-
Die vorliegende Erfindung betrifft
feste pharmazeutische Ramipril umfassende Zusammensetzungen mit
einem geeignet niedrigen Wassergehalt.
-
Beschreibung der Erfindung
-
Die vorliegende Erfindung betrifft
stabile pharmazeutische. Ramipril enthaltende Zusammensetzungen.
Bei Ramipril (1) handelt es sich um (2S,3aS,6aS)-1-{(S)-N-([(S)-1-Carboxy-3-phenylpropyl]-a1anyl}octahydro-cyclopenta[b]pyrrol-2-carbonsäure-l-ethylester.
Ramipril wird unter anderem zur Behandlung von Bluthochdruck, Herzversagen
und Nephropathie verwendet.
-
-
Die Herstellung von Ramipril wurde
in der
EP 0 079 022
A2 beschrieben. Die Stabilität ist ein wichtiger Aspekt
einer pharmazeutischen Zusammensetzung. Der Abbau von Ramipril erfolgt
hauptsächlich
auf zwei Wegen: Die Hydrolyse zu Ramiprildisäure [(2); die in der Europäischen Pharmakopöe beschriebene
Verunreinigung E] und die Cyclisierung zur Ramiprildiketopiperazid
[(3); die in der Europäischen
Pharmakopöe
beschriebene Verunreinigung D] .
-
-
-
Die in der
EP 0 314 878 A1 veröffentlichte
Information, die bei Beanspruchungsstabilitätstests von kommerziellen Ramiprilformulierungen
(z.B. Delix
®)
erzeugten Daten und die intern während
der Entwicklung eigener Formulierungen erzeugten Daten zeigen, dass
die Hauptinstabilität
von der Bildung des Diketopiperazids herrührt. Tabelle 1 zeigt die Menge
an Ramiprildiketopiperazid und Ramiprildisäure nach Lagerung von Delix
® 1,25
mg (Chargennummer C-423, stammt aus dem deutschen Markt) während 8
Wochen bei 40°C/75% relativer
Luftfeuchtigkeit (RH).
-
-
Sofern nicht anders angegeben, werden
Testwerte von Ramipril (1), Ramiprildisäure (2) und Ramiprildiketopiperazid
(3) mit geeigneten HPLC-Verfahren, beispielsweise gemäß Beschreibung
in der Europäischen Pharmakopöe 2001,
Monographie „Ramipril",
in Prozent generiert.
-
Die Europäische Pharmakopöe gibt eine
Grenze von 0,5% für
das Diketopiperazid an und unterstützt diese Grenze. Vorzugsweise
ist die Stabilität
einer kommerziellen Zusammensetzung so, dass nach einer dreimonatigen,
vorzugsweise sechsmonatigen, Lagerung in einer gesteuerten Umgebung
von 40°C/75%
Luftfeuchtigkeit der Verlust des aktiven Wirkstoffs weniger als
5% ist und die Zunahme der Verunreinigungen vorzugsweise geringer
ist als das Zweifache der in der relevanten Pharmakopöe angegebenen
Menge, im Falle von Ramipril der in der Europäischen Pharmakopöe für die relevante
Verunreinigung in dem aktiven Bestandteil angegebenen Menge . In
dem speziellen Fall von Ramipril sollte die Menge von Ramiprildiketopiperazid vorzugsweise
nach einer Lagerung bei 40°C/75%
Luftfeuchtigkeit während
3 Monaten, vorzugsweise 6 Monaten, 1,0% nicht übersteigen.
-
Gemäß der
EP 0 314 878 A1 ist es wohl
dokumentiert, dass Ramiprilformulierungen, die nach Standardtechniken
hergestellt wurden, einen beträchtlichen
Instabilitätsgrad
zeigen. Hoechst gelang es, das Stabilitätsproblem zu überwinden,
indem eine kommerziell teure und technisch komplizierte Technik
(Beschichten von Ramipril mit einem Polymer vor dem Verpressen)
eingesetzt wurde. Es wurde überraschenderweise
festgestellt, dass diese Stabilitätsprobleme des Standes der
Technik durch Anwenden pharmazeutischer Standardtechniken bei geeigneter
Steuerung/Begrenzung des Wassergehalts in der Endformulierung überwunden werden
können.
Es wurde festgestellt, dass die Stabilität bei den vorgeschlagenen Formulierungen
und Verfahren gegenüber
den gegenwärtig
vermarkteten kommerziellen Formulierungen von Ramipril sogar noch
verbessert ist. Es wurde überraschenderweise
festgestellt, dass andere Ansätze
des Standes der Technik zur Stabilisierung von ACE-Inhibitoren (Formulierungen
mit Säuredonoren,
Formulierungen mit Natriumbicarbonat) keine geeignete stabile Formulierung
lieferten, wenn nicht der Wassergehalt gleichzeitig geeignet gesteuert wurde.
Darüber
hinaus wurde überraschenderweise
festgestellt, dass Testformulierungen mit gesteuertem Wassergehalt,
die die Ansätze
des Standes der Technik nicht anwenden, sich als ebenso ausreichend
stabil erweisen. Obwohl der Focus der Versuche auf Tablettenformulierungen
gelegt wurde, konnte gezeigt werden, dass das Prinzip auch genauso
für Kapseln
geeignet ist und auch für
Sachets als geeignet angesehen wird. Die Cyclisierung von Ramipril
zu Ramiprildiketopiperazid scheint direkt mit der Gegenwart von
Feuchtigkeit in der Formulierung verbunden zu sein.
-
Folglich betrifft die vorliegende
Erfindung eine feste pharmazeutische Zusammensetzung, die
-
- (a) Ramipril und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz
hiervon und
- (b) ein oder mehrere pharmazeutische Streckmittel enthält, wobei
die Zusammensetzung einen geeignet niedrigen Wassergehalt aufweist.
-
Feste pharmazeutische Zusammensetzungen
gemäß der vorliegenden
Erfindung umfassen Tabletten, Kapseln, Capsulets und Sachets. Tabletten
können
geeignet beschichtet werden (filmbeschichtete Tabletten, Pillen).
Kapselformulierungen können
sowohl Weichkapseln als auch Hartkapseln umfassen.
-
Die Form des Ramiprils und/oder eines
pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon unterliegt keinen speziellen
Einschränkungen
und umfasst alle pharmazeutisch akzeptablen Anhydrate, Solvate,
Hydrate, kristallinen und amorphen Formen. Die Menge von Ramipril
in der festen pharmazeutischen Zusammensetzung unterliegt keinen
speziellen Einschränkungen
und umfasst eine beliebige Menge, die pharmazeutisch wirksam ist.
-
Ein niedriger Wassergehalt kann durch
eine Kombination von geeigneten Streckmitteln, die einen niedrigen
Wassergehalt zeigen, von Verfahrensparametern, die eine Aufnahme
von Feuchtigkeit während
der Herstellung verhindern, und von einem geeigneten Verpackungsmaterial,
das die Aufnahme von Feuchtigkeit während der Lagerung der Enddosierungsform über die
Lagerungszeit hinweg verhindert, erreicht werden. Geeignete Streckmittel
mit einem niedrigen Wassergehalt sind in am stärksten bevorzugter Weise spezielle
Reinheitsgrade von mikrokristalliner Cellulose (z.B. Avicel PH 112),
Stärke
(z.B. Stärke
1500 LM), Siliciumdioxid (z.B. Syloid AL-1 FP), Calciumhydrogenphosphat
(z.B. Dicafos A), wobei die Streckmittel nicht auf die hier erwähnten Streckmittel
eingeschränkt
sein sollen, sondern sich auf all diejenigen erstrecken sollen,
von denen kundgetan wird, dass sie Streckmittel mit einem niedrigen
Wassergehalt sind, einschließlich
Verdünnungsmitteln,
Bindemitteln, Schmiermitteln, den Zerfall fördernden Mitteln, Farbmitteln
usw. mit niedrigem Wassergehalt. Ferner kann ein oder mehrere der
Streckmittel vor Verwendung o der während des Herstellungsverfahrens getrocknet
werden, um das erforderliche Niveau des Wassergehalts zu erreichen.
Selbst wenn Streckmittel mit niedrigem Wassergehalt eingesetzt werden,
ist die Mischung und die Endformulierung empfänglich, Feuchtigkeit während der
Herstellung und während
der Lagerung aufzunehmen. Eine Akkumulation von Luftfeuchtigkeit
während
der Verarbeitung kann geeigneterweise durch Durchführung der
Herstellung unter gesteuerten Umweltbedingungen eingeschränkt werden.
Bevorzugt ist die Herstellung in einer Umgebung mit einer Luftfeuchtigkeit
von 35% bei Umgebungstemperatur, vorzugsweise in einer Umgebung
einer Luftfeuchtigkeit von 35% bei 30°C.
-
Eine Akkumulation von Feuchtigkeit
während
der Lagerung kann geeigneterweise durch Verwendung von Verpackungsmaterialien,
die bekanntermaßen
gegenüber
einem Eindringen von Luftfeuchtigkeit geeignet dicht sind, vermieden
werden. Bevorzugte Verpackungsmaterialien sind Behälter einschließlich Deckel
aus Polyethylen und/oder Polypropylen und/oder Glas und Blister
oder Strips aus Aluminium oder hochdichtem Polyethylen.
-
Andere Ausführungsformen der vorliegenden
Erfindung sind folglich Packungen, die Zusammensetzungen mit einem
geeignet niedrigen Wassergehalt umfassen, die mit Verpackungsmaterialien
verpackt sind, die geeignet dicht gegenüber einem Eindringen von Luftfeuchtigkeit
sind, vorzugsweise Verpackungsmaterialien gemäß den obigen Ausführungen.
-
Der Wassergehalt in der Zusammensetzung
kann beispielsweise durch eine Verlust-beim-Trocknen (LOD)- und/oder
Karl-Fischer (KF)-Analyse, wie sie dem Fachmann auf dem einschlägigen Fachgebiet
wohl bekannt ist, bestimmt werden. Für die Bestimmung all der angegebenen
Daten wurden die nachfolgend angegebenen Verfahren verwendet. Von
diesen zwei Verfahren ist die Karl-Fischer-Analyse bekanntermaßen besser reproduzierbar und
genauer. Somit ist die Karl-Fischer-Analyse das bevorzugte Verfahren
zur Bestimmung des Wassergehalts in pharmazeutischen Formulierungen.
-
LOD: Für Tablettenformulierungen werden
die Tabletten in einem Mörser
mit einem Pistill zu Pulver zerstoßen. Für Kapsel- oder Sachetformulierungen
wird der Inhalt der Kapsel oder des Sachets ausgeleert. Der Verlust
beim Trocknen wird auf einer Feuchtigkeitswaage, z.B. Mettler LP
16, unter Verwendung von etwa 1,0 g der Probe bestimmt. Das Gemisch
wird gleichmäßig auf
der Wägeplatte
der Feuchtigkeitswaage verteilt. Die Wägeplatte wird auf 80°C vorerwärmt und
das Gemisch wird anschließend
15 min bei 80°C
getrocknet.
-
KF: Für Tablettenformulierungen werden
Tabletten in einem Mörser
mit einem Pistill zu Pulver zerstoßen. Für Kapsel- oder Sachetformulierungen
wird der Inhalt der Kapsel oder des Sachets ausgeleert. Der Wassergehalt
wird mit einer automatisierten KF-Vorrichtung, beispielsweise Metrohm
784 KFP Titrino, unter Verwendung eines herkömmlichen Karl-Fischer-Reagens
unter Verwendung von 0,1 g der Probe bestimmt.
-
Die Herstellung des Produkts mit
herkömmlichen
Streckmitteln führt
zu einer beträchtlich
hohen Verringerung von Ramipril und Erhöhung von Ramiprildiketopiperazid
bei der Lagerung. In der
EP
0 317 878 A1 wurde die Erhöhung von Ramiprildiketopiperazid
auf 22,8% nach 6 Monaten bei 40°C/70%
relativer Luftfeuchtigkeit und die Verringerung von Ramipril hinunter
auf 20% nach 6 Monaten bei 40°C
mechanischer Beanspruchung zugeschrieben und folglich wurde der
wirksame Bestandteil beschichtet, um ihn vor mechanischer Beanspruchung
zu schützen.
-
Kommerzielle Formulierungen von Ramipril
können
als Referenz für
mit herkömmlichen
Streckmitteln hergestellte und normale Niveaus eines Wassergehalts
zeigende Formulierungen genommen werden. Ergebnisse mit kommerziellen
Formulierungen von Ramipril, die mit einer LOD-Analyse und KF-Analyse
erhalten wurden, sind in den Tabellen 2 und 3 angegeben.
-
Wassergehalt
der ursprünglichen
Formulierung gemäß Bestimmung
mittels KF-Analyse
-
-
Wassergehalt der ursprünglichen
Formulierung gemäß Bestimmung
mittels LOD-Analyse
-
-
Dieser Typ der Formulierung ist-lediglich
stabil, wenn Ramipril durch eine Polymerbarriere von den wasserhaltigen
Streckmitteln getrennt wird. Die Wirkung der Barriere wurde gemäß
EP 0 317 878 A1 einer
geringeren mechanischen Beanspruchung während des Verpressens zugeschrieben,
gemäß unseren überraschenden
Erkenntnis sen kann sie jedoch einer Minimierung des Kontakts von
Ramipril mit Wasser bei der Lagerung über die Lagerungszeit hinweg
zugeschrieben werden.
-
In den Beispielen 3 und 4 generierte
Stabilitätsergebnisse
zeigen die bessere Stabilität
der Formulierungen mit niedrigem Wassergehalt (Tabelle 4).
-
Stabilität von Ramipril
in Tabletten als Funktion des Wassergehalts
-
-
Neben der Wahl von Streckmitteln
mit niedrigem Wassergehalt ist die Durchführung der Herstellung in einer
Umgebung mit einer ausreichend niedrigen relativen Luftfeuchtigkeit
gemäß Demonstration
in dem beigefügten
Beispiel essentiell. Eine gemäß Beispiel
1 hergestellte Mischung wurde gut definierten Umweltbedin gungen
einer relativen Luftfeuchtigkeit bei Umgebungstemperatur bis zu
6 h ausgesetzt. Lediglich bei Beibehaltung der relativen Luftfeuchtigkeit
bei etwa 30% konnte die anfängliche
Beladung mit Feuchtigkeit beibehalten werden. Bei Umgebungsluftfeuchtigkeitsniveaus
(50% bis 60%) nahm die Mischung signifikant bereits nach 2 h Feuchtigkeit
auf (Tabelle 5). Wenn man bedenkt, dass normale Verarbeitungszeiten
für pharmazeutische
Produkte in einem Bereich von 8 h bis zu 1 Woche liegen, wird die
Steuerung dieses Parameters essentiell.
-
Wasseraufnahme
in Tabletten als Funktion der relativen Luftfeuchtigkeit während der
Herstellung
-
-
Der dritte Faktor zur Steuerung der
Luftfeuchtigkeit in dem Endprodukt besteht darin, die Rufnahme von
Feuchtigkeit während
der Lagerung zu verhindern. Es ist gut bekannt, dass die Lagerung
der Produkte in den Behältern
einschließlich
Deckel aus Polypropylen und/oder Polyethylen und/oder Glas oder
in Blistern und/oder Strips aus Aluminium oder hoch dichtem Polyethylen
verhindert, dass diese während
der Lagerung über
die Lagerungszeit hinweg Feuchtigkeit aufnehmen. Tabelle 6 zeigt
die Aufnahme von Feuchtigkeit von gemäß Beispiel 1 hergestellten
und bei 40°C/75%
relativer Luftfeuchtigkeit in verschiedenen Verpackungsmaterialien
gelagerten Tabletten. Während
Trilaminat (PVD/PE/PVDC 250 μ/25 μ/90 gsm und
Aluminiumfolie 20 μm)-Blisterpackungen
ein Sättigungsniveau
bereits nach 1 Monat erreichen, zeigen Polypropylenbehälter mit Polyethylendeckel
und Alu/Alustrips keine Erhöhung
des Wassergehalts über
bis zu 6 Monate.
-
Wassergehalt
als Funktion des Verpackungsmaterials
-
-
Eine Anwendung der oben genannten
Prinzipien liefert verlässlich
Zusammensetzungen mit einem geeignet niedrigen Wassergehalt, vorzugsweise
von weniger als 4,0 Gew.-%, am stärksten bevorzugt von weniger
als 3,0 Gew.-%, gemäß Bestimmung
mittels LOD-Analyse,
oder von weniger als 5,5 Gew.-%, in am stärksten bevorzugter Weise von
weniger als 4,5 Gew.-%, gemäß Bestimmung
mittels KF-Analyse. Durch Anwendung geeigneter Verpackungstechniken
kann der Feuchtigkeitsgehalt in der Formulierung geeignet niedrig
gehalten werden.
-
Es wurde überraschenderweise beobachtet,
dass diese pharmazeutischen Zusammensetzungen sich unter beschleunigten
Testbedingungen lediglich dann als ausreichend stabil erwiesen,
wenn der Wassergehalt niedrig ist. Gleichzeitig mit einer Zunahme
der Feuchtigkeit erfolgte ein Abbau zu Diketopiperazid.
-
Arbeitsbeispiele:
-
Beispiel 1:
-
Während
des Herstellungsverfahrens wurden Umweltbedingungen von 30% relative
Luftfeuchtigkeit/30°C
gehalten. Gemahlenes Glycinhydrochlorid (0,300 kg) wird mit Ramipril
(0,125 kg), mikrokristalliner Cellulose (Rvicel PH 112, 7,125 kg),
Kieselgallerte (Syloid AL-1-FP, 0,800 kg) und vorgelatinisierter
Stärke (Stärke 1500
LM, 0,450 kg) trocken vermischt, worauf das erhaltene Gemisch mit
Glycerindibehenat (Compritol ATO 888, 0,200 kg) trocken vermischt
und verpresst wurde. Man erhielt 100.000 Tabletten, die jeweils
1,25 mg Ramipril enthielten.
-
Für
die beigefügte
Stabilitätsuntersuchung
werden die Tabletten sofort in PVC/PE/PVDC 250 μ/25 μ/ 90 gsm und Aluminiumfolie
20 μm Blisterpackungen
und Alu/Alu 40 μm
Strips verpackt. Die Proben werden einem Stabilitätstest bei
40°C/75%
relativer Luftfeuchtigkeit unterzogen. Die LOD-Analyse der Tabletten
nach Herstellung liefert 3,19 Gew.-%.
-
Stabilität und Wassergehalt als Funktion
des Verpackungsmaterials
-
-
Beispiel 1 zeigt, dass mit Glycinhydrochlorid
hergestellte pharmazeutische Zusammensetzungen sich unter beschleunigten
Testbedingungen als ausreichend stabil erweisen, wenn der Wassergehalt
niedrig ist, sie sich jedoch als instabil erweisen, wenn der Wassergehalt
auf normale Niveaus von Feuchtigkeit in den pharmazeutischen Formulierungen
ansteigt.
-
Beispiel 2:
-
Während
des Herstellungsverfahrens werden Umweltbedingungen von 30% relativer
Luftfeuchtigkeit/30°C
gehalten. Gemahlenes Glycinhydrochlorid (0,300 kg) wird mit Ramipril
(0,500 kg), mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH 112, 29,36 kg),
Kieselgallerte (Syloid AL-1-FP, 3,200 kg), vorgelatinisierter Stärke (Stärke 1500
LM, 1,800 kg) und Eisenoxidrot (0,040 kg) trocken vermischt, worauf
das erhaltene Gemisch mit Glycerindibehenat (Compritol ATO 888,
0,800 kg) trocken vermischt und verpresst wird, wobei 100.000 Tabletten, die
jeweils 5 mg Ramipril enthalten, erhalten werden. Diese werden sofort
in PVC/PE/PVDC 250 μ/25 μ/90 gsm und
Aluminiumfolie 20 μm
Blisterpackungen, Alu/Alu 40 μm
Strips und Polypropylenbehälter
mit Polyethylendeckel verpackt. Die LOD-Analyse der Tabletten nach
Herstellung liefert 3,19 Gew.-%.
-
Stabilität von Ramipril (1), Erzeugung
von Ramiprildiketopiperazid (3) und Wassergehalt als Funktion des
Verpackungsmaterials
-
-
Beispiel 2 unterstützt die
Ergebnisse von Beispiel 1. Insbesondere zeigt Beispiel 2, dass eine
niedrige Feuchtigkeit aufweisende Zusammensetzungen Diketopiperazidniveaus
beibehalten, die weit unter der Grenze von 0,5% gemäß Angabe
in der Europäischen
Pharmakopöe
liegen und weit unter den für
eine kommerzielle Ramiprilformulierung (Delix® 1,25
mg, Chargennummer C-423, stammt aus dem deutschen Markt, 2,16% Diketopiperazid)
liegen.
-
Beispiel 3:
-
Analog zu Beispiel 1 werden Aluminiumstrips,
die Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung enthalten, hergestellt:
Ramipril (1,25 mg), mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 112, 50,32
mg), Kieselgallerte (Syloid AL-1-FP, 4,6 mg), Lactose (Lactose DCL-21, 37 mg), Glycerindibehenat
(Compritol ATO 888, 1,83 mg) im Labormaßstab bei Umgebungsumweltbedingungen.
Die Tabletten werden in Alu/Alu 40 μm Strips verpackt und einer
Stabilitätsunter suchung
bei 40°C/75%
relativer Luftfeuchtigkeit unterzogen. Die LOD-Analyse der Tabletten
nach Herstellung liefert 2,71 Gew.-%.
-
Stabilität bei niedrigem
Wassergehalt
-
-
Beispiel 3 zeigt, dass mit geeigneten
Streckmitteln hergestellte und stabilisierende Mittel des Standes der
Technik nicht enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen keinerlei
signifikanten Abbau über
4 Wochen bei Lagerung unter beschleunigten Testbedingungen zeigen.
-
Beispiel 4:
-
In Analogie zu Beispiel 1 werden
Aluminiumstrips, die Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung enthalten,
hergestellt: Ramipril (1,25 mg), Stärke (Stärke 1500, 20,32 mg), Siliciumdioxid
(Aerosil 200, 1,00 mg), Lactose (Lactose DCL-21, 78,00 mg), Ac-Di-Sol (4,00 mg)
und Sterotex (1,80 mg) im Labormaßstab bei Umgebungsumweltbedingungen.
Die Tabletten werden in Alu/Alu 40 μm Strips verpackt und einem
Stabilitätstest
bei 40°C/75%
relativer Luftfeuchtigkeit unterzogen. Die LOD-Analyse der Tabletten
nach Herstellung liefert 6,60 Gew.-%.
-
Stabilität bei hohem
Wassergehalt
-
-
Beispiel 4 zeigt, dass mit herkömmlichen
Streckmitteln hergestellte und Stabilisierungsmittel des Standes
der Technik nicht enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
sich bei Lagerung unter beschleunigten Testbedingungen nicht als
stabil erweisen. Bereits nach 1 Woche Lagerung nahm der Gehalt an
Ramipril um mehr als 5% ab.
-
Beispiel 5:
-
Im Labormaßstab bei Umgebungsumweltbedingungen
werden Ramipril (1,25 mg) und Stärke
(Stärke 1500,
138,75 mg) enthaltende Kapseln durch Trockenvermischen von Ramipril
und Stärke
1500 und Abfüllen der
Mischung in herkömmliche
Hartgelatinekapseln hergestellt. Die Kapseln werden in Alu/Alu 40 μm Strips verpackt
und einer Stabilitätsuntersuchung
bei 40°C/75%
relativer Luftfeuchtigkeit unterzogen. Die LOD-Analyse der Kapseln
liefert 8,27 Gew.-%.
-
Stabilität bei hohem
Wassergehalt
-
-
Beispiel 5 zeigt, dass Kapselformulierungen,
die ein herkömmliches
Niveau eines Wassergehalts zeigen, sich bei Lagerung unter beschleunigten
Testbedingungen nicht als stabil erweisen. Nach 6wöchiger Lagerung
bei beschleunigten Testbedingungen erhöhte sich der Gehalt an Diketopiperazid
auf 4%.
-
Beispiel 6:
-
In Analogie zu Beispiel 5 werden
Aluminiumstrips, die Kapseln mit der folgenden Zusammensetzung enthalten,
hergestellt: Ramipril (1,25 mg), Stärke (Stärke 1500 LM, 37,00 mg) und
Perlitol (148,75 mg) werden vermischt und die Mischung wird im Labormaßstab bei
Umgebungsumweltbedingungen in herkömmliche Kapseln gefüllt. Die
Kapseln werden in Alu/Alu 40 μm
Strips verpackt und einer Stabilitätsuntersuchung bei 40°C/75% relativer
Luftfeuchtigkeit unterzogen. Die LOD-Analyse der Kapseln liefert
5,79 Gew.-%.
-
Stabilität bei hohem
Wassergehalt
-
-
Beispiel 6 unterstützt die
Erkenntnisse von Beispiel 5. Eine LOD-Analyse über 5 Gew.-% gewährleistet keine
ausreichend stabile Formulierung. Ein signifikanter Trend hin auf
eine Stabilisierung bei verringerter Feuchtigkeitsbeladung ist naheliegend.
-
Beispiel 7:
-
In Analogie zu Beispiel 5 werden
Aluminiumstrips, die Kapseln mit der folgenden Zusammensetzung enthalten,
hergestellt: Ramipril (1,25 mg), mikrokristalline Cellulose (Avicel
PH 101, 71,48 mg), Stärke
(Stärke 1500,
20,47 mg) und Arginin (1,80 mg) werden vermischt und die Mischung
wird im Labormaßstab
bei Umgebungsumweltbedingungen in herkömmliche Kapseln gefüllt. Die
Kapseln werden in Alu/Alu 40 μm
Strips verpackt und einer Stabilitätsuntersuchung bei 40°C/75% relativer
Luftfeuchtigkeit unterzogen. Die LOD-Analyse der Kapseln liefert
3,24 Gew.-%.
-
Stabilität bei niedrigem
Wassergehalt
-
-
Beispiel 7 zeigt, dass Kapselformulierungen,
die ein niedriges Niveau eines Wassergehalts aufweisen, sich bei
Lagerung bei beschleunigten Testbedingungen gegenüber einer
Cyclisierung des wirksamen Bestandteils zu Diketopiperazid als beträchtlich
stabil erweisen. Die Beispiele 5, 6 und 7 zeigen, dass das Prinzip
der Stabilisierung von Ramiprilformulierungen durch Ausschluss von
Feuchtigkeit in der Formulierung ebenso für Kapselformulierungen gilt.
Der Test auf Ramipril verbleibt ebenso über 95%.