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Die vorliegende Erfindung betrifft feste pharmazeutische Ramipril umfassende Zusammensetzungen mit einem geeignet niedrigen Wassergehalt und Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzungen.
Beschreibung der Erfindung Die vorliegende Erfindung betrifft stabile pharmazeutische Ramipril enthaltende Zusammensetzungen und Verfahren zur Herstellung derartiger Zusammensetzungen. Bei Ramipril (1) handelt es sich um (2S,3aS,6aS)-1-((S)-N-((S)-1-Carboxy-3phenylpropyll-alanyl}octahydro-cyclopenta [b]pyrrol-2carbonsäure-1-ethylester. Ramipril wird unter anderem zur Behandlung von Bluthochdruck, Herzversagen und Nephropathie verwendet.
EMI1.1
Die Herstellung von Ramipril wurde in der EP 0 079 022 A2 beschrieben. Die Stabilität ist ein wichtiger Aspekt einer pharmazeutischen Zusammensetzung. Der Abbau von Ramipril erfolgt hauptsächlich auf zwei Wegen : Hydrolyse zu Ramiprildisäure [(2); die in der Europäischen Pharmakopöe beschriebene Verunreinigung E] und die Cyclisierung zur Ramiprildiketopiperazid [(3); die in der Europäischen Pharmakopöe beschriebene Verunreinigung D] .
EMI1.2
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Die in der EP 0 317 878 A1 veröffentlichte Information, die bei Beanspruchungsstabilitätstests von kommerziellen Ramiprilformulierungen (z.B. Delix) -erzeugten Daten und die intern während der Entwicklung eigener Formulierungen erzeugten Daten zeigen, dass die Hauptinstabilität von der Bildung des Diketopiperazids herrührt.
Tabelle 1 zeigt die Menge an Ramiprildiketopiperazid und Ramiprildisäure nach Lagerung von Delix@ 1,25 mg (Chargennummer C-423, stammt aus dem deutschen Markt) während 8 Wochen bei 40 C/75% relativer Luftfeuchtigkeit (RH).
Tabelle 1
EMI2.1
<tb> Ramiprildiketopiperazid <SEP> [%] <SEP> Ramiprildisäure <SEP> [%]
<tb>
<tb> 2,16 <SEP> 0,16 <SEP>
<tb>
Sofern nicht anders angegeben, werden Testwerte von Ramipril (1), Ramiprildisäure (2) und Ramiprildiketopiperazid (3) mit geeigneten HPLC-Verfahren, beispielsweise gemäss Beschreibung in der Europäischen Pharmakopöe 2001, Monographie "Ramipril", in Prozent generiert.
Die Europäische Pharmakopöe gibt eine Grenze von 0,5% für das Diketopiperazid an und unterstützt diese Grenze. Vorzugsweise ist die Stabilität einer kommerziellen Zusammensetzung so, dass nach einer dreimonatigen, vorzugsweise sechsmonatigen, Lagerung in einer gesteuerten Umgebung von 40 C/75% Luftfeuchtigkeit der Verlust des aktiven Wirkstoffs weniger als 5% ist und die Zunahme der Verunreinigungen vorzugsweise geringer ist als das Zweifache der in der relevanten Pharmakopöe angegebenen Menge, im Falle von Ramipril der in der Europäischen Pharmakopöe für die relevante Verunreinigung in dem aktiven Bestandteil angegebenen Menge.
In dem speziellen Fall von Ramipril sollte die Menge von Ramiprildiketopiperazid vorzugsweise nach einer Lagerung bei 40 C/75% Luftfeuchtigkeit während 3 Monaten, vorzugsweise 6 Monaten, 1,0% nicht übersteigen.
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Gemäss der EP 0 317 878 A1 ist es wohl dokumentiert, dass Rami- prilformulierungen, die nach Standardtechniken hergestellt wur- den, einen beträchtlichen Instabilitätsgrad zeigen. Hoechst ge- lang es, das Stabilitätsproblem zu überwinden, indem eine kom- merziell teure und technisch komplizierte Technik (Beschichten von Ramipril mit einem Polymer vor dem Verpressen) eingesetzt wurde. Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass diese Stabilitätsprobleme des Standes der Technik durch Anwenden phar- mazeutischer Standardtechniken bei geeigneter Steue- rung/Begrenzung des Wassergehalts in der Endformulierung über- wunden werden können. Es wurde festgestellt, dass die Stabilität bei den vorgeschlagenen Formulierungen und Verfahren gegenüber den gegenwärtig vermarkteten kommerziellen Formulierungen von Ramipril sogar noch verbessert ist.
Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass andere Ansätze des Standes der Technik zur Stabilisierung von ACE-Inhibitoren (Formulierungen mit Säuredo- noren, Formulierungen mit Natriumbicarbonat) keine geeignete stabile Formulierung lieferten, wenn nicht der Wassergehalt gleichzeitig geeignet gesteuert wurde. Darüber hinaus wurde überraschenderweise festgestellt, dass Testformulierungen mit gesteuertem Wassergehalt, die die Ansätze des Standes der Tech- nik nicht anwenden, sich als ebenso ausreichend stabil erweisen.
Obwohl der Focus der Versuche auf Tablettenformulierungen gelegt wurde, konnte gezeigt werden, dass das Prinzip auch genauso für Kapseln geeignet ist und auch für Sachets als geeignet angesehen wird. Die Cyclisierung von Ramipril zu Ramiprildiketopiperazid scheint direkt mit der Gegenwart von Feuchtigkeit in der Formu- lierung verbunden zu sein.
Folglich betrifft die vorliegende Erfindung eine feste pharma- zeutische Zusammensetzung, die (a) Ramipril und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hier- von und (b) ein oder mehrere pharmazeutische Streckmittel enthält,
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wobei die Zusammensetzung einen geeignet niedrigen Wassergehalt aufweist.
Feste pharmazeutische Zusammensetzungen gemäss der vorliegenden Erfindung umfassen Tabletten, Kapseln, Capsulets und Sachets.
Tabletten können geeignet beschichtet werden (filmbeschichtete Tabletten, Pillen). Kapselformulierungen können sowohl Weichkap- seln als auch Hartkapseln umfassen.
Die Form des Ramiprils und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon unterliegt keinen speziellen Einschränkungen und umfasst alle pharmazeutisch akzeptablen Anhydrate, Solvate, Hy- drate, kristallinen und amorphen Formen. Die Menge von Ramipril in der festen pharmazeutischen Zusammensetzung unterliegt keinen speziellen Einschränkungen und umfasst eine beliebige Menge, die pharmazeutisch wirksam ist.
Ein niedriger Wassergehalt kann durch eine Kombination von ge- eigneten Streckmitteln, die einen niedrigen Wassergehalt zeigen, von Verfahrensparametern, die eine Aufnahme von Feuchtigkeit während der Herstellung verhindern, und von einem geeigneten Verpackungsmaterial, das die Aufnahme von Feuchtigkeit während der Lagerung der Enddosierungsform über die Lagerungszeit hinweg verhindert, erreicht werden. Geeignete Streckmittel mit einem niedrigen Wassergehalt sind in am stärksten bevorzugter Weise spezielle Reinheitsgrade von mikrokristalliner Cellulose (z.B.
Avicel PH 112), Stärke (z. B. Stärke 1500 LM), Siliciumdioxid (z. B. Syloid AL-1 FP), Calciumhydrogenphosphat (z. B. Dicafos A, A Tab oder wasserfreies Emcompress), Lactose (z.B. Pharmatose DCL 21),Mannit, Perlitol, Calciumsulfat (z. B. Destab, Dri.e- rit), wobei die Streckmittel nicht auf die hier erwähnten Streckmittel eingeschränkt sein sollen, sondern sich auf all diejenigen erstrecken sollen, von denen kundgetan wird, dass sie Streckmittel mit einem niedrigen.
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Wassergehalt sind, einschliesslich Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Schmiermitteln, den Zerfall fördernden Mitteln, Farbmitteln usw. mit niedrigem Wassergehalt. In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann ein oder mehrere der Streckmittel vor Verwendung oder während des Herstellungsverfahrens getrocknet werden, um das erforderliche Niveau des Wassergehalts zu erreichen. Selbst wenn Streckmittel mit niedrigem Wassergehalt eingesetzt werden, ist die Mischung und die Endformulierung empfänglich, Feuchtigkeit während der Herstellung und während der Lagerung aufzunehmen. Eine Akkumulation von Luftfeuchtigkeit während der Verarbeitung kann geeigneterweise durch Durchführung der Herstellung unter gesteuerten Umweltbedingungen eingeschränkt werden.
Bevorzugt ist die Herstellung in einer Umgebung mit einer Luftfeuchtigkeit von 35% bei Umgebungstemperatur, vorzugsweise in einer Umgebung einer Luftfeuchtigkeit von 9 35% bei 30 C.
Eine Akkumulation von Feuchtigkeit während der Lagerung kann geeigneterweise durch Verwendung von Verpackungsmaterialien, die bekanntermassen gegenüber einem Eindringen von Luftfeuchtigkeit geeignet dicht sind, vermieden werden. Bevorzugte Verpackungsmaterialien sind Behälter einschliesslich Deckel aus Polyethylen und/oder Polypropylen und/oder Glas und Blister oder Strips aus Aluminium oder hochdichtem Polyethylen.
Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind folglich Packungen, die Zusammensetzungen mit einem geeignet niedrigen Wassergehalt umfassen, die mit Verpackungsmaterialien verpackt sind, die geeignet dicht gegenüber einem Eindringen von Luftfeuchtigkeit sind, vorzugsweise Verpackungsmaterialien gemäss den obigen Ausführungen.
Der Wassergehalt in der Zusammensetzung kann beispielsweise durch eine Verlust-beim-Trocknen (LOD) - und/oder Karl-Fischer (KF) -Analyse, wie sie dem Fachmann auf dem einschlägigen
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Fachgebiet wohl bekannt ist, bestimmt werden. Für die Bestimmung all der angegebenen Daten wurden die nachfolgend angegebenen Verfahren verwendet. Von diesen zwei Verfahren ist die KarlFischer-Analyse bekanntermassen besser reproduzierbar und genauer. Somit ist die Karl-Fischer-Analyse das bevorzugte Verfahren zur Bestimmung des Wassergehalts in pharmazeutischen Formulierungen.
LOD : Für Tablettenformulierungen werden die Tabletten in einem Mörser mit einem Pistill zu Pulver zerstossen. Für Kapsel- oder Sachetformulierungen wird der Inhalt der Kapsel oder des Sachets ausgeleert. Der Verlust beim Trocknen wird auf einer Feuchtigkeitswaage, z.B. Mettler LP 16, unter Verwendung von etwa 1,0 g der Probe bestimmt. Das Gemisch wird gleichmässig auf der Wägeplatte der Feuchtigkeitswaage verteilt. Die Wägeplatte wird auf 80 C vorerwärmt und das Gemisch wird anschliessend 15 min bei 80 C getrocknet.
KF : Für Tablettenformulierungen werden Tabletten in einem Mörser mit einem Pistill zu Pulver zerstossen. Für Kapsel- oder Sachetformulierungen wird der Inhalt der Kapsel oder des Sachets ausgeleert. Der Wassergehalt wird mit einer automatisierten KFVorrichtung, beispielsweise Metrohm 784 KFP Titrino, unter Verwendung eines herkömmlichen Karl-Fischer-Reagens unter Verwendung von 0,1 g der Probe bestimmt.
Die Herstellung des Produkts mit herkömmlichen Streckmitteln führt zu einer beträchtlich hohen Verringerung von Ramipril und Erhöhung von Ramiprildiketopiperazid bei der Lagerung. In der EP 0 317 878 A1 wurde die Erhöhung von Ramiprildiketopiperazid auf 22,8% nach 6 Monaten bei 40 C/70% relativer Luftfeuchtigkeit und die Verringerung von Ramipril hinunter auf 20% nach 6 Monaten bei 40 C mechanischer Beanspruchung zugeschrieben und folglich wurde der wirksame Bestandteil beschichtet, um ihn vor mechanischer Beanspruchung zu schützen.
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Kommerzielle Formulierungen von Ramipril können als Referenz für mit herkömmlichen Streckmitteln hergestellte und normale Niveaus eines Wassergehalts zeigende Formulierungen genommen werden.
Ergebnisse mit kommerziellen Formulierungen von Ramipril, die mit einer LOD-Analyse und KF-Analyse erhalten wurden, sind in den Tabellen 2 und 3 angegeben.
Tabelle 2
Wassergehalt der ursprünglichen Formulierung gemäss Bestimmung mittels KF-Analyse
EMI7.1
<tb> Produkt- <SEP> Chargen- <SEP> Starke <SEP> Formulierung <SEP> Land <SEP> Wasser-
<tb>
<tb> name <SEP> Nummer <SEP> Gehalt
<tb>
<tb> (Gew.-%)
<tb>
<tb> Delix <SEP> 40A428 <SEP> 2,5 <SEP> mg <SEP> Tabletten <SEP> Deutschland <SEP> 8,00
<tb>
<tb> Delix <SEP> 40A475 <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> Tabletten <SEP> Deutschland <SEP> 7,34
<tb>
<tb> Delix <SEP> 1W425 <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> Tabletten <SEP> Deutschland <SEP> 7,24
<tb>
<tb> Protect
<tb>
<tb> Tritace <SEP> W245 <SEP> 1,25 <SEP> mg <SEP> Kapsel <SEP> Österreich <SEP> 11,07
<tb>
<tb> Tritace <SEP> A232 <SEP> 2,5 <SEP> mg <SEP> Kapsel <SEP> Österreich <SEP> 10,03
<tb>
<tb> Tritace <SEP> A228 <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> Kapsel <SEP> Österreich <SEP> 9,
95
<tb>
<tb> Tritace <SEP> W429 <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> Tabletten <SEP> Österreich <SEP> 7,78
<tb>
Tabelle 3 Wassergehalt der ursprünglichen Formulierung gemäss Bestimmung mittels LOD-Analyse
EMI7.2
<tb> Produkt- <SEP> Chargen- <SEP> Starke <SEP> Formulierung <SEP> Land <SEP> Wasser-
<tb>
<tb>
<tb> name <SEP> Nummer <SEP> Gehalt
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> (Gew.-%)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Delix# <SEP> 40A428 <SEP> 2,5 <SEP> mg <SEP> Tabletten <SEP> Deutschland <SEP> 6,37%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Delix# <SEP> 40A475 <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> Tabletten <SEP> Deutschland <SEP> 6,11%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Delix# <SEP> 1W425 <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> Tabletten <SEP> Deutschland <SEP> 5,97%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Protect
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Tritace <SEP> W245 <SEP> 1,25 <SEP> mg <SEP> Kapsel <SEP> Osterreich <SEP> 9,
52%
<tb>
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
<tb> Tritace# <SEP> A232 <SEP> 2,5 <SEP> mg <SEP> @ <SEP> Kapsel <SEP> Osterreich <SEP> 8,68%
<tb>
<tb> Tritace@ <SEP> A228 <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> Kapsel <SEP> Osterreich <SEP> 8,40%
<tb> Tritace@ <SEP> W429 <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> Tabletten <SEP> Osterreich <SEP> 6,70%
<tb>
Dieser Typ der Formulierung ist lediglich stabil, wenn Ramipril durch eine Polymerbarriere von den wasserhaltigen Streckmitteln getrennt wird. Die Wirkung der Barriere wurde gemäss EP 0 317 878 A1 einer geringeren mechanischen Beanspruchung während des Verpressens zugeschrieben, gemäss unseren überraschenden Erkenntnissen kann sie jedoch einer Minimierung des Kontakts von Ramipril mit Wasser bei der Lagerung über die Lagerungszeit hinweg zugeschrieben werden.
In den Beispielen 3 und 4 generierte Stabilitätsergebnisse zeigen die bessere Stabilität der Formulierungen mit niedrigem Wassergehalt (Tabelle 4).
Tabelle 4
Stabilität von Ramipril in Tabletten als Funktion des
Wassergehalts
EMI8.2
<tb> Untersuchung <SEP> von <SEP> Ramipril <SEP> [%]
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> 3 <SEP> Beispiel <SEP> 4
<tb>
<tb>
<tb> (Wassergehalt <SEP> mittels <SEP> (Wassergehalt <SEP> mittels
<tb>
<tb>
<tb> LOD-Analyse <SEP> : <SEP> 2,71 <SEP> Gew.-%) <SEP> LOD-Analyse:
<SEP> 6,60 <SEP> Gew.-%)
<tb>
<tb>
<tb> Zu <SEP> Beginn <SEP> 101,11 <SEP> 97,85
<tb>
<tb>
<tb> Nach <SEP> 102,23 <SEP> 90,73
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> Woche
<tb>
<tb>
<tb> Nach <SEP> 99,90 <SEP> - <SEP>
<tb>
<tb>
<tb> 2 <SEP> Wochen
<tb>
<tb>
<tb> Nach <SEP> 101,21 <SEP> - <SEP>
<tb>
<tb>
<tb> 4 <SEP> Wochen
<tb>
<Desc/Clms Page number 9>
Neben der Wahl von Streckmitteln mit niedrigem Wassergehalt ist die Durchführung der Herstellung in einer Umgebung mit einer ausreichend niedrigen relativen Luftfeuchtigkeit gemäss Demonstration in dem beigefügten Beispiel essentiell. Eine gemäss Beispiel 1 hergestellte Mischung wurde gut definierten Umweltbedingungen einer relativen Luftfeuchtigkeit bei Umgebungstemperatur bis zu 6 h ausgesetzt.
Lediglich bei Beibehaltung der relativen Luftfeuchtigkeit bei etwa 30% konnte die anfängliche Beladung mit Feuchtigkeit beibehalten werden.
Bei Umgebungsluftfeuchtigkeitsniveaus (50% bis 60%) nahm die Mischung signifikant bereits nach 2 h Feuchtigkeit auf (Tabelle 5). Wenn man bedenkt, dass normale Verarbeitungszeiten für pharmazeutische Produkte in einem Bereich von 8 h bis zu 1 Woche liegen, wird die Steuerung dieses Parameters essentiell.
Tabelle 5
Wasseraufnahme in Tabletten als Funktion der relativen
Luftfeuchtigkeit während der Herstellung
EMI9.1
<tb> Zeit <SEP> 30% <SEP> relative <SEP> 50% <SEP> bis <SEP> 60 <SEP> % <SEP> 70% <SEP> relative
<tb>
<tb>
<tb> [h] <SEP> Luftfeuchtigkeit <SEP> relative <SEP> Luftfeuchtigkeit
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Luftfeuchtigkeit
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> LOD <SEP> KF <SEP> LOD <SEP> KF <SEP> LOD <SEP> KF
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> [Gew.-%] <SEP> [Gew.-%] <SEP> [Gew.-%] <SEP> [Gew.-%] <SEP> [Gew.-%] <SEP> {Gew.-%]
<tb>
<tb>
<tb> 2 <SEP> 3, <SEP> 21 <SEP> 4, <SEP> 09 <SEP> 5,31 <SEP> 6, <SEP> 60 <SEP> 5,79 <SEP> 6,87
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 4 <SEP> 3, <SEP> 19 <SEP> 5,33 <SEP> 5,41 <SEP> 6,62 <SEP> 7,49 <SEP> 7,70
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 6 <SEP> 3,51 <SEP> 4, <SEP> 24 <SEP> 5,91 <SEP> 6,67 <SEP> 7,90 <SEP> 8,
46
<tb>
Der dritte Faktor zur Steuerung der Luftfeuchtigkeit in dem Endprodukt besteht darin, die Aufnahme von Feuchtigkeit während der Lagerung zu verhindern. Es ist gut bekannt, dass die Lagerung der Produkte in den Behältern einschliesslich Deckel aus Polypropylen und/oder Polyethylen und/oder Glas oder in Blistern und/oder Strips aus Aluminium oder hoch dichtem Polyethylen
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verhindert, dass diese während der Lagerung über die Lagerungszeit hinweg Feuchtigkeit aufnehmen. Tabelle 6 zeigt die Aufnahme von Feuchtigkeit von gemäss Beispiel 1 hergestellten und bei 40 C/75% relativer Luftfeuchtigkeit in verschiedenen Verpackungsmaterialien gelagerten Tabletten.
Während Trilaminat (PVD/PE/PVDC 250 u/25 u/90 gsm und Aluminiumfolie 20 pm)Blisterpackungen ein Sättigungsniveau bereits nach 1 Monat erreichen, zeigen Polypropylenbehälter mit Polyethylendeckel und Alu/Alustrips keine Erhöhung des Wassergehalts über bis zu 6 Monate.
Tabelle 6
Wassergehalt als Funktion des Verpackungsmaterials
EMI10.1
<tb> Zeit <SEP> LOD <SEP> [Gew.-%J
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> [Monate]
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> PVC/PE/PVDC <SEP> 250 <SEP> Alu/Alu <SEP> 40 <SEP> um <SEP> Polypropylen-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> u/25 <SEP> u/ <SEP> 90 <SEP> gsm <SEP> Strippackung <SEP> behälter <SEP> mit
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> und <SEP> Polyethylen-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Aluminiumfolie <SEP> deckel
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 20 <SEP> pm
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Blisterpackung
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 0 <SEP> 3,29 <SEP> 3, <SEP> 29 <SEP> 3, <SEP> 29 <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> 5,70 <SEP> 3,51 <SEP> - <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 2 <SEP> 5,79 <SEP> 2,61 <SEP> - <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3- <SEP> 2,30 <SEP> 2,
81
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 6- <SEP> 1,93 <SEP> 2,79
<tb>
Eine Anwendung der oben genannten Prinzipien liefert verlässlich Zusammensetzungen mit einem geeignet niedrigen Wassergehalt, vorzugsweise von weniger als 4,0 Gew.-%, am stärksten bevorzugt von weniger als 3,0 Gew. -%, gemäss Bestimmung mittels LOD- Analyse, oder von weniger als 5,5 Gew.-%, in am stärksten bevorzugter Weise von weniger als 4,5 Gew.-%, gemäss Bestimmung
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mittels KF-Analyse. Durch Anwendung geeigneter Verpackungstechniken kann der Feuchtigkeitsgehalt in der Formulierung geeignet niedrig gehalten werden.
Es wurde überraschenderweise beobachtet, dass diese pharmazeutischen Zusammensetzungen sich unter beschleunigten Testbedingungen lediglich dann als ausreichend stabil erwiesen, wenn der Wassergehalt niedrig ist. Gleichzeitig mit einer Zunahme der Feuchtigkeit erfolgte ein Abbau zu Diketopiperazid.
Arbeitsbeispiele: Beispiel 1: Während des Herstellungsverfahrens wurden Umweltbedingungen von 30% relative Luftfeuchtigkeit/30 C gehalten. Gemahlenes Glycinhydrochlorid (0,300 kg) wird mit Ramipril (0,125 kg), mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH 112,7,125 kg), Kieselgallerte (Syloid AL-1-FP, 0,800 kg) und vorgelatinisierter Stärke (Stärke 1500 LM, 0,450 kg) trocken vermischt, worauf das erhaltene Gemisch mit Glycerindibehenat (Compritol ATO 888, 0,200 kg) trocken vermischt und verpresst wurde. Man erhielt 100. 000 Tabletten, die jeweils 1,25 mg Ramipril enthielten.
Für die beigefügte Stabilitätsuntersuchung werden die Tabletten sofort in PVC/PE/PVDC 250 u/25 / 90 gsm und Aluminiumfolie 20 um Blisterpackungen und Alu/Alu 40 um Strips verpackt. Die Proben werden einem Stabilitätstest bei 40 C/75% relativer Luftfeuchtigkeit unterzogen. Die LOD-Analyse der Tabletten nach Herstellung liefert 3,19 Gew.-%.
Tabelle 7
Stabilität und Wassergehalt als Funktion des
Verpackungsmaterials
EMI11.1
<tb> Verpackun <SEP> Alu/Alu <SEP> 40 <SEP> um <SEP> PVC/PE/PVOC <SEP> 250 <SEP> /25 <SEP> u/ <SEP> 90 <SEP> gsm
<tb>
<tb> g <SEP> Strippackung <SEP> und <SEP> Aluminiumfolie <SEP> 20 <SEP> um
<tb>
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
<tb> Blisterpackung
<tb>
<tb>
<tb> Zeit <SEP> LOD <SEP> Ramipril <SEP> Diketo- <SEP> LOD <SEP> Ramipril <SEP> Diketo- <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> [Monate] <SEP> [Gew.-%] <SEP> [%] <SEP> piperazid <SEP> [Gew.-%] <SEP> [%] <SEP> piperazid
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> [%] <SEP> [%]
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 0 <SEP> 3,19 <SEP> 98, <SEP> 68 <SEP> 0,12 <SEP> 3,19 <SEP> 98, <SEP> 68 <SEP> 0,12
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 2 <SEP> 2, <SEP> 91 <SEP> 97,87 <SEP> 0,12 <SEP> 5,81 <SEP> 65, <SEP> 63 <SEP> 9, <SEP> 68 <SEP>
<tb>
Beispiel 1 zeigt,
dass mit Glycinhydrochlorid hergestellte pharmazeutische Zusammensetzungen sich unter beschleunigten Testbedingungen als ausreichend stabil erweisen, wenn der Wassergehalt niedrig ist, sie sich jedoch als instabil erweisen, wenn der Wassergehalt auf normale Niveaus von Feuchtigkeit in den pharmazeutischen Formulierungen ansteigt.
Beispiel 2: Während des Herstellungsverfahrens werden Umweltbedingungen von 30% relativer Luftfeuchtigkeit/30 C gehalten. Gemahlenes Glycinhydrochlorid (0,300 kg) wird mit Ramipril (0,500 kg), mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH 112,29,36 kg), Kieselgallerte (Syloid AL-1-FP, 3,200 kg), vorgelatinisierter Stärke (Stärke 1500 LM, 1,800 kg) und Eisenoxidrot (0,040 kg) trocken vermischt, worauf das erhaltene Gemisch mit Glycerindibehenat (Compritol ATO 888,0,800 kg) trocken vermischt und verpresst wird, wobei 100.000 Tabletten, die jeweils 5 mg Ramipril enthalten, erhalten werden. Diese werden sofort in PVC/PE/PVDC 250 p/25 u/90 gsm und Aluminiumfolie 20 \im Blisterpackungen, Alu/Alu 40 pm Strips und Polypropylenbehälter mit Polyethylendeckel verpackt.
Die LOD-Analyse der Tabletten nach Herstellung liefert 3,19 Gew.-%.
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Tabelle 8
Stabilität von Ramipril (1), Erzeugung von Ramiprildiketopiperazid (3) und Wassergehalt als Funktion des Verpackungsmaterials
EMI13.1
<tb> Packung <SEP> PVC/PE/PVDC <SEP> Alu/Alu <SEP> 40 <SEP> um <SEP> Polypropylen-
<tb>
<tb> 250 <SEP> /25 <SEP> p/90 <SEP> gsm <SEP> Stripverpackung <SEP> Behälter <SEP> mit
<tb>
<tb>
<tb> und <SEP> Aluminium- <SEP> Polyethylen-
<tb>
<tb>
<tb> folie <SEP> 20 <SEP> um <SEP> Deckel
<tb>
<tb>
<tb> Blisterverpackung
<tb>
<tb>
<tb> Zeit <SEP> LOD <SEP> (1) <SEP> (3) <SEP> LOD <SEP> (1) <SEP> (3) <SEP> LOD <SEP> (1) <SEP> (3)
<tb>
<tb>
<tb> [Monate] <SEP> [Gew.- <SEP> [%] <SEP> [%] <SEP> [Gew.- <SEP> [%] <SEP> [%] <SEP> [Gew.%] <SEP> [%] <SEP> [%]
<tb>
<tb>
<tb> %] <SEP> %]
<tb>
<tb>
<tb> 0 <SEP> 2,41 <SEP> 99,78 <SEP> 0,14 <SEP> 2,41 <SEP> 99,78 <SEP> 0,14 <SEP> 2,41 <SEP> 99,78 <SEP> 0,
14
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> 3,97 <SEP> 99,56 <SEP> 0,09 <SEP> 1,90 <SEP> 100,88 <SEP> 0,12 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 2 <SEP> 4,71 <SEP> 92,54 <SEP> 3,89 <SEP> 2,11 <SEP> 101,61 <SEP> 0,18 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb>
<tb>
<tb> 3 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 1,50 <SEP> 99,34 <SEP> 0,16 <SEP> 2,19 <SEP> 99,43 <SEP> 0,15
<tb>
<tb>
<tb> 6 <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb>
Beispiel 2 unterstützt die Ergebnisse von Beispiel 1.
Insbesondere zeigt Beispiel 2, dass eine niedrige Feuchtigkeit aufweisende Zusammensetzungen Diketopiperazidniveaus beibehalten, die weit unter der Grenze von 0,5% gemäss Angabe in der Europäischen Pharmakopöe liegen und weit unter den für eine kommerzielle Ramiprilformulierung (Delix# 1,25 mg, Chargennummer C-423, stammt aus dem deutschen Markt, 2,16% Diketopiperazid) liegen.
Beispiel 3: Analog zu Beispiel 1 werden Aluminiumstrips, die Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung enthalten, hergestellt : (1,25 mg), mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 112, 50,32 mg), Kieselgallerte (Syloid AL-l-FP, 4,6 mg), Lactose (Lactose DCL- 21,37 mg), Glycerindibehenat Compritol ATO 888,1,83 mg) im Labormassstab bei Umgebungsumweltbedingungen. Die Tabletten
<Desc/Clms Page number 14>
werden in Alu/Alu 40 um Strips verpackt und einer Stabilitätsuntersuchung bei 40 C/75% relativer Luftfeuchtigkeit unterzogen. Die LOD-Analyse der Tabletten nach Herstellung liefert 2,71 Gew.-%.
Tabelle 9
Stabilität bei niedrigem Wassergehalt
EMI14.1
<tb> Ramipril <SEP> [%]
<tb>
<tb> Zu <SEP> Beginn <SEP> 101,11
<tb>
<tb> Nach <SEP> 1 <SEP> Woche <SEP> 102,23 <SEP>
<tb>
<tb> Nach <SEP> 2 <SEP> Wochen <SEP> 99,90 <SEP>
<tb>
<tb> Nach <SEP> 4 <SEP> Wochen <SEP> 101,21 <SEP>
<tb>
Beispiel 3 zeigt, dass mit geeigneten Streckmitteln hergestellte und stabilisierende Mittel des Standes der Technik nicht enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen keinerlei signifikanten Abbau über 4 Wochen bei Lagerung unter beschleunigten Testbedingungen zeigen.
Beispiel 4: In Analogie zu Beispiel 1 werden Aluminiumstrips, die Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung enthalten, hergestellt: Ramipril (1,25 mg), Stärke (Stärke 1500, 20,32 mg), Siliciumdioxid (Aerosil 200, 1,00 mg), Lactose (Lactose DCL-21, 78,00 mg), Ac-Di-Sol (4,00 mg) und Sterotex (1,80 mg) im Labormassstab bei Umgebungsumweltbedingungen. Die Tabletten werden in Alu/Alu 40 um Strips verpackt und einem Stabilitätstest bei 40 C/75% relativer Luftfeuchtigkeit unterzogen. Die LOD-Analyse -der Tabletten nach Herstellung liefert 6,60 Gew.-%.
<Desc/Clms Page number 15>
Tabelle 10 Stabilität bei hohem Wassergehalt
EMI15.1
<tb> Ramipril <SEP> [%]
<tb>
<tb> Zu <SEP> Beginn <SEP> 97,85
<tb>
<tb> Nach <SEP> 1 <SEP> Woche <SEP> 90,73 <SEP>
<tb>
<tb> Nach <SEP> 2 <SEP> Wochen-
<tb>
<tb> Nach <SEP> 4 <SEP> Wochen-
<tb>
Beispiel 4 zeigt, dass mit herkömmlichen Streckmitteln hergestellte und Stabilisierungsmittel des Standes der Technik nicht enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen sich bei Lagerung unter beschleunigten Testbedingungen nicht als stabil erweisen. Bereits nach 1 Woche Lagerung nahm der Gehalt an Ramipril um mehr als 5% ab.
Beispiel 5: Im Labormassstab bei Umgebungsumweltbedingungen werden Ramipril (1,25 mg) und Stärke (Stärke 1500,138,75 mg) enthaltende Kapseln durch Trockenvermischen von Ramipril und Stärke 1500 und Abfüllen der Mischung in herkömmliche Hartgelatinekapseln hergestellt. Die Kapseln werden in Alu/Alu 40 um Strips verpackt und einer Stabilitätsuntersuchung bei 40 C/75% relativer Luftfeuchtigkeit unterzogen. Die LOD-Analyse der Kapseln liefert 8,27 Gew.-%.
<Desc/Clms Page number 16>
Tabelle 11 Stabilität bei hohem Wassergehalt
EMI16.1
<tb> Diketopiperazid <SEP> [%]
<tb>
<tb> Zu <SEP> Beginn <SEP> 0,15
<tb>
<tb> Nach <SEP> 1 <SEP> Woche <SEP> 0,81 <SEP>
<tb>
<tb> Nach <SEP> 2 <SEP> Wochen-
<tb>
<tb> Nach <SEP> 4 <SEP> Wochen <SEP> 2,14
<tb>
<tb> Nach <SEP> 6 <SEP> Wochen <SEP> 3,93 <SEP>
<tb>
Beispiel 5 zeigt, dass Kapselformulierungen, die ein herkömmliches Niveau eines Wassergehalts zeigen, sich bei Lagerung unter beschleunigten Testbedingungen nicht als stabil erweisen. Nach 6wöchiger Lagerung bei beschleunigten Testbedingungen erhöhte sich der Gehalt an Diketopiperazid auf 4%.
Beispiel 6: In Analogie zu Beispiel 5 werden Aluminiumstrips, die Kapseln mit der folgenden Zusammensetzung enthalten, hergestellt: Ramipril (1,25 mg), Stärke (Stärke 1500 LM, 37,00 mg) und Perlitol (148,75 mg) werden vermischt und die Mischung wird im Labormassstab bei Umgebungsumweltbedingungen in herkömmliche Kapseln gefüllt. Die Kapseln werden in Alu/Alu 40 um Strips verpackt und einer Stabilitätsuntersuchung bei 40 C/75% relativer Luftfeuchtigkeit unterzogen. Die LOD-Analyse der Kapseln liefert 5,79 Gew.-%.
<Desc/Clms Page number 17>
Tabelle 12 Stabilität bei hohem Wassergehalt
EMI17.1
<tb> Diketopiperazid <SEP> [%]
<tb>
<tb> Zu <SEP> Beginn <SEP> 0,19
<tb>
<tb> Nach <SEP> 1 <SEP> Woche <SEP> 0,81 <SEP>
<tb>
<tb> Nach <SEP> 2 <SEP> Wochen-
<tb>
<tb> Nach <SEP> 4 <SEP> Wochen <SEP> 1,23
<tb>
<tb> Nach <SEP> 6 <SEP> Wochen <SEP> 3,01 <SEP>
<tb>
Beispiel 6 unterstützt die Erkenntnisse von Beispiel 5. Eine LOD-Analyse über 5 Gew.-% gewährleistet keine ausreichend stabile Formulierung. Ein signifikanter Trend hin auf eine Stabilisierung bei verringerter Feuchtigkeitsbeladung ist naheliegend.
Beispiel 7: In Analogie zu Beispiel 5 werden Aluminiumstrips, die Kapseln mit der folgenden Zusammensetzung enthalten, hergestellt: Ramipril (1,25 mg), mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101, 71,48 mg), Stärke (Stärke 1500, 20,47 mg) und Arginin (1,80 mg) werden vermischt und die Mischung wird im Labormassstab bei Umgebungsumweltbedingungen in herkömmliche Kapseln gefüllt. Die Kapseln werden in Alu/Alu 40 um Strips verpackt und einer Stabilitätsuntersuchung bei 40 C/75% relativer Luftfeuchtigkeit unterzogen. Die LOD-Analyse der Kapseln liefert 3,24 Gew.-%.
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Tabelle 13 Stabilität bei niedrigem Wassergehalt
EMI18.1
<tb> Diketopiperazid <SEP> [%]
<tb>
<tb> Zu <SEP> Beginn <SEP> 0,71
<tb>
<tb> Nach <SEP> 1 <SEP> Woche <SEP> 0,23 <SEP>
<tb>
<tb> Nach <SEP> 2 <SEP> Wochen-
<tb>
<tb> Nach <SEP> 4 <SEP> Wochen <SEP> 0,32 <SEP>
<tb>
Beispiel 7 zeigt, dass Kapselformulierungen, die ein niedriges Niveau eines Wassergehalts aufweisen, sich bei Lagerung bei beschleunigten Testbedingungen gegenüber einer Cyclisierung des wirksamen Bestandteils zu Diketopiperazid als beträchtlich stabil erweisen. Die Beispiele 5,6 und 7 zeigen, dass das Prinzip der Stabilisierung von Ramiprilformulierungen durch Ausschluss von Feuchtigkeit in der Formulierung ebenso für Kapselformulierungen gilt. Der Test auf Ramipril verbleibt ebenso über 95%.