方面中，本发明提供用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000852
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者的透析状态而选择。
在一个方面中，本发明提供用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000853
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)而选择。
在一个方面中，本发明提供用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000861
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)而选择。
在一个方面中，本发明提供用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000862
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量和患者的血红素(Hb)水平而选择。
在一个方面中，本发明提供用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000863
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量和患者的血红素(Hb)水平<约11g/dL而选择。在一个方面中，本发明提供用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000871
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量和患者的透析状态而选择。
在一个方面中，本发明提供用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000872
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量和患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)而选择。
在一个方面中，本发明提供用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000873
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量和患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)而选择。
在一个方面中，本发明提供用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000881
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hb)水平和患者的透析状态而选择。
在一个方面中，本发明提供用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000882
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hb)水平<约11g/dL和患者的透析状态而选择。
在一个方面中，本发明提供用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000883
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hb)水平和患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)而选择。
在一个方面中，本发明提供用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000891
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hb)水平和患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)而选择。
在一个方面中，本发明提供用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000892
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hb)水平<约11g/dL和患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)而选择。
在一个方面中，本发明提供用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000893
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hb)水平<约11g/dL和患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)而选择。
在实施例中，红血球生成刺激剂(ESA)为阿法达贝泊汀。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每四周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每两周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以≥约15μg的周剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以<约15μg的周剂量治疗。
在实施例中，红血球生成刺激剂(ESA)为依泊汀。
在实施例中，依泊汀为阿法依泊汀、倍他依泊汀、伽玛依泊汀、卡巴依泊汀或其任何组合。
在实施例中，患者先前已用依泊汀，即阿法依泊汀以每周3次约50U/kg至约300U/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用依泊汀，即倍他依泊汀以每两周一次约0.6mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用依泊汀，即倍他依泊汀以每两周一次约1.2mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，依泊汀的周剂量为≥约4500IU。
在实施例中，依泊汀的周剂量为<约4500IU。
在实施例中，初始剂量为约150-600mg化合物1。
在实施例中，初始剂量为约150mg化合物1。
在实施例中，初始剂量为约300mg化合物1。
在实施例中，初始剂量为约450mg化合物1。
在实施例中，初始剂量为约600mg化合物1。
在实施例中，所述方法包括每天施用化合物1的剂量。
在实施例中，所述方法包括约每周一次施用化合物1的剂量。
在实施例中，所述方法包括约每周三次施用化合物1的剂量。
在实施例中，化合物1的剂量为约150mg。
在实施例中，化合物1的剂量为约300mg。
在实施例中，化合物1的剂量为约450mg。
在实施例中，化合物1的剂量为约600mg。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000911
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hb)水平和/或患者的透析状态，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000912
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA和/或患者先前接受的ESA的剂量，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000921
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者的血红素(Hb)水平，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000922
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者的血红素(Hb)水平<约11g/dL，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000923
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者的透析状态，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000931
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000932
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000933
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量和患者的血红素(Hb)水平，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000941
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量和患者的血红素(Hb)水平<约11g/dL，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000942
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量和患者的透析状态，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000943
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量和患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000951
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量和患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000952
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hb)水平和患者的透析状态，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000961
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hb)水平<约11g/dL和患者的透析状态，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000962
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hb)水平<约11g/dL和患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000963
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hb)水平<约11g/dL和患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000971
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hb)水平<约11g/dL和患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
在一个方面中，本发明提供一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000972
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hb)水平和患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
在实施例中，红血球生成刺激剂(ESA)为阿法达贝泊汀。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每四周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每两周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以≥约15μg的周剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以<约15μg的周剂量治疗。
在实施例中，红血球生成刺激剂(ESA)为依泊汀。
在实施例中，依泊汀为阿法依泊汀、倍他依泊汀、伽玛依泊汀、卡巴依泊汀或其任何组合。
在实施例中，患者先前已用依泊汀，即阿法依泊汀以每周3次约50U/kg至约300U/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用依泊汀，即倍他依泊汀以每两周一次约0.6mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用依泊汀，即倍他依泊汀以每两周一次约1.2mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用依泊汀以≥约4500IU的周剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用依泊汀以<约4500IU的周剂量治疗。
在实施例中，初始剂量为约150mg化合物1。
在实施例中，初始剂量为约300mg化合物1。
在实施例中，剂量的增加引起约450mg化合物1的剂量。
在实施例中，剂量的增加引起约600mg化合物1的剂量。
在实施例中，所述方法进一步包括每天施用化合物1的剂量。
在实施例中，所述方法进一步包括约每周一次施用化合物1的剂量。
在实施例中，所述方法进一步包括约每周三次施用化合物1的剂量。
在实施例中，患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
在实施例中，患者接受化合物1持续至少约44、48或52周。
在实施例中，患者先前在开始使用化合物1治疗之前的约八周内或在开始使用化合物1治疗之前的初始筛检期内已用ESA疗法治疗。
在实施例中，初始筛检期不超过约四周。
在实施例中，患者为成年人。
在实施例中，所述方法进一步包括每周一次测试患者的血红素水平。
在实施例中，所述方法进一步包括每两周一次测试患者的血红素水平。
在实施例中，所述方法进一步包括每月一次测试患者的血红素。
在实施例中，将患者的血红素水平维持在约10.0g/dL至约13.0g/dL的范围内。
在实施例中，将患者的血红素水平维持在约10.0g/dL至约12.0g/dL的范围内，且其中患者患有与透析依赖性慢性肾病相关联或因其继发的贫血。
在实施例中，将患者的血红素水平维持在约11.0g/dL至约13.0g/dL的范围内，且其中患者患有与非透析依赖性慢性肾病相关联或因其继发的贫血。
在实施例中，所述方法进一步包括如果患者的血红素水平小于10.0g/dL或大于13.0g/dL，那么调节化合物的剂量。
在实施例中，调节化合物的剂量包括在患者的血红素水平大于13.0g/dL时将剂量降低约150mg或在患者的血红素水平小于11.0g/dL时将剂量增加约150mg，且其中患者患有与非透析依赖性慢性肾病相关联或因其继发的贫血。
在实施例中，调节化合物的剂量包括在患者的血红素水平大于12.0g/dL时将剂量降低约150mg或在患者的血红素水平小于10.0g/dL时将剂量增加约150mg，且其中患者患有与透析依赖性慢性肾病相关联或因其继发的贫血。
本发明亦提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090000991
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001001
或其药学上可接受的盐，其中
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001002
或其药学上可接受的盐，其中
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001003
或其药学上可接受的盐，其中
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001011
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001012
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001013
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001021
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001022
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001031
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001032
或其药学上可接受的盐，其中
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001033
或其药学上可接受的盐，其中
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001041
或其药学上可接受的盐，其中
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001042
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001051
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001052
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001053
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001061
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001062
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每四周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每两周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每周一次≥约15μg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每周一次<约15μg的剂量治疗。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001071
或其药学上可接受的盐，其中
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001072
或其药学上可接受的盐，其中
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001081
或其药学上可接受的盐，其中
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001082
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001083
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001091
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001092
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001093
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001101
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
在实施例中，患者先前已用依泊汀，即阿法依泊汀以每周3次约50U/kg至约300U/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用依泊汀，即倍他依泊汀以每两周一次约0.6mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用依泊汀，即倍他依泊汀以每两周一次约1.2mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用依泊汀以每周一次≥约4500IU的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用依泊汀以每周一次<约4500IU的剂量治疗。
在实施例中，患者接受约150mg的剂量的化合物1。
在实施例中，患者接受约300mg的剂量的化合物1。
在实施例中，患者接受约450mg的剂量的化合物1。
在实施例中，患者接受约600mg的剂量的化合物1。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001111
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001112
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001113
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001121
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001122
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001123
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001131
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001132
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001141
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001142
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001143
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001151
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001152
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001153
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001161
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001162
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001171
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001172
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
在实施例中，化合物1的剂量为约150mg。
在实施例中，化合物1的剂量为约300mg。
在实施例中，化合物1的剂量为约450mg。
在实施例中，化合物1的剂量为约600mg。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001181
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hb)水平和/或患者的透析状态而选择。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001182
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA和/或患者先前接受的ESA的剂量而选择。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001183
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者的血红素(Hb)水平而选择。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001191
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者的血红素(Hb)水平<约11g/dL而选择。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001192
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者的透析状态而选择。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001193
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)而选择。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001201
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)而选择。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001202
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量和患者的血红素(Hb)水平而选择。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001211
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量和患者的血红素(Hb)水平<约11g/dL而选择。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001212
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量和患者的透析状态而选择。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001213
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量和患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)而选择。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001221
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量和患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)而选择。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001222
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hb)水平和患者的透析状态而选择。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001223
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hb)水平<约11g/dL和患者的透析状态而选择。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001231
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hb)水平和患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)而选择。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001232
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hb)水平和患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)而选择。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001241
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hb)水平<约11g/dL和患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)而选择。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001242
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hb)水平<约11g/dL和患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)而选择。
在实施例中，红血球生成刺激剂(ESA)为阿法达贝泊汀。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每四周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每两周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以≥约15μg的周剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以<约15μg的周剂量治疗。
在实施例中，红血球生成刺激剂(ESA)为依泊汀。
在实施例中，依泊汀为阿法依泊汀、倍他依泊汀、伽玛依泊汀、卡巴依泊汀或其任何组合。
在实施例中，患者先前已用依泊汀，即阿法依泊汀以每周3次约50U/kg至约300U/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用依泊汀，即倍他依泊汀以每两周一次约0.6mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用依泊汀，即倍他依泊汀以每两周一次约1.2mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用依泊汀以≥约4500IU的周剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用依泊汀以<约4500IU的周剂量治疗。
在实施例中，初始剂量为约150-600mg化合物1。
在实施例中，初始剂量为约150mg化合物1。
在实施例中，初始剂量为约300mg化合物1。
在实施例中，初始剂量为约450mg化合物1。
在实施例中，初始剂量为约600mg化合物1。
在实施例中，所述方法包括每天施用化合物1的剂量。
在实施例中，所述方法包括约每周一次施用化合物1的剂量。
在实施例中，所述方法包括约每周三次施用化合物1的剂量。
在实施例中，化合物1的剂量为约150mg。
在实施例中，化合物1的剂量为约300mg。
在实施例中，化合物1的剂量为约450mg。
在实施例中，化合物1的剂量为约600mg。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001251
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hb)水平和/或患者的透析状态，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001261
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA和/或患者先前接受的ESA的剂量，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001262
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者的血红素(Hb)水平，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001271
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者的血红素(Hb)水平<约11g/dL，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001272
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者的透析状态，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001273
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001281
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001282
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量和患者的血红素(Hb)水平，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001283
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量和患者的血红素(Hb)水平<约11g/dL，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001291
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量和患者的透析状态，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001292
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量和患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001293
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量和患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001301
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hb)水平和患者的透析状态，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001302
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hb)水平<约11g/dL和患者的透析状态，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001311
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hb)水平<约11g/dL和患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001312
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hb)水平<约11g/dL和患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001313
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hb)水平<约11g/dL和患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
在一个方面中，本发明提供用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090001321
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hb)水平和患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
在实施例中，红血球生成刺激剂(ESA)为阿法达贝泊汀。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每四周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每两周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以≥约15μg的周剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以<约15μg的周剂量治疗。
在实施例中，红血球生成刺激剂(ESA)为依泊汀。
在实施例中，依泊汀为阿法依泊汀、倍他依泊汀、伽玛依泊汀、卡巴依泊汀或其任何组合。
在实施例中，患者先前已用依泊汀，即阿法依泊汀以每周3次约50U/kg至约300U/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用依泊汀，即倍他依泊汀以每两周一次约0.6mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用依泊汀，即倍他依泊汀以每两周一次约1.2mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用依泊汀以≥约4500IU的周剂量治疗。
在实施例中，患者先前已用依泊汀以<约4500IU的周剂量治疗。
在实施例中，初始剂量为约150mg化合物1。
在实施例中，初始剂量为约300mg化合物1。
在实施例中，剂量的增加引起约450mg化合物1的剂量。
在实施例中，剂量的增加引起约600mg化合物1的剂量。
在实施例中，所述方法进一步包括每天施用化合物1的剂量。
在实施例中，所述方法进一步包括约每周一次施用化合物1的剂量。
在实施例中，所述方法进一步包括约每周三次施用化合物1的剂量。
在实施例中，患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
在实施例中，患者接受化合物1持续至少约44、48或52周。
在实施例中，患者先前在开始使用化合物1治疗之前的约八周内或在开始使用化合物1治疗之前的初始筛检期内已用ESA疗法治疗。
在实施例中，初始筛检期不超过约四周。
在实施例中，患者为成年人。
在实施例中，所述方法进一步包括每周一次测试患者的血红素水平。
在实施例中，所述方法进一步包括每两周一次测试患者的血红素水平。
在实施例中，所述方法进一步包括每月一次测试患者的血红素。
在实施例中，将患者的血红素水平维持在约10.0g/dL至约13.0g/dL的范围内。
在实施例中，将患者的血红素水平维持在约10.0g/dL至约12.0g/dL的范围内，且其中患者患有与透析依赖性慢性肾病相关联或因其继发的贫血。
在实施例中，将患者的血红素水平维持在约11.0g/dL至约13.0g/dL的范围内，且其中患者患有与非透析依赖性慢性肾病相关联或因其继发的贫血。
在实施例中，所述方法进一步包括如果患者的血红素水平小于10.0g/dL或大于13.0g/dL，那么调节化合物的剂量。
在实施例中，调节化合物的剂量包括在患者的血红素水平大于13.0g/dL时将剂量降低约150mg或在患者的血红素水平小于11.0g/dL时将剂量增加约150mg，且其中患者患有与非透析依赖性慢性肾病相关联或因其继发的贫血。
在实施例中，调节化合物的剂量包括在患者的血红素水平大于12.0g/dL时将剂量降低约150mg或在患者的血红素水平小于10.0g/dL时将剂量增加约150mg，且其中患者患有与透析依赖性慢性肾病相关联或因其继发的贫血。
附图说明
图1为III期随机化、开放标记、活性对照NDD-CKD转换/校正研究(J01)的研究设计的示意图。
图2A为总患者群体的NDD-CKD转换/校正研究的整个52周的随时间推移的平均Hb。图2B为非ESA用户组中的随时间推移(52周)的平均血红素。图2C为ESA用户组中的随时间推移(52周)的平均血红素。图2D为通过在筛检期间的Hb分类的ESA用户子组中的随时间推移(52周)的平均血红素：≥11.0g/dL。图2E为通过在筛检期间的Hb分类的ESA用户子组中的随时间推移(52周)的平均血红素：Hb<11.0g/dl。
图3A展示直至研究的第24周的总群体的化合物1的平均剂量，且图3B展示直至研究的第52周的总群体的化合物1的平均剂量。图3C展示非ESA用户组中的化合物1(每天)或阿法达贝泊汀(每周)的平均剂量。图3D展示ESA用户组中的化合物1(每天)或阿法达贝泊汀(每周)的平均剂量。图3E展示通过在筛检期间的Hb分类的ESA用户子组中的化合物1(每天)或阿法达贝泊汀(每周)的平均剂量：≥11.0g/dL。图3F展示通过在筛检期间的Hb分类的ESA用户子组中的化合物1(每天)或阿法达贝泊汀(每周)的平均剂量：Hb<11.0g/dl。
图4比较接受使用化合物1的疗法的总群体和接受使用阿法达贝泊汀(DA)的疗法的总群体的随时间推移的各种铁相关联参数，包括血清铁蛋白差异(ng/mL)、TSAT％、TIBC(μg/dL)、铁调素(ng/mL)、血清铁(μg/dL)和通过任何途径的每月铁剂量(mg)。
图5展示化合物1和DA患者的随时间推移的平均红血球相关联参数：MCH(平均红血球血红素)、MCHC(平均红血球血红素浓度)、MCV(平均红血球体积)；和RDW(红血球分布宽度)。
图6A-图6E提供NDD-CKD转换/校正研究的校正群体的自基线至第24周的与阿法达贝泊汀相比的化合物1的平均剂量和平均Hb水平的图示。图6A展示NDD-CKD转换/校正研究的校正群体的自基线至第24周的Hb水平。图6B展示NDD-CKD转换/校正研究的校正群体的自基线至第24周的在目标Hb范围内的患者比例。图6C展示NDD-CKD转换/校正研究的校正群体的自基线至第24周的化合物1的平均日剂量和阿法达贝泊汀的周剂量。图6D展示NDD-CKD转换/校正研究的校正群体的直至第52周的平均血红素(Hb)水平。图6E展示NDD-CKD转换/校正研究的校正群体的自基线至第52周的化合物1的平均日剂量。
图7A-图7E提供NDD-CKD转换/校正研究的校正群体的自基线至第24周的与阿法达贝泊汀相比的化合物1的平均剂量和平均Hb水平的图示。图7A展示NDD-CKD转换/校正研究的转换群体的自基线至第24周的Hb水平。图7B展示NDD-CKD转换/校正研究的转换群体的自基线至第24周的在目标Hb范围内的患者比例。图7C展示NDD-CKD转换/校正研究的转换群体的自基线至第24周的化合物1的平均日剂量和阿法达贝泊汀的周剂量。图7D展示NDD-CKD转换/校正研究的转换群体的直至第52周的平均血红素(Hb)水平。图7E展示NDD-CKD转换/校正研究的转换群体的自基线至第52周的化合物1的平均日剂量和阿法达贝泊汀的周剂量。
图8A展示直至研究的第52周的血红素(Hb)水平<11g/dL的转换患者的化合物1的平均日剂量，且图8B展示直至研究的第52周的血红素(Hb)水平≥11g/dL的转换患者的化合物1的平均日剂量。
图9展示在52周时段内，所接受的红血球生成素刺激剂(ESA)疗法的量亦可影响化合物1的日剂量。举例来说，与接受<15μg的周剂量的阿法达贝泊汀的患者相比，接受≥15μg的周剂量的阿法达贝泊汀的患者的化合物1的平均剂量较高。
图10A展示接受使用化合物1(VDT)或阿法达贝泊汀(DA)的疗法的HD-CKD患者在52周内的随时间推移的平均Hb。图10B展示直至研究的第52周的HD-CKD患者的化合物1(VDT)的平均剂量。图10C展示直至研究的第52周的HD-CKD患者的阿法达贝泊汀(DA)的平均剂量。图10D展示具有在目标范围内的Hb水平的患者比例。
图11展示在24周内，接受使用化合物1(VDT)或阿法达贝泊汀(DA)的疗法的在目标Hb范围内的患者比例。
图12A展示用化合物1(VDT)治疗的HD-CKD患者的平均Hb，图12B展示用阿法达贝泊汀(DA)治疗的HD-CKD患者的平均Hb，且图12C展示直至研究的第24周，接受此疗法的HD-CKD患者的化合物1(VDT)的平均剂量。图12D展示在52周研究内，HD-CKD患者的平均Hb值。
图13A-13D展示直至研究的第24周，HD-CKD患者中的随时间推移的先前ESA治疗和剂量对平均Hb的作用。图13A展示基于使用依泊汀、阿法达贝泊汀(DA)或聚乙二醇化倍他依泊汀(EBP)的先前治疗，接受化合物1(VDT)的HD-CKD患者的平均Hb。图13B展示基于使用依泊汀、阿法达贝泊汀(DA)或聚乙二醇化倍他依泊汀(EBP)的先前治疗，HD-CKD患者的化合物1(VDT)的平均剂量。图13C展示基于阿法达贝泊汀(DA)的转换前剂量，接受化合物1(VDT)的HD-CKD患者的平均Hb。图13D展示直至第24周，基于阿法达贝泊汀(DA)的转换前剂量，HD-CKD患者的化合物1(VDT)的平均剂量。图13E展示直至第52周，基于阿法达贝泊汀(DA)的转换前剂量，HD-CKD患者的化合物1(VDT，MT-6548)的平均剂量。
图14比较接受使用化合物1的疗法和接受使用阿法达贝泊汀(DA)的疗法的总HD-CKD群体的各种铁相关联参数，包括血清铁蛋白差异(ng/mL)(14A)、TSAT％(14B)、TIBC(μg/dL)(14C)、铁调素(ng/mL)(14D)和通过任何途径的每月铁剂量(mg)(14E)。
图15比较直至第52周，化合物1和DA患者的红血球指数MCV(平均红血球体积)(15A)；MCH(平均红血球血红素)(15B)；MCHC(平均红血球血红素浓度)(15C)；和RDW(红血球分布宽度)(15D)。
图16展示基于患者先前接受的依泊汀的周剂量，HD-CKD转换子组中的化合物1的平均剂量。
图17展示基于患者先前接受的阿法达贝泊汀的周剂量，HD-CKD转换子组中的化合物1的平均剂量。
图18展示III期随机化、开放标记、活性对照NDD-CKD转换/校正研究(J01)的总患者群体的人口统计数据和基线特征。
图19展示基于聚乙二醇化倍他依泊汀的转换前剂量，HD-CKD患者的化合物1(MT-6548)的平均剂量。
图20展示基于依泊汀的转换前剂量，HD-CKD患者的化合物1(MT-6548)的平均剂量。
图21展示基于依泊汀的转换前剂量，接受化合物1(VDT)的HD-CKD患者的平均Hb。
图22展示基于聚乙二醇化倍他依泊汀的转换前剂量，接受化合物1(VDT)的HD-CKD患者的平均Hb。
图23展示化合物1维持先前接受ESA的接受血液透析的个体中的血红素浓度。
图24展示用于治疗透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)患者中的贫血的试验设计。
图25A-图25B为校正/转换试验的化合物1(伐达度司他(vadadustat))给药和剂量调节算法。图25C-图25D为校正/转换试验的阿法达贝泊汀给药和剂量调节算法。
图26A-图26B为校正试验的化合物1(伐达度司他)给药和剂量调节算法。图26C-图26D为校正试验的阿法达贝泊汀给药和剂量调节算法。
图27A-图27B展示普遍型DD-CKD和伴随型DD-CKD研究的安全性群体中的研究治疗的中值周剂量。
图28A-28B展示在伴随型DD-CKD和普遍型DD-CKD研究中的随机化群体中的血红素水平的自基线的平均变化。
图29展示用于治疗非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)患者中的贫血的试验设计。
具体实施方式
本文中描述用于治疗患有与慢性肾病(CKD)相关联的贫血的患者的有效、持久方法，包括适用于患者的转换、校正和维持疗法的方法。举例来说，由本文中所描述的方法实现的治疗益处为持久的，可在较长治疗期内观测到功效，例如约或至少六个月(24周)、约或至少一年(52周)、约或至少5年(260周)。本文中所描述的方法通常适用于非透析依赖性患者(NDD-CKD)以及接受透析的患者(DD-CKD)。此外，本文中所描述的方法尤其有利于从包括施用红血球生成素刺激剂(ESA)(例如阿法达贝泊汀(DA))的先前贫血治疗转换的患者和先前几乎未或未暴露于ESA的患者。本文中所描述的方法亦可尤其有效地增加以及维持目标血红素(Hb)水平。
定义
为了使本发明更容易理解，首先在下文定义了某些术语。下述术语和其它术语的另外定义阐述在整个本说明书中。本文中所引用的用于描述发明背景和提供与其实践有关的其它细节的公开案和其它参考材料以引用的方式并入本文中以用于所有目的。
动物：如本文所用，术语“动物”是指动物界的任何成员。在一些实施例中，“动物”是指处于任何发育阶段的人。在一些实施例中，“动物”是指处于任何发育阶段的非人动物。在实施例中，非人类动物为哺乳动物(例如，啮齿动物、小鼠、大鼠、兔、猴、犬、猫、羊、牛、灵长类动物和/或猪)。在一些实施例中，动物包括但不限于哺乳动物、鸟类、爬行动物、两栖动物、鱼、昆虫和/或蠕虫。在一些实施例中，动物可以是转基因动物、基因工程动物和/或克隆物。
大约或约：如本文所用，当应用于一个或多个目的值时，术语“大约”或“约”指与所述参考值相似的值。在实施例中，除非另有说明或以其它方式自上下文显而易见，否则术语“大约”或“约”指属于所述参考值的任一方向(大于或小于)中的25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更少的一系列值(除非此类数字超过可能值的100％)。
剂量：如本文中所使用，术语“剂量”意谓待一次性施用的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的量。剂量可包括一个单一单位剂型或可包括超过一个单一单位剂型(例如，单次剂量可包括两个锭剂)，或甚至小于一个单一单位剂型(例如，单次剂量可包括一个锭剂的一半)。本文中所描述的剂量可以各种间隔施用。举例来说，患者可每天或每周(例如，每周一次或每周三次)接受如本文中所描述的剂量。
日剂量：如本文中所使用，术语“日剂量”意谓在24小时时段内施用的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的量。因此，日剂量可全部一次性施用(即，每天一次给药)，或可每天分次给药，使得每天两次、每天三次或甚至每天四次施用化合物。
改善、增加或减少：如本文所用，术语“改善”、“增加”或“减少”或语法等同项表示相对于基线测量值，例如在本文所述治疗开始之前同一个体的测量值，或在没有本文所述治疗的情况下对照样品或个体(或多个对照样品或个体)的测量值的值。“对照个体”是患有与所治个体相同形式的疾病，其年龄与所治个体大约相同的个体。
体外：如本文中所使用，术语“活体外”是指事件在人工环境中(例如在试管或反应容器中)、在细胞培养物中等而非在多细胞生物体内发生。
体内：如本文所用，术语“体内”是指在多细胞生物体例如人和非人动物内发生的事件。在基于细胞的系统的上下文中，所述术语可用于指在活细胞内发生的事件(与例如体外系统相反)。
患者：如本文所用，术语“患者”或“个体”是指可以例如出于实验目的、诊断目的、预防目的、美容目的和/或治疗目的向其施用所提供的组合物的任何生物体。典型的患者包括动物(例如，哺乳动物，例如小鼠、大鼠、兔子、非人类灵长类和/或人类)。在一些实施例中，患者是人。人包括产前和产后形式。
药学上可接受的：如本文所用，术语“药学上可接受的”是指与合理的受益/风险比相称在合理的医学判断范围内适用于与人和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症的物质。
药学上可接受的盐：药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences(1977)66:1-19中详细描述了药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是与无机酸，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或与有机酸，例如乙酸、三氟乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸，或通过使用所属领域中使用的其它方法，例如离子交换形成的氨基盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸酯、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。来源于适当的碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其它药学上可接受的盐包括在适当时使用相对离子，例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒的铵、季铵和胺阳离子。另外的药学上可接受的盐包括由胺的季铵化形成的盐，所述季铵化使用适当的亲电试剂(例如，烷基卤)进行，以形成季铵化烷基化氨基盐。
预防：如本文中所使用，术语“预防(prevent/preventing/prevention)”是指减少不合需要的作用，例如，不合需要的药物-药物相互作用或药物-铁螯合物的形成的作用。预防无需100％消除事件的可能性。实情为，其表示已由化合物或方法降低事件发生的可能性。
个体：如本文所用，术语“个体”是指人或任何非人动物(例如，小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、猪、绵羊、马或灵长类动物)。人包括产前和产后形式。在许多实施例中，个体是人。个体可以是患者，所述患者是指向医疗提供者提出进行疾病诊断或治疗的人。术语“个体”在本文中可与“个体”或“患者”互换使用。个体可以患有或易患有疾病或障碍，但是可以显示出或可以不显示出所述疾病或障碍的症状。
基本上：如本文所用，术语“基本上”是指表达出全部或接近全部范围或程度的目标特征或特性的定性条件。生物学领域的普通技术人员将理解，生物学和化学现象很少(如果曾经有)完成和/或继续完成或达到或避免绝对结果。因此，在本文中使用术语“基本上”来捕获许多生物学和化学现象中固有的潜在完整性缺失。
治疗有效量：如本文所用，术语治疗剂的“治疗有效量”是指当施用于患有疾病、障碍和/或病症或对疾病、障碍和/或病症敏感的个体时，足以治疗、诊断、预防和/或延迟所述疾病、障碍和/或病症的症状发作的量。所属领域所属领域的一般技术人员应了解，通常经由包括至少一个单位剂量的给药方案施用治疗有效量。
治疗：如本文中所使用，术语“治疗(treat/treatment/treating)”是指任何用于部分或完全缓解、改善、减轻、抑制特定疾病、病症和/或病状的一或多种症状或特征、延迟其发作、降低其严重程度和/或降低其发病率的方法。为了降低发展与疾病关联的病理的风险，可以向未表达出疾病体征和/或仅表达出疾病早期体征的个体施用治疗。
本文中使用的术语“HIF脯氨酰羟化酶”是本领域公认的，并且可以缩写为“PHD”。HIF脯氨酰羟化酶也被称作“含有脯氨酰羟化酶结构域的蛋白”，其可以缩写为“PHD”。在这点上，存在三种不同的PHD异形体PHD1、PHD2和PHD3，分别也被称作EGLN2、EGLN1和EGLN3，或HPH3、HPH2和HPH1。
如本文中所使用，术语“单位剂型”包括锭剂；囊剂；胶囊，例如软弹性明胶胶囊；药囊；扁囊剂；糖衣锭；口含锭；分散液；散剂；溶液；凝胶；适合于向患者经口或黏膜施用的液态剂型，包括悬浮液(例如水性或非水性液体悬浮液)、乳液(例如水包油乳液或油包水液体乳液)、溶液和酏剂；和可复原以提供适合于向患者经口或肠胃外施用的液体剂型的无菌固体(例如结晶或非结晶固体)。单位剂型未必以单次剂量施用，且单一单位剂型未必构成全部剂量。
下文中提供其它缩写和前缀语。
Figure BDA0003722552090001411
Figure BDA0003722552090001421
Figure BDA0003722552090001431
与慢性肾病(CKD)相关联的贫血
贫血通常在患有CKD，即肾功能的永久性、部分丧失的人群中发生。贫血可在CKD的早期阶段(当个体具有正常肾功能的百分比的20至50时)开始发生。贫血倾向于随CKD发展而恶化。大部分患有肾功能完全丧失或肾衰竭的人患有贫血。当个体需要肾脏移植或透析(例如，血液透析或腹膜透析)以存活时，其患有肾衰竭。当肾脏患病或受损时，其不能产生足够的EPO。因此，骨髓产生较少的红血球，引起贫血。当血液具有较少红血球时，其使身体失去所需的氧。患有肾病的人群中的贫血的起因包括由血液透析引起的失血和在食品中发现的以下营养物的含量较低：例如铁、维生素B12和叶酸。CKD患者中的其它贫血起因包括骨髓问题；发炎问题，例如关节炎、狼疮或发炎性肠病，其中身体的免疫系统攻击自身的细胞和器官；慢性感染，例如糖尿病性溃疡；和营养不良。
伐达度司他({[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸；(化合物1或VDT或MT-6548)为缺氧诱导因子脯胺酰基羟化酶抑制剂(HIF-PH抑制剂)。
Figure BDA0003722552090001432
化合物1作为新型药物出现，其极适用于在不存在长期、超生理红血球生成素(EPO)水平的情况下治疗或预防因慢性肾病继发或与其相关联的贫血。
治疗和预防的方法
如本文中所描述，化合物1可引起CKD患者中的贫血的有效和持久治疗。举例来说，本文中所描述的方法可在接受使用化合物1的疗法的患者中有效实现和维持目标血红素(Hb)水平。
在实施例中，CKD患者先前已接受使用红血球生成刺激剂(ESA)的治疗。ESA包括阿法依泊汀、倍他依泊汀、聚乙二醇化倍他依泊汀和阿法达贝泊汀(DA)。在实施例中，可基于ESA的身分和/或先前接受的剂量来选择将受益于使用化合物1的疗法的患者和/或患者的有效剂量。
在实施例中，CKD患者为非透析依赖性(即，NDD-CKD患者)。
在实施例中，CKD患者为透析依赖性(即，DD-CKD患者)。
在实施例中，CKD患者接受透析或先前已接受透析。在实施例中，透析为血液透析(例如，HD-CKD患者)。在实施例中，透析为腹膜透析(例如，PD-CKD患者)。在实施例中，CKD患者接受透析(例如，血液透析或腹膜透析)。在实施例中，CKD患者先前已接受透析(例如，血液透析或腹膜透析)。
在实施例中，接受使用化合物1的疗法的患者将在至少约24-52周(例如，至少约24周或至少约52周)的治疗时段内经历持续的治疗益处。
红血球生成素刺激剂(ESA)
在实施例中，患者先前未用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。
本文中所描述的方法可亦有益于先前已接受使用红血球生成刺激剂(ESA)的治疗的患者。本文中所描述的方法可尤其有利于实现所需治疗结果，同时避免或减少与ESA疗法相关联的副作用。示范性副作用可包括心血管事件、肾功能快速恶化、更早地需要透析和血管通路衰竭。
阿法达贝泊汀.在实施例中，患者先前已接受使用阿法达贝泊汀(DA)的治疗(例如本文中所描述)。在一些实施例中，DD-CKD患者先前已每周一次静脉内或皮下使用0.45mcg/kg的阿法达贝泊汀治疗。在其它实施例中，DD-CKD患者先前已每2周一次静脉内或皮下使用至少0.75mcg/kg的阿法达贝泊汀治疗。在一些实施例中，NDD-CKD患者先前已以4周间隔静脉内或皮下使用至少0.45mcg/kg的阿法达贝泊汀治疗。阿法达贝泊汀可以25、40、60、100、200、300和500mcg/1mL，和150mcg/0.75mL的单次剂量小瓶形式使用。阿法达贝泊汀亦可以25mcg/0.42mL、40mcg/0.4mL、60mcg/0.3mL、100mcg/0.5mL、150mcg/0.3mL、200mcg/0.4mL、300mcg/0.6mL和500mcg/1mL的单次剂量预填充注射器形式使用。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每四周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每两周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每周一次约≥15μg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每周一次约<15μg的剂量治疗。
阿法依泊汀.在实施例中，患者先前已接受使用阿法依泊汀的治疗(例如本文中所描述)。在一些实施例中，DD-CKD患者或NDD-CKD患者先前已每周三次使用至少50至100单位/千克的阿法依泊汀治疗。优选地，建议对接受血液透析的患者使用静脉内途径。阿法依泊汀可以可注射形式，以单次剂量小瓶中的2,000单位/毫升、3,000单位/毫升、4,000单位/毫升和10,000单位/毫升形式；和含有苯甲醇的多剂量小瓶中的20,000单位/2毫升(10,000单位/毫升)和20,000单位/毫升形式使用。在实施例中，患者先前已用阿法依泊汀以每周3次约10U/kg至约500U/kg的量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法依泊汀以每周3次约10U/kg至约300U/kg的量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法依泊汀以每周3次约50U/kg至约300U/kg的量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法依泊汀以每周3次约50U/kg至约100U/kg的量治疗。
倍他依泊汀.在实施例中，患者先前已接受使用倍他依泊汀的治疗(例如本文中所描述)。在一些实施例中，DD-CKD患者或NDD-CKD患者先前已每周三次使用20IU/kg的倍他依泊汀治疗。在一些实施例中，DD-CKD患者或NDD-CKD患者为至少80IU/kg的倍他依泊汀(每周三次)。优选施用途径为静脉内。倍他依泊汀可以500IU、2000IU、3000IU、4000IU、5000IU、6000IU、10,000IU、20,000IU和30,000IU注射用溶液形式，以单次剂量预填充注射器形式使用。
聚乙二醇化倍他依泊汀.在实施例中，患者先前已接受使用倍他依泊汀的治疗(例如本文中所描述)。在一些实施例中，DD-CKD患者或NDD-CKD患者先前已通过每两周一次施用0.6mcg/kg的聚乙二醇化倍他依泊汀来治疗。优选施用途径为静脉内。聚乙二醇化倍他依泊汀可以含50、75、100、150、200或250mcg聚乙二醇化倍他依泊汀的0.3mL溶液形式，以预填充注射器形式用于注射。在实施例中，患者先前已用聚乙二醇化倍他依泊汀以每两周一次约0.6mcg/kg至约1.20mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用聚乙二醇化倍他依泊汀以每月一次约0.6mcg/kg至约1.20mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用聚乙二醇化倍他依泊汀以每两周一次约0.6mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用聚乙二醇化倍他依泊汀以每两周一次约1.2mcg/kg的剂量治疗。
依泊汀.在实施例中，患者先前已接受使用依泊汀的治疗(例如本文中所描述)。在实施例中，患者先前已用依泊汀以每周约≥4500IU的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用依泊汀以约<4500IU的剂量治疗。
透析状态
本文中所描述的方法可有益于不同透析状态的患者。
在实施例中，患者的透析状态可用于选择化合物1的初始剂量。在实施例中，患者的透析状态可用于修改化合物1的剂量(例如，在开始使用化合物1治疗的约六或八周内增加剂量)。
在实施例中，患者为非透析依赖性。举例来说，在一些实施例中，慢性肾病患者为非透析依赖性(NDD-CKD患者)。
在实施例中，患者为透析依赖性。举例来说，在实施例中，慢性肾病患者为透析依赖性(DD-CKD患者)。
在实施例中，患者接受或先前已接受透析。在实施例中，患者接受透析。在实施例中，患者先前已接受透析。
在实施例中，透析为血液透析(HD)。在实施例中，慢性肾病患者接受或先前已接受血液透析。在实施例中，慢性肾病患者接受血液透析。在实施例中，慢性肾病患者先前已接受血液透析。
在实施例中，透析为腹膜透析(PD)。在实施例中，慢性肾病患者接受或先前已接受腹膜透析。在实施例中，慢性肾病患者接受腹膜透析。在实施例中，慢性肾病患者先前已接受腹膜透析。
校正和维持
在一个方面中，本文中所描述的方法适用于校正治疗和维持方案。在实施例中，本文中所描述的方法适用于治疗与慢性肾病(CKD)相关联或因其继发的贫血。在实施例中，本文中所描述的方法适用于实现、控制和/或维持在目标范围内的血红素(Hb)水平。
在实施例中，校正方案包括向先前尚未接受使用红血球生成刺激剂(ESA)的治疗的患者或先前已接受使用红血球生成刺激剂(ESA)的治疗，但在筛检期(例如，持续不超过约四周的筛检期)和/或接受化合物1的第一剂量的八(8)周内未接受ESA治疗的患者施用化合物1。在实施例中，向先前已接受使用红血球生成刺激剂(ESA)的治疗，但在筛检和/或接受化合物1的第一剂量的八(8)周内未接受ESA治疗的患者施用化合物1。在实施例中，患者在施用化合物1之前至少八(8)周停止使用ESA的治疗。
在实施例中，患者先前已接受阿法依泊汀(例如，每两周≤约12,000IU的量的阿法依泊汀)、倍他依泊汀(例如，每两周≤约12,000IU的量的倍他依泊汀)、聚乙二醇化倍他依泊汀(例如，每四周≤约250μg的量的聚乙二醇化倍他依泊汀)或阿法达贝泊汀(DA)(例如，每两周≤约120μg的量的阿法达贝泊汀)。
在实施例中，个体的初始平均血红素水平≥约8.0g/dL且<约11.0g/dL。
在实施例中，患者患有非透析依赖性CKD(NDD-CKD)。
在实施例中，患者患有透析依赖性CKD(DD-CKD)。
在实施例中，CKD患者接受透析或先前已接受透析。在实施例中，透析为血液透析(HD-CKD)。在实施例中，透析为腹膜透析(PD-CKD)。在实施例中，CKD患者接受透析(例如，血液透析或腹膜透析)。在实施例中，CKD患者先前已接受透析(例如，血液透析或腹膜透析)。
在实施例中，患者在开始使用化合物1治疗之前至少约八(8)周未接受透析。在实施例中，预期患者在使用化合物1的治疗期间不接受透析。
在实施例中，本文中所描述的方法适用于实现、控制和/或维持在目标范围内的血红素(Hb)水平。在实施例中，Hb范围为约11-13g/dL(例如，对于非透析依赖性CKD患者)。
在实施例中，患者接受约150-600mg化合物1的日剂量。在实施例中，向患者经口施用化合物1。在实施例中，化合物1呈单位剂型(例如，经调配以用于经口施用的单位剂型，例如锭剂或胶囊)。在实施例中，单位剂型包括约150mg或约300mg化合物1。在实施例中，剂量为约150mg化合物1。在实施例中，剂量为约300mg化合物1。在实施例中，剂量为约450mg化合物1。在实施例中，剂量为约600mg化合物1。
在实施例中，患者约每周一次接受约150-600mg化合物1的剂量。在实施例中，向患者经口施用化合物1。在实施例中，化合物1呈单位剂型(例如，经调配以用于经口施用的单位剂型，例如锭剂或胶囊)。在实施例中，单位剂型包括约150mg或约300mg化合物1。在实施例中，剂量为约150mg化合物1。在实施例中，剂量为约300mg化合物1。在实施例中，剂量为约450mg化合物1。在实施例中，剂量为约600mg化合物1。
在实施例中，患者约每周三次接受约150-600mg化合物1的剂量。在实施例中，向患者经口施用化合物1。在实施例中，化合物1呈单位剂型(例如，经调配以用于经口施用的单位剂型，例如锭剂或胶囊)。在实施例中，单位剂型包括约150mg或约300mg化合物1。在实施例中，剂量为约150mg化合物1。在实施例中，剂量为约300mg化合物1。在实施例中，剂量为约450mg化合物1。在实施例中，剂量为约600mg化合物1。
在实施例中，患者接受使用化合物1的疗法持续至少约24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58或60周。在实施例中，患者接受使用化合物1的疗法持续至少约6-24、6-12或12-24个月。在实施例中，患者接受使用化合物1的疗法持续至少约6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个月。在实施例中，患者接受使用化合物1的疗法持续至少约二十四(24)周或约六个月。在实施例中，患者接受使用化合物1的疗法持续至少约五十二(52)周或约12个月。
在实施例中，患者接受约300mg的化合物1的初始剂量。在实施例中，患者接受至少约300mg的化合物1的初始剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)。在实施例中，患者在开始使用化合物1的疗法的约四周内接受剂量调节至约450mg或约600mg的剂量。在实施例中，患者在开始使用化合物1的疗法的约六周内接受剂量调节至约450mg或约600mg的剂量。在实施例中，患者在开始使用化合物1的疗法的约八周内接受剂量调节至约450mg或约600mg的剂量。在实施例中，患者在开始使用化合物1的疗法的约十周内接受剂量调节至约450mg或约600mg的剂量。在实施例中，患者在开始使用化合物1的疗法的约十二周内接受剂量调节至约450mg或约600mg的剂量。在实施例中，患者约每天一次接受剂量(日剂量)。在实施例中，患者约每周一次接受剂量。在实施例中，患者约每周三次接受剂量。
在实施例中，患者接受约300mg的化合物1的初始日剂量。在实施例中，患者接受至少约300mg的化合物1的初始日剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)。在实施例中，患者接受约300mg的化合物1的初始日剂量。在实施例中，患者在开始使用化合物1的疗法的约四周内接受剂量调节至约450mg或约600mg的日剂量。在实施例中，患者在开始使用化合物1的疗法的约六周内接受剂量调节至约450mg或约600mg的日剂量。在实施例中，患者在开始使用化合物1的疗法的约八周内接受剂量调节至约450mg或约600mg的日剂量。在实施例中，患者在开始使用化合物1的疗法的约十周内接受剂量调节至约450mg或约600mg的日剂量。在实施例中，患者在开始使用化合物1的疗法的约十二周内接受剂量调节至约450mg或约600mg的日剂量。
在实施例中，患者接受约150mg的化合物1的初始剂量。在实施例中，患者接受约150mg的化合物1的初始日剂量。
在实施例中，患者接受约300mg的化合物1的初始剂量。在实施例中，患者接受约300mg的化合物1的初始日剂量。
在实施例中，患者接受约450mg的化合物1的初始剂量。在实施例中，患者接受约450mg的化合物1的初始日剂量。
在实施例中，患者接受约600mg的化合物1的初始剂量。在实施例中，患者接受约600mg的化合物1的初始日剂量。
在实施例中，患者接受至少约300mg的化合物1的剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)持续至少约连续四周。在实施例中，患者接受至少约300mg的化合物1的剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)持续至少约连续六周。在实施例中，患者接受至少约300mg的化合物1的剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)持续至少约连续八周。在实施例中，患者接受至少约300mg的化合物1的剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)持续至少约连续十周。在实施例中，患者接受至少约300mg的化合物1的剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)持续至少约连续十二周。在实施例中，连续周的时段在开始使用化合物1的疗法的约四周内开始。实施例中，连续周的时段在开始使用化合物1的疗法的约六周内开始。实施例中，连续周的时段在开始使用化合物1的疗法的约八周内开始。实施例中，连续周的时段在开始使用化合物1的疗法的约十周内开始。实施例中，连续周的时段在开始使用化合物1的疗法的约十二周内开始。在实施例中，患者约每天一次接受剂量(日剂量)。在实施例中，患者约每周一次接受剂量。在实施例中，患者约每周三次接受剂量。在实施例中，剂量为约300mg化合物1。在实施例中，剂量为约450mg化合物1。在实施例中，剂量为约600mg化合物1。
在实施例中，患者接受至少约300mg的化合物1的日剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)持续至少约连续四周。在实施例中，患者接受至少约300mg的化合物1的日剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)持续至少约连续六周。在实施例中，患者接受至少约300mg的化合物1的日剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)持续至少约连续八周。在实施例中，患者接受至少约300mg的化合物1的日剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)持续至少约连续十周。在实施例中，患者接受至少约300mg的化合物1的日剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)持续至少约连续十二周。在实施例中，连续周的时段在开始使用化合物1的疗法的约四周内开始。实施例中，连续周的时段在开始使用化合物1的疗法的约六周内开始。实施例中，连续周的时段在开始使用化合物1的疗法的约八周内开始。实施例中，连续周的时段在开始使用化合物1的疗法的约十周内开始。实施例中，连续周的时段在开始使用化合物1的疗法的约十二周内开始。在实施例中，剂量为约300mg化合物1。在实施例中，剂量为约450mg化合物1。在实施例中，剂量为约600mg化合物1。
在另一方面中，本发明的方法亦包括用于选择和/或治疗可尤其受益于使用化合物1的疗法的待治疗的患者的方法。在另一方面中，本发明的方法亦包括用于选择和/或治疗可尤其受益于较高剂量的化合物1(例如，使用约450mg或约600mg化合物1，例如约450mg或约600mg的化合物1的日剂量的疗法)待治疗的患者的方法。
举例来说，选择和/或治疗可基于患者先前接受的ESA疗法(包括先前ESA治疗剂量)和/或患者的血红素水平。
在实施例中，所述方法包括向患者施用化合物1的剂量，其中所述剂量是基于患者的初始血红素(Hb)水平而选择。在实施例中，所述方法包括基于患者的初始血红素(Hb)水平来选择患者和基于所述初始血红素(Hb)水平向患者施用化合物1的剂量。在实施例中，患者约每天一次接受剂量(日剂量)。在实施例中，患者约每周一次接受剂量。在实施例中，患者约每周三次接受剂量。在实施例中，剂量(例如，日剂量)为约300mg化合物1。在实施例中，剂量(例如，日剂量)为约450mg化合物1。在实施例中，剂量(例如，日剂量)为约600mg化合物1。
在实施例中，所述方法包括向患者施用化合物1的日剂量，其中所述日剂量是基于患者的初始血红素(Hb)水平而选择。在实施例中，所述方法包括基于患者的初始血红素(Hb)水平来选择患者和基于所述初始血红素(Hb)水平向患者施用化合物1的日剂量。在实施例中，日剂量为约300mg化合物1。在实施例中，日剂量为约450mg化合物1。在实施例中，日剂量为约600mg化合物1。
在实施例中，患者的初始血红素水平为≤约11g/dL。在实施例中，所述方法包括如本文中所描述在开始使用化合物1的治疗时或在开始使用化合物1的治疗的约4、6、8、10或12周内向患者施用至少约300mg的化合物1的剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)。在实施例中，所述方法包括如本文中所描述向患者施用至少约300mg的化合物1的剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)持续至少约连续6、8、10、12、14、16、18或20周。在实施例中，如本文中所描述，患者接受使用化合物1的治疗持续至少约24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58或60周；至少约6-24、6-12或12-24个月；或至少约6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个月。在实施例中，如本文中所描述，患者接受使用化合物1的疗法持续至少约二十四周(约六个月)或至少约五十二周(约12个月)。在实施例中，患者约每天一次接受剂量(日剂量)。在实施例中，患者约每周一次接受剂量。在实施例中，患者约每周三次接受剂量。在实施例中，剂量(例如，日剂量)为约300mg化合物1。在实施例中，剂量(例如，日剂量)为约450mg化合物1。在实施例中，剂量(例如，日剂量)为约600mg化合物1。
在实施例中，患者的初始血红素水平为≤约11g/dL。在实施例中，所述方法包括如本文中所描述在开始使用化合物1的治疗时或在开始使用化合物1的治疗的约4、6、8、10或12周内向患者施用至少约300mg的化合物1的日剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)。在实施例中，所述方法包括如本文中所描述向患者施用至少约300mg的化合物1的日剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)持续至少约连续6、8、10、12、14、16、18或20周。在实施例中，如本文中所描述，患者接受使用化合物1的治疗持续至少约24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58或60周；至少约6-24、6-12或12-24个月；或至少约6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个月。在实施例中，如本文中所描述，患者接受使用化合物1的疗法持续至少约二十四周(约六个月)或至少约五十二周(约12个月)。在实施例中，日剂量为约300mg化合物1。在实施例中，日剂量为约450mg化合物1。在实施例中，日剂量为约600mg化合物1。
在实施例中，所述方法包括向患者施用化合物1的剂量，其中所述剂量是基于患者先前接受的ESA疗法而选择。在实施例中，所述方法包括向患者施用化合物1的剂量，其中所述剂量是基于患者先前接受的ESA疗法的剂量而选择。在实施例中，患者约每天一次接受剂量(日剂量)。在实施例中，患者约每周一次接受剂量。在实施例中，患者约每周三次接受剂量。
在实施例中，所述方法包括向患者施用化合物1的日剂量，其中所述日剂量是基于患者先前接受的ESA疗法而选择。在实施例中，所述方法包括向患者施用化合物1的日剂量，其中所述日剂量是基于患者先前接受的ESA疗法的剂量而选择。
在实施例中，所述方法包括基于患者先前接受的ESA疗法来选择患者和基于患者先前接受的ESA疗法向患者施用化合物1的日剂量。在实施例中，所述方法包括基于患者先前接受的ESA疗法来选择患者和基于患者先前接受的ESA疗法的剂量向患者施用化合物1的日剂量。
在实施例中，患者先前已接受阿法依泊汀(例如，每两周≤约12,000IU的量的阿法依泊汀)、倍他依泊汀(例如，每两周≤约12,000IU的量的倍他依泊汀)、聚乙二醇化倍他依泊汀(例如，每四周≤约250μg的量的聚乙二醇化倍他依泊汀)或阿法达贝泊汀(DA)(例如，每两周≤约120μg的量的阿法达贝泊汀)。
在实施例中，患者先前已接受阿法达贝泊汀(DA)。在实施例中，患者先前已接受≥约15μg的剂量水平的DA(例如，每周)。在实施例中，所述方法包括如本文中所描述在开始使用化合物1的治疗时或在开始使用化合物1的治疗的约4、6、8、10或12周内向患者施用至少约300mg的化合物1的剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)。在实施例中，所述方法包括如本文中所描述向患者施用至少约300mg的化合物1的剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)持续至少约连续6、8、10、12、14、16、18或20周。在实施例中，如本文中所描述，患者接受使用化合物1的治疗持续至少约24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58或60周；至少约6-24、6-12或12-24个月；或至少约6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个月。在实施例中，如本文中所描述，患者接受使用化合物1的疗法持续至少约二十四周(约六个月)或至少约五十二周(约12个月)。在实施例中，患者患有NDD-CKD。在实施例中，患者患有DD-CKD。在实施例中，患者约每天一次接受剂量(日剂量)。在实施例中，患者约每周一次接受剂量。在实施例中，患者约每周三次接受剂量。在实施例中，剂量(例如，日剂量)为约300mg化合物1。在实施例中，剂量(例如，日剂量)为约450mg化合物1。在实施例中，剂量(例如，日剂量)为约600mg化合物1。
在实施例中，患者先前已接受阿法达贝泊汀(DA)。在实施例中，患者先前已接受≥约15μg的剂量水平的DA(例如，每周)。在实施例中，所述方法包括如本文中所描述在开始使用化合物1的治疗时或在开始使用化合物1的治疗的约4、6、8、10或12周内向患者施用至少约300mg的化合物1的日剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)。在实施例中，所述方法包括如本文中所描述向患者施用至少约300mg的化合物1的日剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)持续至少约连续6、8、10、12、14、16、18或20周。在实施例中，如本文中所描述，患者接受使用化合物1的治疗持续至少约24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58或60周；至少约6-24、6-12或12-24个月；或至少约6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个月。在实施例中，如本文中所描述，患者接受使用化合物1的疗法持续至少约二十四周(约六个月)或至少约五十二周(约12个月)。在实施例中，患者患有NDD-CKD。在实施例中，患者患有DD-CKD。在实施例中，日剂量为约300mg化合物1。在实施例中，日剂量为约450mg化合物1。在实施例中，日剂量为约600mg化合物1。
在实施例中，患者先前已接受依泊汀(例如，阿法依泊汀或倍他依泊汀)。在实施例中，患者先前已接受≥约4500IU的剂量水平的依泊汀(例如，阿法依泊汀或倍他依泊汀)(例如，每周)。在实施例中，所述方法包括如本文中所描述在开始使用化合物1的治疗时或在开始使用化合物1的治疗的约4、6、8、10或12周内向患者施用至少约300mg的化合物1的剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)。在实施例中，所述方法包括如本文中所描述向患者施用至少约300mg的化合物1的日剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)持续至少约连续6、8、10、12、14、16、18或20周。在实施例中，如本文中所描述，患者接受使用化合物1的治疗持续至少约24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58或60周；至少约6-24、6-12或12-24个月；或至少约6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个月。在实施例中，如本文中所描述，患者接受使用化合物1的疗法持续至少约二十四周(约六个月)或至少约五十二周(约12个月)。在实施例中，患者患有NDD-CKD。在实施例中，患者患有DD-CKD。在实施例中，患者约每天一次接受剂量(日剂量)。在实施例中，患者约每周一次接受剂量。在实施例中，患者约每周三次接受剂量。在实施例中，剂量(例如，日剂量)为约300mg化合物1。在实施例中，剂量(例如，日剂量)为约450mg化合物1。在实施例中，剂量(例如，日剂量)为约600mg化合物1。
在实施例中，患者先前已接受依泊汀(例如，阿法依泊汀或倍他依泊汀)。在实施例中，患者先前已接受≥约4500IU的剂量水平的依泊汀(例如，阿法依泊汀或倍他依泊汀)(例如，每周)。在实施例中，所述方法包括如本文中所描述在开始使用化合物1的治疗时或在开始使用化合物1的治疗的约4、6、8、10或12周内向患者施用至少约450mg的化合物1的日剂量(例如，约450mg或约600mg)。在实施例中，所述方法包括如本文中所描述向患者施用至少约450mg的化合物1的日剂量(例如，约450mg或约600mg)持续至少约连续6、8、10、12、14、16、18或20周。在实施例中，如本文中所描述，患者接受使用化合物1的治疗持续至少约24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58或60周；至少约6-24、6-12或12-24个月；或至少约6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个月。在实施例中，如本文中所描述，患者接受使用化合物1的疗法持续至少约二十四周(约六个月)或至少约五十二周(约12个月)。在实施例中，患者患有NDD-CKD。在实施例中，患者患有DD-CKD。在实施例中，日剂量为约300mg化合物1。在实施例中，日剂量为约450mg化合物1。在实施例中，日剂量为约600mg化合物1。
转换和维持
在实施例中，本文中所描述的方法适用于转换治疗和维持方案。在实施例中，本文中所描述的方法适用于治疗与慢性肾病(CKD)相关联或因其继发的贫血。在实施例中，本文中所描述的方法适用于实现、控制和/或维持在目标范围内的血红素(Hb)水平。
在实施例中，转换方案包括在筛检和/或接受化合物1的第一剂量的八(8)周内向先前已接受使用红血球生成刺激剂(ESA)的治疗的患者施用化合物1。在实施例中，在筛检和/或接受化合物1的第一剂量的八(8)周内向先前已接受使用红血球生成刺激剂(ESA)的治疗的患者施用化合物1。
在实施例中，患者先前已接受阿法依泊汀(例如，对于NDD-CKD患者每两周≤约12,000IU或对于DD-CKD患者每周≤约9,000IU的量的阿法依泊汀)、倍他依泊汀(例如，对于NDD-CKD患者每两周≤约12,000IU或对于DD-CKD患者每周≤约9,000IU的量的倍他依泊汀)、聚乙二醇化倍他依泊汀(例如，对于NDD-CKD患者或DD-CKD患者每四周≤约250μg的量的聚乙二醇化倍他依泊汀)或阿法达贝泊汀(DA)(例如，对于NDD-CKD患者每两周≤约120μg或对于DD-CKD患者每周≤约60μg的量的阿法达贝泊汀)。在实施例中，患者先前已使用阿法达贝泊汀治疗。
在实施例中，患者先前已用阿法依泊汀以每周三次约50U/kg至约300U/kg的剂量的治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每四周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每两周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。在实施例中，患者先前已用阿法达贝泊汀以每周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。
在实施例中，患者患有非透析依赖性CKD(NDD-CKD)。在实施例中，个体的初始平均血红素水平≥约8.0g/dL且<约11.0g/dL。
在实施例中，患者患有透析依赖性CKD(DD-CKD)。在实施例中，患者的初始平均血红素水平≥约8.5g/dL且<约12.0g/dL。
在实施例中，患者患有CKD且接受透析或先前已接受透析。在实施例中，患者接受透析。在实施例中，患者先前已接受透析。
在实施例中，透析为血液透析(HD)。在实施例中，患者接受血液透析(HD)。在实施例中，患者先前已接受血液透析(HD)。
在实施例中，透析为腹膜透析(PD)。在实施例中，患者接受腹膜透析(PD)。在实施例中，患者先前已接受腹膜透析(PD)。
在实施例中，患者患有CKD且接受或先前已接受透析。在实施例中，患者的初始平均血红素水平≥约8.5g/dL且<约12.0g/dL。
在实施例中，患者患有CKD且接受或先前已接受血液透析(HD-CKD)。在实施例中，患者的初始平均血红素水平≥约8.5g/dL且<约12.0g/dL。
在实施例中，患者患有CKD且接受或先前已接受腹膜透析(PD-CKD)。在实施例中，患者的初始平均血红素水平≥约8.5g/dL且<约12.0g/dL。
在实施例中，患者在开始使用化合物1的治疗之前至少约八(8)周或在开始使用化合物1的治疗之前的筛检期(例如，持续不超过约四周的筛检期)之前未接受透析。在实施例中，预期患者在使用化合物1的治疗期间不接受透析。
在实施例中，本文中所描述的方法适用于实现、控制和/或维持在目标范围内的血红素(Hb)水平。在实施例中，Hb范围为约11-13g/dL(例如，对于非透析依赖性CKD患者)。在实施例中，Hb范围为约10-12g/dL(例如，对于DD-CKD患者)。在实施例中，Hb范围为约10-12g/dL(例如，对于接受透析，例如血液透析或腹膜透析的CKD患者)。
在实施例中，患者接受约150-600mg化合物1的日剂量。在实施例中，向患者经口施用化合物1。在实施例中，化合物1呈单位剂型(例如，经调配以用于经口施用的单位剂型，例如锭剂或胶囊)。在实施例中，单位剂型包括约150mg或约300mg化合物1。在实施例中，剂量为约150mg化合物1。在实施例中，剂量为约300mg化合物1。在实施例中，剂量为约450mg化合物1。在实施例中，剂量为约600mg化合物1。
在实施例中，患者约每周一次接受约150-600mg化合物1的剂量。在实施例中，向患者经口施用化合物1。在实施例中，化合物1呈单位剂型(例如，经调配以用于经口施用的单位剂型，例如锭剂或胶囊)。在实施例中，单位剂型包括约150mg或约300mg化合物1。在实施例中，剂量为约150mg化合物1。在实施例中，剂量为约300mg化合物1。在实施例中，剂量为约450mg化合物1。在实施例中，剂量为约600mg化合物1。
在实施例中，患者约每周三次接受约150-600mg化合物1的剂量。在实施例中，向患者经口施用化合物1。在实施例中，化合物1呈单位剂型(例如，经调配以用于经口施用的单位剂型，例如锭剂或胶囊)。在实施例中，单位剂型包括约150mg或约300mg化合物1。在实施例中，剂量为约150mg化合物1。在实施例中，剂量为约300mg化合物1。在实施例中，剂量为约450mg化合物1。在实施例中，剂量为约600mg化合物1。
在实施例中，患者接受使用化合物1的疗法持续至少约24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58或60周。在实施例中，患者接受使用化合物1的疗法持续至少约6-24、6-12或12-24个月。在实施例中，患者接受使用化合物1的疗法持续至少约6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个月。在实施例中，患者接受使用化合物1的疗法持续至少约二十四(24)周或约六个月。在实施例中，患者接受使用化合物1的疗法持续至少约五十二(52)周或约12个月。
在实施例中，患者接受约300mg的化合物1的初始剂量。在实施例中，患者接受至少约300mg的化合物1的初始剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)。在实施例中，患者在开始使用化合物1的疗法的约四周内接受剂量调节至约450mg或约600mg的剂量。在实施例中，患者在开始使用化合物1的疗法的约六周内接受剂量调节至约450mg或约600mg的剂量。在实施例中，患者在开始使用化合物1的疗法的约八周内接受剂量调节至约450mg或约600mg的剂量。在实施例中，患者在开始使用化合物1的疗法的约十周内接受剂量调节至约450mg或约600mg的剂量。在实施例中，患者在开始使用化合物1的疗法的约十二周内接受剂量调节至约450mg或约600mg的剂量。在实施例中，患者约每天一次接受剂量(日剂量)。在实施例中，患者约每周一次接受剂量。在实施例中，患者约每周三次接受剂量。
在实施例中，患者接受约300mg的化合物1的初始日剂量。在实施例中，患者接受至少约300mg的化合物1的初始日剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)。在实施例中，患者接受约300mg的化合物1的初始日剂量。在实施例中，患者在开始使用化合物1的疗法的约四周内接受剂量调节至约450mg或约600mg的日剂量。在实施例中，患者在开始使用化合物1的疗法的约六周内接受剂量调节至约450mg或约600mg的日剂量。在实施例中，患者在开始使用化合物1的疗法的约八周内接受剂量调节至约450mg或约600mg的日剂量。在实施例中，患者在开始使用化合物1的疗法的约十周内接受剂量调节至约450mg或约600mg的日剂量。在实施例中，患者在开始使用化合物1的疗法的约十二周内接受剂量调节至约450mg或约600mg的日剂量。
在实施例中，患者接受约150mg的化合物1的初始剂量。在实施例中，患者接受约150mg的化合物1的初始日剂量。
在实施例中，患者接受约300mg的化合物1的初始剂量。在实施例中，患者接受约300mg的化合物1的初始日剂量。
在实施例中，患者接受约450mg的化合物1的初始剂量。在实施例中，患者接受约450mg的化合物1的初始日剂量。
在实施例中，患者接受约600mg的化合物1的初始剂量。在实施例中，患者接受约600mg的化合物1的初始日剂量。
在实施例中，患者接受至少约300mg的化合物1的剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)持续至少约连续四周。在实施例中，患者接受至少约300mg的化合物1的剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)持续至少约连续六周。在实施例中，患者接受至少约300mg的化合物1的剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)持续至少约连续八周。在实施例中，患者接受至少约300mg的化合物1的剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)持续至少约连续十周。在实施例中，患者接受至少约300mg的化合物1的剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)持续至少约连续十二周。在实施例中，连续周的时段在开始使用化合物1的疗法的约四周内开始。实施例中，连续周的时段在开始使用化合物1的疗法的约六周内开始。实施例中，连续周的时段在开始使用化合物1的疗法的约八周内开始。实施例中，连续周的时段在开始使用化合物1的疗法的约十周内开始。实施例中，连续周的时段在开始使用化合物1的疗法的约十二周内开始。在实施例中，患者约每天一次接受剂量(日剂量)。在实施例中，患者约每周一次接受剂量。在实施例中，患者约每周三次接受剂量。在实施例中，剂量为约300mg化合物1。在实施例中，剂量为约450mg化合物1。在实施例中，剂量为约600mg化合物1。
在实施例中，患者接受至少约300mg的化合物1的日剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)持续至少约连续四周。在实施例中，患者接受至少约300mg的化合物1的日剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)持续至少约连续六周。在实施例中，患者接受至少约300mg的化合物1的日剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)持续至少约连续八周。在实施例中，患者接受至少约300mg的化合物1的日剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)持续至少约连续十周。在实施例中，患者接受至少约300mg的化合物1的日剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)持续至少约连续十二周。在实施例中，连续周的时段在开始使用化合物1的疗法的约四周内开始。实施例中，连续周的时段在开始使用化合物1的疗法的约六周内开始。实施例中，连续周的时段在开始使用化合物1的疗法的约八周内开始。实施例中，连续周的时段在开始使用化合物1的疗法的约十周内开始。实施例中，连续周的时段在开始使用化合物1的疗法的约十二周内开始。在实施例中，剂量为约300mg化合物1。在实施例中，剂量为约450mg化合物1。在实施例中，剂量为约600mg化合物1。
在另一方面中，本发明的方法亦包括用于选择和/或治疗可尤其受益于使用化合物1的疗法的待治疗的患者的方法。在另一方面中，本发明的方法亦包括用于选择和/或治疗可尤其受益于较高剂量的化合物1(例如，使用约450mg或约600mg化合物1，例如约450mg或约600mg的化合物1的日剂量的疗法)待治疗的患者的方法。
举例来说，选择和/或治疗可基于患者先前接受的ESA疗法(包括先前ESA治疗剂量)和/或患者的血红素水平。
在实施例中，所述方法包括向患者施用化合物1的剂量，其中所述剂量是基于患者的初始血红素(Hb)水平而选择。在实施例中，所述方法包括基于患者的初始血红素(Hb)水平来选择患者和基于所述初始血红素(Hb)水平向患者施用化合物1的剂量。在实施例中，患者约每天一次接受剂量(日剂量)。在实施例中，患者约每周一次接受剂量。在实施例中，患者约每周三次接受剂量。在实施例中，剂量(例如，日剂量)为约300mg化合物1。在实施例中，剂量(例如，日剂量)为约450mg化合物1。在实施例中，剂量(例如，日剂量)为约600mg化合物1。
在实施例中，所述方法包括向患者施用化合物1的日剂量，其中所述日剂量是基于患者的初始血红素(Hb)水平而选择。在实施例中，所述方法包括基于患者的初始血红素(Hb)水平来选择患者和基于所述初始血红素(Hb)水平向患者施用化合物1的日剂量。在实施例中，日剂量为约300mg化合物1。在实施例中，日剂量为约450mg化合物1。在实施例中，日剂量为约600mg化合物1。
在实施例中，患者的初始血红素水平为≤约11g/dL。在实施例中，所述方法包括如本文中所描述在开始使用化合物1的治疗时或在开始使用化合物1的治疗的约4、6、8、10或12周内向患者施用至少约300mg的化合物1的剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)。在实施例中，所述方法包括如本文中所描述向患者施用至少约300mg的化合物1的剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)持续至少约连续6、8、10、12、14、16、18或20周。在实施例中，如本文中所描述，患者接受使用化合物1的治疗持续至少约24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58或60周；至少约6-24、6-12或12-24个月；或至少约6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个月。在实施例中，如本文中所描述，患者接受使用化合物1的疗法持续至少约二十四周(约六个月)或至少约五十二周(约12个月)。在实施例中，患者约每天一次接受剂量(日剂量)。在实施例中，患者约每周一次接受剂量。在实施例中，患者约每周三次接受剂量。在实施例中，剂量(例如，日剂量)为约300mg化合物1。在实施例中，剂量(例如，日剂量)为约450mg化合物1。在实施例中，剂量(例如，日剂量)为约600mg化合物1。
在实施例中，患者的初始血红素水平为≤约11g/dL。在实施例中，所述方法包括如本文中所描述在开始使用化合物1的治疗时或在开始使用化合物1的治疗的约4、6、8、10或12周内向患者施用至少约300mg的化合物1的日剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)。在实施例中，所述方法包括如本文中所描述向患者施用至少约300mg的化合物1的日剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)持续至少约连续6、8、10、12、14、16、18或20周。在实施例中，如本文中所描述，患者接受使用化合物1的治疗持续至少约24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58或60周；至少约6-24、6-12或12-24个月；或至少约6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个月。在实施例中，如本文中所描述，患者接受使用化合物1的疗法持续至少约二十四周(约六个月)或至少约五十二周(约12个月)。在实施例中，日剂量为约300mg化合物1。在实施例中，日剂量为约450mg化合物1。在实施例中，日剂量为约600mg化合物1。
在实施例中，所述方法包括向患者施用化合物1的剂量，其中所述日剂量是基于患者先前接受的ESA疗法而选择。在实施例中，所述方法包括向患者施用化合物1的剂量，其中所述剂量是基于患者先前接受的ESA疗法的剂量而选择。在实施例中，约每天一次向患者施用化合物1。在实施例中，约每周一次向患者施用化合物1。在实施例中，约每周三次向患者施用化合物1。
在实施例中，所述方法包括向患者施用化合物1的日剂量，其中所述日剂量是基于患者先前接受的ESA疗法而选择。在实施例中，所述方法包括向患者施用化合物1的日剂量，其中所述日剂量是基于患者先前接受的ESA疗法的剂量而选择。
在实施例中，所述方法包括基于患者先前接受的ESA疗法来选择患者和基于患者先前接受的ESA疗法向患者施用化合物1的剂量。在实施例中，所述方法包括基于患者先前接受的ESA疗法来选择患者和基于患者先前接受的ESA疗法的剂量向患者施用化合物1的剂量。在实施例中，约每天一次向患者施用化合物1。在实施例中，约每周一次向患者施用化合物1。在实施例中，约每周三次向患者施用化合物1。
在实施例中，所述方法包括基于患者先前接受的ESA疗法来选择患者和基于患者先前接受的ESA疗法向患者施用化合物1的日剂量。在实施例中，所述方法包括基于患者先前接受的ESA疗法来选择患者和基于患者先前接受的ESA疗法的剂量向患者施用化合物1的日剂量。
在实施例中，患者先前已接受阿法依泊汀(例如，对于NDD-CKD患者每两周≤约12,000IU或对于DD-CKD患者每周≤约9,000IU的量的阿法依泊汀)、倍他依泊汀(例如，对于NDD-CKD患者每两周≤约12,000IU或对于DD-CKD患者每周≤约9,000IU的量的倍他依泊汀)、聚乙二醇化倍他依泊汀(例如，对于NDD-CKD患者或DD-CKD患者每四周≤约250μg的量的聚乙二醇化倍他依泊汀)或阿法达贝泊汀(DA)(例如，对于NDD-CKD患者每两周≤约120μg或对于DD-CKD患者每周≤约60μg的量的阿法达贝泊汀)。
在实施例中，患者先前已接受阿法达贝泊汀(DA)。在实施例中，患者先前已接受≥约15μg的剂量水平的DA(例如，每周)。在实施例中，所述方法包括如本文中所描述在开始使用化合物1的治疗时或在开始使用化合物1的治疗的约4、6、8、10或12周内向患者施用至少约300mg的化合物1的剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)。在实施例中，所述方法包括如本文中所描述向患者施用至少约300mg的化合物1的剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)持续至少约连续6、8、10、12、14、16、18或20周。在实施例中，如本文中所描述，患者接受使用化合物1的治疗持续至少约24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58或60周；至少约6-24、6-12或12-24个月；或至少约6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个月。在实施例中，如本文中所描述，患者接受使用化合物1的疗法持续至少约二十四周(约六个月)或至少约五十二周(约12个月)。在实施例中，患者患有NDD-CKD。在实施例中，患者患有DD-CKD。在实施例中，患者约每天一次接受剂量(日剂量)。在实施例中，患者约每周一次接受剂量。在实施例中，患者约每周三次接受剂量。在实施例中，剂量(例如，日剂量)为约300mg化合物1。在实施例中，剂量(例如，日剂量)为约450mg化合物1。在实施例中，剂量(例如，日剂量)为约600mg化合物1。
在实施例中，患者先前已接受阿法达贝泊汀(DA)。在实施例中，患者先前已接受≥约15μg的剂量水平的DA(例如，每周)。在实施例中，所述方法包括如本文中所描述在开始使用化合物1的治疗时或在开始使用化合物1的治疗的约4、6、8、10或12周内向患者施用至少约300mg的化合物1的日剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)。在实施例中，所述方法包括如本文中所描述向患者施用至少约300mg的化合物1的日剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)持续至少约连续6、8、10、12、14、16、18或20周。在实施例中，如本文中所描述，患者接受使用化合物1的治疗持续至少约24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58或60周；至少约6-24、6-12或12-24个月；或至少约6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个月。在实施例中，如本文中所描述，患者接受使用化合物1的疗法持续至少约二十四周(约六个月)或至少约五十二周(约12个月)。在实施例中，患者患有NDD-CKD。在实施例中，患者患有DD-CKD。在实施例中，日剂量为约300mg化合物1。在实施例中，日剂量为约450mg化合物1。在实施例中，日剂量为约600mg化合物1。
在实施例中，患者先前已接受聚乙二醇化倍他依泊汀。在实施例中，患者先前已接受≥约15μg的剂量水平的聚乙二醇化倍他依泊汀(例如，每周)。在实施例中，所述方法包括如本文中所描述在开始使用化合物1的治疗时或在开始使用化合物1的治疗的约4、6、8、10或12周内向患者施用至少约300mg的化合物1的剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)。在实施例中，所述方法包括如本文中所描述向患者施用至少约300mg的化合物1的日剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)持续至少约连续6、8、10、12、14、16、18或20周。在实施例中，如本文中所描述，患者接受使用化合物1的治疗持续至少约24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58或60周；至少约6-24、6-12或12-24个月；或至少约6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个月。在实施例中，如本文中所描述，患者接受使用化合物1的疗法持续至少约二十四周(约六个月)或至少约五十二周(约12个月)。在实施例中，患者患有NDD-CKD。在实施例中，患者患有DD-CKD。在实施例中，患者约每天一次接受剂量(日剂量)。在实施例中，患者约每周一次接受剂量。在实施例中，患者约每周三次接受剂量。在实施例中，剂量(例如，日剂量)为约300mg化合物1。在实施例中，剂量(例如，日剂量)为约450mg化合物1。在实施例中，剂量(例如，日剂量)为约600mg化合物1。
在实施例中，患者先前已接受聚乙二醇化倍他依泊汀。在实施例中，患者先前已接受≥约15μg的剂量水平的聚乙二醇化倍他依泊汀(例如，每周)。在实施例中，方法包括如本文中所描述在开始使用化合物1的治疗时或在开始使用化合物1的治疗的约4、6、8、10或12周内向患者施用至少约300mg的化合物1的日剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)。在实施例中，方法包括如本文中所描述向患者施用至少约300mg的化合物1的日剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)持续至少约连续6、8、10、12、14、16、18或20周。在实施例中，如本文中所描述，患者接受使用化合物1的治疗持续至少约24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58或60周；至少约6-24、6-12或12-24个月；或至少约6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个月。在实施例中，如本文中所描述，患者接受使用化合物1的疗法持续至少约二十四周(约六个月)或至少约五十二周(约12个月)。在实施例中，患者患有NDD-CKD。在实施例中，患者患有DD-CKD。在实施例中，日剂量为约300mg化合物1。在实施例中，日剂量为约450mg化合物1。在实施例中，日剂量为约600mg化合物1。
在实施例中，患者先前已接受依泊汀(例如，阿法依泊汀或倍他依泊汀)。在实施例中，患者先前已接受≥约4500IU的剂量水平的依泊汀(例如，阿法依泊汀或倍他依泊汀)(例如，每周)。在实施例中，方法包括如本文中所描述在开始使用化合物1的治疗时或在开始使用化合物1的治疗的约4、6、8、10或12周内向患者施用至少约300mg的化合物1的剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)。在实施例中，方法包括如本文中所描述向患者施用至少约300mg的化合物1的日剂量(例如，约300mg化合物1、约450mg化合物1或约600mg化合物1)持续至少约连续6、8、10、12、14、16、18或20周。在实施例中，如本文中所描述，患者接受使用化合物1的治疗持续至少约24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58或60周；至少约6-24、6-12或12-24个月；或至少约6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个月。在实施例中，如本文中所描述，患者接受使用化合物1的疗法持续至少约二十四周(约六个月)或至少约五十二周(约12个月)。在实施例中，患者患有NDD-CKD。在实施例中，患者患有DD-CKD。在实施例中，患者约每天一次接受剂量(日剂量)。在实施例中，患者约每周一次接受剂量。在实施例中，患者约每周三次接受剂量。在实施例中，剂量(例如，日剂量)为约300mg化合物1。在实施例中，剂量(例如，日剂量)为约450mg化合物1。在实施例中，剂量(例如，日剂量)为约600mg化合物1。
在实施例中，患者先前已接受依泊汀(例如，阿法依泊汀或倍他依泊汀)。在实施例中，患者先前已接受≥约4500IU的剂量水平的依泊汀(例如，阿法依泊汀或倍他依泊汀)(例如，每周)。在实施例中，所述方法包括如本文中所描述在开始使用化合物1的治疗时或在开始使用化合物1的治疗的约4、6、8、10或12周内向患者施用至少约450mg的化合物1的日剂量(例如，约450mg或约600mg)。在实施例中，所述方法包括如本文中所描述向患者施用至少约450mg的化合物1的日剂量(例如，约450mg或约600mg)持续至少约连续6、8、10、12、14、16、18或20周。在实施例中，如本文中所描述，患者接受使用化合物1的治疗持续至少约24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58或60周；至少约6-24、6-12或12-24个月；或至少约6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个月。在实施例中，如本文中所描述，患者接受使用化合物1的疗法持续至少约二十四周(约六个月)或至少约五十二周(约12个月)。在实施例中，患者患有NDD-CKD。在实施例中，患者患有DD-CKD。在实施例中，日剂量为约300mg化合物1。在实施例中，日剂量为约450mg化合物1。在实施例中，日剂量为约600mg化合物1。
在某些实施例中，患者未患有内源性EPO昼夜节律循环表达模式。在某些实施例中，施用化合物1以模拟正常和内源性EPO昼夜节律模式(即，健康个人的模式)，使得EPO表达的峰值在下午6时与子夜之间发生。在某些实施例中，在使得EPO峰值比皮质醇峰值更早的时间施用化合物，确切地说，使得EPO峰值先于皮质醇峰值约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时或约8小时。在某些实施例中，皮质醇峰值是在早晨。在某些实施例中，在上午8时、上午9时、上午10时、上午11时、下午12时、下午1时或下午2时施用化合物。在某些实施例中，在早餐之后施用化合物1。在某些实施例中，在早餐与上午8时、上午9时、上午10时、上午11时、下午12时、下午1时或下午2时之间施用化合物1。在某些实施例中，在午餐之前施用化合物1。在某些实施例中，在早餐与午餐之间施用化合物1。在某些实施例中，在午餐之后施用化合物1。在某些实施例中，在午餐与下午2时之间施用化合物1。在某些实施例中，每天在相同或大致相同时间施用化合物1。
安全性评估
本文中所描述的方法亦可避免或减少不良事件和/或不良药物反应，包括通常与ESA疗法相关联的不良事件和/或不良药物反应。举例来说，本文中所描述的方法可避免或减少与心血管事件、视网膜病症和/或恶性疾病相关联的不良事件。
在实施例中，本文中所描述的方法避免或降低栓塞风险。在一些此类实施例中，栓塞为血栓栓塞。术语“血栓栓塞”是指在血管中形成凝块(血栓)，所述凝块逃脱且被血流运载以堵塞另一血管。凝块可堵塞肺部、脑部、胃肠道、肾或腿部中的血管。血栓栓塞可为致命的。此类血栓栓塞病状包括(但不限于)脑梗塞、心肌梗塞和肺栓塞。因此，本文中所描述的方法可避免或减少与血栓栓塞(例如脑梗塞、心肌梗塞和/或肺栓塞)相关联的不良事件。
铁相关联参数和红血球指数
本文中所描述的方法亦可实现铁相关联参数(例如，血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度(TSAT)、总铁结合能力(TIBC)、铁调素、血清铁和/或通过任何施用途径的每月铁剂量)和/或红血球指数(例如，平均红血球体积(MCV)、平均红血球血红素(MCH)、平均红血球血红素浓度(MCHC)和/或红血球分布宽度(RDW))的有利结果。举例来说，本文中所描述的方法与其它治疗贫血的方法(包括ESA疗法)相比可实现这些参数和指数的有利结果。
总铁结合能力(TIBC)
总铁结合能力(TIBC)为血液通过转铁蛋白与铁结合的能力的度量且是通过抽取血液且测量血液可运载的铁的最大量来进行。因此，TIBC代表循环转铁蛋白的量，循环转铁蛋白含有两个用于将铁自铁存储位点传递至红血球祖细胞的结合位点。
2a期临床试验表明，在3、4或5期CKD患者中，与经安慰剂治疗的患者相比，化合物1能够在施用后6周增加总铁结合能力(TIBC)水平。出乎意料的是，TIBC水平的增加与血清铁水平的增加无关。此外，亦发现化合物1引起TIBC的剂量相关联增加和转铁蛋白饱和度(TSAT)的降低，表明施用化合物1可引起增强的铁移动。
在实施例中，患者的总铁结合能力(TIBC)相对于基线水平得到增加。在一些实施例中，本文中所描述的方法使患者中的TIBC相对于基线TIBC升高，而不使血清铁水平相对于基线显著增加。
在某些实施例中，TIBC相对于基线增加约10μg/dL、约20μg/dL、约30μg/dL、约40μg/dL、约50μg/dL、约60μg/dL、约70μg/dL、约80μg/dL、约90μg/dL或约100μg/dL。在某些实施例中，TIBC增加至少约10μg/dL、至少约20μg/dL、至少约30μg/dL、至少约40μg/dL、至少约50μg/dL、至少约60μg/dL、至少约70μg/dL、至少约80μg/dL、至少约90μg/dL或至少约100μg/dL。在某些实施例中，TIBC增加约10μg/dL至约60μg/dL、约10μg/dL至约50μg/dL、约10μg/dL至约40μg/dL、约10μg/dL至约30μg/dL或约10μg/dL至约20μg/dL。在某些实施例中，TIBC增加20μg/dL至约60μg/dL、约30μg/dL至约60μg/dL、40μg/dL至约60μg/dL或约50μg至约60μg/dL。
在某些此类实施例中，相对于基线TIBC的TIBC增加发生超过约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约13周、约14周、约15周、约16周、约17周、约18周、约19周、约20周、约21周、约22周、约23周或约24周。
在某些实施例中，化合物1的施用适于使患者中的总铁结合能力增加至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或至少50％。在更特定实施例中，医药学上有效量适于使患者中的总铁结合能力增加至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或至少50％，而总血清铁含量不增加或增加至多1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％或至多25％。
在某些实施例中，可通过将血清添加至含有已知浓度的铁的碱性缓冲液/还原剂溶液中以使转铁蛋白上的可用结合位点饱和来测定不饱和铁结合能力(UIBC)。菲洛嗪色原体(Ferrozine chromogen)仅与Fe2+反应；因此，添加铁还原剂以确保全部铁以亚铁状态存在。过量的未结合的二价铁与菲洛嗪色原体反应以形成洋红色络合物，以分光光度法测量所述络合物。不饱和铁结合能力(UIBC)等于所测量的所添加的铁溶液与过量的未结合的铁的浓度的差值。血清TIBC等于总血清铁加UIBC且因此可使用UIBC和血清铁测定的结果计算。
血清铁
在某些实施例中，可使用基于菲洛嗪(FerroZine)方法的测试在不存在去蛋白作用的情况下测定血清铁。在罗氏模块仪器(Roche Modular Instrument)上利用罗氏诊断试剂(Roche Diagnostics Reagent)分析样本。在酸性条件下，自转铁蛋白释放铁。清洁剂使血脂样品澄清。抗坏血酸根将所释放的Fe3+离子还原成Fe2+离子，其随后与菲洛嗪反应以形成有色络合物。颜色强度与铁浓度成正比且可以光度法测量。
血清铁水平测量可测定血浆中的铁含量。存在于血清中的铁的量取决于使存储于细胞中的铁移动的能力。通过共同起作用以调节输出至血浆的铁的量的膜铁转运蛋白和铁调素来控制此铁移动的过程。膜铁转运蛋白使铁在细胞中和在细胞外移动，同时铁调素调节膜铁转运蛋白的作用，从而确定将铁释放至血浆中或保留在细胞中。因此，取决于膜铁转运蛋白和铁调素的活性，有可能存在大量的存储于细胞中的铁，但血清铁的相对水平较低。
在某些实施例中，血清铁水平相对于基线血清铁水平增加小于约20μg/dL、小于约15μg/dL、小于约10μg/dL或小于约5μg/dL。在某些实施例中，血清铁水平增加约0μg/dL至约20μg/dL、约0μg/dL至约15μg/dL、约0μg/dL至约10μg/dL或约0μg/dL至约5μg/dL。
铁调素水平
在实施例中，患者的铁调素水平相对于基线水平降低。
在某些实施例中，铁调素水平相对于基线铁调素水平降低小于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％或小于约1％。在某些实施例中，铁调素水平相对于基线铁调素表达量降低约0％至约20％、约0％至约15％、约0％至约10％，或约0％至约5％、约0％至约4％、约0％至约3％、约0％至约2％，或约0％至约1％。在某些实施例中，铁调素水平相对于基线铁调素水平降低约20％、约15％、约10％、约5％、约4％、约3％、约2％或约1％。
在实施例中，本文中所描述的方法可在使铁调素的血清含量与施用化合物1之前的铁调素水平相比降低不超过1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或不超过20％的情况下，使昼夜节律循环期间的血清EPO的峰值水平与血清EPO的最低水平相比增加至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、110％、120％、130％、140％或至少150％。
在实施例中，本文中所描述的方法适于在使铁调素的血清含量与施用化合物1之前的铁调素水平相比降低不超过1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或不超过20％的情况下，使血红素水平的峰值水平与治疗之前的铁调素水平相比增加至少2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％或至少20％。
在某些实施例中，可如Ganz,T.等人,“Immunoassay for human serum hepcidin”Blood 112:4292-97(2008)中所描述测定铁调素水平。简单来说，根据制造商的方案在葡萄球菌蛋白质A管柱上纯化针对人类铁调素的抗体；用抗体涂布96孔盘且与100μL(标准样品)或200μL(具有极低浓度的铁调素的样品)的血清的1:20稀释物或尿液的1:10稀释物一起在含有0.05％Tween-20(TBS-Tween 20)的TRIS缓冲生理盐水中培育，其中添加10ng/mL的经生物素标记的铁调素-25作为示踪剂。通过4000ng/mL的合成铁调素于含有示踪剂的TBS-Tween 20缓冲液中的连续2倍稀释来制备标准曲线。通过质谱和通过使用表达膜铁转运蛋白-绿色萤光蛋白质的HEK-293细胞的生物分析法来检验合成铁调素和经生物素标记的铁调素的完整性和生物活性。在洗涤之后，使用链霉抗生物素蛋白-过氧化酶和四甲基联苯胺进行分析法。通过硫酸停止酶促反应，且用DTX 880微盘读取器在450nm下读取盘。使用GraphPad Prism软件以12点拟合来拟合标准曲线。接着，使用拟合曲线将样品吸光度读数转换成铁调素浓度。
血清血红素
在某些实施例中，根据患者的身高、性别和年龄调节血红素值。
在实施例中，患者的基线血红素水平为约<10g/dL。在实施例中，患者的基线血红素水平为约≤9g/dL。在实施例中，患者的基线血红素水平为约≤8g/dL。
在实施例中，本文中所描述的方法将血红素水平维持在目标范围内。
在实施例中，目标范围为约11.0-13.0g/dL(例如，对于NDD-CKD患者)。在实施例中，目标范围为约10.0-12.0g/dL(例如，对于DD-CKD患者)。
在实施例中，将患者的血红素水平维持在8.0g/dL且等于或低于约13.0g/dL、至少约8.5g/dL且等于或低于13.0g/dL、至少约9.0g/dL且等于或低于13.0g/dL、至少约9.5g/dL且等于或低于13.0g/dL或至少约10.0g/dL且等于或低于约13.0g/dL的水平。在某些此类实施例中，将血红素水平维持或控制在至少约11.0g/dL且等于或低于约13.0g/dL的水平。在某些此类实施例中，将血红素水平维持或控制在至少约11.0g/dL且等于或低于约12.0g/dL的水平。在实施例中，将血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL。在实施例中，将血红素水平维持或控制在约10.0-12.0g/dL。在实施例中，将血红素水平维持或控制在约11.0-13.0g/dL。在实施例中，将血红素水平维持或控制在约11.0-12.0g/dL。
在实施例中，患者的血红素水平为约8.0g/dL至约13.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约8.0g/dL至约12.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约8.0g/dL至约11.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约9.0g/dL至约12.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约9.5g/dL至约12.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约9.0g/dL至约12.5g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约<11.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约>11.5g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约≥9.5g/dL至约<11.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约≥8.0g/dL至约<11.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约≥12.0g/dL。在实施例中，患者的血红素水平为约≥13.0g/dL。
在实施例中，本文中所描述的方法使患者中的血红素水平相对于基线血红素水平增加至少约0.2g/dL、至少约0.3g/dL、至少约0.4g/dL、至少约0.5g/dL、至少约0.6g/dL、至少约0.7g/dL、至少约0.8g/dL、至少约0.9g/dL、至少约1.0g/dL、至少约1.2g/dL或至少约1.5g/dL。
在实施例中，血红素水平增加至约10.0-12.0g/dL。在实施例中，血红素水平增加至约10.0-11.0g/dL。在实施例中，血红素水平增加至约11.0-13.0g/dL。
在某些实施例中，在例如约一周、约两周、约三周、约四周、约五周或约六周的时段内，血清血红素水平相对于基线血红素水平升高约0.1g/dL至约1.0g/dL、约0.1g/dL至约0.9g/dL、约0.1g/dL至约0.8g/dL、约0.1g/dL至约0.7g/dL、约0.1g/dL至约0.6g/dL或约0.1g/dL至约0.5g/dL。在某些实施例中，在例如约一周、约两周、约三周、约四周、约五周或约六周的时段内，血红素水平相对于基线血红素水平升高至少约0.1g/dL、约0.2g/dL、约0.3g/dL、约0.4g/dL、约0.5g/dL、约0.6g/dL、约0.7g/dL、约0.8g/dL、约0.9g/dL或约1.0g/dL。
在某些实施例中，在一周的时段内，血红素水平相对于基线血红素水平升高约0.1g/dL。在某些实施例中，在两周的时段内，血红素水平相对于基线血红素水平升高约0.1g/dL。在某些实施例中，在三周的时段内，血红素水平相对于基线血红素水平升高约0.5g/dL。在某些实施例中，在四周的时段内，血红素水平相对于基线血红素水平升高约0.6g/dL。在某些实施例中，在五周的时段内，血红素水平相对于基线血红素水平升高约0.6g/dL。在某些实施例中，在六周的时段内，血红素水平相对于基线血红素水平升高约0.6g/dL。
可测定血清血红素水平，例如使用标准方法CBC，其中红血球溶解且铁氰化钾将血红素氧化成变性血红素，其与氰化钾组合以形成氰化变性血红素。以分光光度法测量棕色且报告对应的血红素。
血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度(TSAT)
在实施例中，患者的血清铁蛋白水平相对于基线水平降低。
在实施例中，患者的铁蛋白水平为至少约50ng/mL或甚至至少约100ng/mL。在实施例中，将血清铁蛋白的水平维持在约50ng/mL与约300ng/mL之间。在实施例中，患者的血清铁蛋白水平为约≥100ng/mL。
在实施例中，转铁蛋白饱和度(TSAT)相对于基线TSAT降低。在实施例中，患者的转铁蛋白饱和度(TSAT)为至少约15％、至少约18％或甚至至少约20％。在实施例中，患者的血清铁蛋白水平为约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％。
在实施例中，患者的血清铁蛋白水平为约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％。在实施例中，患者的血清铁蛋白水平为约≥100ng/mL和转铁蛋白饱和度(TSAT)为约≥20％。
患者群体
本文中所描述的剂量和给药方案可用于用以治疗因CKD继发的贫血的方法中，所述方法包括向患有贫血的患者施用有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。
如本文中所描述，方法可适用于治疗具有各种透析状态(例如，如本文中所描述的透析状态)的患者。
在某些实施例中，患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)。NDD-CKD患者包括尚不需要用于肾衰竭的生命支持治疗(life-supporting treatment)，例如肾脏替代疗法(RRT，包括维持性透析或肾脏移植)的CKD患者。
在其它实施例中，患者为透析依赖性CKD患者(DD-CKD)。DD-CKD患者患有末期肾病。ESKD通常为NDD-CKD的不可逆结果。尽管NDD-CKD状态是指具有CKD的早期阶段(阶段1至4)的人群的状态，但尚未开始肾脏替代疗法的具有CKD的晚期阶段(阶段5)的人群亦称为NDD-CKD。因此，在一些实施例中，NDD-CKD患者将在施用化合物1期间需要或开始透析。在实施例中，透析为血液透析(HD)。在实施例中，透析为腹膜透析(PD)。
在一些实施例中，患者先前已用ESA，例如红血球生成素模拟物治疗。在某些实施例中，ESA为rhEPO产品，包括(但不限于)阿法依泊汀、倍他依泊汀、达贝泊汀或聚乙二醇肽(例如，阿法依泊汀、倍他依泊汀、达贝泊汀或聚乙二醇肽)。在一些实施例中，在施用化合物1之前至少八(8)周，患者停止使用ESA。在某些实施例中，患者对使用ESA的治疗具有顽抗性或抵抗性。
在一些实施例中，患者的铁蛋白水平为至少约100ng/mL。在其它实施例中，患者的转铁蛋白饱和度为至少约20％。
在一些实施例中，患者的身体质量指数(BMI)小于约30kg/m2。
在实施例中，患者为成年人。在实施例中，患者≥18岁。在实施例中，患者≥20岁。在某些实施例中，患者的年龄在约20岁与约90岁之间，例如年龄在约25岁与约90岁之间、年龄在约30岁与约90岁之间、年龄在约35岁与约90岁之间、年龄在约40岁与约90岁之间、年龄在约45岁与约90岁之间、年龄在约50岁与约90岁之间、年龄在约55岁与约90岁之间、年龄在约60岁与约90岁之间、年龄在约60岁与约85岁之间或年龄在约60岁与约80岁之间。在某些实施例中，患者的年龄在约60岁与约80岁之间。在某些实施例中，患者为约70岁。
在一些实施例中，患者为至少20岁、至少25岁、至少30岁、至少35岁、至少40岁、至少45岁、至少50岁、至少55岁、至少60岁、至少65岁、至少70岁、至少75岁、至少80岁、至少85岁或至少90岁。在一些实施例中，患者为约20岁、约21岁、约22岁、约23岁、约24岁、约25岁、约26岁、约27岁、约28岁、约29岁、约30岁、约31岁、约32岁、约33岁、约34岁、约35岁、约36岁、约37岁、约38岁、约39岁、约40岁、约41岁、约42岁、约43岁、约44岁、约45岁、约46岁、约47岁、约48岁、约49岁、约50岁、约51岁、52岁、约53岁、约54岁、约55岁、约56岁、约57岁、约58岁、约59岁、约60岁、约61岁、约62岁、约63岁、约64岁、约65岁、约66岁、约67岁、约68岁、约69岁、约70岁、约71岁、约72岁、约73岁、约74岁、约75岁、约76岁、约77岁、约78岁、约79岁、约80岁、约81岁、约82岁、约83岁、约84岁、约85岁、约86岁、约87岁、约88岁、约89岁或约90岁。
患者可任何人种或种族亚群的成员，包括白种人、黑种人、拉丁美洲人和亚洲人。患者亦可为男性或女性。
肾小球滤过率
如果不存在肾损伤，那么将肾小球滤过率(GFR)≥60ml/min/1.73m2视为正常而不存在慢性肾病。
肾损伤为在血液、尿液或成像研究中发现的所定义的损伤迹象，其包括实验室白蛋白/肌酐比率(ACR)≥30。所有具有GFR<60ml/min/1.73m2持续3个月的人皆定义为患有慢性肾病。
将尿液中的蛋白质视为肾功能恶化和心血管疾病的独立标记物。
存在CKD的五(5)个阶段，如表1中所示。
表1.慢性肾病(CKD)分期
Figure BDA0003722552090001731
阶段1：功能略微减弱；具有正常或相对较高GFR(≥90mL/min/1.73m2)和持续性白蛋白尿的肾损伤。肾损伤定义为病理性异常或损伤标记物，包括血液或尿液测试或成像研究中的异常。
阶段2：GFR的轻度降低(60-89mL/min/1.73m2)，伴有肾损伤。肾损伤定义为病理性异常或损伤标记物，包括血液或尿液测试或成像研究中的异常。
阶段3：GFR的中等降低(30-59mL/min/1.73m2)。出于筛检和转诊目的，英国指南区分阶段3A(GFR 45-59)与阶段3B(GFR 30-44)。
阶段4：GFR的严重降低(15-29mL/min/1.73m2)。准备肾脏替代疗法。
阶段5：确定肾衰竭(GFR<15mL/min/1.73m2)、永久性肾脏替代疗法或末期肾病。
可基于血清肌酐水平来评估GFR。肌酐为肌肉废弃产物，其由肾脏自血液过滤且以相对稳定速率释放至尿液中。当肾功能降低时，肌酐的消除量减少且在血液中的浓度增加。通过肌酐测试，可测定实际GFR的合理估计值。可使用不同等式来计算eGFR。在一些实施例中，基于慢性肾病流行病学合作(CKD-EPI)肌酐等式(2009)来计算eGFR。在其它实施例中，通过等式1(Eq.1)计算eGFR：
eGFR(mL/min/1.73m2)＝194×血清肌酐-1.094×年龄-0.287(女性：×0.739)(等式1)
在一些实施例中，患者的eGFR小于约60mL/min/1.73m2、小于约45mL/min/1.73m2、小于约30mL/min/1.73m2、小于约15mL/min/1.73m2或小于约15mL/min/1.73m2。
在某些实施例中，CKD为1、2、3、4或5期慢性肾病。在某些此类实施例中，CKD为3、4或5期慢性肾病。在某些实施例中，CKD为1期慢性肾病。在某些实施例中，CKD为2期慢性肾病。在某些实施例中，CKD为3期慢性肾病。在某些实施例中，CKD为4期慢性肾病。在某些实施例中，CKD为5期慢性肾病。在某些实施例中，慢性肾病为透析前慢性肾病。在某些实施例中，患者为透析患者且这些患者可称为患有末期肾病(ESRD)。
剂量和给药方案
可以熟习所属领域者已知的任何方式施用所使用的化合物1的特定剂量。在本文中，包括实例中提供的示范性剂量。
化合物1的示范性剂量包括约150-600mg化合物1的剂量。在实施例中，化合物1的剂量为约150mg。在实施例中，化合物1的剂量为约300mg。在实施例中，化合物1的剂量为约450mg。在实施例中，化合物1的剂量为约600mg。
在实施例中约每天一次向患者施用本文中所描述的任何示范性剂量(例如，约150mg、约300mg、约450mg或约600mg的化合物1的剂量)。在实施例中，剂量为每天一次施用约150mg化合物1。在实施例中，剂量为每天一次施用约300mg化合物1。在实施例中，剂量为每天一次施用约450mg化合物1。在实施例中，剂量为每天一次施用约600mg化合物1。
在实施例中，约每周一次向患者施用本文中所描述的任何示范性剂量(例如，约150mg、约300mg、约450mg或约600mg的化合物1的剂量)。在实施例中，剂量为每周一次施用约150mg化合物1。在实施例中，剂量为每周一次施用约300mg化合物1。在实施例中，剂量为每周一次施用约450mg化合物1。在实施例中，剂量为每周一次施用约600mg化合物1。
在实施例中，约每周三次向患者施用本文中所描述的任何示范性剂量(例如，约150mg、约300mg、约450mg或约600mg的化合物1的剂量)。在实施例中，剂量为每周三次施用约150mg化合物1。在实施例中，剂量为每周三次施用约300mg化合物1。在实施例中，剂量为每周三次施用约450mg化合物1。在实施例中，剂量为每周三次施用约600mg化合物1。
患者可根据任何示范性给药频率接受任何示范性剂量持续某一数目的连续周。
在本文中所描述的任何方法的实施例中，所述患者接受化合物1的剂量(例如，约150mg、约300mg、约450或约600mg)持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周的时段(例如，至少约52周的时段)。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约24周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约28周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约32周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约36周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约40周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约44周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约48周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约52周。在实施例中，剂量为约150mg(例如，每天一次、每周一次或每周三次施用)。在实施例中，剂量为约300mg(例如，每天一次、每周一次或每周三次施用)。在实施例中，剂量为约450mg(例如，每天一次、每周一次或每周三次施用)。在实施例中，剂量为约600mg(例如，每天一次、每周一次或每周三次施用)。
在本文中所描述的任何方法的实施例中，所述患者接受化合物1的剂量(例如，约150mg、约300mg、约450或约600mg)持续至少约53-260周的时段。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约53周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约64周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约76周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约88周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约104周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约116周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约128周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约140周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约156周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约168周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约180周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约192周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约208周。在实施例中，向患者施用化合物1的剂量持续至少约260周。在实施例中，剂量为约150mg(例如，每天一次、每周一次或每周三次施用)。在实施例中，剂量为约300mg(例如，每天一次、每周一次或每周三次施用)。在实施例中，剂量为约450mg(例如，每天一次、每周一次或每周三次施用)。在实施例中，剂量为约600mg(例如，每天一次、每周一次或每周三次施用)。
在本文中所描述的任何方法的实施例中，所述患者接受至少约300mg的化合物1的剂量持续至少约24、28、32、36、40、44、48、52、53、64、76、88、104、116、128、140、156、168、180、192、208或260周。在本文中所描述的任何方法的实施例中，所述患者接受至少约300mg的化合物1的剂量持续至少约53-260周。在本文中所描述的任何方法的实施例中，所述患者接受至少约300mg的化合物1的剂量持续至少约53、64、76、88、104、116、128、140、156、168、180、192、208或260周。在本文中所描述的任何方法的实施例中，所述患者接受至少约300mg的化合物1的剂量持续至少约连续6-52、6-48、6-42、6-36、6-30、6-24、6-18或6-12周。在实施例中，所述患者接受至少约300mg的化合物1的剂量持续至少约连续8、10、12、14、16、18、20、22或24周。在实施例中，所述患者接受至少约300mg的化合物1的剂量持续至少约连续26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50或52周。在实施例中，所述患者接受至少约300mg的化合物1的剂量持续至少约连续8周。在实施例中，所述患者接受至少约300mg的化合物1的剂量持续至少约连续12周。在实施例中，所述患者接受至少约300mg的化合物1的剂量持续至少约连续24周。在实施例中，所述患者接受至少约300mg的化合物1的剂量持续至少约连续36周。在实施例中，所述患者接受至少约300mg的化合物1的剂量持续至少约连续52周。在实施例中，所述患者接受至少约300mg的化合物1的剂量持续至少约连续53周。在实施例中，所述患者接受至少约300mg的化合物1的剂量持续至少约连续64周。在实施例中，所述患者接受至少约300mg的化合物1的剂量持续至少约连续76周。在实施例中，所述患者接受至少约300mg的化合物1的剂量持续至少约连续88周。在实施例中，所述患者接受至少约300mg的化合物1的剂量持续至少约连续104周。在实施例中，所述患者接受至少约300mg的化合物1的剂量持续至少约连续116周。在实施例中，所述患者接受至少约300mg的化合物1的剂量持续至少约连续128周。在实施例中，所述患者接受至少约300mg的化合物1的剂量持续至少约连续140周。在实施例中，所述患者接受至少约300mg的化合物1的剂量持续至少约连续156周。在实施例中，所述患者接受至少约300mg的化合物1的剂量持续至少约连续168周。在实施例中，所述患者接受至少约300mg的化合物1的剂量持续至少约连续180周。在实施例中，所述患者接受至少约300mg的化合物1的剂量持续至少约连续192周。在实施例中，所述患者接受至少约300mg的化合物1的剂量持续至少约连续208周。在实施例中，所述患者接受至少约300mg的化合物1的剂量持续至少约连续260周。在实施例中，剂量为约300mg化合物1。在实施例中，剂量为约450mg化合物1。在实施例中，剂量为约600mg化合物1。
患者可根据任何示范性给药频率接受任何示范性剂量持续临限治疗时段。在实施例中，治疗时段包括使用化合物1的不间断治疗。在实施例中，治疗时段包括中断(例如，患者在1-7天、约1周或约2周时段内不接受化合物1)。
在本文中所描述的任何方法的实施例中，患者接受至少约300mg的化合物1的剂量持续至多约1-12、1-6、24-32、24-40或24-52周治疗时段中的任一者。在本文中所描述的任何方法的实施例中，患者接受至少约300mg的化合物1的剂量持续至多约24周、28周或32周的使用化合物1的治疗。在本文中所描述的任何方法的实施例中，患者接受至少约300mg的化合物1的剂量持续至多约46周、48周、50周或52周的使用化合物1的治疗。在实施例中，剂量为约300mg化合物1。在实施例中，剂量为约450mg化合物1。在实施例中，剂量为约600mg化合物1。
在实施例中，适合的给药方案是基于个体先前接受的红血球生成素刺激剂(ESA)疗法的身分、ESA的剂量和/或透析(例如，血液透析或腹膜透析)。
在实施例中，基于个体先前接受的ESA疗法(例如，阿法达贝泊汀)的身分选择适合的给药方案(例如，如本文中所描述)。
在实施例中，基于个体先前接受的ESA疗法的剂量(例如，阿法达贝泊汀的周剂量)选择适合的给药方案(例如，如本文中所描述)。
在实施例中，基于个体的透析状态(例如，接受或先前接受透析，例如血液透析或腹膜透析的患者)选择适合的给药方案(例如，如本文中所描述)。在实施例中，患者患有DD-CKD。在实施例中，患者患有NDD-CKD。
在实施例中，给药方案包括向患者施用如本文中所描述的至少约300mg的化合物1的剂量(例如，约450mg或约600mg的剂量)。在实施例中，确定用于先前(例如，在开始使用化合物1的治疗或针对使用化合物1的治疗的筛检的约八周内)已接受阿法达贝泊汀(DA)的患者的给药方案。在实施例中，患者先前已接受≥约15μg的剂量的阿法达贝泊汀。在实施例中，患者为透析依赖性(DD-CKD患者)。在实施例中，患者接受透析，例如血液透析(HD-CKD患者)或腹膜透析(PD-CKD)。在实施例中，患者为非透析依赖性(NDD-CKD患者)。在实施例中，剂量为约300mg化合物1。在实施例中，剂量为约450mg化合物1。在实施例中，剂量为约600mg化合物1。在实施例中，化合物1为每天施用。在实施例中，化合物1为每周一次施用。在实施例中，化合物1为每周三次施用。
在实施例中，给药方案包括向患者施用如本文中所描述的至少约300mg的化合物1的剂量(例如，约450mg或约600mg的剂量)。在实施例中，确定用于先前(例如，在开始使用化合物1的治疗或针对使用化合物1的治疗的筛检的约八周内)已接受阿法达贝泊汀(DA)的患者的给药方案。在实施例中，患者先前已接受≥约15μg的剂量的阿法达贝泊汀。在实施例中，患者为透析依赖性(DD-CKD患者)。在实施例中，患者接受透析，例如血液透析(HD-CKD患者)或腹膜透析(PD-CKD)。在实施例中，患者为非透析依赖性(NDD-CKD患者)。在实施例中，剂量为约300mg化合物1。在实施例中，剂量为约450mg化合物1。在实施例中，剂量为约600mg化合物1。在实施例中，化合物1为每天施用。在实施例中，化合物1为每周一次施用。在实施例中，化合物1为每周三次施用。
在实施例中，给药方案包括向患者施用如本文中所描述的至少约300mg的化合物1的剂量(例如，约450mg或约600mg的剂量)。在实施例中，确定用于先前(例如，在开始使用化合物1的治疗或针对使用化合物1的治疗的筛检的约八周内)已接受依泊汀(例如阿法依泊汀或倍他依泊汀)的患者的给药方案。在实施例中，患者先前已接受≥约4500IU的剂量的依泊汀，例如阿法依泊汀或倍他依泊汀。在实施例中，患者为透析依赖性(DD-CKD患者)。在实施例中，患者接受透析，例如血液透析(HD-CKD患者)或腹膜透析(PD-CKD患者)。在实施例中，剂量为约300mg化合物1。在实施例中，剂量为约450mg化合物1。在实施例中，剂量为约600mg化合物1。在实施例中，化合物1为每天施用。在实施例中，化合物1为每周一次施用。在实施例中，化合物1为每周三次施用。
经口服用化合物1的剂量。化合物1的剂量可在空腹时与流体一起或与任何种类的食物一起服用。在特定实施例中，化合物1的剂量可与膳食一起或在用餐之后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12小时，或在用餐之前1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12小时服用。可在一天中的任何时间服用化合物1的剂量。在某些实施例中，在一天中的相同时间施用重复剂量。在某些实施例中，在早晨、大约中午或在晚上施用剂量。在某些实施例中，在上午4.00与下午2.00之间施用剂量。在某些实施例中，在上午5.00与下午1.00之间施用剂量。在某些实施例中，在上午6.00与中午12.00之间施用剂量。在某些实施例中，在上午7.00与上午11.00之间施用剂量。在某些实施例中，在上午8.00与上午10.00之间施用剂量。在某些实施例中，在早餐之前、期间或之后施用剂量。可如本文中所描述调节施用和给药方案。
在特定实施例中，最初用约300mg剂量的化合物1治疗患者。化合物的剂量水平包括约150、300、450和600mg。随后，在治疗过程期间每天一次使用药物。在初始剂量之后，患者接受每天约150mg至600mg的化合物1的维持剂量。患者应与4盎司水或其它口服饮料一起服用研究药物，与食物摄入无关。在每天的大致相同时间，优选在7AM与2PM之间服用剂量。
此章节提供化合物1的若干示范性剂量。在某些实施例中，此类剂量为治疗开始时的初始剂量。在其它实施例中，此类剂量为在治疗过程期间的稍后时间的经调节的剂量。
在本文中所描述的任何方法的实施例中，可基于患者的血红素(Hb)水平调节或维持化合物1的剂量。在实施例中，如果患者的血红素(Hb)水平<11.0g/dL或>11.5g/dL，那么调节化合物1的剂量(例如，调节约150mg化合物1)。在实施例中，增加剂量。在实施例中，减少剂量。在实施例中，方法包括如果患者的血红素(Hb)水平<10.0g/dL或>11.5g/dL，那么将剂量调节约150mg化合物1。在实施例中，方法包括如果患者的血红素(Hb)水平<10.0g/dL或>12.5g/dL，那么将剂量调节约150mg化合物1。在实施例中，方法包括如果患者的血红素(Hb)水平<10.0g/dL，那么将剂量调节约150mg化合物1。在实施例中，方法包括调节剂量，包括将剂量增加约150mg化合物1。在实施例中，方法包括如果患者的血红素(Hb)水平>11.5g/dL，那么将剂量调节约150mg化合物1。在实施例中，方法包括调节剂量，包括将剂量降低约150mg化合物1。在实施例中，方法包括如果患者的血红素(Hb)水平<10.0g/dL，那么将剂量调节约150mg化合物1。在实施例中，方法包括调节剂量，包括将剂量增加约150mg化合物1。在实施例中，方法包括如果患者的血红素(Hb)水平>11.5g/dL，那么将剂量调节约150mg化合物1。在实施例中，方法包括调节剂量，包括将剂量降低约150mg化合物1。
在本文中所描述的任何方法的实施例中，可基于患者的血红素(Hb)水平的变化来调节或维持化合物1的剂量。在实施例中，如果患者的血红素(Hb)水平在2周时段内增加>1.0g/dL或在约4周时段内增加>2.0g/dL，那么将剂量降低约150mg化合物1。
在本文中所描述的任何方法的实施例中，剂量调节为至少每2周进行不超过一次。在本文中所描述的任何方法的实施例中，剂量调节为至少每4周进行不超过一次。在本文中所描述的任何方法的实施例中，剂量调节为至少每6周进行不超过一次。在本文中所描述的任何方法的实施例中，剂量降低为至少每2周进行不超过一次。
化合物1的调配物(医药组合物)
在某些实施例中，化合物1可以调配物(医药组合物)形式提供。在实施例中，调配物为口服剂型(例如，锭剂或胶囊)。
示范性化合物1的调配物描述于WO 2014/200773和WO/2016/161094中，其以全文引用的方式并入本文中。本文中描述其它示范性调配物。
亦提供无水医药组合物和剂型，因为水可促进一些化合物的降解。举例来说，在医药学领域中，广泛接受将添加水(例如，5％)作为模拟长期存储的手段，以测定调配物的特征，例如存放期或随时间推移的稳定性。参见例如,Jens T.Carstensen,Drug Stability:Principles&Practice,第2版,Marcel Dekker,NY,NY,1995,第379-80页。实际上，水和热可加速一些化合物的分解。因此，由于在调配物的制造、加工、封装、存储、装运和使用期间通常遇到水分和/或湿气，水对调配物的影响可非常显著。
应制备无水医药组合物且存储使得维持其无水性质。因此，在一个实施例中，使用已知防止暴露于水的材料封装无水组合物，使得其可包括于适合的处方集试剂盒中。适合的封装的实例包括(但不限于)气密密封式箔片、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡壳封装和条带封装。
亦提供包括一或多种降低活性成分的分解速率的化合物的医药组合物和剂型。在本文中称为“稳定剂”的此类化合物包括(但不限于)例如抗坏血酸的抗氧化剂、pH值缓冲剂或盐缓冲剂。
如同赋形剂的量和类型，剂型中的活性成分的量和特定类型可视例如(但不限于)用于将其施用患者的途径的因素而不同。
赋形剂
包括化合物1的调配物可包括一或多种赋形剂。
在某些实施例中，医药组合物和剂型包括一或多种赋形剂。适合的赋形剂为熟习药剂学技术者所熟知的，且适合的赋形剂的非限制性实例提供于本文中。特定赋形剂是否适合并入医药组合物或剂型中将视所属领域中熟知的多种因素而定，包括(但不限于)用于将剂型施用患者的方式。举例来说，例如锭剂的口服剂型可含有不适用于肠胃外剂型的赋形剂。特定赋形剂的适合性亦可视剂型中的具体活性成分而定。举例来说，一些活性成分的分解可因某些赋形剂(例如乳糖)或在暴露于水时而加速。包括一级胺或二级胺的活性成分尤其对此类加速分解敏感。因此，提供含有极少(如果存在)的除乳糖以外的其它单醣或双醣的医药组合物和剂型。如本文中所使用，术语“无乳糖”意谓所存在的乳糖(如果存在)的量不足以大体上提高活性成分的降解速率。
无乳糖组合物可包括所属领域中熟知且列举于例如美国药典(U.S.Pharmacopeia；USP)25NF20(2002)中的赋形剂。通常，无乳糖组合物包括医药学上相容和药学上可接受的量的活性成分、黏合剂/填充剂和润滑剂。在一个实施例中，无乳糖剂型包括活性成分、微晶纤维素、预胶凝化淀粉和硬脂酸镁。
可用于本文中所描述的调配物中的赋形剂的实例包括(但不限于)不溶性稀释剂、黏合剂、填充剂、崩解剂、助滑剂、载剂和润滑剂。
在实施例中，化合物1的调配物包括：一或多种稀释剂和/或填充剂；一或多种崩解剂；一或多种润滑剂；和/或一或多种助滑剂。
适用于医药组合物和剂型中的黏合剂包括(但不限于)玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成树胶(例如阿拉伯胶)、海藻酸钠、海藻酸、其它海藻酸盐、粉末状黄蓍、瓜尔胶(guar gum)，纤维素和其衍生物(例如乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶凝化淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如第2208、2906、2910号)、微晶纤维素和其混合物。
适用于本文中所提供的医药组合物和剂型中的不可溶稀释剂和载剂的实例包括(但不限于)磷酸氢二钙和微晶纤维素。微晶纤维素的适合的形式包括(但不限于)：以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105出售的物质(可自FMCCorporation,American Viscose Division,Avicel Sales,Marcus Hook,PA购得)和其混合物。特定黏合剂为以AVICEL RC-581出售的微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物。适合的无水或低水分赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和淀粉1500LM。微晶纤维素的其它适合的形式包括(但不限于)硅化微晶纤维素，例如以PROSOLV50、PROSOLV 90、PROSOLV HD90、PROSOLV 90LM出售的物质和其混合物。
适用于本文中所提供的医药组合物和剂型中的稀释剂/填充剂的实例包括(但不限于)滑石、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶凝化淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素)(例如Methocel E5Premium LV)和其混合物。在某些实施例中，填充剂可包括(但不限于)环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物。此类嵌段共聚物可以POLOXAMER或PLURONIC出售，且包括(但不限于)POLOXAMER 188NF、POLOXAMER237NF、POLOXAMER 338NF、POLOXAMER 437NF和其混合物。在某些实施例中，填充剂可包括(但不限于)异麦芽酮糖醇、乳糖、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、赤藻糖醇和其混合物。
可在组合物中使用崩解剂以提供在暴露于水性环境时崩解的锭剂。含有过多崩解剂的锭剂可能在存储期间崩解，而含有过少崩解剂的锭剂可能无法以所需速率或在所需条件下崩解。因此，可使用足够量(即，既不过多亦不过少，从而不会不利地改变活性成分的释放)的崩解剂以形成固体口服剂型。所使用的崩解剂的量基于调配物的类型而变化，且可由所属领域所属领域的一般技术人员容易地辨别。
可用于医药组合物和剂型中的崩解剂包括(但不限于)琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、聚维酮、交联聚维酮、波拉克林钾(polacrilin potassium)、羟基乙酸淀粉钠(例如
Figure BDA0003722552090001831
)、马铃薯或木薯淀粉、其它淀粉、预胶凝化淀粉、其它淀粉、黏土、其它海藻素、其它纤维素、胶和其混合物。
可用于医药组合物和剂型中的助滑剂包括(但不限于)烟雾状二氧化硅、碳酸镁、硬脂酸镁、胶态二氧化硅(例如Aerosil、Cab-O-Sil)、淀粉和滑石。
可用于医药组合物和剂型中的润滑剂包括(但不限于)硬脂酸钙、硬脂酸镁(例如
Figure BDA0003722552090001832
5712)、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、硬脂酰反丁烯二酸钠、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂和其混合物。其它润滑剂包括例如赛罗德硅胶(syloid silica gel)(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.,Baltimore,MD制造)、合成二氧化硅的凝聚型喷雾剂(由Degussa Co.,Plano,TX出售)、CAB-O-SIL(由Cabot Co.,Boston,MA出售的热解胶态二氧化硅产品)和其混合物。
在实施例中，化合物1的调配物可包括颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分，其中颗粒内组分包括化合物1、不可溶稀释剂或载剂、崩解剂和稀释剂或填充剂；其中颗粒外组分包括崩解剂、助滑剂和/或润滑剂；且其中膜包衣组分包括锭剂包衣。
在某些实施例中，本文中提供化合物1的调配物，其包括约10重量％、约15重量％、约20重量％、约25重量％、约30重量％、约35重量％、约40重量％、约45重量％、约50重量％、约55重量％、约60重量％、约65重量％、约70重量％、约75重量％、约80重量％、约85重量％或约90重量％的化合物1，其中所述重量为锭剂的所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施例中，本文中提供化合物1的调配物，其包括约5重量％、约10重量％、约15重量％、约20重量％、约25重量％、约30重量％、约35重量％、约40重量％、约45重量％或约50重量％的不可溶稀释剂或载体，其中所述重量为锭剂的所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施例中，本文中提供化合物1的调配物，其包括约1重量％、约1.5重量％、约2.0重量％、约2.5重量％、约3重量％、约3.5重量％、约4重量％、约4.5重量％、约5.0重量％、约5.5重量％、约6.0重量％、约6.5重量％、约7重量％、约7.5重量％、约8重量％、约8.5重量％、约9.0重量％、约9.5重量％或约10重量％的崩解剂，其中所述重量为锭剂的所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施例中，本文中提供化合物1的调配物，其包括约0.05重量％、约0.1重量％、约0.15重量％、约0.2重量％、约0.25重量％、约0.3重量％、约0.35重量％、约0.4重量％、约0.45重量％、约0.5重量％、约0.55重量％、约0.6重量％、约0.65重量％、约0.7重量％、约0.75重量％或约0.8重量％的助滑剂，其中所述重量为锭剂的所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施例中，本文中提供化合物1的调配物，其包括约0.1重量％、约0.15重量％、约0.2重量％、约0.25重量％、约0.3重量％、约0.35重量％、约0.4重量％、约0.45重量％、约0.5重量％、约0.55重量％、约0.6重量％、约0.65重量％、约0.7重量％、约0.75重量％或约0.8重量％、约0.85重量％、约0.9重量％、约0.95重量％、约1.0重量％、约1.05重量％、约1.1重量％、约1.15重量％、约1.2重量％、约1.2重量％、约1.25重量％、约1.3重量％、约1.35重量％、约1.4重量％、约1.45重量％或约1.5重量％的润滑剂，其中所述重量为锭剂的所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施例中，本文中提供化合物1的调配物，其包括颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分，其中颗粒内组分包括约50重量％至约80重量％的化合物1、约10重量％至约40重量％的不可溶稀释剂或载体、约1.5重量％至约4.5重量％的崩解剂和约1重量％至约5重量％的稀释剂或填充剂；其中颗粒外组分包括约1.5重量％至约4.5重量％的崩解剂、约0.1重量％至约0.4重量％的助滑剂和约0.15重量％至约1.35重量％的润滑剂；且其中膜包衣组分包括约1.0重量％至约8重量％的锭剂包衣；且其中所述重量为所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施例中，本文中提供化合物1的调配物，其包括颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分，其中颗粒内组分包括约55重量％至约75重量％的化合物1、约15重量％至约35重量％的不可溶稀释剂或载体、约2.0重量％至约4.0重量％的崩解剂和约1.8重量％至约3.8重量％的稀释剂或填充剂；其中颗粒外组分包括约2.0重量％至约4.0重量％的崩解剂、约0.15重量％至约0.35重量％的助滑剂和约0.35重量％至约1.15重量％的润滑剂；且其中膜包衣组分包括约1.0重量％至约8重量％的锭剂包衣；且其中所述重量为所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施例中，本文中提供化合物1的调配物，其包括颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分，其中颗粒内组分包括约60重量％至约70重量％的化合物1、约20重量％至约30重量％的不可溶稀释剂或载体、约2.5重量％至约3.5重量％的崩解剂和约2.3重量％至约3.3重量％的稀释剂或填充剂；其中颗粒外组分包括约2.5重量％至约3.5重量％的崩解剂、约0.2重量％至约0.3重量％的助滑剂、约0.55重量％至约0.95重量％的润滑剂；且其中膜包衣组分包括约1.0重量％至约8重量％的锭剂包衣；且其中所述重量为所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施例中，本文中提供化合物1的调配物，其包括颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分，其中颗粒内组分包括约65重量％的化合物1、约25重量％的不可溶稀释剂或载体、约3重量％的崩解剂和约2.8重量％的稀释剂或填充剂；其中颗粒外组分包括约3重量％的崩解剂、约0.25重量％的助滑剂、约0.75重量％的润滑剂；且其中膜包衣组分包括约2.0重量％至约6.0重量％的锭剂包衣；且其中所述重量为所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在实施例中，化合物1的调配物包括一或多种稀释剂/填充剂(例如，微晶纤维素和/或HPMC(羟丙甲纤维素))和崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠)。在实施例中，调配物进一步包括一或多种助滑剂(例如，胶态二氧化硅和/或硬脂酸镁)。
在实施例中，化合物1的调配物包括一或多种稀释剂/填充剂(例如，微晶纤维素和/或异麦芽酮糖醇)、一或多种崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠和/或聚维酮)和一或多种润滑剂(例如，月桂基硫酸钠)。在实施例中，调配物进一步包括一或多种助滑剂(例如，胶态二氧化硅和/或硬脂酸镁)。在实施例中，调配物包括一或多种选自由以下组成的群的赋形剂：微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠和HPMC(羟丙甲纤维素)。在实施例中，调配物包括微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠和HPMC(羟丙甲纤维素)。
在实施例中，化合物1的调配物包括有包括
Figure BDA0003722552090001851
的膜包衣组分。
Figure BDA0003722552090001852
为市售膜包衣，其为由Colorcon提供的经调配的粉末掺合物。
Figure BDA0003722552090001853
将聚合物、塑化剂和色素在干燥浓缩物中组合。适用于本发明中的
Figure BDA0003722552090001854
的实施例包括(但不限于)
Figure BDA0003722552090001855
I(HPC/HPMC)、
Figure BDA0003722552090001856
20A18334、
Figure BDA0003722552090001857
II、
Figure BDA0003722552090001858
II HP(PVA-PEG)或另一种适合的
Figure BDA0003722552090001859
悬浮液(例如，聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧化钛和滑石，存在或不存在着色剂)。
在某些实施例中，本文中提供化合物1的调配物，其包括颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分，其中颗粒内组分包括化合物1、微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠和羟丙基甲基纤维素，其中颗粒外组分包括羟基乙酸淀粉钠、胶态二氧化硅和硬脂酸镁；且其中膜包衣组分包括
Figure BDA0003722552090001861
在某些实施例中，本文中提供化合物1的调配物，其包括颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分，其中颗粒内组分包括约50重量％至约80重量％的化合物1、约10重量％至约40重量％的微晶纤维素、约1.5重量％至约4.5重量％的羟基乙酸淀粉钠和约1重量％至约5重量％的羟丙基甲基纤维素；其中颗粒外组分包括约1.5重量％至约4.5重量％的羟基乙酸淀粉钠、约0.1重量％至约0.4重量％的胶态二氧化硅和约0.15重量％至约1.35重量％的硬脂酸镁；其中膜包衣组分包括约1.0重量％至约8重量％的
Figure BDA0003722552090001862
且其中所述重量为所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施例中，本文中提供化合物1的调配物，其包括颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分，其中颗粒内组分包括约55重量％至约75重量％的化合物1、约15重量％至约35重量％的微晶纤维素、约2.0重量％至约4.0重量％的羟基乙酸淀粉钠和约1.8重量％至约3.8重量％的羟丙基甲基纤维素；其中颗粒外组分包括约2.0重量％至约4.0重量％的羟基乙酸淀粉钠、约0.15重量％至约0.35重量％的胶态二氧化硅和约0.35重量％至约1.15重量％的硬脂酸镁；且其中膜包衣组分包括约1.0重量％至约8重量％的
Figure BDA0003722552090001863
且其中所述重量为所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施例中，本文中提供化合物1的调配物，其包括颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分，其中颗粒内组分包括约60重量％至约70重量％的化合物1、约20重量％至约30重量％的微晶纤维素、约2.5重量％至约3.5重量％的羟基乙酸淀粉钠和约2.3重量％至约3.3重量％的羟丙基甲基纤维素；其中颗粒外组分包括约2.5重量％至约3.5重量％的羟基乙酸淀粉钠、约0.2重量％至约0.3重量％的胶态二氧化硅、约0.55重量％至约0.95重量％的硬脂酸镁；且其中膜包衣组分包括约1.0重量％至约8重量％的
Figure BDA0003722552090001864
且其中所述重量为所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施例中，本文中提供化合物1的调配物，其包括颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分，其中颗粒内组分包括约60重量％的化合物1、约30重量％的微晶纤维素、约3重量％的羟基乙酸淀粉钠和约2.8重量％的羟丙基甲基纤维素；其中颗粒外组分包括约3重量％的羟基乙酸淀粉钠、约0.25重量％的胶态二氧化硅和约0.75重量％的硬脂酸镁；其中膜包衣组分包括约2.0重量％至约6.0重量％的
Figure BDA0003722552090001871
且其中所述重量为所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施例中，本文中提供化合物1的调配物，其包括颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分，其中颗粒内组分包括约65重量％的化合物1、约25重量％的微晶纤维素、约3重量％的羟基乙酸淀粉钠和约2.8重量％的羟丙基甲基纤维素；其中颗粒外组分包括约3重量％的羟基乙酸淀粉钠、约0.25重量％的胶态二氧化硅和约0.75重量％的硬脂酸镁；其中膜包衣组分包括约2.0重量％至约6.0重量％的
Figure BDA0003722552090001872
且其中所述重量为所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施例中，本文中提供化合物1的调配物，其包括颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分，其中颗粒内组分包括约70重量％的化合物1、约20重量％的微晶纤维素、约3重量％的羟基乙酸淀粉钠和约2.8重量％的羟丙基甲基纤维素；其中颗粒外组分包括约3重量％的羟基乙酸淀粉钠、约0.25重量％的胶态二氧化硅和约0.75重量％的硬脂酸镁；其中膜包衣组分包括约2.0重量％至约6.0重量％的
Figure BDA0003722552090001873
且其中所述重量为所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施例中，本文中提供化合物1的调配物，其包括颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分，其中颗粒内组分包括约75重量％的化合物1、约15重量％的微晶纤维素、约3重量％的羟基乙酸淀粉钠和约2.8重量％的羟丙基甲基纤维素；其中颗粒外组分包括约3重量％的羟基乙酸淀粉钠、约0.25重量％的胶态二氧化硅和约0.75重量％的硬脂酸镁；其中膜包衣组分包括约2.0重量％至约6.0重量％的
Figure BDA0003722552090001874
且其中所述重量为所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
在某些实施例中，本文中提供化合物1的调配物，其包括颗粒内组分、颗粒外组分和膜包衣组分，其中颗粒内组分包括约80重量％的化合物1、约10重量％的微晶纤维素、约3重量％的羟基乙酸淀粉钠和约2.8重量％的羟丙基甲基纤维素；其中颗粒外组分包括约3重量％的羟基乙酸淀粉钠、约0.25重量％的胶态二氧化硅和约0.75重量％的硬脂酸镁；其中膜包衣组分包括约2.0重量％至约6.0重量％的
Figure BDA0003722552090001875
且其中所述重量为所有颗粒内和颗粒外组分的总重量。
口服剂型
适于经口施用的医药组合物可以离散剂型提供，例如(但不限于)锭剂(例如，咀嚼锭)、囊剂、胶囊和液体(例如，经调味的糖浆)。此类剂型含有预定量的活性成分，且可通过熟习所属领域者熟知的药剂学方法制备。通常参见Remington的The Science andPractice of Pharmacy,第21版,Lippincott Williams&Wilkins(2005)。
本文中所提供的口服剂型是通过根据常规医药混配技术将活性成分与至少一种赋形剂以紧密掺合物形式组合来制备。视施用所需的制剂形式而定，赋形剂可呈多种形式。举例来说，适用于口腔液体或喷雾剂剂型的赋形剂包括(但不限于)水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如散剂、锭剂、胶囊和囊剂)的赋形剂的实例包括(但不限于)淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、黏合剂和崩解剂。
在一个实施例中，口服剂型为锭剂或胶囊，在此情况下使用固体赋形剂。在另一实施例中，可通过标准水性或非水性技术将锭剂包覆包衣。此类剂型可通过任何药剂学方法来制备。通常，医药组合物和剂型是通过将活性成分与液体载剂、细粉状固体载剂或其两者均匀且紧密地掺合，且接着视需要使产物定形成所需呈现形式来制备。
举例来说，可通过压缩或模制来制备锭剂。可通过在适合的机器中压缩任选地与赋形剂混合的呈自由流动形式的活性成分(例如粉末或颗粒)来制备压缩锭剂。可通过在适合的机器中模制经惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物来制造模制锭剂。
液体剂型
用于经口施用的化合物1的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性成分以外，液体剂型亦可含有所属领域中常用的惰性稀释剂(例如，水或其它溶剂)、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(确切地说，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯和其混合物。
除惰性稀释剂以外，口服组合物亦可包括佐剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除活性抑制剂以外，悬浮液亦可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍，和其混合物。
化合物1的量
在某些其它实施例中，本文中提供化合物1的单位剂型，其包括约150mg至约600mg的具有化合物1的结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在某些其它实施例中，本文中提供化合物1的单位剂型，其包括约150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg或甚至600mg的具有化合物1的结构的化合物。在某些实施例中，单位剂型包括约150mg、约185mg、约200mg、约250mg、约300mg或甚至约315mg的具有化合物1的结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。在某些此类实施例中，单位剂型为包括约185mg、约200mg、约200mg、约250mg或甚至约300mg化合物的胶囊。
在实施例中，单位剂型包括约150mg化合物1。在实施例中，单位剂型为锭剂(例如，包覆膜衣的锭剂)。在实施例中，单位剂型为胶囊。在实施例中，单位剂型包括赋形剂，其为微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠和/或羟丙基甲基纤维素。在实施例中，单位剂型包括赋形剂，其为羟基乙酸淀粉钠、胶态二氧化硅和/或硬脂酸镁。
在实施例中，单位剂型包括约300mg化合物1。在实施例中，单位剂型为锭剂(例如，包覆膜衣的锭剂)。在实施例中，单位剂型为胶囊。在实施例中，单位剂型包括赋形剂，其为微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠和/或羟丙基甲基纤维素。在实施例中，单位剂型包括赋形剂，其为羟基乙酸淀粉钠、胶态二氧化硅和/或硬脂酸镁。
尽管已经在本文中示出和描述了本发明的实施例，但是对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施例仅以举例的方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域的技术人员现在将想到许多变型、改变和替换。应当理解，本文所述的本发明的实施例的各种替代方案可以用于实施本发明。以下权利要求旨在限定本发明的范围，并且由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构和其等同物。
例示说明
实例1：用于治疗患有非透析依赖性慢性肾病的个体中的贫血的伐达度司他(化合物1)。
此实例描述直至第52周的用于治疗患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)的个体中的贫血的化合物1(伐达度司他或VDT或MT-6548)的第一开放标记、活性对照3期研究。比较化合物1与阿法达贝泊汀(DA)的用于治疗患有NDD-CKD的个体中的贫血的功效和安全性。将个体的子集自ESA疗法转换成用化合物1治疗。这些研究证实，化合物1可有效控制满足以下条件的患者组的血红素(Hb)水平(包括在目标范围内)：(1)在开始伐达度司他疗法之前的八周内未接受红血球生成素刺激剂(ESA)疗法(“校正”患者组)，和(2)在开始伐达度司他疗法的八周内接受ESA疗法(“转换”患者组)。这些结果支持使用伐达度司他作为用于NDD-CKD患者中的贫血的持久、有效疗法。
研究群体由满足以下条件的个体组成：≥20岁、患有NDD-CKD、所评估的肾小球滤过率(eGFR)<60mL/min/1.73m2，且血红素(Hb)值大于或等于8.0g/dL且小于11.0g/dL(校正组)或大于或等于9.0g/dL且小于12.5g/dL(转换组)，当前正在用红血球生成刺激剂(ESA)治疗贫血。
如图1中所示，在至多6周的筛检期之后，对满足下文所描述的所有纳入准则且不满足排除准则的个体以1:1随机施用化合物1或阿法达贝泊汀。在随机分配之后，治疗患者持续至多52周的时段。接着，在治疗后观测患者持续两(2)周的时段(“随访”时段)。
个体的选择和退出
基于以下纳入和排除准则来选择用于研究的个体。
关键纳入准则
为了符合此研究的条件，患者需要满足所有以下纳入准则：
·年龄为至少20岁，包括端值；
·在筛检时诊断患有慢性肾病且所评估的肾小球滤过率(eGFR)<60mL/min/1.73m2[eGFR(mL/min/1.73m2)＝194×(血清肌酐)-1.094×(年龄)-0.287(女性：×0.739)]；
·在筛检期之前的8周内未接受透析且预期不会在治疗期间开始透析；
·ESA治疗
ο校正组：在临筛检之前的至少八(8)周内未接受ESA；
ο转换组：使用下文所描述的剂量，在临筛检之前使用相同施用途径和相同剂量间隔(剂量间隔应为ESA调配物的药品说明书中所描述之间隔)接受相同的ESA的调配物持续至少8周：
阿法依泊汀和倍他依泊汀：每2周≤12,000IU，
阿法达贝泊汀：每2周≤120μg
聚乙二醇化倍他依泊汀：每4周≤250μg
·基线Hb：
校正组：≥8.0至<11.0g/dL
转换组：≥9.0至≤12.0g/dL
·在筛检期中的最后两次测试中，Hb的差异<1.5g/dL；
·在筛检期期间，血清铁蛋白值≥100ng/mL或转铁蛋白饱和度≥20％；和
·在筛检期期间，叶酸和维生素B12值高于标准最小值。
关键排除准则
认为不符合参与研究的条件的个体包括：
·患有由除CKD以外的原因引起的贫血；
·在临筛检之前的八(8)周期间发生活动性出血或失血；
·在临筛检之前的八(8)周期间接受红血球输注；
·患有不受控高血压；
·患有活动性眼底疾病或不能进行眼底检查；
·已被诊断患有心血管疾病、恶性疾病或血铁黄素沉积症；
·具有不良药物反应或药物过敏史；和
·先前已接受化合物1。
关键功效终点
此研究的功效终点定义如下：
主要
·在治疗期的第20和24周时的平均Hb水平。
次要
·在每次治疗访视时的Hb水平；和
·在目标Hb范围(11.0-13.0g/dL)内的患者比例。
关键安全性终点
此研究的安全性终点定义如下：
·不良事件(AE)；
·不良药物反应；和
其它功效终点
此研究的其它终点定义如下：
·铁相关联参数：血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度(TSAT)、总铁结合能力(TIBC)、铁调素、血清铁和通过任何施用途径的每月剂量(口服和静脉内)；和
·红血球指数。
统计分析
主要功效终点
非劣性：如果在第20和24周时，化合物1与阿法达贝泊汀之间的平均Hb的最小平方(LS)平均值的差的95％置信区间(CI)下限大于或等于-0.75g/dL的预定非劣性边界，那么认为化合物1不会劣于阿法达贝泊汀。LS平均值的差是指通过患者内的非结构化共变量矩阵进行的混合模型重复测量(MMRM)。
个体的治疗
针对以下将个体以1:1随机分配：
·化合物1，初始剂量为300毫克/天；或
·阿法达贝泊汀(皮下)，初始剂量如下：
所有个体的给药信息展示于图1中。
对于已使用达贝泊汀的个体，研究中的初始给药方案是基于先前给药方案。
对于校正组中的个体，初始给药方案为每两周一次30μg达贝泊汀。
对于使用其它ESA的个体，达贝泊汀的初始剂量是基于经批准的当地产品标签。
对于所有个体，在筛检访视2(SV2)之后且在随机访视之前不施用额外的ESA剂量。
剂量调节指南
在基线访视时开始给药，且在完成其它基线程序之后，在研究地点施用研究药物(化合物1或阿法达贝泊汀)的第一剂量。对于所有个体，在SV2之后且在随机访视之前不施用额外的ESA剂量。在整个研究期间，经由
Figure BDA0003722552090001921
护理点装置监测血红素，以确定是否需要调节或暂停研究药物(化合物1或阿法达贝泊汀)的剂量。
目标为在整个研究期间维持Hb水平为11.0-13.0g/dL。
化合物1和阿法达贝泊汀的剂量调节算法如下(参见下文)。
当调节疗法时，考虑Hb升高速率、下降速率和可变性以及个体的临床病状(即，近期疾病、容量不足、容量超负荷等)。
关键剂量调节算法：
·不允许剂量增加的发生率超过每4周一次。允许更频繁地发生剂量降低。避免频繁的剂量调节。
·如果Hb快速升高，那么降低剂量。
·如果Hb下降至低于11.0g/dL，那么增加剂量。
·如果Hb水平超过13.0g/dL，那么降低剂量。
对于随机分配使用阿法达贝泊汀的个体，如下确定初始剂量：
·对于已使用达贝泊汀的个体，研究中的初始给药方案是基于先前给药方案。
·对于使用其它ESA的个体，达贝泊汀的初始剂量是基于经批准的当地产品标签。
给药说明
化合物1
所有个体以在基线访视时的300mg的初始剂量开始。化合物1的剂量水平包括150、300、450和600mg。每名个体在基线访视时，在研究地点服用其研究药物的第一剂量。随后，以门诊患者形式服用研究药物。个体与或不与食物一起服用化合物1。在每天大致相同的时间服用剂量。指示个体至少在化合物1的剂量之前2小时或之后2小时服用任何口服铁补充剂。
阿法达贝泊汀
根据经批准的当地产品标签施用、存储和分配阿法达贝泊汀。
铁补充
研究者在研究期间视需要指定铁补充以维持铁蛋白≥100ng/mL或TSAT≥20％。重要事项：由于口服铁可能降低化合物1的生物可用性，因此研究药物不与口服铁补充剂同时施用。指示个体至少在化合物1的剂量之前两(2)小时或之后两(2)小时服用任何口服铁补充剂。
结果
将304名患者以1:1随机分配至接受伐达度司他(化合物1)疗法和阿法达贝泊汀(DA)疗法的组中。在伐达度司他组中的151名患者中，130名完成治疗期1。在DA组中的153名患者中，141名完成治疗期1。
基线时的校正群体的患者特征展示于表2中。
表2.基线时的校正群体的患者特征。
化合物1(N＝71) 阿法达贝泊汀(N＝71)
性别(男)，n(％) 34(47.9) 30(42.3)
年龄(岁) 70.8(10.8) 71.7(8.8)
体重(kg) 58.35(13.29) 57.89(10.16)
BMI(kg/m<sup>2</sup>) 23.71(3.56) 23.58(3.74)
Hb(g/dL) 10.17(0.87) 10.10(0.77)
eGFR(mL/min/1.73m<sup>2</sup>) 24.33(12.40) 25.22(12.39)
eGFR类别，n(％)
<15 22(31.0) 19(26.8)
15≤至<30 24(33.8) 31(43.7)
30≤至<60 25(35.2) 20(28.2)
≥60 0(0.0) 1(1.4)
CRP(mg/dL) 0.315(0.783) 0.196(0.424)
血清铁蛋白(ng/dL) 167.85(146.65) 142.35(108.18)
TSAT(％) 29.3(10.3) 27.3(8.3)
先前ESA，n(％)
依泊汀 - -
阿法达贝泊汀 - -
聚乙二醇化倍他依泊汀 - -
共病，n(％)
高血压 67(97.2) 67(94.4)
糖尿病 28(39.4) 27(38.0)
血脂异常 44(62.0) 47(66.2)
总群体
总患者群体的人口统计数据和基线特征的说明提供于图18中。
在化合物1组中，总体而言，平均Hb自基线增加，在第8周达到目标范围，且随后保持在目标内；证实功效的持久性直至第52周。
实际上，通过第20和24周时的平均Hb测量主要功效终点。参见表3。化合物1和阿法达贝泊汀组的第20和24周时的平均Hb的95％置信区间(CI)皆在11.0-13.0g/dL的目标范围内。各组(VDT-DA)之间的差的95％CI下限高于-0.75g/dL的预定非劣性边界。即，在第24周时，满足主要终点：平均血红素(Hb)的差为-0.26g/dL(95％CI：-0.50，-0.02g/dL)，因此实现-0.75g/dL的预定非劣性准则。
表3.第20和24周时的平均*Hb的LS平均值和化合物1与阿法达贝泊汀之间的差
Figure BDA0003722552090001951
在(化合物1)伐达度司他组中，平均Hb自基线增加，在第8周达到目标范围，且维持在目标范围内直至第52周(图2A)。在非ESA用户中，平均Hb自基线增加，在伐达度司他和阿法达贝泊汀的情况下分别在第8周和第6周达到目标范围，接着保持在目标范围内(图2B)。具有在目标范围内的Hb水平的患者比例在伐达度司他的情况下，在基线时为15.5％且在第52周时增加至71.4％，且在达贝泊汀的情况下，在基线时为9.9％且在第52周时增加至84.5％，从而证实化合物1的治疗功效的持久性(图2)。确切地说，经化合物1治疗的个体的第52周时的平均Hb水平为11.51g/dL(95％CI：11.35，11.67g/dL)，相比之下，经阿法达贝泊汀治疗的个体为11.58g/dL(95％CI：11.43，11.74g/dL)(图2)。总群体中的化合物1的平均剂量展示于图3A(24周)和图3B(52周)中。自第48至52周，平均剂量为335.65毫克/天(95％CI，286.72-384.58)(化合物1)和16.37微克/周(95％CI，13.09-19.65)(阿法达贝泊汀)(图3C)。
在ESA用户中，在两个组中，在自先前ESA转换之后，平均Hb水平几乎为稳定的。在伐达度司他和阿法达贝泊汀的情况下，平均Hb分别在第8周和第6周达到目标范围，且随后保持在目标范围内(图2C)。具有在目标范围内的Hb水平的患者比例分别为在伐达度司他的情况下，在基线时为45.0％且在第52周时增加至79.2％，且在阿法达贝泊汀的情况下，在基线时为52.4％且在第52周时增加至76.6％。自第48至52周，平均剂量为403.67毫克/天(95％CI，355.84-451.50)(化合物1)和23.15微克/周(95％CI，18.29-28.00)(阿法达贝泊汀)(图3D)。
在化合物1组中，通过在筛检期期间的平均Hb水平来分析ESA用户(<11.0g/dl，Hb≥11.0g/dl)。对于Hb≥11.0g/dl子组，在整个治疗期间将Hb水平维持在目标范围内(图2D)。对于Hb<11.0g/dl子组，平均Hb自基线增加，在第12周时达到目标范围，且随后保持在目标范围内(图2E)。在基线时和在第52周时具有目标范围内的Hb水平的患者比例分别为91.9％和80.0％(Hb≥11.0g/dl子组)以及分别为4.7％和78.3％(Hb<11.0g/dl子组)。
图4比较接受使用化合物1的疗法的总群体和接受使用阿法达贝泊汀(DA)的疗法的总群体的各种铁相关联参数，包括血清铁蛋白差异(ng/mL)、TSAT％、TIBC(μg/dL)、铁调素(ng/mL)、血清铁(μg/dL)和通过任何途径的每月铁剂量(mg)。
与基线相比，在第52周(LOCF)时，在伐达度司他的情况下存在血清铁蛋白和铁调素的显著降低，且在阿法达贝泊汀的情况下不存在血清铁蛋白的差异且存在铁调素的显著增加(图4A、图4D)。对于TSAT，与基线相比，在第52周(LOCF)时在伐达度司他的情况下不存在显著差异，但在阿法达贝泊汀的情况下存在显著增加(图4B)。对于TIBC，与基线相比，在第52周(LOCF)时在伐达度司他的情况下存在显著增加且在阿法达贝泊汀的情况下存在显著降低(图4C)。在筛检期期间和在第48至52周接受口服铁的患者比例在化合物1组中分别为23.8％和33.6％，且在阿法达贝泊汀组中分别为18.3％和29.0％。
图5比较直至第52周的化合物1和DA患者的红血球指数MCH(平均红血球血红素)、MCHC(平均红血球血红素浓度)、MCV(平均红血球体积)和RDW(红血球分布宽度)。在化合物1组中，与基线相比，在第52周(LOCF)时的MCV、MCH和MCHC显著增加(图5A、图5B、图5C)且不存在RDW的显著差异(图5D)。在阿法达贝泊汀组中，除RDW(其略微变化但显著高于基线)以外，与基线相比不存在差异(图5D)。
安全性评估.报告AE和严重AE的患者的比例在各治疗组之间类似。直至第52周，VDT和DA组中分别有90.1％和92.2％的患者报告至少一种AE(表4)。报告AE和严重AE的患者的比例在各组之间类似。认为所有严重AE皆与研究药物无关。在VDT的情况下最常报告的AE为鼻咽炎、腹泻和便秘。尽管在VDT组中更频繁地报告腹泻，但大部分AE的严重程度报告为轻度。在VDT组中未报告死亡。尤其关注的AE包括心血管事件、视网膜病症、恶性疾病、高钾血症、肺高血压和心脏衰竭。
表4.不良事件的概述
AE的概述，52周
Figure BDA0003722552090001971
在VDT的情况下最常见的AE，52周
Figure BDA0003722552090001972
尤其关注的AE，52周
Figure BDA0003722552090001973
如表4中所示，伐达度司他治疗组中的不良事件(AE)的发生率为90.1％，相比之下，阿法达贝泊汀治疗组中为92.2％。经伐达度司他治疗的个体中所报告的三种最常见的AE为鼻咽炎(24.5％)、腹泻(11.9％)和便秘(9.3％)。化合物1治疗组中的严重不良事件(SAE)的发生率为27.8％，相比之下，阿法达贝泊汀治疗组中为32.0％；认为所有SAE皆与研究药物无关。
鉴别化合物1可有效地将校正和转换患者的Hb控制在目标Hb范围内，且未发现新的安全性问题。使用化合物1的治疗为持久的，其中可确认功效直至第52周。此外，使用化合物1的治疗与TIBC、MCV和MCH的显著增加以及铁调素的降低相关联，表明铁代谢的改进。
校正组
对于校正组，平均Hb自基线增加，在第8周达到目标范围且随后保持在目标范围内(图6A)。对于校正组，化合物1将校正患者中的平均Hb自基线时的10.17g/dL改进至第24周时的11.85g/dL。
在第24周，在化合物1和阿法达贝泊汀组中，校正患者的在11.0-13.0g/dL的目标Hb范围内的患者比例分别为69.7％和72.3％(图6B)。图6D展示直至研究的第52周的患者的平均血红素水平。
图6C展示直至研究的第24周的化合物1(VDT)的平均剂量。图6E展示直至研究的第52周的化合物1(VDT)的平均剂量。
转换组
对于转换组，两个组中的在自先前ESA转换之后的平均Hb水平几乎为稳定的。平均Hb在第8周达到目标范围且随后保持在目标范围内(图7A、图7D)。确切地说，化合物1将转换患者中的平均Hb自基线时的10.68g/dL改进至第24周时的11.27g/dL。在第24周，转换组中的在目标Hb范围内的患者比例为66.7％(化合物1组)和82.7％(DA组)(图7B)。图7C展示直至研究的第24周的化合物1(VDT)的平均剂量。图7D展示直至研究的第52周的转换组中的平均血红素(Hb)水平，且图7E展示直至研究的第52周的化合物1(VDT)的平均剂量。
与校正组相比，转换组具有较高的化合物1的平均剂量。亦在转换组的其它子群体中观测到平均剂量的差异。举例来说，具有<11g/dL的血红素(Hb)水平的患者与具有≥11g/dL的血红素(Hb)水平的患者相比接受较高的化合物1的平均日剂量(图8A-图8B)。
图9展示在52周时段内，所接受的红血球生成素刺激剂(ESA)疗法的量亦可影响化合物1的日剂量。举例来说，与接受<15μg的周剂量的阿法达贝泊汀的患者相比，接受≥15μg的周剂量的阿法达贝泊汀的患者的化合物1的平均剂量较高。
化合物1可有效治疗校正和转换群组中的NDD-CKD患者的贫血。此外，较高剂量的化合物1可尤其有利于具有较低Hb水平和/或先前已接受较高剂量的阿法达贝泊汀(DA)的NDD-CKD转换患者：举例来说，此类患者可受益于例如450或600mg的较高剂量的化合物1。此外，已证实使用化合物1的疗法在52周研究时段期间为有效(例如，在维持目标Hb水平方面)和持久的。
讨论
此用于证明在治疗NDD-CKD患者中的贫血方面，与通过皮下注射施用的阿法达贝泊汀相比，每天一次口服的伐达度司他的非劣性的第一3期、随机化对照试验。在化合物1的情况下，平均Hb增加至11.0-13.0g/dL的预定目标(与患者先前是否用ESA治疗无关)且维持在目标范围内直至第52周。总体而言，化合物1的安全性与阿法达贝泊汀相同且在52周治疗期期间未观测到重大安全性问题。
总体而言，此研究的结果表明，化合物1(其以300mg的剂量起始且根据患者Hb水平进行调节以将Hb维持在目标范围内)可有效且安全地用于治疗处于透析前阶段的CKD患者中的贫血。因为参与此研究的患者的基线特征与NDD-CKD的贫血患者(其为用阿法达贝泊汀或聚乙二醇化倍他依泊汀开始治疗)中的大型上市后研究的基线特征类似1、2，这些结果可一般化至在临床实践中治疗NDD-CKD患者中的贫血。在临床实践中，许多处于透析前阶段的患者尚未开始治疗贫血且在用ESA治疗的患者中，可良好地控制Hb水平，但许多患者低于由指南建议的目标。3、4、5因此，因为申请人评估化合物1在非ESA用户和ESA用户中的功效，所以这些结果与临床实践进一步相关联。在此研究中，化合物1可有效地将非ESA用户的Hb维持在目标范围内，所述非ESA用户在基线时的平均Hb为8.0-11.0g/dl，其为指南建议开始贫血治疗的水平。5此外，对于ESA用户，使用化合物1的治疗改进在筛检时具有<11.0g/dl的Hb的患者中的Hb水平且维持具有≥11.0g/dl的Hb的患者中的Hb水平。
除CKD患者中的红血球生成素减少以外，铁利用率(其在某种程度上受铁调素水平增加影响)低下亦为贫血发生的促进因素。6HIF的稳定可减少铁调素产生且增加涉及铁输送和吸收的多种基因的表达，包括二价金属转运体1、十二指肠细胞色素b和转铁蛋白的基因。7此外，此研究中存在铁相关联参数的未在阿法达贝泊汀的情况下发现的有利变化。确切地说，在化合物1的情况下观测到的TIBC的显著增加以及血清铁蛋白和铁调素的显著降低表明在治疗期间改进铁吸收和利用。尽管在两个治疗组中，在研究期间的红血球相关联参数处于正常范围内，但在化合物1的情况下观测到MCV、MCH和MCHC的自基线的显著增加，其可反映在使用伐达度司他的治疗期间的铁利用的改进。在两个治疗组中，存在铁补充的显著增加，其最有可能为用于确保将血清铁蛋白和TSAT分别维持在≥100ng/ml和≥20％的方案的结果。
在此研究中，各治疗组之间的AE与SAE的比是类似的，且不存在可归因于伐达度司他或阿法达贝泊汀的SAE。最常报告的AE为胃肠道病症且尽管与阿法达贝泊汀相比，患者在伐达度司他的情况下报告腹泻的频率较高，但大部分腹泻事件的严重程度为轻度或中度的。尽管高血压为已知的与ESA治疗相关联的不良作用，12但此研究中的两个治疗组中的高血压的发生率较低且重要的是，与阿法达贝泊汀相比，在伐达度司他的情况下不存在高血压的发生率的数值增加。
此研究中评估的在化合物1的情况下尤其受关注的AE为已知与HIF-PHI的作用机制相关联或先前与HIF-PHI类别相关联的AE。13总体而言，报告极少数的尤其受关注的AE且各治疗组之间不存在临床相关联差异。尽管一名患者报告可能与化合物1相关联的视网膜出血情况，但所述事件为轻度的且所述患者似乎不具有血清VEGF的任何临床相关联变化。已在用于未接受透析和正在接受透析的患者中的贫血的其它HIF-PHI的临床试验中报告高钾血症的发生率增加。14、15然而，在此研究中，化合物1组中仅存在一例高钾血症，认为其与化合物1无关。
总的，此研究首次证明化合物1与阿法达贝泊汀相比的非劣性和化合物1用于治疗NDD-CKD患者中的贫血的长达52周的功效的持久性。重要的是，此研究中的伐达度司他的安全性与白种人8、10、11和日本9患者中的先前报告一致，且未发现新的安全性问题。总体而言，这些结果可支持伐达度司他用于治疗处于透析前阶段的患者中的贫血。
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实例2：用于患有血液透析依赖性慢性肾病的个体中的贫血的维持治疗的伐达度司他(化合物1)。
此实例描述约300名个体中的3期随机化、双盲、活性对照研究，其用于评估口服化合物1用于患有血液透析依赖性慢性肾病(HD-CKD)的个体中的贫血的维持治疗的功效和安全性。比较在自当前ESA疗法转换之后，化合物1与阿法达贝泊汀的用于患有NDD-CKD的个体中的贫血的维持治疗的功效和安全性。
研究群体由满足以下条件的个体组成：≥20岁，患有DD-CKD；被诊断患有CKD；已接受每周3次血液透析或血液透析过滤持续至少12周；已接受相同ESA疗法(阿法依泊汀、倍他依泊汀或卡巴依泊汀[≤9000IU/周]；DA[≤60微克/周]；或聚乙二醇化倍他依泊汀[≤250微克/4周])持续至少8周；平均Hb值≥9.5至≤12.0g/dL；和血清铁蛋白水平≥100ng/mL或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％Hb。
个体的选择和退出
基于以下纳入和排除准则来选择用于研究的个体。
纳入准则
认为符合参与研究的条件的个体包括：
·年龄为至少20岁，包括端值；
·已诊断患有慢性肾病；
·在筛检之前每周至少三(3)次接受血液透析或血液透析过滤持续≥12周；
·使用下文所描述的剂量，在筛检期的第一天之前的8周内使用相同施用途径和相同剂量间隔(剂量间隔应为ESA调配物的药品说明书中所描述之间隔)接受ESA的相同调配物：
阿法依泊汀和倍他依泊汀和卡巴依泊汀：每周≤9,000IU
阿法达贝泊汀：每周≤60μg
聚乙二醇化倍他依泊汀：每4周≤250μg
·在筛检时的最近Hb水平的平均值在≥9.5至≤12.0g/dL范围内。
·在筛检期中的最后两次测试中，Hb的差异<1.5g/dL；
·在筛检期期间，血清铁蛋白值≥100ng/mL或转铁蛋白饱和度≥20％；和
·在筛检期期间，叶酸和维生素B12值高于标准最小值。
关键排除准则
认为不符合参与研究的条件的个体包括：
·患有由除CKD以外的原因引起的贫血；
·具有活动性出血或失血；
·已接受红血球输注；
·患有不受控高血压；
·患有活动性眼底疾病或不能进行眼底检查；
·已被诊断患有心血管疾病、恶性疾病或血铁黄素沉积症；
关键功效终点
此研究的功效终点定义如下：
主要
在治疗期的第20和24周时的平均Hb水平。
次要
在每次治疗访视时的Hb水平；和
在目标Hb范围内的患者比例(高于上限：≥12.0g/dL；在范围内：10.0-12.0g/dL；低于下限：<10.0g/dL)。
安全性终点
此研究的安全性终点定义如下：
·不良事件(AE)；
·不良药物反应；和
其它功效终点
此研究的其它终点定义如下：
·铁相关联参数：血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度(TSAT)、总铁结合能力(TIBC)、铁调素、血清铁和通过任何施用途径的每月剂量(口服和静脉内)；和
·红血球指数。
统计分析
主要功效终点
非劣性：如果在第20和24周时，化合物1与阿法达贝泊汀之间的平均Hb的最小平方(LS)平均值的差的95％置信区间(CI)下限大于或等于-0.75g/dL的预定非劣性边界，那么认为化合物1不会劣于阿法达贝泊汀。LS平均值的差是指通过患者内的非结构化共变量矩阵进行的混合模型重复测量(MMRM)。
个体的治疗
针对以下将个体以1:1随机分配：
·化合物1，初始剂量为每天一次300mg且调节至每天一次150-600mg；或
·阿法达贝泊汀(IV)初始剂量如下：
所有个体的给药信息展示于图1中。
对于已使用达贝泊汀的个体，研究中的初始给药方案是基于先前给药方案。
对于使用其它ESA的个体，达贝泊汀的初始剂量是基于经批准的当地产品标签。
对于所有个体，在筛检访视2(SV2)之后且在随机访视之前不施用额外的ESA剂量。
剂量调节指南
在基线访视时开始给药，且在完成其它基线程序之后，在研究地点施用研究药物(化合物1或阿法达贝泊汀)的第一剂量。对于所有个体，在SV2之后且在随机访视之前不施用额外的ESA剂量。在整个研究期间，经由
Figure BDA0003722552090002041
护理点装置监测血红素，以确定是否需要调节或暂停研究药物(化合物1或阿法达贝泊汀)的剂量。
目标为在整个研究期间维持Hb水平为10.0-12.0g/dL。
化合物1和阿法达贝泊汀的剂量调节算法如下(参见下文)。
当调节疗法时，考虑Hb上升速率、下降速率和可变性以及个体的临床病状(即，近期疾病、容量不足、容量超负荷等)。
剂量调节算法：
·不允许剂量增加的发生率超过每4周一次。允许更频繁地发生剂量降低。避免频繁的剂量调节。
·如果Hb快速升高，那么降低剂量。
·如果Hb下降至低于10.0g/dL，那么增加剂量。
·如果Hb水平超过12.0g/dL，那么降低剂量。
对于随机分配使用阿法达贝泊汀的个体，如下确定初始剂量：
·对于已使用达贝泊汀的个体，研究中的初始给药方案是基于先前给药方案。
·对于使用其它ESA的个体，达贝泊汀的初始剂量是基于经批准的当地产品标签。
给药说明
化合物1
所有个体以在基线访视时的300毫克/天的初始剂量开始。化合物1的剂量水平包括150、300、450和600mg。每名个体在基线访视时，在研究地点服用其研究药物的第一剂量。随后，以门诊患者形式每天一次服用研究药物。个体与或不与食物一起服用化合物1。在每天大致相同的时间服用剂量。指示个体至少在化合物1的剂量之前2小时或之后2小时服用任何口服铁补充剂。
阿法达贝泊汀
根据经批准的当地产品标签施用、存储和分配阿法达贝泊汀。
铁补充
研究者在研究期间视需要指定铁补充以维持铁蛋白≥100ng/mL或TSAT≥20％。重要事项：由于口服铁可能降低化合物1的生物可用性，因此研究药物不与口服铁补充剂(包括含有铁的综合维生素)同时施用。指示个体至少在化合物1的剂量之前2小时或之后2小时服用任何口服铁补充剂。
结果
基线时的患者特征展示于表5中。
表5.基线时的患者特征。
Figure BDA0003722552090002051
Figure BDA0003722552090002061
除非另外说明，否则数据为平均值±SD(标准差)。
结果
证实化合物1可有效地将Hb水平维持在目标Hb范围内且未发现新的安全性问题。结果支持使用化合物1治疗自ESA疗法转换的DD-CKD患者中的贫血。
在两个组中，自基线至第52周维持平均Hb水平(图10A)。实际上，通过第20和24周时的平均Hb测量主要功效终点。参见(表6)。VDT和DA组的在第20-24周时的95％CI在10.0-12.0g/dL的目标Hb范围内(化合物1和阿法达贝泊汀分别为10.61和10.65g/dL)。在FAS中，95％CI下限高于-0.75g/dL的预定非劣性边界，证实VDT与DA相比的非劣性。即，在第24周时，满足主要终点：平均Hb的差为-0.05g/dL(95％CI：-0.26，0.17g/dL)，实现-0.75g/dL的预定非劣性准则。
表6.HD-CKD患者中的第20-24周时的平均Hb的平均变化
Figure BDA0003722552090002062
如表6中所示，在第20周和第24周，经化合物1治疗的个体的平均Hb水平为10.61g/dL(95％CI：10.45，10.76g/dL)，相比之下，经阿法达贝泊汀治疗的个体为10.65g/dL(95％CI：10.50，10.80g/dL)。
在基线以及第24和52周时呈现在10.0-12.0g/dL的目标范围内的Hb水平的患者比例分别在化合物1组中为81.5％、75.4％和75.7％且在DA组中为78.9％、75.7％和86.5％(图10D)。呈现≥12和≥13g/dL的Hb偏移的患者比例在化合物1中分别为25.3％和3.7％且在DA组中分别为29.8％和3.1％。在52周治疗期期间，任何组中皆不存在患者呈现Hb水平的快速升高(>2g/dL/4周)。
图10A展示接受使用化合物1(VDT)或阿法达贝泊汀(DA)的疗法的HD-CKD患者在52周内的随时间推移的平均Hb。图10B展示直至研究的第52周的HD-CKD患者的化合物1(VDT)的平均剂量。化合物1以300毫克/天开始，且化合物1的平均日剂量(95％CI)在第20-24周时为375.34(343.45-407.23)mg且在第48-52周时为367.65(331.91-403.39)mg。图10C展示直至研究的第52周的HD-CKD患者的阿法达贝泊汀(DA)的平均剂量。DA的平均周剂量(95％CI)在基线和第2周时为19.31(17.43-21.19)μg，在第20-24周时为18.67(15.43-21.91)μg且在第48-52周时为24.15(19.12-29.18)μg。
图12A展示通过用化合物1(VDT)治疗的HD-CKD患者中的基线Hb获得的平均Hb，图12B展示通过用阿法达贝泊汀(DA)治疗的HD-CKD患者中的基线Hb获得的平均Hb且图12C展示接受此疗法的HD-CKD患者中的化合物1(VDT)的平均剂量。图12D展示在52周研究内，HD-CKD患者的平均Hb值。确切地说，在第52周时，经伐达度司他治疗的个体的平均Hb水平为10.39g/dL(95％CI：10.24，10.54g/dL)，相比之下，经阿法达贝泊汀治疗的个体为10.62g/dL(95％CI：10.48，10.76g/dL)(图12D)。
图13A展示基于使用依泊汀、阿法达贝泊汀(DA)或聚乙二醇化倍他依泊汀(EBP)的先前治疗，接受化合物1(VDT)的HD-CKD患者的平均Hb。图13B展示基于使用依泊汀、阿法达贝泊汀(DA)或聚乙二醇化倍他依泊汀(EBP)的先前治疗，HD-CKD患者的化合物1(VDT)的平均剂量。图13C展示基于阿法达贝泊汀(DA)的转换前剂量，接受化合物1(VDT)的HD-CKD患者的平均Hb。图13D展示直至第24周，基于阿法达贝泊汀(DA)的转换前剂量，HD-CKD患者的化合物1(VDT)的平均剂量。图13E展示直至第52周，基于阿法达贝泊汀(DA)的转换前剂量，HD-CKD患者的化合物1(VDT，MT-6548)的平均剂量。图19展示基于聚乙二醇化倍他依泊汀的转换前剂量，HD-CKD患者的化合物1(MT-6548)的平均剂量。图20展示基于依泊汀的转换前剂量，HD-CKD患者中的化合物1(VDT)的平均剂量。图21展示基于依泊汀的转换前剂量，接受化合物1(VDT)的HD-CKD患者的平均Hb。图22展示基于聚乙二醇化倍他依泊汀的转换前剂量，接受化合物1(VDT)的HD-CKD患者的平均Hb。
图14比较接受使用化合物1的疗法与接受使用阿法达贝泊汀(DA)的疗法的总HD-CKD群体的各种铁相关联参数，包括血清铁蛋白的差异(ng/mL)、TSAT％、TIBC(μg/dL)、铁调素(ng/mL)、血清铁(μg/dL)和通过任何途径的每月铁剂量(mg)。在两个组中，第52周(LOCF)时的血清铁蛋白和TSAT与基线时相比无显著差异(图14A、图14B)。在化合物1组中，平均总铁结合能力(TIBC)自基线至第52周(LOCF)显著增加，而其在DA组中保持几乎稳定(图14C)。在第52周(LOCF)时，在化合物1组中，平均铁调素水平自基线显著降低，而其在DA组中保持不变(图14D)。在两个组中未发现自筛检期至第48-52周的平均每月静脉内铁剂量的显著差异(图14E)。在筛检期期间和第48-52周接受静脉内铁的患者比例在化合物1组中分别为26.5％和30.9％，且在DA组中分别为30.4％和33.3％。在筛检期期间和第48-52周接受口服铁的患者比例在VDT组中分别为4.3％和3.3％，且在DA组中分别为1.2％和2.2％。
图15比较直至第52周的化合物1和DA患者的红血球指数MCH(平均红血球血红素)、MCHC(平均红血球血红素浓度)、MCV(平均红血球体积)和RDW(红血球分布宽度)。红血球参数的变化展示于图15A-D中。在第52周(LOCF)时，仅化合物1组中的平均MCV和MCH水平自基线显著增加(图15A、图15B)，而在第52周时，两个组中的平均MCHC水平皆自基线显著增加(图15C)。化合物1组中的平均RDW在第52周(LOCF)时自基线显著降低，而在DA组中，其在第52周时显著增加(图15D)。
图16展示基于患者先前接受的依泊汀的周剂量，HD-CKD转换子组中的化合物1的平均剂量。
图17展示基于患者先前接受的阿法达贝泊汀(DA)的周剂量，HD-CKD转换子组中的化合物1的平均剂量。在52周研究期间内，接受≥15μg的DA的周剂量的患者接受较高的化合物1的平均剂量(例如，在研究的第2周之后)。
这些数据证实化合物1可在先前接受ESA疗法的HD-CKD患者的转换中有效治疗贫血。此外，较高剂量的化合物1可尤其有利于已接受较高剂量的阿法达贝泊汀(DA)或依泊汀(例如，阿法依泊汀、倍他依泊汀或伽玛依泊汀)的HD-CKD转换患者：举例来说，此类患者可受益于例如450或600mg的剂量的化合物1。此外，证实使用化合物1的疗法在52周研究期内为有效(例如，在维持目标Hb水平方面)和持久的。
安全性评估。第52周时的安全性结果提供于表7中。在至多52周的治疗期期间，化合物1组与对照组(阿法达贝泊汀组)中的血栓栓塞的不良事件(例如脑梗塞、心肌梗塞和肺栓塞)为类似的，且未观测到血栓栓塞的不良药物反应。此外，未观测到各组之间的报告尤其受关注的AE(心血管事件、心脏衰竭、视网膜病症、恶性疾病、高钾血症、肺高血压)的患者比例的有意义的不平衡。
表7.不良事件
概述，n(％) VDT(N＝162) DA(N＝161)
具有≥1种AE的个体 154(95.1) 158(98.1)
不良药物反应 18(11.1) 6(3.7)
严重AE 41(25.3) 44(27.3)
严重不良药物反应 0(0.0) 0(0.0)
由于AE的停药 16(9.9) 14(8.7)
由AE引起的研究药物的剂量降低或中断 13(8.0) 4(2.5)
由AE引起的死亡 2(1.2) 1(0.6)
在VDT的情况下最常见的AE，n(％) VDT(N＝162) DA(N＝161)
鼻咽炎 74(45.7) 73(45.3)
腹泻 25(15.4) 24(14.9)
分流狭窄 23(14.2) 26(16.1)
尤其受关注的AE，n(％) VDT(N＝162) DA(N＝161)
心血管事件、心脏衰竭 13(8.0) 15(9.3)
视网膜病症 21(13.0) 16(9.9)
恶性疾病 7(4.3) 9(5.6)
高钾血症 1(0.6) 1(0.6)
肺高血压 0(0.0) 0(0.0)
如表7中所示，化合物1治疗组中的AE的发生率为95.1％，相比之下，阿法达贝泊汀治疗组中为98.1％。经伐达度司他治疗的个体中所报告的三种最常见的AE为鼻咽炎(45.7％)、腹泻(15.4％)和分流狭窄(14.2％)。化合物1治疗组中的严重AE的发生率为25.3％，相比之下，阿法达贝泊汀治疗组中为27.3％；认为所有严重AE皆与研究药物无关。化合物1治疗组中报告两例死亡且阿法达贝泊汀治疗组中报告一例死亡，且所有三例皆评估为与化合物1或阿法达贝泊汀无关。
子组分析
基于患者背景(例如，CKD的病因、共病、贫血持续时间、透析持续时间、先前ESA疗法和基线C反应蛋白水平)的子组分析表明，通过化合物1剂量调节(150-600毫克/天)，第52周时的LS平均Hb水平维持在10.0-12.0g/dL的目标范围内而与患者背景无关(表8)。
Figure BDA0003722552090002101
讨论
此52周、3期研究证实化合物1(VDT)将接受血液透析的患有贫血的ESA转换患者的Hb水平维持在目标范围内的有效性，且证明在治疗这些患者中的贫血方面，口服VDT与DA相比的非劣性。在VDT组中，在自ESA切换之后，Hb水平在早期治疗期中暂时降低。此可归因于以下事实：设定初始VDT剂量以避免ESA转换患者中的Hb水平被过度调节，和剂量调节算法需要Hb水平<10.0g/dL，从而以≥4周之间隔增加VDT剂量。然而，当根据剂量调节算法调节VDT剂量时，约80％的患者在第24和52周时可维持在目标Hb范围内，与在基线时类似。所述程度与在DA的情况下所观测的类似。
在此研究中，在DA组中未发现的化合物1(VDT)对接受血液透析的患者中的铁参数的影响(包括增加的TIBC和降低的血清铁调素水平)与在经历血液透析的贫血患者中的VDT的先前研究中所观测到的结果一致(1)。
化合物1(VDT)组中的最常见的AE为鼻咽炎、腹泻和分流狭窄，其与在DA组中观测到的类似。VDT和DA组中的尤其受关注的AE(包括心血管事件/心脏衰竭、视网膜病症、恶性疾病、高钾血症和血栓事件)的发生情况亦类似。与DA组相比，VDT组中更频繁地报告视网膜出血(分别为9.9％对比6.2％)；然而，所有这些事件皆为轻度的且不认为与研究药物之间存在合理的因果关系。此外，在发生视网膜出血的患者中未观测到血液VEGF水平的显著变化。这些患者的检眼镜检查未展示与筛检期相比的发展速率的差异。与对照物(阿法依泊汀)相比，在其它HIF-PHI的情况下更频繁地发生高钾血症和动静脉瘘管栓塞(2)；然而，HIF-PHI引起这些事件的病理生理学机制尚不明确，且未在吾人的研究中发现较高的这些事件的风险。然而，需要跨越HIF-PHI类别来进一步研究尤其受关注的AE。
尚未理解可影响HIF-PHI的功效的因素，包括患者背景。本发明的研究证实，以150-600毫克/天的剂量调节化合物1(VDT)可将Hb水平维持在目标范围内而与患者背景无关，如表8中所示。
总的，在先前接受ESA的接受血液透析的患有贫血的患者中的3期研究中，在第20和24周，口服化合物1(VDT)在维持Hb水平方面不劣于DA。在两个组中，平均Hb水平维持在目标范围内持续长达52周。化合物1(VDT)具有良好耐受性，且未发现新的安全性问题。这些结果表明，VDT适用于治疗自ESA疗法转换的接受血液透析的患者中的贫血。
参考文献
1.Nangaku M,Youssef F,deGoma E等人:Vadadustat,an oral hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor,for the treatment of anemia ofchronic kidney disease:Two randomized phase 2trial in Japanesepatients.Nephrol Dial Transplant,2020,出版中。
2.Chen N,Hao C,Liu BC,Lin H,Wang C,Xing C,Liang X,Jiang G,Liu Z,Li X,Zuo L,Luo L,Wang J,Zhao MH,Liu Z,Cai GY,Hao L,Leong R,Wang C,Liu C,Neff T,Szczech L,Yu KHP:Roxadustat Treatment for Anemia in Patients Undergoing Long-Term Dialysis.N Engl J Med 381:1011-1022,2019。
实例3：用于在先前用红血球生成刺激剂(ESA)治疗的接受血液透析的患者中评估化合物1(伐达度司他)的2期临床试验
的此开放标记2期试验中，在94名先前持续使用阿法依泊汀的接受血液透析的个体中评估化合物1。通过起始剂量将个体依序分配至三个化合物1剂量群组中的一者中：300mg，每天一次(QD)；450mg，QD；或450mg，每周三次(TIW)。主要终点为自基线前平均值至试验中期(第7-8周)和试验结束(第15-16周)的平均血红素(Hb)变化且使用可用的数据分析(不进行设算)。
结果：总体而言，300mg QD、450mg QD和450mg TIW剂量群组中分别有80％、73％和68％的个体完成研究。对于所有剂量群组，未观测到Hb的自基线前平均值的统计显著平均变化(图23)，且使用可用的数据分析的平均Hb浓度在试验中期和结束时保持稳定。一名个体的Hb偏移>13g/dL。总体而言，83％的个体经历不良事件(AE)；三个剂量群组中的经历至少一种AE的个体的比例类似。最频繁报告的AE为恶心(11.7％)、腹泻(10.6％)和呕吐(9.6％)。在研究期间未发生死亡。不存在由伐达度司他引起的严重AE。
结论.化合物维持先前接受依泊汀的接受血液透析的个体中的平均Hb浓度。这些数据支持进一步研究伐达度司他以评估其在接受血液透析的个体中的长期安全性和功效。
实例4：用于评估化合物1(伐达度司他或VDT或VADA)治疗透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)患者中的贫血的3期临床试验
在具有伴随型透析和有限ESA暴露(校正/转换试验)和具有普遍型透析和现有的ESA治疗(转换试验)的贫血性DD-CKD患者中进行两个随机化3期、开放标记、发起人盲式、活性对照非劣性(NI)试验。主要安全性终点预先指定为在两个试验中经组合的第一次发生主要不良心血管事件(MACE)(全因死亡、非致死性MI或非致死性中风)的时间。主要和关键次要功效终点分别为两个治疗组之间的Hb的自基线[BL]至第24-36周和至第40-52周的平均变化。
伴随型DD-CKD/校正/转换(校正/转换)试验的研究设计概述(图24)：
在最近开始用于DD-CKD的透析治疗的个体中，在血红素(Hb)的校正或自当前ESA疗法的转换之后，伐达度司他对比阿法达贝泊汀的用于贫血的维持治疗的功效和安全性的3期、随机化、开放标记、活性对照研究。在至多8周(56天)的筛检期之后，将满足所有纳入准则且不满足任何排除准则的个体以1:1随机分配使用伐达度司他或阿法达贝泊汀。
通过以下将随机分配分级：
·地理区域(美国[US]对比欧盟[EU]对比世界其它地区[ROW])。
·纽约心脏协会(New York Heart Association)充血性心脏衰竭(CHF)类别0(无CHF)或I对比II或III。
·进入研究时的血红素(Hb)水平(<9.5或≥9.5g/dL)。
在随机分配之后，在研究期间存在4个周期：
·校正/转换期(第0至23周)：研究药物的初始使用期。
·维持期(第24至52周)：研究药物使用期，在此期间评估功效(主要评估期：第24至36周；次要评估期：第40至52周)。
·长期治疗期(第53周至治疗结束[EOT])：继续使用研究药物以评估长期安全性。
·随访(EOT+4周)：针对安全性的治疗后访视(当面或经由电话)。
纳入准则：满足以下准则的个体：
·年龄≥18岁。
·在筛检之前的16周内开始用于末期肾病的慢性维持性透析(腹膜或血液透析)。
·平均筛检血红素(Hb)在8.0与11.0g/dL之间(包括端值)，如通过在筛检期间由中央实验室测量的2个Hb值的平均值所测定。
·在筛检时，血清铁蛋白≥100ng/mL且转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％。
·在筛检时，叶酸和维生素B12测量值≥正常值的下限。
·了解研究的程序和要求且提供书面知情同意书和受保护的健康信息披露的授权书。
排除准则：如果个体满足以下准则中的任一者，那么将其排除：
·由除CKD以外的原因引起的贫血或发生活动性出血或近期失血的个体。
·患有镰状细胞疾病、骨髓发育不良综合征、骨髓纤维化、恶性血液病、骨髓瘤、溶血性贫血、地中海型贫血(thalassemia)或纯红血球发育不全的个体。
·在随机分配之前的8周内接受红血球(RBC)输注。
·预期恢复足够的肾功能从而不再需要透析。
·在筛检时或在筛检期间，天冬氨酸氨基转移酶(AST)/血清谷氨酸草酰乙酸转胺酶(SGOT)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)/血清谷氨酸丙酮酸转胺酶(SGPT)或总胆红素>2.0×正常值的上限(ULN)。不排除具有吉伯综合征(Gilbert's syndrome)病史的个体。
·在筛检时或在筛检期间的不受控高血压(定义为确定的在静止时的透析前收缩血压[BP]>190mmHg或舒张BP>110mmHg)。
·在筛检时或在筛检期间的严重心脏衰竭(纽约心脏协会类别IV)。
·在筛检之前的12周内或在筛检期间的急性冠状动脉综合征(因不稳定心绞痛、心肌梗塞而住院)；针对冠状动脉、脑血管或外周动脉疾病(主动脉或下肢)的手术或经皮介入；手术或经皮瓣膜置换或修复；持续心室性心动过速；因CHF而住院；或中风。
·除经治疗的皮肤基底细胞癌、治疗性切除的皮肤鳞状细胞癌或原位子宫颈癌以外，在筛检之前的2年内或在筛检期间的活动性恶性疾病史。
·在随机分配之前的12周内的深层静脉栓塞(DVT)或肺栓塞(PE)史。
·血铁黄素沉积症或血色素沈着症史。
·先前器官移植或计划器官移植史(不排除肾脏移植候补名单或具有失败的肾脏移植史的个体)，或先前造血干细胞或骨髓移植史(不排除角膜移植和用于膝部关节炎的干细胞疗法)。
·对伐达度司他、阿法达贝泊汀或其任何赋形剂过敏。
·在筛检之前的30天或研究性药物的5倍半衰期内(以较长者为准)或在筛检期间使用研究性药物或参与研究性研究。
·先前参与此研究或先前参与使用除伐达度司他以外的另一种缺氧诱导因子脯胺酰基-羟化酶抑制剂(HIF-PHI)的研究。
·怀孕或哺乳期的女性。不能或不愿意使用可接受的避孕方法的有生育潜力的女性。
·不能或不愿意使用可接受的避孕方法的未切除输精管的男性个体。
·任何在研究者看来将使个体不适于参与研究的其它原因。
·在筛检之前的8周内或在筛检期间满足以下ESA的个体：
ο依泊汀>7700单位/剂量(每周三次)或>23,000单位/周；
ο阿法达贝泊汀：>100微克/周；
ο甲氧基聚乙二醇-倍他依泊汀：>100mcg(每隔一周)或>200微克/月。
普遍型DD-CKD/转换(Conv)试验的研究设计概述(图24)：
伐达度司他对比阿法达贝泊汀的用于在自ESA疗法转换之后的贫血的维持治疗的3期、随机化、开放标记、活性对照研究。
在至多8周(56天)的筛检期之后，将满足所有纳入准则且不满足任何排除准则的个体以1:1随机分配使用伐达度司他或阿法达贝泊汀。
通过以下将随机分配分级：
·地理区域(美国[US]对比欧盟[EU]对比世界其它地区[ROW])。
·纽约心脏协会充血性心脏衰竭(CHF)类别0(无CHF)或I对比II或III。
·进入研究时的Hb(<10.0对比≥10.0g/dL)。
在随机分配之后，在研究期间存在3个周期：
·转换和维持期(第0至52周)：转换至研究药物以用于维持Hb(第0-23周)，主要功效评估(第24-36周)和次要功效评估(第40-52周)。
·长期治疗期(第53周至治疗结束[EOT])：继续使用研究药物以评估长期安全性。
·随访(EOT+4周)：针对安全性的治疗后访视(当面或经由电话)。
纳入准则：
·年龄≥18岁。
·在筛检之前接受用于末期肾病的慢性维持性透析(腹膜或血液透析)持续至少12周。
·当前维持ESA疗法，在筛检之前的6周内或在筛检期间接受剂量。
·平均筛检Hb在美国在8.0与11.0g/dL之间(包括端值)且在美国以外地区在9.0与12.0g/dL之间(包括端值)，如通过在筛检期间由中央实验室所测量的2个Hb值的平均值所测定。
·在筛检期间，血清铁蛋白≥100ng/mL且转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％。
·在筛检期间，叶酸和维生素B12测量值≥正常值的下限。
·了解研究的程序和要求且提供书面知情同意书和受保护的健康信息披露的授权书。
排除准则：
·由除CKD以外的原因引起的贫血或发生活动性出血或近期失血的个体。
·镰状细胞疾病、骨髓发育不良综合征、骨髓纤维化、恶性血液病、骨髓瘤、溶血性贫血、地中海型贫血或纯红血球发育不全的病史。
·在随机分配之前的8周内接受红血球(RBC)输注。
·预期恢复足够的肾功能从而不再需要透析。
·在筛检期间，天冬氨酸氨基转移酶(AST)/血清谷氨酸草酰乙酸转胺酶(SGOT)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)/血清谷氨酸丙酮酸转胺酶(SGPT)或总胆红素>2.0×正常值的上限(ULN)。不排除具有吉伯综合征病史的个体。
·在筛检期间的不受控高血压(定义为确定的在静止时的透析前收缩血压[BP]>190mmHg或舒张BP>110mmHg)。
·在筛检期间的严重心脏衰竭(HF)(纽约心脏协会类别IV)。
·在筛检之前的12周内或在筛检期间的急性冠状动脉综合征(因不稳定心绞痛或心肌梗塞而住院)；针对冠状动脉、脑血管或外周动脉疾病(主动脉或下肢)的手术或经皮介入；手术或经皮瓣膜置换或修复；持续心室性心动过速；因HF而住院；或中风。
·除经治疗的皮肤基底细胞癌、治疗性切除的皮肤鳞状细胞癌或原位子宫颈癌以外，在筛检之前的2年内或在筛检期间的活动性恶性疾病史。
·在随机分配之前的12周内的深层静脉栓塞(DVT)或肺栓塞(PE)史。
·血铁黄素沉积症或血色素沈着症史。
·先前器官移植或计划器官移植史(不排除肾脏移植候补名单或具有失败的肾脏移植史的个体)，或先前造血干细胞或骨髓移植史(不排除角膜移植和用于膝部关节炎的干细胞疗法)。
·对伐达度司他、阿法达贝泊汀或其任何赋形剂过敏。
·在筛检之前的30天或研究性药物的5倍半衰期内(以较长者为准)使用研究性药物或参与研究性研究。
·先前参与此研究或先前参与使用除伐达度司他以外的另一种缺氧诱导因子脯胺酰基-羟化酶抑制剂(HIF-PHI)的研究。
·怀孕或哺乳期的女性。不能或不愿意使用可接受的避孕方法的有生育潜力的女性。
·不能或不愿意使用可接受的避孕方法的未切除输精管的男性个体。
·任何在研究者看来将使个体不适于参与研究的其它原因。
功效终点
主要功效终点：
·基线(平均处理前Hb)与主要评估时段(第24至36周的平均Hb)之间的Hb的平均变化。
主要功效终点分析：主要分析使用具有多复位算的共变量分析(ANCOVA)，其是通过随机分层来分级且使用基线Hb作为共变量。计算伐达度司他组与对照组之间的差异的2边、95％置信区间(CI)。如果此CI的下限≥-0.75g/dL，那么确定伐达度司他的非劣性。
关键次要功效终点：
·基线(平均处理前Hb)与次要评估时段(第40至52周)之间的Hb值的平均变化。
·在主要评估时段(第24至36周)期间具有在目标范围内的Hb值的个体的比例。
·在次要评估时段(第40至52周)期间具有在目标范围内的Hb值的个体的比例。
其它次要功效终点：
·在主要评估时段(第24至36周)期间具有在目标范围内的Hb值的时间的比例。
·在次要评估时段(第40至52周)期间具有在目标范围内的Hb值的时间的比例。
·自基线的Hb增加>1.0g/dL的个体的比例。
·实现自基线的Hb增加>1.0g/dL的时间。
·通过基线前ESA暴露分级的基线(平均处理前Hb)与主要评估时段(第24-36周的平均Hb)之间的Hb的平均变化。
·自基线至第52周接受IV铁疗法的个体的比例。
·接受IV铁的个体中的自基线至第52周施用的IV元素铁的平均每月剂量。
·自基线至第52周的接受RBC输注的个体的比例。
·ESA救援。
·自基线至第52周的剂量调节。
安全性终点：
·MACE(定义为全因死亡)、非致死性心肌梗塞(MI)或非致死性中风。MACE的个别组分：
ο全因死亡
ο非致死性心肌梗塞
ο非致死性中风。
·血栓栓塞事件：动脉血栓、DVT、PE或血管通路栓塞。
·因心脏衰竭(HF)而住院。
·扩展的MACE定义为全因死亡、非致死性心肌梗塞、非致死性中风、因HF而住院或血栓栓塞事件。
·致死性/非致死性MI。
·致死性/非致死性中风。
·猝死。
·心血管死亡。
·非心血管死亡。
·住院。
·Hb>12.0g/dL、>13.0g/dL或>14.0g/dL。
·Hb<8.0g/dL。
·Hb在任何2周间隔内增加>1.0g/dL或在任何4周间隔内增加>2.0g/dL。
·不良事件(AE)和严重AE(SAE)。
·生命体征测量和临床实验室值。
·实现在目标范围内的稳定Hb值的时间。
·不存在铁超负荷证据的具有在目标范围内的Hb值的个体的比例。
给药方案
将个体以1:1随机分配：
·化合物1(伐达度司他)起始剂量：每天一次2个锭剂(300毫克/天)。阿法达贝泊汀IV/SC起始剂量：对于接受透析的成年CKD患者，在美国的研究地区基于当前药品说明书(PI)，且在所有其它研究地区(非美国)基于欧洲产品特征概述(European Summary ofProduct Characteristics；SmPC)。
ο对于已使用阿法达贝泊汀的个体，研究中的初始给药方案是基于先前给药方案。
对于所有个体，建议在筛检访视2(SV2)之后且在随机访视之前不施用额外的ESA剂量。
这些研究中的起始剂量和所提出的给药算法经设计以可预测和受控方式增加或维持Hb，同时最小化Hb水平的急剧增加或过度升高。基于来自先前用伐达度司他进行的临床研究的血浆浓度和PD测量值，研发群体PK/PD模型。使用此模型和施用所提出的给药算法，进行模拟以评估不同起始剂量的作用和所得Hb反应以支持给药基本原理。模拟结果表明，每天一次300mg的起始剂量方案连同所提出的给药算法最适于将Hb水平增加至或维持在10.0至11.0g/dL(在美国)和10.0至12.0g/dL(美国以外地区)，同时最小化过度升高。
剂量调节指南：在基线访视时开始给药，且在完成其它基线程序之后，在研究地点施用研究药物(化合物1或阿法达贝泊汀)的第一剂量。研究者可基于在基线访视时所评估的个体的Hb水平或Hb轨迹或基于在筛检期间所提供的最后一个ESA剂量的时间来选择推迟研究药物的初始剂量直至后续访视。
在整个研究期间经由
Figure BDA0003722552090002191
护理点装置监测血红素，以确定是否应调节、中断或维持研究药物(伐达度司他或阿法达贝泊汀)的剂量。
第1-4年治疗期访视：自第0周至第12周，每2周一次经由HemoCue测量Hb以进行监测，以用于剂量调节。自第12周至第52周，除非临床上指示或基于给药变化而需要更频繁地监测，否则每4周一次经由HemoCue监测Hb。自第53周至研究结束，继续经由HemoCue监测Hb以确定是否应调节、中断或维持研究药物的剂量。经由中央实验室通过全血球计数(CBC)来评估血红素以用于功效和安全性评估；然而，剂量调节应基于当地HemoCue Hb值。如果研究者具有关于个体的HemoCue值的直接临床问题，那么研究者可使用临床判断和重复HemoCueHb、使用当地实验室值或等待中央实验室结果。必须在适当的CRF和个体来源中记录用于获悉治疗决策的测试方法。
第2-4年每月Hb监测：此外，在第52周之后，必须每月监测作为当地护理标准实验室的一部分获取的Hb以用于给药监管。根据伐达度司他或阿法达贝泊汀给药算法，如果Hb值表明需要剂量调节，那么必须进行计划外访视。如果每月护理标准实验室不可用，那么必须进行研究计划外访视。此访视将至少包括经由HemoCue进行的Hb测量、剂量调节评估和不良事件评估。在第52周之后，每次研究访视的每月Hb监测方法为灵活的，以最小化个体的不必要的行程或多余的血液采样。
目标为在整个研究期间将Hb水平增加至或维持在10.0至11.0g/dL(在美国)和10.0至12.0g/dL(在美国以外地区)。
通过Hb浓度和剂量调节算法来指导剂量调节。对于接受透析的成年CKD患者，阿法达贝泊汀的剂量调节算法在美国是根据研究地区的药品说明书(PI)，且在所有其它研究地区(非美国)是根据欧洲产品特征概述(SmPC)。
此方案提供用于治疗患有与CKD相关联的贫血的个体的指南，以实现和维持在目标Hb范围内的Hb水平。剂量调节应基于研究者的临床判断和方案指南且考虑个体的临床病状、Hb升高速率、Hb降低速率、Hb可变性和ESA反应性。
化合物1给药：根据图25A-图25B、图26A-图26B中的剂量调节算法来施用化合物1(伐达度司他)。所有个体以每天2个锭剂(300毫克/天)开始。伐达度司他的剂量水平包括150、300、450和600mg(可用锭剂强度为150mg)(图27A-图27B)。每名个体在基线访视时，在研究地点服用其伐达度司他的第一剂量。随后，以门诊患者形式每天一次服用伐达度司他。伐达度司他与或不与食物一起服用。应在每天的大致相同时间服用完全剂量。指示个体至少在伐达度司他的剂量之前2小时或之后2小时服用任何口服铁补充剂(包括含有铁的综合维生素)、含有铁的磷酸盐结合剂或任何含有铁的药物。
阿法达贝泊汀给药：根据图25C-图25D、图26C-图26D中的剂量调节算法来施用阿法达贝泊汀(DA)。根据区域护理标准和/或基于透析模式(血液透析或腹膜透析)，阿法达贝泊汀之后续施用可在临床/研究地点进行或可在家自行施用。阿法达贝泊汀给药与访视计划无关，且给药计划可根据当地护理标准、患者的透析计划和根据研究者的判断而改变。对于接受透析的成年CKD患者，根据给药算法且在美国根据研究地区的药品说明书(PI)和在所有其它研究地区(非美国)根据欧洲产品特征概述(SmPC)来施用、存储和分配阿法达贝泊汀。
铁补充：在研究期间开具铁补充剂(IV、口服或透析中)以维持铁蛋白≥100ng/mL或TSAT≥20％。已接受口服铁补充作为其治疗计划的一部分的个体继续其当前治疗方案。对于接受腹膜透析的个体，根据当地指南和常规实践允许使用口服铁补充剂。由于口服铁可能降低伐达度司他的生物可用性，因此研究药物不与口服铁补充剂(包括含有铁的综合维生素)、含有铁的磷酸盐结合剂或任何含有铁的药物同时施用。指示个体至少在伐达度司他的剂量之前2小时或之后2小时服用这些药物。
结果：
将3923名患者以1:1随机分配使用化合物1(VADA)或阿法达贝泊汀(DA)(校正/转换，N＝369；转换，N＝3554)。关于基线人口统计数据，参见表9。
表9
Figure BDA0003722552090002211
功效终点。
伴随型DD-CKD试验(校正/转换)。图28A-图28B展示两个治疗组中的血红素的自基线的变化。在第24至36周期间，伐达度司他和阿法达贝泊汀组中的血红素的自基线的平均(SEM)变化分别为1.26(0.11)g/dL和1.58(0.11)g/dL，其中各组之间的相应平均差为-0.31(0.11)g/dL(95％CI：-0.53至-0.10)。在第40至52周期间，伐达度司他和阿法达贝泊汀组中的血红素的自基线的平均(SEM)变化分别为1.42(0.132)g/dL和1.50(0.136)g/dL，其中各组之间的相应平均差为-0.07(0.13)g/dL(95％CI：-0.34至0.19)。
在伐达度司他和阿法达贝泊汀组中，在第24-36周和第40-52周期间具有在地域特定目标范围内的平均血红素值的患者的比例分别为43.6％对比56.9％和39.8％对比41.0％。
在伐达度司他和阿法达贝泊汀组中，在第24-36周和第40-52周期间需要RBC输注的患者的比例分别为1.3％对比1.8％和2.4％对比0.7％。
普遍型DD-CKD试验(转换)。如图28B中所示，伐达度司他和阿法达贝泊汀组中的在第24至36周期间的血红素的自基线的平均(SEM)变化分别为0.19(0.032)g/dL和0.36(0.032)g/dL，其中各组之间的相应平均差为-0.17(0.033)g/dL(95％CI：-0.23至-0.10)。在第40至52周期间，伐达度司他和阿法达贝泊汀组中的血红素的自基线的平均变化分别为0.23(0.035)g/dL和0.41(0.033)g/dL，其中各组之间的相应平均差为-0.18(0.035)g/dL(95％CI：-0.25至-0.12)在伐达度司他和阿法达贝泊汀组中，在第24-36周和第40-52周期间具有在地域特定目标范围内的平均血红素值的患者的比例分别为49.2％对比53.2％和44.3％对比50.9％。
在伐达度司他和阿法达贝泊汀组中，在第24-36周和第40-52周期间需要RBC输注的患者的比例分别为2.0％对比1.9％和3.7％对比3.1％。
铁参数。在伴随型CC-CKD和普遍型DD-CKD试验中，在主要和次要评估期期间，伐达度司他和阿法达贝泊汀组中的铁调素和铁蛋白的平均浓度以及TSAT值为类似的(表10)。
表10：随机分配群体中的基线时的铁相关联参数、第24-26周和第40-52周的平均值。
Figure BDA0003722552090002221
Figure BDA0003722552090002231
讨论
此两个全球III期临床试验旨在评估与阿法达贝泊汀相比，每天一次口服伐达度司他的用于患有肾衰竭和贫血的患者的维持治疗的安全性和功效满足其预先指定、监管机构批准的关于心血管安全性和血液学功效的非劣性边界。在维持贫血患者中的血红素浓度方面，伐达度司他不劣于阿法达贝泊汀，所述患者在主要评估期(第24-36周)期间开始或已接受透析。类似功效持续整个次要评估期(第40-52周)和整个研究过程期间。这些结果在所有预先指定的子组分析中为一致和稳定的。
阿法达贝泊汀为可注射的高糖基化重组红血球生成素分子，其被研发以用于红血球生成素受体的持续活化，1,2而伐达度司他为口服活性、小分子HIF脯胺酰基-羟化酶抑制剂，其被研发以用于使HIF稳定且借此模拟细胞缺氧的状态。3尽管DD-CKD患者中的贫血为多因素的，但重组人类红血球生成素成功地治疗肾衰竭的贫血提供了患病肾脏的内源性红血球生成素的生产不足和缺乏肝脏红血球生成素生产的补偿性增加是主要原因的有力证据。4尽管尚未解决CKD中的使内源性红血球生成素生产减少的机制，但当前研究指示通过靶向HIF途径而实现的持续解抑制，借此扩展伐达度司他和其它HIF脯胺酰基-羟化酶抑制剂的先前II期研究结果。5-8
在普遍型DD-CKD试验中的研究起始之后，吾人观测到与阿法达贝泊汀相比，随机分配使用伐达度司他的患者中的血红素浓度的暂时降低和并不快速的增加，吾人解释此是由研究设计引起。所有随机分配使用伐达度司他的患者皆以相同伐达度司他剂量(即，300毫克/天)开始，而随机分配使用阿法达贝泊汀的患者继续以先前针对个别需求调节的剂量或使用先前确定剂量的可接受的转换因子自另一种ESA转换的剂量使用阿法达贝泊汀。因此，超过24周的血红素浓度曲线的虚拟迭加不仅证明伐达度司他的功效，且亦证明经由伐达度司他的剂量滴定来实现目标血红素范围而不发生过度调节的能力。主要和次要功效评估期期间的伐达度司他的平均维持剂量表明大部分患者中的剂量需求高于当前试验中所使用的起始剂量。
总的，在校正/维持患有DD-CKD和贫血的患者中的血红素浓度方面，伐达度司他不劣于阿法达贝泊汀。
参考文献
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实例5：用于患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)的个体中的贫血的维持治疗的伐达度司他(化合物1)
在患有NDD-CKD和贫血的成年患者中进行两项全球、3期、随机化、开放标记、活性对照、发起人盲式临床试验，以评估伐达度司他(化合物1)对比ESA阿法达贝泊汀的安全性和功效。招募至未经ESA治疗的NDD-CKD试验的患者(N＝1761)具有<10g/dL的血红素且先前未用ESA治疗。招募至经ESA治疗的NDD-CKD试验的患者(N＝1750)具有8-11g/dL(美国)或9-12g/dL(非美国)的血红素范围且积极地使用ESA治疗与CKD相关联的贫血。两项试验中的试验周期包括：1)校正/转换(第0-23周)；2)维持(第24-52周)；3)长期治疗(第53周至治疗结束)；和4)安全性随访(治疗结束至随后的4周)。主要安全性终点为在两项试验中组合的首次裁定主要不良心血管事件(定义为全因死亡、非致死性心肌梗塞或非致死性中风)的时间。各试验中的主要功效终点为比较伐达度司他与阿法达贝泊汀治疗组，血红素的自基线至主要评估时段(第24-36周)的平均变化。两项试验中的患者的人口统计数据和基线特征为类似的，且对于较大比例的NDD-CKD群体而言为典型的。这些试验帮助定义伐达度司他(一种口服缺氧诱导因子脯胺酰基羟化酶抑制剂)用于管理与NDD-CKD相关联的贫血的安全性和功效。
方法
进行两项随机化、3期、开放标记、活性对照临床试验以评估口服伐达度司他对比可注射的阿法达贝泊汀的安全性和功效：校正(先前未经ESA治疗)和转换(先前经ESA治疗)。各试验的入选目标为分别在北美洲、拉丁美洲、欧洲、和亚太地区的约390和480个地区招募的用于未经ESA治疗的NDD-CKD试验和经ESA治疗的NDD-CKD试验的约1850名患者。
试验群体。各试验招募患有NDD-CKD(所评估的肾小球滤过率≤60mL/min/1.73m2)的成年人(>18岁)。募集至未经ESA治疗的NDD-CKD试验的患者的筛检血红素<10g/dL，且经ESA治疗的NDD-CKD试验中的患者的筛检血红素在8.0与11g/dL之间(美国)或在9.0与12g/dL之间(非美国)。除血红素进入准则以外，要求所有患者在筛检时的血清铁蛋白≥100ng/mL且转铁蛋白饱和度≥20％以进行随机分配。在未经ESA治疗的NDD-CKD试验中，根据护理标准，允许在筛检期间使用ESA；然而，如果患者在随机分配后的8周内接受任何ESA，那么将其排除。在经ESA治疗的NDD-CKD试验中，患者积极地维持ESA疗法，其中在筛检之前的6周内或在筛检期间接受至少一个剂量。如果贫血是由除CKD以外的病状(包括活动性出血或近期失血)引起或如果患者患有不受控高血压或近期心血管事件，那么将患者排除出试验。各试验的综合纳入和排除准则展示于表11中。
表11：合格性准则
Figure BDA0003722552090002261
Figure BDA0003722552090002271
ALT，丙氨酸氨基转移酶；AST，天冬氨酸氨基转移酶；BP，血压；CKD，慢性肾病；DVT，深层静脉栓塞；eGFR，所评估的肾小球滤过率；ESA，红血球生成刺激剂；Hb，血红素；HF，心脏衰竭；HIF，缺氧诱导因子；MI，心肌梗塞；PE，肺栓塞；RBC，红血球；SGOT，血清谷氨酸草酰乙酸转胺酶；SGPT，血清谷氨酸丙酮酸转胺酶；ULN，正常值的上限。
针对未经ESA治疗的NDD-CKD试验筛检总共5457名患者且将1761名随机分配。大多数(N＝1070)患者在美国，且其余患者在欧洲或非美国/非欧洲地区。针对经ESA治疗的NDD-CKD试验筛检总共3422名患者，将其中1750名患者随机分配。大多数(N＝1063)患者来自欧洲或非美国/非欧洲国家，且其余患者来自美国。两项试验中的最常见的筛检失败原因为血红素浓度超出范围。
表12展示随机分配至未经ESA治疗和经ESA治疗的NDD-CKD试验中的患者的基线人口数据和临床特征。未经ESA治疗的NDD-CKD试验中的患者的平均年龄为65.0岁且经ESA治疗的NDD-CKD试验中为66.8岁。两项试验中的大多数患者为白人(分别为63.8％和71.5％)和女性(分别为56.1％和55.4％)。两个试验群体为种族多样化的，招募黑人/非洲裔美国人(分别为20.6％和13.2％)、亚洲人(分别为4.8％和6.7％)、夏威夷原住民或其它太平洋岛民(分别为0.7％和0.2％)、美洲印第安人或阿拉斯加原住民(分别为2.6％和3.3％)和其它人种(分别为6.0％和3.3％)。
表12.人口统计数据和基线特征
Figure BDA0003722552090002281
Figure BDA0003722552090002291
Figure BDA0003722552090002301
ACE，血管收缩素转化酶；BMI，身体质量指数；CKD，慢性肾病；CRP，C反应蛋白；eGFR，所评估的肾小球滤过率；ESA，红血球生成刺激剂；Hb，血红素；HDL，高密度脂蛋白；HMG-CoA，3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A；IV，静脉内；LDL，低密度脂蛋白；NA，不适用；SD，标准差；TIBC，总铁结合能力；TSAT，转铁蛋白饱和度；UACR，泌尿白蛋白与肌酐的比。
未经ESA治疗的NDD-CKD试验和经ESA治疗的NDD-CKD试验中的超过40％的患者在基线时具有心血管疾病(CVD)病史(分别为46％和43％)。表13展示在存在或不存在CVD的情况下的基线特征。如所预期，具有CVD病史的患者的年龄较大、更通常为男性、更通常为白种人、从未吸烟的概率较低且更通常为患有糖尿病。两项试验中的患者的其它基线特征(包括实验室值)类似，与CVD病史无关。关于伴随药物，两项试验中的具有CVD病史的患者更通常被指示使用利尿剂、β-阻断剂、醛固酮拮抗剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和其它脂质调节剂、阿司匹林、维生素K拮抗剂和胰岛素。
表13.通过心血管疾病状态获得的人口统计数据和基线特征
Figure BDA0003722552090002302
Figure BDA0003722552090002311
Figure BDA0003722552090002321
ACE，血管收缩素转化酶；BMI，身体质量指数；CKD，慢性肾病；CRP，C反应蛋白；eGFR，所评估的肾小球滤过率；ESA，红血球生成刺激剂；Hb，血红素；HDL，高密度脂蛋白；HMG-CoA，3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A；IV，静脉内；LDL，低密度脂蛋白；NA，不适用；SD，标准差；TIBC，总铁结合能力；TSAT，转铁蛋白饱和度；UACR，泌尿白蛋白与肌酐的比。
研究设计和伦理学。试验是根据关于涉及人类个体的医学研究的伦理原则的赫尔辛基宣言(Declaration of Helsinki on Ethical Principles for Medical ResearchInvolving Human Subjects)、关于良好临床规范的国际协和会指南(InternationalConference on Harmonisation guideline on Good Clinical Practice)以及可适用的当地监管要求和法律进行。
治疗方案。存在8周筛检期，且在基线访视时将满足所有纳入准则的患者以1:1随机分配使用伐达度司他(化合物1)或阿法达贝泊汀，通过地理区域(美国对比欧洲对比世界其它地区)、纽约心脏协会充血性心脏衰竭类别(0/I对比II/III)和进入时的血红素水平(未经ESA治疗的NDD-CKD：<9.5对比≥9.5g/dL；经ESA治疗的NDD-CKD：<10对比≥10g/dL)分级。
在两项试验中，患者依序进入四个周期以进行治疗和评估安全性和功效(图29)。这些周期包括校正或转换期(第0-23周)、涵盖主要和次要功效评估期(分别为第24-36周和第40-52周)的维持期(第23-52周)以及长期安全性期(第53周至治疗结束)。在治疗结束之后，将在四周时进行治疗后访视(当面或通过视频或音频在远程进行)以进一步评估安全性。
基于跨越两项试验汇总的累计约631个MACE，患者继续使用研究药物直至试验完成，且所有参与的患者完成第13次访视。
研究药物。伐达度司他(化合物1)在基线访视时的起始剂量为每天一次300mg(两个150mg锭剂)，且试验中可用的剂量水平包括每天150mg、300mg、450mg和600mg。阿法达贝泊汀的皮下给药是基于美国的当前药品说明书或所有非美国研究地区的产品特征概述。给药策略的目标是在整个试验中将血红素水平增加和维持在10至11g/dL(美国)和10至12g/dL(美国以外地区)。通过血红素浓度和剂量调节算法来指导伐达度司他的剂量调节。结合经由HemoCue(护理点装置)获得的血红素浓度进行两种药剂的剂量调节，但对于安全性和功效分析，在方案指定的血液抽取之后使用中央实验室血红素值以实现完全血液计数。在整个试验中，指示患者进行铁补充以维持血清铁蛋白≥100ng/mL或转铁蛋白饱和度≥20％，且可继续正在进行的口服铁补充方案。由研究者决定是否允许进行红血球输注。自第6周开始，允许与基线相比经历贫血症状的恶化(例如，疲劳、虚弱、呼吸短促、胸部疼痛、意识模糊或头晕)的具有<9.0g/dL的血红素的患者使用ESA疗法。在接受ESA疗法时，暂时停用研究药物。当血红素浓度增加至9.5g/dL或更高时，停止ESA疗法，此时重新开始使用研究药物。基于用于恢复血红素浓度的特定ESA的最后一次剂量的施用时间，根据方案指定之间隔重新开始使用伐达度司他(阿法依泊汀：2天；阿法达贝泊汀：7天；甲氧基聚乙二醇-倍他依泊汀：14天)。
试验终点。
安全性和功效的主要终点以及关键次要安全性和功效终点列举于表14中。
表14：所选择的安全性和功效终点
Figure BDA0003722552090002341
数据收集。在基线时和每两周一次进行研究访视直至第12周，且随后每四周一次直至第52周。在每次研究访视时测量生命体征且进行完全血液计数，且每隔一次研究访视评估铁指数、血清化学测量值、肝酶和所评估的肾小球滤过率。在基线以及第28和52周时进行脂质检测，且在基线以及第12、28和52周时进行生物标记物的测定。患者在第2年和随后期间继续每12周一次进行研究访视，且在方案指定的访视时收集数据。在每次研究访视时收集关于安全性参数(MACE终点调查表、AE、输注和ESA救援评估)、伴随药物使用和药物分配记录的信息。患者可因死亡、撤回同意书或失访而退出试验，然而，活性和安全性评估计划继续进行至第52周且在第52周之后针对仅安全性评估对患者进行随访。
效力(power)和样品尺寸计算。主要安全性分析，即发生第一个裁定的MACE的时间，是基于跨越两项试验累计的所有事件。对于MACE终点，申请人基于说明风险比(伐达度司他对比阿法达贝泊汀)和预期事件比率的2边95％CI的非劣性所需的事件的数目来确定计划样品尺寸。申请人计算出需要631个事件以产生用于确立边界为1.25的非劣性的80％效力和用于确立边界为1.3的非劣性的>90％效力，假设各治疗组之间不存在差异。如果风险比为0.95(有利于伐达度司他)，那么用于确立等于1.25的预先指定、监管机构同意的非劣性边界的效力>90％。
主要功效分析假设在伐达度司他的情况下的血红素的平均变化与在阿法达贝泊汀的情况下相同，且假设自基线的平均变化的共同标准差(SD)为1.5g/dL。使用-0.75g/dL的非劣性边界，基于伐达度司他与阿法达贝泊汀组之间的差的2边95％CI来确立非劣性。使用此方法，每项试验需要约925名个体/治疗组以得到功效>90％效力的非劣性评估。如果伐达度司他组中的平均值与阿法达贝泊汀组中的平均值之间的差的2边95％CI的下限大于零，那么将确立伐达度司他的优越性。
统计分析。两项试验皆具有四个分析群体：随机化群体；完全分析集合，其包括接受研究药物的至少一个剂量和进行至少一次给药后血红素测量的患者；安全性群体，其包括接受研究药物的至少一个剂量的所有随机分配的患者；和符合方案群体，其包括接受研究药物且在主要功效期期间进行至少一次血红素测量和不具有重要方案偏差的所有患者。
主要和次要功效终点的主要分析将使用具有多复位算的共变量分析，其使用基线血红素作为共变量通过随机分层来分级。将计算各治疗组之间的差(伐达度司他减去阿法达贝泊汀)的2边95％CI.如果此CI的下限为-0.75g/dL或更高，那么将确立伐达度司他的非劣性。
功效终点结果
在接受透析的成年患者中，与阿法达贝泊汀相比，伐达度司他实现基线与主要评估期(第24至36周的平均Hb)之间的Hb的平均变化的各研究的主要功效终点，基于使用-0.75g/dL的非劣性边界来证明与阿法达贝泊汀相比的非劣性。在校正研究中，Hb的最小均方值差为0.05g/dL(95％CI：-0.04，0.15)，实现-0.75g/dL的预定非劣性准则。经伐达度司他治疗的患者的第24周至第36周的平均(SD)Hb水平为10.39(0.99)g/dL，相比之下，经阿法达贝泊汀治疗的患者为10.35(1.03)g/dL。此外，伐达度司他在第40至52周保持目标Hb功效反应，实现与阿法达贝泊汀相比的非劣性。Hb的最小均方值差为0.04g/dL(95％CI：-0.06，0.14)。经伐达度司他治疗的患者的第40周至第52周的平均(SD)Hb水平为10.48(1.05)g/dL，相比之下，经阿法达贝泊汀治疗的患者为10.45(1.01)g/dL。对于转换研究，Hb的最小均方值差为-0.01g/dL(95％CI：-0.09，0.07)，实现-0.75g/dL的预定非劣性准则。经伐达度司他治疗的患者的第24周至第36周的平均(SD)Hb水平为10.77(0.98)g/dL，相比之下，经阿法达贝泊汀治疗的患者为10.77(0.99)g/dL。伐达度司他亦在转换研究中保持功效，表明在Hb的最小均方值差为0.00g/dL(95％CI：-0.10，0.09)的情况下与达贝泊汀相比的非劣性。经伐达度司他治疗的患者的第40周至第52周的平均(SD)Hb水平为10.80(1.04)g/dL，相比之下，经阿法达贝泊汀治疗的患者为10.79(1.05)g/dL。
某些示范性实施例
本发明的其它示范性实施例进一步描述于以下编号段落1-321中。
1.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002361
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
2.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002371
或其药学上可接受的盐，其中
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
3.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002372
或其药学上可接受的盐，其中
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
4.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002373
或其药学上可接受的盐，其中
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
5.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002381
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
6.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002382
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
7.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002383
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
8.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002391
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
9.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002392
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
10.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002401
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
11.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002402
或其药学上可接受的盐，其中
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
12.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002403
或其药学上可接受的盐，其中
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
13.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002411
或其药学上可接受的盐，其中
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
14.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002412
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
15.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002421
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
16.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002422
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
17.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002423
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
18.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002431
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
19.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002432
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
20.根据段落11-19中任一段落所述的方法，其中患者以每四周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量接受阿法达贝泊汀(DA)。
21.根据段落11-19中任一段落所述的方法，其中患者以每两周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量接受阿法达贝泊汀(DA)。
22.根据段落11-19中任一段落所述的方法，其中患者以每周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量接受阿法达贝泊汀(DA)。
23.根据段落11-19中任一段落所述的方法，其中患者以每周一次≥约15μg的剂量接受阿法达贝泊汀(DA)。
24.根据段落11-19中任一段落所述的方法，其中患者以每周一次<约15μg的剂量接受阿法达贝泊汀(DA)。
25.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002441
或其药学上可接受的盐，其中
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
26.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002442
或其药学上可接受的盐，其中
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
27.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002451
或其药学上可接受的盐，其中
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
28.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002452
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
29.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002453
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
30.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002461
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
31.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002462
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
32.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002463
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
33.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002471
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
34.根据段落25-33中任一段落所述的方法，其中患者以每周3次约50U/kg至约300U/kg的量接受依泊汀，即阿法依泊汀。
35.根据段落25-33中任一段落所述的方法，其中患者以每两周一次约0.6mcg/kg的剂量接受依泊汀，即倍他依泊汀。
36.根据段落25-33中任一段落所述的方法，其中患者以每两周一次约1.2mcg/kg的剂量接受依泊汀，即倍他依泊汀。
37.根据段落25-33中任一段落所述的方法，其中患者以每周一次≥约4500IU的量接受依泊汀。
38.根据段落25-33中任一段落所述的方法，其中患者以每周一次<约4500IU的量接受依泊汀。
39.根据段落1-38中任一段落所述的方法，其中患者接受约150mg的剂量的化合物1。
40.根据段落1-38中任一段落所述的方法，其中患者接受约300mg的剂量的化合物1。
41.根据段落1-38中任一段落所述的方法，其中患者接受约450mg的剂量的化合物1。
42.根据段落1-38中任一段落所述的方法，其中患者接受约600mg的剂量的化合物1。
43.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002481
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
44.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002482
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
45.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002483
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
46.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002491
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
47.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002492
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
48.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002501
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
49.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002502
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
50.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002503
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
51.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002511
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
52.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002512
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
53.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002521
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
54.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002522
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
55.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002523
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
56.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002531
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
57.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002532
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
58.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002541
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
59.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002542
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
60.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002543
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
61.根据段落43-60中任一段落所述的方法，其中化合物1的剂量为约150mg。
62.根据段落43-60中任一段落所述的方法，其中化合物1的剂量为约300mg。
63.根据段落43-60中任一段落所述的方法，其中化合物1的剂量为约450mg。
64.根据段落43-60中任一段落所述的方法，其中化合物1的剂量为约600mg。
65.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002551
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hgb)水平和/或患者的透析状态而选择。
66.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002552
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA和/或患者先前接受的ESA的剂量而选择。
67.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002561
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者的血红素(Hgb)水平而选择。
68.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002562
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者的血红素(Hgb)水平<约11g/dL而选择。
69.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002563
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者的透析状态而选择。
70.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002571
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)而选择。
71.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002572
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)而选择。
72.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002573
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量和患者的血红素(Hgb)水平而选择。
73.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002581
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量和患者的血红素(Hgb)水平<约11g/dL而选择。
74.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002582
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量和患者的透析状态而选择。
75.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002583
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量和患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)而选择。
76.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002591
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量和患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)而选择。
77.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002592
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hgb)水平和患者的透析状态而选择。
78.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002593
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hgb)水平<约11g/dL和患者的透析状态而选择。
79.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002601
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hgb)水平和患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)而选择。
80.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002602
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hgb)水平和患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)而选择。
81.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002611
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hgb)水平<约11g/dL和患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)而选择。
82.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002612
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hgb)水平<约11g/dL和患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)而选择。
83.根据段落65-82中任一段落所述的方法，其中红血球生成刺激剂(ESA)为阿法达贝泊汀。
84.根据段落83所述的方法，其中患者以每四周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量接受阿法达贝泊汀(DA)。
85.根据段落83所述的方法，其中患者以每两周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量接受阿法达贝泊汀(DA)。
86.根据段落83所述的方法，其中患者以每周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量接受阿法达贝泊汀(DA)。
87.根据段落83所述的方法，其中患者接受≥约15μg的周剂量的阿法达贝泊汀。
88.根据段落83所述的方法，其中患者接受<约15μg的周剂量的阿法达贝泊汀。
89.根据段落65-82中任一段落所述的方法，其中红血球生成刺激剂(ESA)为依泊汀。
90.根据段落89所述的方法，其中依泊汀为阿法依泊汀、倍他依泊汀、伽玛依泊汀、卡巴依泊汀或其任何组合。
91.根据段落89所述的方法，其中患者以每周3次约50U/kg至约300U/kg的量接受依泊汀，即阿法依泊汀。
92.根据段落89所述的方法，其中患者以每两周一次约0.6mcg/kg的剂量接受依泊汀，即倍他依泊汀。
93.根据段落89所述的方法，其中患者以每两周一次约1.2mcg/kg的剂量接受依泊汀，即倍他依泊汀。
94.根据段落89或90所述的方法，其中依泊汀的周剂量为≥约4500IU。
95.根据段落89或90所述的方法，其中依泊汀的周剂量为<约4500IU。
96.根据段落65-95中任一段落所述的方法，其中初始剂量为约150-600mg化合物1。
97.根据段落96所述的方法，其中初始剂量为约150mg化合物1。
98.根据段落96所述的方法，其中初始剂量为约300mg化合物1。
99.根据段落96所述的方法，其中初始剂量为约450mg化合物1。
100.根据段落96所述的方法，其中初始剂量为约600mg化合物1。
101.根据段落65-100中任一段落所述的方法，其包括每天施用化合物1的剂量。
102.根据段落65-100中任一段落所述的方法，其包括约每周一次施用化合物1的剂量。
103.根据段落65-100中任一段落所述的方法，其包括约每周三次施用化合物1的剂量。
104.根据段落101-103中任一段落所述的方法，其中化合物1的剂量为约150mg。
105.根据段落101-103中任一段落所述的方法，其中化合物1的剂量为约300mg。
106.根据段落101-103中任一段落所述的方法，其中化合物1的剂量为约450mg。
107.根据段落101-103中任一段落所述的方法，其中化合物1的剂量为约600mg。
108.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002631
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hgb)水平和/或患者的透析状态，患者在开始使用化合物1的治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
109.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002632
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA和/或患者先前接受的ESA的剂量，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
110.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002633
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者的血红素(Hgb)水平，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
111.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002641
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者的血红素(Hgb)水平<约11g/dL，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
112.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002642
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者的透析状态，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
113.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002643
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
114.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002651
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
115.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002652
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量和患者的血红素(Hgb)水平，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
116.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002661
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量和患者的血红素(Hgb)水平<约11g/dL，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
117.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002662
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量和患者的透析状态，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
118.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002663
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量和患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
119.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002671
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量和患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
120.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002672
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hgb)水平和患者的透析状态，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
121.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002673
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hgb)水平<约11g/dL和患者的透析状态，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
122.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002681
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hgb)水平<约11g/dL和患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
123.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002682
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hgb)水平<约11g/dL和患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
124.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002691
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hgb)水平<约11g/dL和患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
125.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002692
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hgb)水平和患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
126.根据段落108-125中任一段落所述的方法，其中红血球生成刺激剂(ESA)为阿法达贝泊汀。
127.根据段落126所述的方法，其中患者以每四周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量接受阿法达贝泊汀(DA)。
128.根据段落126所述的方法，其中患者以每两周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量接受阿法达贝泊汀(DA)。
129.根据段落126所述的方法，其中患者以每周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量接受阿法达贝泊汀(DA)。
130.根据段落126所述的方法，其中患者接受≥约15μg的周剂量的阿法达贝泊汀。
131.根据段落126所述的方法，其中患者接受<约15μg的周剂量的阿法达贝泊汀。
132.根据段落108-125中任一段落所述的方法，其中红血球生成刺激剂(ESA)为依泊汀。
133.根据段落132所述的方法，其中依泊汀为阿法依泊汀、倍他依泊汀、伽玛依泊汀、卡巴依泊汀或其任何组合。
134.根据段落132所述的方法，其中患者以每周3次约50U/kg至约300U/kg的量接受依泊汀，即阿法依泊汀。
135.根据段落132所述的方法，其中患者以每两周一次约0.6mcg/kg的剂量接受依泊汀，即倍他依泊汀。
136.根据段落132所述的方法，其中患者以每两周一次约1.2mcg/kg的剂量接受依泊汀，即倍他依泊汀。
137.根据段落132或134所述的方法，其中依泊汀的周剂量为≥约4500IU。
138.根据段落132或134所述的方法，其中依泊汀的周剂量为<约4500IU。
139.根据段落108-138中任一段落所述的方法，其中初始剂量为约150mg化合物1。
140.根据段落108-138中任一段落所述的方法，其中初始剂量为约300mg化合物1。
141.根据段落108-140中任一段落所述的方法，其中剂量的增加产生约450mg化合物1的剂量。
142.根据段落108-140中任一段落所述的方法，其中剂量的增加产生约600mg化合物1的剂量。
143.根据段落108-142中任一段落所述的方法，其包括每天施用化合物1的剂量。
144.根据段落108-142中任一段落所述的方法，其包括约每周一次施用化合物1的剂量。
145.根据段落108-142中任一段落所述的方法，其包括约每周三次施用化合物1的剂量。
146.根据段落65-145中任一段落所述的方法，其中患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
147.根据段落65-146中任一段落所述的方法，其中患者接受化合物1持续至少约44、48或52周。
148.根据段落1-147中任一段落所述的方法，其中所述患者在开始使用化合物1的治疗的约八周内或在开始使用化合物1的治疗之前的初始筛检期接受ESA疗法。
149.根据段落148所述的方法，其中初始筛检期不超过约四周。
150.根据段落1-149中任一段落所述的方法，其中所述患者为成年人。
151.根据段落1-150中任一段落所述的方法，其中所述慢性肾病为3、4或5期。
152.根据段落1-151中任一段落所述的方法，其进一步包括每周一次测试患者的血红素水平。
153.根据段落1-151中任一段落所述的方法，其进一步包括每两周一次测试患者的血红素水平。
154.根据段落1-151中任一段落所述的方法，其进一步包括每月一次测试患者的血红素水平。
155.根据段落1-154中任一段落所述的方法，其中将患者的血红素水平维持在约10.0g/dL至约13.0g/dL的范围内。
156.根据段落155所述的方法，其中将患者的血红素水平维持在约10.0g/dL至约12.0g/dL的范围内，且其中患者患有与透析依赖性慢性肾病相关联或因其继发的贫血。
157.根据段落155所述的方法，其中将患者的血红素水平维持在约11.0g/dL至约13.0g/dL的范围内，且其中患者患有与非透析依赖性慢性肾病相关联或因其继发的贫血。
158.根据段落152-157中任一段落所述的方法，其进一步包括如果患者的血红素水平小于10.0g/dL或大于13.0g/dL，那么调节化合物的剂量。
159.根据段落158所述的方法，其中调节化合物的剂量包括在患者的血红素水平大于13.0g/dL时将剂量降低约150mg或在患者的血红素水平小于11.0g/dL时将剂量增加约150mg，且其中患者患有与非透析依赖性慢性肾病相关联或因其继发的贫血。
160.根据段落158所述的方法，其中调节化合物的剂量包括如果患者的血红素水平大于12.0g/dL，那么将剂量降低约150mg，或如果患者的血红素水平小于10.0g/dL，那么将剂量增加约150mg，且其中患者患有与透析依赖性慢性肾病相关联或因其继发的贫血。
161.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002721
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
162.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002722
或其药学上可接受的盐，其中
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
163.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002723
或其药学上可接受的盐，其中
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
164.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002731
或其药学上可接受的盐，其中
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
165.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002732
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
166.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002733
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
167.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002741
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
168.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002742
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
169.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002751
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
170.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002752
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
171.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002753
或其药学上可接受的盐，其中
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
172.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002761
或其药学上可接受的盐，其中
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
173.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002762
或其药学上可接受的盐，其中
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
174.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002771
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
175.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002772
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
176.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002773
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
177.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002781
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
178.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002782
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
179.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002791
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
180.根据段落171-179中任一段落所述的方法，其中患者以每四周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量接受阿法达贝泊汀(DA)。
181.根据段落171-179中任一段落所述的方法，其中患者以每两周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量接受阿法达贝泊汀(DA)。
182.根据段落171-179中任一段落所述的方法，其中患者以每周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量接受阿法达贝泊汀(DA)。
183.根据段落171-179中任一段落所述的方法，其中患者以每周一次≥约15μg的剂量接受阿法达贝泊汀(DA)。
184.根据段落171-179中任一段落所述的方法，其中患者以每周一次<约15μg的剂量接受阿法达贝泊汀(DA)。
185.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002792
或其药学上可接受的盐，其中
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
186.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002801
或其药学上可接受的盐，其中
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
187.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002802
或其药学上可接受的盐，其中
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
188.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002803
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
189.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002811
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
190.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002812
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
191.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002821
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
192.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002822
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
193.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002823
或其药学上可接受的盐，其中
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约52周。
194.根据段落185-193中任一段落所述的方法，其中患者以每周3次约50U/kg至约300U/kg的量接受依泊汀，即阿法依泊汀。
195.根据段落185-193中任一段落所述的方法，其中患者以每两周一次约0.6mcg/kg的剂量接受依泊汀，即倍他依泊汀。
196.根据段落185-193中任一段落所述的方法，其中患者以每两周一次约1.2mcg/kg的剂量接受依泊汀，即倍他依泊汀。
197.根据段落185-193中任一段落所述的方法，其中患者以每周一次≥约4500IU的量接受依泊汀。
198.根据段落185-193中任一段落所述的方法，其中患者以每周一次<约4500IU的量接受依泊汀。
199.根据段落161-198中任一段落所述的方法，其中患者接受约150mg的剂量的化合物1。
200.根据段落161-198中任一段落所述的方法，其中患者接受约300mg的剂量的化合物1。
201.根据段落161-198中任一段落所述的方法，其中患者接受约450mg的剂量的化合物1。
202.根据段落161-198中任一段落所述的方法，其中患者接受约600mg的剂量的化合物1。
203.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002831
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
204.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002841
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
205.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002842
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
206.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002843
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
207.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002851
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
208.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002852
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
209.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002861
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
210.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002862
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
211.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002863
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
212.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002871
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
213.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002872
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
214.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002873
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
215.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002881
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
216.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002882
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者接受约150-600mg的化合物1的日剂量，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
217.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002891
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
218.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002892
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者约每周一次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
219.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002893
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即阿法达贝泊汀(DA)治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
220.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002901
或其药学上可接受的盐，其中
患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，
患者约每周三次接受约150-600mg的剂量的化合物1，
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)，即依泊汀治疗，且
患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
221.根据段落203-220中任一段落所述的方法，其中化合物1的剂量为约150mg。
222.根据段落203-220中任一段落所述的方法，其中化合物1的剂量为约300mg。
223.根据段落203-220中任一段落所述的方法，其中化合物1的剂量为约450mg。
224.根据段落203-220中任一段落所述的方法，其中化合物1的剂量为约600mg。
225.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002902
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hgb)水平和/或患者的透析状态而选择。
226.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002911
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA和/或患者先前接受的ESA的剂量而选择。
227.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002912
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者的血红素(Hgb)水平而选择。
228.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002913
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者的血红素(Hgb)水平<约11g/dL而选择。
229.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002921
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者的透析状态而选择。
230.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002922
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)而选择。
231.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002923
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)而选择。
232.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002931
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量和患者的血红素(Hgb)水平而选择。
233.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002932
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量和患者的血红素(Hgb)水平<约11g/dL而选择。
234.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002933
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量和患者的透析状态而选择。
235.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002941
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量和患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)而选择。
236.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002942
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量和患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)而选择。
237.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002943
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hgb)水平和患者的透析状态而选择。
238.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002951
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hgb)水平<约11g/dL和患者的透析状态而选择。
239.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002952
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hgb)水平和患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)而选择。
240.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002961
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hgb)水平和患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)而选择。
241.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002962
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hgb)水平<约11g/dL和患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)而选择。
242.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002963
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hgb)水平<约11g/dL和患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)而选择。
243.根据段落203-242中任一段落所述的方法，其中红血球生成刺激剂(ESA)为阿法达贝泊汀。
244.根据段落243所述的方法，其中患者以每四周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量接受阿法达贝泊汀(DA)。
245.根据段落243所述的方法，其中患者以每两周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量接受阿法达贝泊汀(DA)。
246.根据段落243所述的方法，其中患者以每周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量接受阿法达贝泊汀(DA)。
247.根据段落243所述的方法，其中患者接受≥约15μg的周剂量的阿法达贝泊汀。
248.根据段落243所述的方法，其中患者接受<约15μg的周剂量的阿法达贝泊汀。
249.根据段落203-242中任一段落所述的方法，其中红血球生成刺激剂(ESA)为依泊汀。
250.根据段落249所述的方法，其中依泊汀为阿法依泊汀、倍他依泊汀、伽玛依泊汀、卡巴依泊汀或其任何组合。
251.根据段落249所述的方法，其中患者以每周3次约50U/kg至约300U/kg的量接受依泊汀，即阿法依泊汀。
252.根据段落249所述的方法，其中患者以每两周一次约0.6mcg/kg的剂量接受依泊汀，即倍他依泊汀。
253.根据段落249所述的方法，其中患者以每两周一次约1.2mcg/kg的剂量接受依泊汀，即倍他依泊汀。
254.根据段落249或252所述的方法，其中依泊汀的周剂量为≥约4500IU。
255.根据段落249或252所述的方法，其中依泊汀的周剂量为<约4500IU。
256.根据段落203-255中任一段落所述的方法，其中初始剂量为约150-600mg化合物1。
257.根据段落256所述的方法，其中初始剂量为约150mg化合物1。
258.根据段落256所述的方法，其中初始剂量为约300mg化合物1。
259.根据段落256所述的方法，其中初始剂量为约450mg化合物1。
260.根据段落256所述的方法，其中初始剂量为约600mg化合物1。
261.根据段落203-260中任一段落所述的方法，其包括每天施用化合物1的剂量。
262.根据段落203-260中任一段落所述的方法，其包括约每周一次施用化合物1的剂量。
263.根据段落203-260中任一段落所述的方法，其包括约每周三次施用化合物1的剂量。
264.根据段落261-263中任一段落所述的方法，其中化合物1的剂量为约150mg。
265.根据段落261-263中任一段落所述的方法，其中化合物1的剂量为约300mg。
266.根据段落261-263中任一段落所述的方法，其中化合物1的剂量为约450mg。
267.根据段落261-263中任一段落所述的方法，其中化合物1的剂量为约600mg。
268.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002981
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hgb)水平和/或患者的透析状态，患者在开始使用化合物1的治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
269.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002991
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA和/或患者先前接受的ESA的剂量，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
270.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002992
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者的血红素(Hgb)水平，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
271.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090002993
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者的血红素(Hgb)水平<约11g/dL，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
272.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090003001
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者的透析状态，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
273.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090003002
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
274.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090003003
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
275.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090003011
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量和患者的血红素(Hgb)水平，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
276.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090003012
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量和患者的血红素(Hgb)水平<约11g/dL，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
277.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090003013
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量和患者的透析状态，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
278.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090003021
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量和患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
279.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090003022
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量和患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
280.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090003031
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hgb)水平和患者的透析状态，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
281.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090003032
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hgb)水平<约11g/dL和患者的透析状态，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
282.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090003033
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hgb)水平<约11g/dL和患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
283.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090003041
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hgb)水平<约11g/dL和患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
284.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090003042
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hgb)水平<约11g/dL和患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
285.一种用于维持或控制患者的血红素水平的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure BDA0003722552090003043
或其药学上可接受的盐，其中
患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于患者先前接受的ESA、患者先前接受的ESA的剂量、患者的血红素(Hgb)水平和患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)，患者在开始使用化合物1治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
286.根据段落268-285中任一段落所述的方法，其中红血球生成刺激剂(ESA)为阿法达贝泊汀。
287.根据段落286所述的方法，其中患者以每四周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量接受阿法达贝泊汀(DA)。
288.根据段落286所述的方法，其中患者以每两周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量接受阿法达贝泊汀(DA)。
289.根据段落286所述的方法，其中患者以每周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量接受阿法达贝泊汀(DA)。
290.根据段落286所述的方法，其中患者接受≥约15μg的周剂量的阿法达贝泊汀。
291.根据段落286所述的方法，其中患者接受<约15μg的周剂量的阿法达贝泊汀。
292.根据段落268-285中任一段落所述的方法，其中红血球生成刺激剂(ESA)为依泊汀。
293.根据段落292所述的方法，其中依泊汀为阿法依泊汀、倍他依泊汀、伽玛依泊汀、卡巴依泊汀或其任何组合。
294.根据段落293所述的方法，其中依泊汀为阿法依泊汀。
295.根据段落292或293所述的方法，其中患者以每周3次约50U/kg至约300U/kg的量接受依泊汀，即阿法依泊汀。
296.根据段落292或293所述的方法，其中患者以每两周一次约0.6mcg/kg的剂量接受依泊汀，即倍他依泊汀。
297.根据段落292或293所述的方法，其中患者以每两周一次约1.2mcg/kg的剂量接受依泊汀，即倍他依泊汀。
298.根据段落292-294中任一段落所述的方法，其中依泊汀的周剂量为≥约4500IU。
299.根据段落292-294中任一段落所述的方法，其中依泊汀的周剂量为<约4500IU。
300.根据段落268-299中任一段落所述的方法，其中初始剂量为约150mg化合物1。
301.根据段落268-299中任一段落所述的方法，其中初始剂量为约300mg化合物1。
302.根据段落268-301中任一段落所述的方法，其中剂量的增加产生约450mg化合物1的剂量。
303.根据段落268-301中任一段落所述的方法，其中剂量的增加产生约600mg化合物1的剂量。
304.根据段落268-303中任一段落所述的方法，其包括每天施用化合物1的剂量。
305.根据段落268-303中任一段落所述的方法，其包括约每周一次施用化合物1的剂量。
306.根据段落268-303中任一段落所述的方法，其包括约每周三次施用化合物1的剂量。
307.根据段落203-306中任一段落所述的方法，其中患者接受化合物1持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
308.根据段落203-306中任一段落所述的方法，其中患者接受化合物1持续至少约44、48或52周。
309.根据段落161-308中任一段落所述的方法，其中所述患者在开始使用化合物1的治疗的约八周内或在开始使用化合物1的治疗之前的初始筛检期接受ESA疗法。
310.根据段落309所述的方法，其中初始筛检期不超过约四周。
311.根据段落161-310中任一段落所述的方法，其中所述患者为成年人。
312.根据段落161-311中任一段落所述的方法，其中所述慢性肾病为3、4或5期。
313.根据段落161-312中任一段落所述的方法，其进一步包括每周一次测试患者的血红素水平。
314.根据段落161-312中任一段落所述的方法，其进一步包括每两周一次测试患者的血红素水平。
315.根据段落161-312中任一段落所述的方法，其进一步包括每月一次测试患者的血红素水平。
316.根据段落161-315中任一段落所述的方法，其中将患者的血红素水平维持在约10.0g/dL至约13.0g/dL的范围内。
317.根据段落316所述的方法，其中将患者的血红素水平维持在约10.0g/dL至约12.0g/dL的范围内，且其中患者患有与透析依赖性慢性肾病相关联或因其继发的贫血。
318.根据段落316所述的方法，其中将患者的血红素水平维持在约11.0g/dL至约13.0g/dL的范围内，且其中患者患有与非透析依赖性慢性肾病相关联或因其继发的贫血。
319.根据段落313-318中任一段落所述的方法，其进一步包括如果患者的血红素水平小于10.0g/dL或大于13.0g/dL，那么调节化合物的剂量。
320.根据段落319所述的方法，其中调节化合物的剂量包括在患者的血红素水平大于13.0g/dL时将剂量降低约150mg或在患者的血红素水平小于11.0g/dL时将剂量增加约150mg，且其中患者患有与非透析依赖性慢性肾病相关联或因其继发的贫血。
321.根据段落319所述的方法，其中调节化合物的剂量包括如果患者的血红素水平大于12.0g/dL，那么将剂量降低约150mg，或如果患者的血红素水平小于10.0g/dL，那么将剂量增加约150mg，且其中患者患有与透析依赖性慢性肾病相关联或因其继发的贫血。

Claims (187)

1.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000011
或其药学上可接受的盐，持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周。
2.一种用于增加患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向所述患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000012
或其药学上可接受的盐，持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周，其中所述患者中的血红素水平自基线血红素水平增加至约10.0-13.0g/dL。
3.一种用于维持或控制患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向所述患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000013
或其药学上可接受的盐，持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周，其中将所述血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL。
4.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000021
或其药学上可接受的盐，持续至少约53-260周。
5.一种用于增加患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向所述患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000022
或其药学上可接受的盐，持续至少约53-260周，其中所述患者中的血红素水平自基线血红素水平增加至约10.0-13.0g/dL。
6.一种用于维持或控制患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向所述患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000023
或其药学上可接受的盐，持续至少约53-260周，其中将所述血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL。
7.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000031
或其药学上可接受的盐，获得所述患者的血红素(Hb)水平，且如果所述患者的血红素(Hb)水平<11.0g/dL或>11.5g/dL，那么将所述剂量调节约150mg化合物1。
8.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000032
或其药学上可接受的盐，获得所述患者的血红素(Hb)水平，且如果所述患者的血红素(Hb)水平在2周时段内增加>1.0g/dL或在4周时段内增加>2.0g/dL，那么将所述剂量降低约150mg化合物1。
9.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的方法，其中向所述患者施用所述化合物1的剂量持续至少约24周。
10.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的方法，其中向所述患者施用所述化合物1的剂量持续至少约28周。
11.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的方法，其中向所述患者施用所述化合物1的剂量持续至少约32周。
12.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的方法，其中向所述患者施用所述化合物1的剂量持续至少约36周。
13.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的方法，其中向所述患者施用所述化合物1的剂量持续至少约40周。
14.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的方法，其中向所述患者施用所述化合物1的剂量持续至少约44周。
15.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的方法，其中向所述患者施用所述化合物1的剂量持续至少约48周。
16.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的方法，其中向所述患者施用所述化合物1的剂量持续至少约52周。
17.根据权利要求4至6中任一权利要求所述的方法，其中向所述患者施用所述化合物1的剂量持续至少约53周。
18.根据权利要求4至6中任一权利要求所述的方法，其中向所述患者施用所述化合物1的剂量持续至少约64周。
19.根据权利要求4至6中任一权利要求所述的方法，其中向所述患者施用所述化合物1的剂量持续至少约76周。
20.根据权利要求4至6中任一权利要求所述的方法，其中向所述患者施用所述化合物1的剂量持续至少约88周。
21.根据权利要求4至6中任一权利要求所述的方法，其中向所述患者施用所述化合物1的剂量持续至少约104周。
22.根据权利要求4至6中任一权利要求所述的方法，其中向所述患者施用所述化合物1的剂量持续至少约116周。
23.根据权利要求4至6中任一权利要求所述的方法，其中向所述患者施用所述化合物1的剂量持续至少约128周。
24.根据权利要求4至6中任一权利要求所述的方法，其中向所述患者施用所述化合物1的剂量持续至少约140周。
25.根据权利要求4至6中任一权利要求所述的方法，其中向所述患者施用所述化合物1的剂量持续至少约156周。
26.根据权利要求4至6中任一权利要求所述的方法，其中向所述患者施用所述化合物1的剂量持续至少约168周。
27.根据权利要求4至6中任一权利要求所述的方法，其中向所述患者施用所述化合物1的剂量持续至少约180周。
28.根据权利要求4至6中任一权利要求所述的方法，其中向所述患者施用所述化合物1的剂量持续至少约192周。
29.根据权利要求4至6中任一权利要求所述的方法，其中向所述患者施用所述化合物1的剂量持续至少约208周。
30.根据权利要求4至6中任一权利要求所述的方法，其中向所述患者施用所述化合物1的剂量持续至少约260周。
31.根据权利要求1至30中任一权利要求所述的方法，其中所述患者患有非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)。
32.根据权利要求1至30中任一权利要求所述的方法，其中所述患者患有透析依赖性慢性肾病(DD-CKD)。
33.根据权利要求1至32中任一权利要求所述的方法，其中所述患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。
34.根据权利要求33所述的方法，其中在施用化合物1的剂量之前，所述患者先前已在筛检期之前的约八周内或在筛检期期间用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。
35.根据权利要求33所述的方法，其中在施用化合物1的剂量之前，所述患者先前已在筛检期之前的约六周内或在筛检期期间用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。
36.根据权利要求34或35所述的方法，其中所述筛检期为至多约八周。
37.根据权利要求34或35所述的方法，其中所述筛检期为至多约6周。
38.根据权利要求34或35所述的方法，其中所述筛检期为至多约4周。
39.根据权利要求33至38中任一权利要求所述的方法，其中所述红血球生成刺激剂为依泊汀(epoetin)、阿法达贝泊汀(darbepoetin alfa；DA)或甲氧基聚乙二醇-倍他依泊汀(methoxy polyethylene glycol-epoetin beta)(聚乙二醇化倍他依泊汀)。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述依泊汀为阿法依泊汀(epoetin alfa)、倍他依泊汀、伽玛依泊汀(epoetin gamma)、卡巴依泊汀(epoetin kappa)或其组合。
41.根据权利要求39所述的方法，其中所述红血球生成刺激剂为阿法达贝泊汀。
42.根据权利要求39所述的方法，其中所述红血球生成刺激剂为甲氧基聚乙二醇-倍他依泊汀(聚乙二醇化倍他依泊汀)。
43.根据权利要求40所述的方法，其中所述患者先前已用阿法依泊汀以每周3次约10U/kg至约500U/kg的量治疗。
44.根据权利要求40所述的方法，其中所述患者先前已用阿法依泊汀以每周3次约10U/kg至约300U/kg的量治疗。
45.根据权利要求40所述的方法，其中所述患者先前已用阿法依泊汀以每周3次约50U/kg至约300U/kg的量治疗。
46.根据权利要求40所述的方法，其中所述患者先前已用阿法依泊汀以每周3次约50U/kg至约100U/kg的量治疗。
47.根据权利要求42所述的方法，其中所述患者先前已用聚乙二醇化倍他依泊汀以每两周一次约0.6mcg/kg至约1.20mcg/kg的剂量治疗。
48.根据权利要求42所述的方法，其中所述患者先前已用聚乙二醇化倍他依泊汀以每月一次约0.6mcg/kg至约1.20mcg/kg的剂量治疗。
49.根据权利要求42所述的方法，其中所述患者先前已用聚乙二醇化倍他依泊汀以每两周一次约0.6mcg/kg的剂量治疗。
50.根据权利要求42所述的方法，其中所述患者先前已用聚乙二醇化倍他依泊汀以每两周一次约1.2mcg/kg的剂量治疗。
51.根据权利要求39所述的方法，其中所述患者先前已用依泊汀以每周一次约≥4500IU的剂量治疗。
52.根据权利要求39所述的方法，其中所述患者先前已用依泊汀以约<4500IU的剂量治疗。
53.根据权利要求41所述的方法，其中所述患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每四周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。
54.根据权利要求41所述的方法，其中所述患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每两周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。
55.根据权利要求41所述的方法，其中所述患者先前已用阿法达贝泊汀(DA)以每周一次约0.45mcg/kg至约0.75mcg/kg的剂量治疗。
56.根据权利要求41所述的方法，其中所述患者先前已用阿法达贝泊汀以每周一次约≥15μg的剂量治疗。
57.根据权利要求41所述的方法，其中所述患者先前已用阿法达贝泊汀以每周一次约<15μg的剂量治疗。
58.根据权利要求1至32中任一权利要求所述的方法，其中所述患者先前未用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。
59.根据权利要求1至58中任一权利要求所述的方法，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1。
60.根据权利要求1至59中任一权利要求所述的方法，其中所述剂量包括约150mg化合物1。
61.根据权利要求1至59中任一权利要求所述的方法，其中所述剂量包括约300mg化合物1。
62.根据权利要求1至59中任一权利要求所述的方法，其中所述剂量包括约450mg化合物1。
63.根据权利要求1至59中任一权利要求所述的方法，其中所述剂量包括约600mg化合物1。
64.根据权利要求1至63中任一权利要求所述的方法，其中所述化合物1的剂量为每天一次施用。
65.根据权利要求1至63中任一权利要求所述的方法，其中所述化合物1的剂量为每周一次施用。
66.根据权利要求1至63中任一权利要求所述的方法，其中所述化合物1的剂量为每周三次施用。
67.根据权利要求1至59中任一权利要求所述的方法，其中所述剂量包括约300mg化合物1，且所述剂量为每天一次施用。
68.根据权利要求1至59中任一权利要求所述的方法，其中所述剂量包括约450mg化合物1，且所述剂量为每周三次施用。
69.根据权利要求1、4和9至68中任一权利要求所述的方法，其中所述患者的血红素水平为约8.0g/dL至约13.0g/dL。
70.根据权利要求1、4和9至68中任一权利要求所述的方法，其中所述患者的血红素水平为约8.0g/dL至约12.0g/dL。
71.根据权利要求1、4和9至68中任一权利要求所述的方法，其中所述患者的血红素水平为约8.0g/dL至约11.0g/dL。
72.根据权利要求1、4和9至68中任一权利要求所述的方法，其中所述患者的血红素水平为约9.0g/dL至约12.0g/dL。
73.根据权利要求1、4和9至68中任一权利要求所述的方法，其中所述患者的血红素水平为约9.5g/dL至约12.0g/dL。
74.根据权利要求1、4和9至68中任一权利要求所述的方法，其中所述患者的血红素水平为约9.0g/dL至约12.5g/dL。
75.根据权利要求7和9至68中任一权利要求所述的方法，其中所述患者的血红素水平为约<11.0g/dL。
76.根据权利要求7和9至68中任一权利要求所述的方法，其中所述患者的血红素水平为约>11.5g/dL。
77.根据权利要求7和9至68中任一权利要求所述的方法，其中所述患者的血红素水平为约≥9.5g/dL至约<11.0g/dL。
78.根据权利要求7和9至68中任一权利要求所述的方法，其中所述患者的血红素水平为约≥8.0g/dL至约<11.0g/dL。
79.根据权利要求7和9至68中任一权利要求所述的方法，其中所述患者的血红素水平为约≥12.0g/dL。
80.根据权利要求7和9至68中任一权利要求所述的方法，其中所述患者的血红素水平为约≥13.0g/dL。
81.根据权利要求1至80中任一权利要求所述的方法，其中所述患者的基线血红素水平为约<10g/dL。
82.根据权利要求1至80中任一权利要求所述的方法，其中所述患者的基线血红素水平为约≤9g/dL。
83.根据权利要求1至80中任一权利要求所述的方法，其中所述患者的基线血红素水平为约≤8g/dL。
84.根据权利要求2、5、9至68和81至83中任一权利要求所述的方法，其中所述血红素水平增加至约10.0-12.0g/dL。
85.根据权利要求2、5、9至68和81至83中任一权利要求所述的方法，其中所述血红素水平增加至约10.0-11.0g/dL。
86.根据权利要求2、5、9至68和81至83中任一权利要求所述的方法，其中所述血红素水平增加至约11.0-13.0g/dL。
87.根据权利要求7、9至68和81至83中任一权利要求所述的方法，其中所述方法包括如果所述患者的血红素(Hb)水平<10.0g/dL或>11.5g/dL，那么将所述剂量调节约150mg化合物1。
88.根据权利要求7、9至68和81至83中任一权利要求所述的方法，其中所述方法包括如果所述患者的血红素(Hb)水平<10.0g/dL或>12.5g/dL，那么将所述剂量调节约150mg化合物1。
89.根据权利要求7、9至68和81至83中任一权利要求所述的方法，其中所述方法包括如果所述患者的血红素(Hb)水平<10.0g/dL，那么将所述剂量调节约150mg化合物1。
90.根据权利要求89所述的方法，其中调节所述剂量包括将所述剂量增加约150mg化合物1。
91.根据权利要求7、9至68和81至83中任一权利要求所述的方法，其中所述方法包括如果所述患者的血红素(Hb)水平>11.5g/dL，那么将所述剂量调节约150mg化合物1。
92.根据权利要求91所述的方法，其中调节所述剂量包括将所述剂量降低约150mg化合物1。
93.根据权利要求7、9至68、81至83和87至92中任一权利要求所述的方法，其中调节所述剂量为至少每2周进行不超过一次。
94.根据权利要求7、9至68、81至83和87至92中任一权利要求所述的方法，其中调节所述剂量为至少每4周进行不超过一次。
95.根据权利要求7、9至68、81至83和87至92中任一权利要求所述的方法，其中调节所述剂量为至少每6周进行不超过一次。
96.根据权利要求8、9至68和81至83中任一权利要求所述的方法，其中降低所述剂量为至少每2周进行不超过一次。
97.根据权利要求3、6、9至68和81至83中任一权利要求所述的方法，其中将所述血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL。
98.根据权利要求3、6、9至68和81至83中任一权利要求所述的方法，其中将所述血红素水平维持或控制在约10.0-12.0g/dL。
99.根据权利要求3、6、9至68和81至83中任一权利要求所述的方法，其中将所述血红素水平维持或控制在约11.0-13.0g/dL。
100.根据权利要求3、6、9至68和81至83中任一权利要求所述的方法，其中将所述血红素水平维持或控制在约10.0-11.0g/dL。
101.根据权利要求1至100中任一权利要求所述的方法，其中所述患者的血清铁蛋白水平为约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％。
102.根据权利要求101所述的方法，其中所述患者的血清铁蛋白水平为约≥100ng/mL。
103.根据权利要求101所述的方法，其中所述患者的转铁蛋白饱和度(TSAT)为约≥20％。
104.根据权利要求101所述的方法，其中所述患者的血清铁蛋白水平为约≥100ng/mL且转铁蛋白饱和度(TSAT)为约≥20％。
105.根据权利要求1至104中任一权利要求所述的方法，其中所述患者的血清铁蛋白水平相对于基线水平降低。
106.根据权利要求1至105中任一权利要求所述的方法，其中所述患者为成年人。
107.根据权利要求1至106中任一权利要求所述的方法，其中所述患者≥18岁。
108.根据权利要求1至106中任一权利要求所述的方法，其中所述患者≥20岁。
109.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000111
或其药学上可接受的盐，持续至少约52周。
110.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000121
或其药学上可接受的盐，持续至少约52周，其中
所述剂量包括约150-600mg化合物1，且其中所述剂量为每天一次施用。
111.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000122
或其药学上可接受的盐，持续至少约52周，其中
所述剂量包括约150-600mg化合物1，且其中所述剂量为每周一次施用。
112.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000123
或其药学上可接受的盐，持续至少约52周，其中
所述剂量包括约150-600mg化合物1，且其中所述剂量为每周三次施用。
113.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000131
或其药学上可接受的盐，持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，且其中所述剂量为每天一次施用。
114.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000132
或其药学上可接受的盐，持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，且其中所述剂量为每周一次施用。
115.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000133
或其药学上可接受的盐，持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，且其中所述剂量为每周三次施用。
116.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000141
或其药学上可接受的盐，持续至少约53-260周，其中
所述剂量包括约150-600mg化合物1，且其中所述剂量为每天一次施用。
117.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000142
或其药学上可接受的盐，持续至少约53-260周，其中
所述剂量包括约150-600mg化合物1，且其中所述剂量为每周一次施用。
118.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000143
或其药学上可接受的盐，持续至少约53-260周，其中
所述剂量包括约150-600mg化合物1，且其中所述剂量为每周三次施用。
119.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000151
或其药学上可接受的盐，
其中所述患者的血红素水平为约8.0g/dL至约13.0g/dL。
120.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000152
或其药学上可接受的盐，
其中所述患者的血红素水平为约8.0g/dL至约13.0g/dL，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，且其中所述剂量为每天一次施用。
121.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000153
或其药学上可接受的盐，持续至少约52周，其中所述患者的血红素水平为约8.0g/dL至约13.0g/dL，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，且其中所述剂量为每天一次施用。
122.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000161
或其药学上可接受的盐，
其中所述患者的血红素水平为约8.0g/dL至约13.0g/dL，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，且其中所述剂量为每周一次施用。
123.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000162
或其药学上可接受的盐，
其中所述患者的血红素水平为约8.0g/dL至约13.0g/dL，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，且其中所述剂量为每周三次施用。
124.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000163
或其药学上可接受的盐，
其中所述患者的血红素水平为约8.0g/dL至约13.0g/dL，且其中所述患者的血清铁蛋白水平为约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％。
125.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000171
或其药学上可接受的盐，
其中所述患者的血红素水平为约8.0g/dL至约13.0g/dL，且其中所述患者的血清铁蛋白水平为约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，且其中所述剂量为每天一次施用。
126.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000172
或其药学上可接受的盐，
其中所述患者的血红素水平为约8.0g/dL至约13.0g/dL，且其中所述患者的血清铁蛋白水平为约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，且其中所述剂量为每周一次施用。
127.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000173
或其药学上可接受的盐，
其中所述患者的血红素水平为约8.0g/dL至约13.0g/dL，且其中所述患者的血清铁蛋白水平为约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，且其中所述剂量为每周三次施用。
128.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000181
或其药学上可接受的盐，获得所述患者的血红素(Hb)水平，且如果所述患者的血红素(Hb)水平<10.0g/dL或>11.5g/dL，那么将所述剂量调节约150mg化合物1。
129.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000182
或其药学上可接受的盐，获得所述患者的血红素(Hb)水平，且如果所述患者的血红素(Hb)水平<10.0g/dL或>12.5g/dL，那么将所述剂量调节约150mg化合物1。
130.一种用于增加患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向所述患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000183
或其药学上可接受的盐，持续至少约52周，且其中所述患者中的血红素水平自基线血红素水平增加至约10.0-13.0g/dL。
131.一种用于增加患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向所述患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000191
或其药学上可接受的盐，持续至少约52周，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，其中所述剂量为每天一次施用，且其中所述患者中的血红素水平自基线血红素水平增加至约10.0-13.0g/dL。
132.一种用于增加患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向所述患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000192
或其药学上可接受的盐，持续至少约52周，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，其中所述剂量为每周一次施用，且其中所述患者中的血红素水平自基线血红素水平增加至约10.0-13.0g/dL。
133.一种用于增加患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向所述患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000193
或其药学上可接受的盐，持续至少约52周，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，其中所述剂量为每周三次施用，且其中所述患者中的血红素水平自基线血红素水平增加至约10.0-13.0g/dL。
134.一种用于增加患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向所述患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000201
或其药学上可接受的盐，持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，其中所述剂量为每天一次施用，且其中所述患者中的血红素水平自基线血红素水平增加至约10.0-13.0g/dL。
135.一种用于增加患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的水平的方法，其包括向所述患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000202
或其药学上可接受的盐，持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，其中所述剂量为每周一次施用，且其中所述患者中的血红素水平自基线血红素水平增加至约10.0-13.0g/dL。
136.一种用于增加患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向所述患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000203
或其药学上可接受的盐，持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，其中所述剂量为每周三次施用，且其中所述患者中的血红素水平自基线血红素水平增加至约10.0-13.0g/dL。
137.一种用于增加患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向所述患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000211
或其药学上可接受的盐，持续至少约53-250周，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，其中所述剂量为每天一次施用，且其中所述患者中的血红素水平自基线血红素水平增加至约10.0-13.0g/dL。
138.一种用于增加患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向所述患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000212
或其药学上可接受的盐，持续至少约53-260周，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，其中所述剂量为每周一次施用，且其中所述患者中的血红素水平自基线血红素水平增加至约10.0-13.0g/dL。
139.一种用于增加患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向所述患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000213
或其药学上可接受的盐，持续至少约53-260周，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，其中所述剂量为每周三次施用，且其中所述患者中的血红素水平自基线血红素水平增加至约10.0-13.0g/dL。
140.一种用于增加患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向所述患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000221
或其药学上可接受的盐，
其中所述患者的基线血红素水平为约<10g/dL，且其中所述患者中的血红素水平自基线血红素水平增加至约10.0-13.0g/dL。
141.一种用于增加患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向所述患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000222
或其药学上可接受的盐，
其中所述患者的基线血红素水平为约<10g/dL，其中所述血红素水平增加至约10.0-13.0g/dL，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，且其中所述剂量为每天一次施用。
142.一种用于增加患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向所述患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000223
或其药学上可接受的盐，
其中所述患者的基线血红素水平为约<10g/dL，其中所述血红素水平增加至约10.0-13.0g/dL，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，且其中所述剂量为每周一次施用。
143.一种用于增加患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向所述患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000231
或其药学上可接受的盐，
其中所述患者的基线血红素水平为约<10g/dL，其中所述血红素水平增加至约10.0-13.0g/dL，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，且其中所述剂量为每周三次施用。
144.一种用于增加患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向所述患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000232
或其药学上可接受的盐，
其中所述患者的基线血红素水平为约<10g/dL，其中所述血红素水平增加至约10.0-13.0g/dL，且其中所述患者的血清铁蛋白水平为约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％。
145.一种用于增加患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向所述患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000241
或其药学上可接受的盐，
其中所述患者的基线血红素水平为约<10g/dL，其中所述血红素水平增加至约10.0-13.0g/dL，且其中所述患者的血清铁蛋白水平为约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，且其中所述剂量为每天一次施用。
146.一种用于增加患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向所述患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000242
或其药学上可接受的盐，
其中所述患者的基线血红素水平为约<10g/dL，其中所述血红素水平增加至约10.0-13.0g/dL，且其中所述患者的血清铁蛋白水平为约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，且其中所述剂量为每周一次施用。
147.一种用于增加患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向所述患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000243
或其药学上可接受的盐，
其中所述患者的基线血红素水平为约<10g/dL，其中所述血红素水平增加至约10.0-13.0g/dL，且其中所述患者的血清铁蛋白水平为约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，且其中所述剂量为每周三次施用。
148.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000251
或其药学上可接受的盐，持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周，其中所述患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。
149.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000252
或其药学上可接受的盐，持续至少约52周，其中
所述患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。
150.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000253
或其药学上可接受的盐，持续至少约52周，其中
所述患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，其中所述剂量包括约150-600mg，且其中所述剂量为每天一次施用。
151.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000261
或其药学上可接受的盐，持续至少约52周，其中所述患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，其中
所述剂量包括约150-600mg化合物1，且其中所述剂量为每周一次施用。
152.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000262
或其药学上可接受的盐，持续至少约52周，其中所述患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，其中
所述剂量包括约150-600mg化合物1，且其中所述剂量为每周三次施用。
153.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000263
或其药学上可接受的盐，持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周，其中所述患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，且其中所述剂量为每天一次施用。
154.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000271
或其药学上可接受的盐，持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周，其中所述患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，且其中所述剂量为每周一次施用。
155.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000272
或其药学上可接受的盐，持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周，其中所述患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，且其中所述剂量为每周三次施用。
156.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000273
或其药学上可接受的盐，持续至少约53-260周，其中所述患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗。
157.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000281
或其药学上可接受的盐，持续至少约53-260周，其中所述患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，其中
所述剂量包括约150-600mg化合物1，且其中所述剂量为每天一次施用。
158.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000282
或其药学上可接受的盐，持续至少约53-260周，其中所述患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，其中
所述剂量包括约150-600mg化合物1，且其中所述剂量为每周一次施用。
159.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000283
或其药学上可接受的盐，持续至少约53-260周，其中所述患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，其中
所述剂量包括约150-600mg化合物1，且其中所述剂量为每周三次施用。
160.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000291
或其药学上可接受的盐，其中所述患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
其中所述患者的血红素水平为约8.0g/dL至约13.0g/dL。
161.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000292
或其药学上可接受的盐，
其中所述患者的血红素水平为约8.0g/dL至约13.0g/dL，其中所述患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，且其中所述剂量为每天一次施用。
162.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000293
或其药学上可接受的盐，
其中所述患者的血红素水平为约8.0g/dL至约13.0g/dL，其中所述患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，且其中所述剂量为每周一次施用。
163.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000301
或其药学上可接受的盐，
其中所述患者的血红素水平为约8.0g/dL至约13.0g/dL，其中所述患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，且其中所述剂量为每周三次施用。
164.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000302
或其药学上可接受的盐，
其中所述患者的血红素水平为约8.0g/dL至约13.0g/dL，其中所述患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且其中所述患者的血清铁蛋白水平为约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％。
165.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000303
或其药学上可接受的盐，
其中所述患者的血红素水平为约8.0g/dL至约13.0g/dL，其中所述患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且其中所述患者的血清铁蛋白水平为约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，且其中所述剂量为每天一次施用。
166.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000311
或其药学上可接受的盐，
其中所述患者的血红素水平为约8.0g/dL至约13.0g/dL，其中所述患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且其中所述患者的血清铁蛋白水平为约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，且其中所述剂量为每周一次施用。
167.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000312
或其药学上可接受的盐，
其中所述患者的血红素水平为约8.0g/dL至约13.0g/dL，其中所述患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且其中所述患者的血清铁蛋白水平为约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，且其中所述剂量为每周三次施用。
168.一种用于维持或控制患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向所述患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000321
或其药学上可接受的盐，持续至少约52周，且其中将所述血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL。
169.一种用于维持或控制患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向所述患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000322
或其药学上可接受的盐，持续至少约52周，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，其中所述剂量为每天一次施用，且其中将所述血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL。
170.一种用于维持或控制患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向所述患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000323
或其药学上可接受的盐，持续至少约52周，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，其中所述剂量为每周一次施用，且其中将所述血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL。
171.一种用于维持或控制患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向所述患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000331
或其药学上可接受的盐，持续至少约52周，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，其中所述剂量为每周三次施用，且其中将所述血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL。
172.一种用于维持或控制患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向所述患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000332
或其药学上可接受的盐，持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，其中所述剂量为每天一次施用，且其中将所述血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL。
173.一种用于维持或控制患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向所述患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000333
或其药学上可接受的盐，持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，其中所述剂量为每周一次施用，且其中将所述血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL。
174.一种用于维持或控制患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向所述患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000341
或其药学上可接受的盐，持续至少约24、28、32、36、40、44、48或52周，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，其中所述剂量为每周三次施用，且其中将所述血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL。
175.一种用于维持或控制患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向所述患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000342
或其药学上可接受的盐，持续至少约53-260周，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，其中所述剂量为每天一次施用，且其中将所述血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL。
176.一种用于维持或控制患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向所述患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000343
或其药学上可接受的盐，持续至少约53-260周，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，其中所述剂量为每周一次施用，且其中将所述血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL。
177.一种用于维持或控制患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向所述患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000351
或其药学上可接受的盐，持续至少约53-260周，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，其中所述剂量为每周三次施用，且其中将所述血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL。
178.一种用于维持或控制患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向所述患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000352
或其药学上可接受的盐，
其中所述患者的基线血红素水平为约<10g/dL，且其中将所述血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL。
179.一种用于维持或控制患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向所述患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000353
或其药学上可接受的盐，
其中所述患者的基线血红素水平为约<10g/dL，其中将所述血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，且其中所述剂量为每天一次施用。
180.一种用于维持或控制患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向所述患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000361
或其药学上可接受的盐，
其中所述患者的基线血红素水平为约<10g/dL，其中将所述血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，且其中所述剂量为每周一次施用。
181.一种用于维持或控制患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向所述患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000362
或其药学上可接受的盐，
其中所述患者的基线血红素水平为约<10g/dL，其中将所述血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，且其中所述剂量为每周三次施用。
182.一种用于维持或控制患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向所述患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000363
或其药学上可接受的盐，
其中所述患者的基线血红素水平为约<10g/dL，其中将所述血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL，且其中所述患者的血清铁蛋白水平为约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％。
183.一种用于维持或控制患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向所述患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000371
或其药学上可接受的盐，
其中所述患者的基线血红素水平为约<10g/dL，其中将所述血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL，且其中所述患者的血清铁蛋白水平为约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，且其中所述剂量为每天一次施用。
184.一种用于维持或控制患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向所述患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000372
或其药学上可接受的盐，
其中所述患者的基线血红素水平为约<10g/dL，其中将所述血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL，且其中所述患者的血清铁蛋白水平为约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，且其中所述剂量为每周一次施用。
185.一种用于维持或控制患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者中的血红素水平的方法，其包括向所述患者经口施用一种剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000373
或其药学上可接受的盐，
其中所述患者的基线血红素水平为约<10g/dL，其中将所述血红素水平维持或控制在约10.0-13.0g/dL，且其中所述患者的血清铁蛋白水平为约≥100ng/mL和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)≥20％，其中所述剂量包括约150-600mg化合物1，且其中所述剂量为每周三次施用。
186.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用初始剂量的化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000381
或其药学上可接受的盐，其中
所述患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
化合物1的初始剂量是基于所述患者先前接受的所述ESA、所述患者先前接受的ESA的剂量、所述患者的血红素(Hgb)水平和/或所述患者的透析状态而选择。
187.一种用于治疗贫血的方法，其包括向患有与慢性肾病相关联或因其继发的贫血的患者经口施用化合物，即具有化合物1的结构的{[5-(3-氯苯基)-3-羟基吡啶-2-羰基]氨基}乙酸，
Figure FDA0003722552080000382
或其药学上可接受的盐，其中
所述患者先前已用红血球生成刺激剂(ESA)治疗，且
基于所述患者先前接受的ESA、所述患者先前接受的ESA的剂量、所述患者的血红素(Hgb)水平和/或所述患者的透析状态，所述患者在开始使用化合物1的治疗之后的约六周内接受增加的剂量的化合物1。
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