UA78500C2 - Amlodipine maleate pharmaceutical composition - Google Patents
Amlodipine maleate pharmaceutical composition Download PDFInfo
- Publication number
- UA78500C2 UA78500C2 UA2003077117A UA2003077117A UA78500C2 UA 78500 C2 UA78500 C2 UA 78500C2 UA 2003077117 A UA2003077117 A UA 2003077117A UA 2003077117 A UA2003077117 A UA 2003077117A UA 78500 C2 UA78500 C2 UA 78500C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- specified
- amlodipine
- composition
- oyu
- composition according
- Prior art date
Links
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 title claims abstract description 90
- TZNOWAJJWCGILX-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl TZNOWAJJWCGILX-BTJKTKAUSA-N 0.000 title claims abstract description 59
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 86
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 19
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 18
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 18
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 18
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 14
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 14
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical group [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 11
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 4
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 abstract 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 37
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 23
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 14
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 12
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 description 10
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 9
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical group [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- OWGHROPUZICLBA-DJZRFWRSSA-N (2s)-2-[2-[[4-(2-chlorophenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-2-yl]methoxy]ethylamino]butanedioic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl OWGHROPUZICLBA-DJZRFWRSSA-N 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 8
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 8
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 8
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 4
- 101150105088 Dele1 gene Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 3
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Chemical group 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 201000001068 Prinzmetal angina Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Chemical group 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 101100130927 Caenorhabditis elegans moa-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical group OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 208000009325 Variant Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 1
- 229960003619 benazepril hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- VPSRQEHTHIMDQM-FKLPMGAJSA-N benazepril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 VPSRQEHTHIMDQM-FKLPMGAJSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 101150038956 cup-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940085304 dihydropyridine derivative selective calcium channel blockers with mainly vascular effects Drugs 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical class N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Chemical group 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004859 neutralization-reionization mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що включають амлодипіну малеат і до способів 2 його одержання.
Блокатори кальцієвих каналів застосовують для лікування різних станів, пов'язаних із захворюваннями серця, переважно стенокардії | гіпертензії. (ЕР 089167 і відповідний патент США 4572909)| описують клас заміщених дигідропіридинових похідних як ефективних блокаторів кальцієвих каналів. У наведених патентах вказано, що одним Кк! найбільш переважних сполук є 70 2-К2-аміноетокси)метил|)|-4-(2-хлорфеніл)-3-етоксикарбоніл-5-метоксикарбоніл-б6-метил-1,4-дигідропіридин. Дана сполука, сьогодні загальновідома як амлодипін, має наступну формулу: н сні. ОМ ща
Ні ис
СІ
Приклади 8, 11, 12 і 22 (ЕР 089167| описують синтез амлодипіну у вигляді малеатної солі. Незважаючи на той факт, що підходящими є багато кислотно-адитивних солей, найбільш переважною кислотно-адитивною сіллю є малеат. сч ре Пізніше були опубліковані (ЕР 244944 і відповідний патент США 4879303), що стосуються безилату (або бензолсульфонату) амлодипіну. Вказано, що безилат має певні переваги в порівнянні з відомими солями, (о) включаючи хороші технологічні властивості. Дійсно, амлодипіну безилат, а не амлодипіну малеат, був розроблений фірмою Ріїгег як комерційний фармацевтичний засіб і продається в США під торговою назвою
МОРМАЗС (НОРВАСК). о
Вивчення доступних частин Положення (МОА) про застосування нового лікарського засобу норваску (амлодипіну безилат), поданого фірмою Ріїгег в Департамент по контролю за якістю харчових і лікарських | «в) продуктів (ЕСА) США, показує, що під час розробки відбулася заміна оригінального амлодипіну амлодипіну ю малеату безилатом. Див. МОА 2 19-787 від 10 жовтня 1990Ор. в "Кеміем/ ої Огідіпа! МОА", яке може бути одержане в ЕБА відповідно до Акту про свободу Інформації). Вочевидь, причинами заміни були проблеми, пов'язані з с таблетуванням і стабільністю. Однак в інформації, наданій ЕОА, відсутня згадка про конкретні проблеми із М стабільністю і таблетуванням. Цікаво, що клінічні випробування в МОА включають застосування сольових форм малеату і безилату, при цьому обидві вказані сольові форми є терапевтично еквівалентними (біоеквівалент).
Однак у вказаних випробуваннях амлодипіну малеат завжди застосовують як лікарську форму у вигляді капсули або розчину, а не таблетки. « 20 Даний винахід відноситься до розробки стабільних фармацевтичних композицій амлодипіну малеату. Перший -о аспект даного винаходу відноситься до фармацевтичної композиції, що включає ефективну кількість амлодипіну с малеату і, щонайменше, одного фармацевтично прийнятного наповнювача, при цьому композиція має рН в :з» інтервалі 5,5-7,0. Композиція, переважно, являє собою тверду лікарську форму, таку як таблетка або капсула.
Даний винахід також відноситься до способів одержання такої композиції, а також до застосування таких 415 композицій для лікування або профілактики стенокардії або гіпертензії. -1 Інший аспект даного винаходу відноситься до способу, що включає змішування твердих часток амлодипіну малеату, що мають середній розмір, по меншій мірі, 20 мікрон, з одним або декількома фармацевтично (о) прийнятними наповнювачами з одержанням суміші. Отримана суміш, переважно, має рН від 5,5 до 7,0. Суміш сл може бути піддана пресуванню в таблетки або вміщена в капсули для одержання твердої лікарської форми.
Стабільність є важливим аспектом фармацевтичної композиції. Даний винахід заснований на відкритті, що («в») полягає в тому, що колишні проблеми, пов'язані зі стабільністю амлодипіну малеату, можуть бути подолані, о передусім, шляхом контролю рН композиції, який повинен знаходитися в інтервалі приблизно від 5,5 до 7,0, переважно, становити приблизно 6,0-7,0. У вказаному інтервалі потенційні реакції розкладу зведені до мінімуму. Зокрема, утворення наступного продукту розкладу, що називається в даному описі амлодипіну св аспартат, у вказаному інтервалі рН знижується або запобігається.
Амлодипіну аспартат (Ф) н н ст н з чий най
Амлодипіну аспартат одержують внаслідок реакції приєднання Міхаєля між амлодипіном і малеїновою кислотою. Завдяки тому, що амлодипін і малеїнова кислота знаходяться в тісному контакті один з одним в 65 амлодипіну малеаті, імовірність здійснення реакції приєднання згодом збільшується, тим самим підвищуючи стабільність. Внаслідок контролю над рН приєднання істотно уповільнюється або взагалі припиняється. Таким чином, було виявлено, що значення рН понад 7,0 сприяють розкладу амлодипіну малеату в амлодипіну аспартат. Значення рН нижче приблизно 5,5 сприяють іншим реакціям розкладу, включаючи утворення піридинового аналогу амлодипіну, що має наступну структуру:
Амло-піридин
Сн. м Мн. нісо зи,
Значення рН стабілізованої композиції відповідно до даного винаходу, переважно, знаходиться в інтервалі приблизно від 6,0 до 7,0, як правило, приблизно в інтервалі від 6,1 або 6,2 до 6,8. Що стосується твердих композицій, то рН визначають, одержуючи суспензію матеріалу з водою (демінералізована вода) і вимірюючи рН суспензії, що, як відомо фахівцям в даній галузі, визначає рН твердої композиції. Концентрація композиції в суспензії становить 20мас.95. Значення рН вимірюють будь-яким стандартним способом.
Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу включають фармацевтично ефективну кількість 2о амлодипіну малеату і, щонайменше, один фармацевтично прийнятний наповнювач. Стабільність композиції, переважно, така, що через три місяці, більш переважно, через шість місяців в приміщенні з контрольованими умовами навколишнього середовища при 4092/7595 відносній вологості (КН), в ній виявляється втрата амлодипіну (або, відповідно, підвищення вмісту домішок), що складає менше ніж 1095, переважно, менше 5595 і, більш переважно, менше 195. Альтернативно, фармацевтичні композиції амлодипіну малеату відповідно до с даного винаходу, переважно, мають стабільність при зберіганні, що дорівнює або перевищує стабільність композицій амлодипіну безилату. Наприклад, втрата амлодипіну під час зберігання, викликана реакціями о розкладу, складає на (41095) або менш, ніж втрата амлодипіну в композиціях амлодипіну безилату, особливо в комерційному продукті.
Форма амлодипіну малеату конкретно не обмежена і включає ангідрати, сольвати, гідрати і часткові гідрати, о зо а також кристалічні і аморфні форми. Крім того, відношення амлодипіну до малеату може варіюватися і конкретно включає більш звичайну і відому з попереднього рівня форму 1:1, а також нову форму 2:1, описану в о спільній заявці на (патент США, що одночасно розглядається, серійний Мо09/809356, поданій 16 березня 2001р. і юю озаглавленій "Амлодипіну гемімалеат', включеної в опис як посилання.
Кількість амлодипіну конкретно не обмежена і включає будь-яку кількість, що забезпечує фармацевтичну дію. со
Зокрема, амлодипіну малеат може бути використаний для лікування або профілактики гіпертензії або стенокардії ча шляхом введення його ефективної кількості потребуючому цього пацієнту. Конкретна форма стенокардії конкретно не обмежена і, зокрема, включає хронічну стабільну стенокардію і вазоспастичну стенокардію (стенокардія Принцметалу). Сполука може бути введена будь-яким підходящим способом, включаючи оральний « або парентеральний спосіб, в залежності від лікарської форми. Пацієнти, що піддаються лікуванню, включають людей і тварин, особливо ссавців. Звичайно кількість амлодипіну малеату в стандартній дозі складає від 1 до - с 10Омг, як правило, від 1 до 25мг, переважно, близько 1, 1,25, 2,5, 5 або 10мг (з розрахунку на вільну основу). ц Амлодипіну малеат може бути одержаний будь-якими відомими, раніше описаними способами, включаючи "» способи, описані у вищезазначених (патентах ЕР 089167 і 05 4572909). Бажано, щоб активний амлодипіну малеат був, по суті, чистим. Наприклад, вміст домішок, таких як амлодипіну аспартат, амло-піридин і т.д., які
Можуть бути утворені під час синтезу, повинен бути обмежений, переважно, до величини, що складає менше -І 2мас.бо, хоча для даного винаходу така чистота і не потрібна. Спосіб одержання амлодипіну малеату, по суті, вільного від амлодипіну аспартату, описаний в спільній заявці на |патент США, що одночасно розглядається,
Ме серійний Мо09/809343, поданій 16 березня 2001р. і озаглавленій "Спосіб одержання амлодипіну малеату"), що (9! наводиться в описі як посилання. Подібним чином, спосіб одержання вільної основи амлодипіну описаний в спільній заявці на (патент США, що одночасно розглядається, серійний Мо09/809351, поданій 16 березня 2001р. і о озаглавленій "Спосіб одержання амлодипіну, його похідних і попередників"), що наводиться як посилання. о Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу також містять, щонайменше, один наповнювач. Під "наповнювачем" в даному описі мається на увазі будь-який фармацевтично прийнятний неактивний компонент композиції. Як добре відомо в даній галузі, наповнювачі включають розріджувачі, зв'язуючі, змащувальні агенти, дезінтегруючі агенти, барвники, консерванти, регулятори рН і т.д. Наповнювачі обирають, виходячи з бажаних фізичних аспектів кінцевої форми: наприклад, одержання таблетки з бажаною твердістю і крихкістю, що о легко диспергуються, легко проковтуються і т.д. Бажана швидкість вивільнення активної речовини з композиції ко після її проковтування також відіграє роль при виборі наповнювачів. Переважною швидкістю вивільнення є швидкість, порівнювана з комерційно доступними таблетками амлодипіну безилату. 60 Підходящі наповнювачі, що можуть застосовуватись в даному винаході, включають: - розріджувач, такий як вторинний кислий фосфат кальцію, лактоза, маніт і т.д., - зв'язуюче, таке як мікрокристалічна целюлоза або модифікована целюлоза, повідон і т.д., - дезінтегруючий агент, такий як натрій крохмаль гліколят, кросповідон, - змащувальний агент, такий як стеарат магнію, стеарилфумарат натрію, тальк, 65 - барвник, агент, що маскує смак і т.д.
Значення рН композиції може бути проконтрольоване або доведене внаслідок правильного вибору наповнювачів. Слід пам'ятати про те, що амлодипіну малеат є слабо кислим. Наприклад, амлодипіну малеат у вигляді насиченого водного розчину має рН близько 4,8. Таким чином, застосування рН-інертних наповнювачів, тобто таких, що здійснюють невеликий вплив або взагалі не впливають на рН, зазвичай приводить до одержання нелужної фармацевтичної композиції, оскільки амлодипіну малеат, по суті, діє як свій власний регулюючий агент. Прикладом рН-інертного наповнювача є мікрокристалічна целюлоза. Композиція, що включає амлодипіну малеат і мікрокристалічну целюлозу, зазвичай має рН близько 6. Для порівняння, відповідна композиція амлодипіну безилату звичайно має рН близько 7, а відповідна композиція вільної основи амлодипіну звичайно має рН близько 9. Комерційно доступні таблетки, що включають амлодипіну безилат і Могмавзс, і, що продаються 7/о під зареєстрованим торговим знаком, звичайно мають рН7,05-7,35 (що вимірюється у вигляді 20мас.9о суспензії).
Можуть бути також використані наповнювачі, що здійснюють рН-дію. При розробці фармацевтичної композиції необхідно враховувати рН наповнювачів таким чином, щоб загальний рН фармацевтичної композиції знаходився в інтервалі приблизно від 5,5 до 7,0.
Наприклад, комерційно доступні/фармацевтично прийнятні фосфати кальцію, як правило, є лужними, тобто /5 мають рН вищий за 7 при вимірюванні вищеописаним способом в 2095 суспензії. Наприклад, вказано, що ОІ-ТАВ, комерційно доступний дигідрат вторинного кислого фосфату кальцію має рН близько 7,4. Тим не менш, деякі, форми і види фосфату кальцію мають кислий або нейтральний рН. Такий більш низький рН може бути зумовлений видами фосфату кальцію, а також обробкою матеріалу, наприклад, при видаленні домішок/промивці.
Наприклад, прийнято вважати, що вторинний кислий фосфат кальцію має рН близько 7,3 в той час, як А-Тар тм (КІодіа), також безводний, вторинний кислий фосфат кальцію, має рН близько 5,0. Подальші приклади комерційно доступних нелужних фосфатів кальцію включають РІСАРОЗ А (Видепнеїт), що має рН близько 7 (1095 суспензія), і Рціісайп БО (Рції), що має рН 6,1-7,2 (595 суспензія). Використовуючи нелужний фосфат кальцію як наповнювач, можна одержати фармацевтичну композицію, що має потрібний рН. Альтернативно, для одержання потрібного рН композиції може бути використана суміш фосфатів кальцію, деякі з яких мають рн7, а с деякі - нижчий за 7.
Замість нелужного фосфату кальцію або в доповнення до нього можуть бути використані інші кислотні о наповнювачі як такі або з метою урівноваження лужного наповнювача. Прикладом такого кислотного наповнювача є дезінтегруючий агент Ехріоїаб (ТМ) від Репулезі що являє собою поперечнозшитий, низькозаміщений натрій крохмаль гліколят. Крім того, для одержання потрібного рН можуть бути також Га») зо використані рН-регулюючі агенти. Вказані агенти включають фармацевтично прийнятні кислоти, такі як малеїнова кислота, лимонна кислота або аскорбінова кислота (останні дві також діють як антиоксиданти), і о фармацевтично прийнятні основи, такі як оксид кальцію або оксид магнію. Солі слабких кислот і/або слабких ю основ також є підходящими регулювальниками рн, оскільки вони діють як буфери, підвищуючи або знижуючи значення рН відповідно до хімічної природи їх компонентів. со
Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу конкретно не обмежені відносно їх форми або р способу введення, включаючи лікарські форми для орального введення, а також лікарські форми для парентерального введення. Композиція може бути в формі рідини, твердої речовини або суспензії.
Фармацевтична композиція, переважно, має тверду лікарську форму, таку як таблетка, капсула або саше, « призначену для орального введення.
Як основний наповнювач переважні тверді лікарські форми містять мікрокристалічну целюлозу, фосфат шщ с кальцію, особливо кислий фосфат кальцію, або їх суміш. Вміст інших наповнювачів, якщо такі є, зазвичай й становить менш ніж 25мас.9уо, як правило, менше ніж 1Омас.9о і, в деяких випадках, менше ніж 5мас.9о від «» загальної маси фармацевтичної композиції. Інші переважні наповнювачі являють собою дезінтегруючий агент, такий як натрій крохмаль гліколят, і/або змащувальний агент, такий як стеарат магнію і/або тальк.
Наприклад, було встановлено, що фармацевтична композиція, що включає амлодипіну малеат і -І мікрокристалічну целюлозу як єдиний наповнювач, забезпечує хорошу стабільність, запобігаючи утворенню домішок. со Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можуть бути одержані способами, с загальновідомими в даній галузі Як правило, амлодипіну малеат змішують з одним або декількома 5р наповнювачами, одержуючи суміш. о Змішування може бути здійснене вологим або сухим способом (тобто з використанням або без використання о розчинника або рідкого розріджувача) і включати гранулювання, агрегування або змішування порошків. Однак переважним є сухий спосіб. Після необов'язкової подальшої обробки суміш може бути спресована в таблетки або вміщена в капсули, такі як желатинові капсули. Як правило, амлодипіну малеат, що змішується, має форму вв часток. Загалом, при використанні часток більшого розміру стабільність при зберіганні фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу підвищується. Середній розмір часток амлодипіну малеату, (Ф, переважно, становить, щонайменше, 20 мікрон, більш переважно, щонайменше, 100 мікрон і, в деяких випадках, ко щонайменше, З00 мікрон. При необхідності регулювання рН композиції, вказане регулювання, переважно, здійснюють до одержання кінцевої форми, такої як таблетка або капсула. во Наприклад, таблетки відповідно до даного винаходу можуть бути одержані, наприклад, мокрим гранулюванням суміші амлодипіну малеату і твердого носія/розріджувача, такого як фосфат кальцію потрібного сорту, за допомогою гранулюючого розчинника, такого як вода або етанол; сушкою вологого грануляту; просіюванням грануляту; змішуванням з натрій крохмаль гліколятом і стеаратом магнію і пресуванням суміші в таблетки. Контроль рН і/або доведення величини рнН, переважно, здійснюють до змішування зі стеаратом магнію. 65 У даному прикладі як стадію гранулювання, так і стадію змішування, вважають стадіями "перемішування", оскільки амлодипіну малеат і наповнювач перемішують.
Черговий підходящий спосіб включає пряме пресування суміші амлодипіну малеату і наповнювача (наповнювачів). Відповідно до даного способу інгредієнти змішують разом, одержуючи склад суміші, що пресується, який надалі пресується в таблетку. При одержанні таблетки прямим пресуванням може бути
Використана суміш, що включає амлодипіну малеат, мікрокристалічну целюлозу і/або фосфат кальцію, і, необов'язково, натрій крохмаль гліколят і/або стеарат магнію.
Наприклад, суміш, що включає амлодипіну малеат, вторинний кислий фосфат кальцію, мікрокристалічну целюлозу і натрій крохмаль гліколят, що має рН від 5,5 до 7,0, можуть бути змішані разом, повторно змішані зі стеаратом магнію і піддані впливу тиску для одержання стабільної таблетки. 70 Таблетки відповідно до даного винаходу, що включають амлодипіну малеат, мікрокристалічну целюлозу, натрій крохмаль гліколят і стеарат магнію, необов'язково з додаванням вторинного кислого фосфату кальцію, не спричиняють їх прилипання до штампу для таблеток, як описано у відомих способах, що стосуються інших складів амлодипіну |див. вищезгаданий ЕР 244944). Відповідно, композиція у відповідності з даним винаходом може бути одержана в промисловому масштабі без технологічних проблем.
На таблетки може бути нанесене відповідне покриття. Наприклад, покриття може являти собою бар'єр для вологи, що забезпечує стабільність при зберіганні, або склад для покриття з пролонгованим або уповільненим вивільненням, як добре відомо в даній галузі.
Альтернативними лікарськими формами є капсули, як м'які, так і тверді. Вищеописаний стабілізований склад амлодипіну малеату у відповідності до даного винаходу вміщують в капсули відомими в даній галузі способами в
Кількості, що включає необхідну терапевтичну дозу амлодипіну.
Підходящим пакувальним матеріалом для упаковки фармацевтичних лікарських форм є пластикові або скляні контейнери і блістери. Особливо доцільними є блістери, виготовлені з непроникних матеріалів (поліетилен високої щільності або алюміній), оскільки вони можуть сприяти зниженню швидкості утворення розкладаючих домішок під час зберігання, зокрема, амло-піридинової домішки. сч
Як зазначено раніше, фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу застосовують для лікування або профілактики стенокардії або гіпертензії внаслідок введення ефективної кількості фармацевтичної і) композиції потребуючому цього пацієнту. Як правило, фармацевтична композиція представлена у вигляді стандартної дози. Окремі стандартні дози композиції звичайно містять від 1 до 100мг амлодипіну малеату, частіше за все, від 1 до 25мг. Переважними є стандартні дози, що включають амлодипіну малеат в кількості, о зо еквівалентній 1,25, 2,5, 5 або 10мг амлодипіну, такі як таблетки або капсули для перорального введення.
Фармацевтичну композицію вводять від 1 до З разів на день, переважно, один раз на день. Вищезгадані о композиції також можуть бути використані для зниження симптомів серцевої недостатності, поліпшення ю систолічної функції лівого шлуночка і підвищення здатності переносити фізичне навантаження у пацієнтів з ішемічною ГМО і серцевою недостатністю без поточної стенокардії. со
Композиції амлодипіну малеату відповідно до даного винаходу також можуть бути використані для медичних ї- цілей в поєднанні з іншими гіпотензивними і/або агентами проти стенокардії, наприклад, з інгібіторами АПФ, такими як беназеприл. Подібне поєднання може бути здійснене шляхом застосування препарату, що включає поєднання препаратів, наприклад, капсули, що містить амлодипіну малеат і беназеприлу гідрохлорид, або шляхом окремого введення лікарських засобів, що містять вищезгадані агенти. Подібним чином амлодипіну «
Ммалеат може також поєднуватися з інгібіторами редуктази НМО-СоА, особливо статинами, такими як ловастин, з с симвастатин, аторвастатин і т.д.
Відповідно, даний винахід також передбачає спосіб лікування і/або профілактики одного або декількох з ;» таких захворювань, як стенокардія, гіпертензія і серцева недостатність (порушення), шляхом введення фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу, що включає ефективну і/або профілактичну кількість амлодипіну малеату потребуючому цього пацієнту. -І Даний винахід також передбачає застосування композиції у відповідності до даного винаходу для одержання лікарського препарату, призначеного для лікування і/або профілактики одного або декількох з вказаних со порушень. с Приклади
Приклад 1. Таблетки амлодипіну малеату на основі фосфату кальцію як наповнювача о а) Склади таблеток, що включають фосфат кальцію з різним рН (42) уй
Безводний, вторинний кислий фосфат кальцію: | 31,5мг 126,Омг о пет ІНН Най М НОЖА НО КОЖ » шк 02020203 - Еціісаїйїп во
Види безводного, вторинного кислого фосфату кальцію, що використовуються б5
СсанРО4 СсанРО4
ФВ 0000000 виявля 00000000 осАвовА вежет 00000009 й
Б) Склади таблеток, що включають амлодипіну малеат з частками різних розмірів й
Амлодитну малеат мелений 11110000 за емо дмлодитну малят 01111110 змо т
Розмір часток амлодипіну малеату, що використовується для одержання партій А-Е, вимірюють лазерною дифракцією, при цьому одержані результати показують, що менш ніж 9095 часток мають розмір менший за 204 мікрон, а 5095 часток мають розмір менший за 80 мікрон.
Вказаний амлодипіну малеат подрібнюють до розміру часток 10-20 мікрон і використовують для одержання партій (0) і (Н). Альтернативно, для одержання партії (І) використовують іншу партію амлодипіну малеату, розмір 9095 часток якого становить менш ніж 11 мікрон, а 5095 - менш ніж 6 мікрон. с с) Способи одержання Ге)
Партії (А)-(Р) і (І) одержують таким чином: - Амлодипіну малеат просівають крізь сито розміром 500мкм. - Інші наповнювачі просівають крізь сито розміром 850мкм. - Всі наповнювачі, за винятком стеарату магнію, змішують в змішувачі з вільним падінням протягом 15 о хвилин зі швидкістю приблизно 25об./хв. Величину рН перевіряють у 2095 водній суспензії. о - Додають стеарат магнію і порошкову суміш перемішують протягом ще 5 хвилин зі швидкістю приблизно 25об./хв. юю - Пресують таблетки 2,5мг і/або 1Омг, застосовуючи ексцентриковий прес Когесп ЕКО. с
Партії (С) і (Н) одержують таким чином: - Амлодипіну малеат подрібнюють. - - Інші наповнювачі просівають крізь сито розміром 850мкм. - Всі, наповнювачі за винятком стеарату магнію, змішують в змішувачі з вільним падінням протягом 15 хвилин зі швидкістю приблизно 25об./хв. Величину рН перевіряють у 2095 водній суспензії. « - Додають стеарат магнію і порошкову суміш перемішують протягом ще 5 хвилин зі швидкістю приблизно - 70 2Боб/хв. с - Пресують таблетки 2,5мг і/або 1Омг, застосовуючи ексцентриковий прес Когесп ЕКО. з» Приклад 2. Таблетки, що включають мікрокристалічну целюлозу а) Склад 4 в со с о 9 о
Спосіб одержання 59 - Амлодипіну малеат просівають крізь сито розміром 500мкм.
Ф! - Інші наповнювачі просівають крізь сито розміром 850мкм. - Всі наповнювачі, за винятком стеарату магнію і тальку, змішують в змішувачі з вільним падінням протягом о 15 хвилин зі швидкістю приблизно 25о0б./хв. Величину рН перевіряють у 2095 водній суспензії. - Додають стеарат магнію і тальк і порошкову суміш перемішують протягом ще 5 хвилин зі швидкістю 60 приблизно 25об./хв. - Пресують таблетки 2,5мг і/або 1Омг, застосовуючи ексцентриковий прес Когесп ЕКО.
Властивості складу таблеток: рН 2095 (мас/об) суспензії: - партія ()) - 5,92 бо - партія (К) - 5,96
Приклад 3. Таблетки амлодипіну малеату, що включають маніт
Склад ; о
Спосіб одержання - Амлодипіну малеат просівають крізь сито розміром 500мкм. 75 - Інші наповнювачі просівають крізь сито розміром 850мкм. - Всі наповнювачі, за винятком стеарата магнію і тальку, змішують в змішувачі з вільним падінням протягом 15 хвилин зі швидкістю приблизно 25о0б./хв. Величину рН перевіряють у 2095 водній суспензії. - Додають стеарат магнію і тальк і порошкову суміш перемішують протягом ще 5 хвилин зі швидкістю приблизно 25об./хв. 20 - Пресують таблетки 1Омг, застосовуючи ексцентриковий прес Когесп ЕКО. Приклад 4.
Таблетки амлодипіну малеату, що мають рН вищий за 7 (порівняльний приклад)
Склад (рН 2095 мас/об суспензії: 8.68) см о о з
Фо ою
Спосіб одержання (ее) - Амлодипіну малеат просівають крізь сито розміром 500мкм. - Інші наповнювачі просівають крізь сито розміром 850мкм. - - Амлодипіну малеат, оксид магнію і близько 3095 мікрокристалічної целюлози (МКЦ) змішують в змішувачі з вільним падінням протягом 10 хвилин зі швидкістю приблизно 25о06./хв. - Додають кількість МКЦ, що залишилася, безводний, вторинний кислий фосфат кальцію і натрій крохмаль « дю гліколят і суміш перемішують в змішувачі з вільним падінням протягом 15 хвилин зі швидкістю приблизно -о 25об./хв. Величину рН перевіряють у 2095 водній суспензії. с - Додають стеарат магнію і тальк і порошкову суміш перемішують протягом ще 5 хвилин зі швидкістю з приблизно 25об./хв. - Пресують таблетки 2,5мг і пропорційно більші таблетки 1Омг, застосовуючи ексцентриковий прес Когесп
ЕКО. 395 Приклад 5. Випробування таблеток амлодипіну малеату на стабільність їв. Випробування на стабільність партій, одержаних в прикладах 1-4, в різних пакувальних матеріалах (флакони (ее) з ПЕВП, блістери з ПВХ/ЛВДХ/ПЕ) проводять в термостаті при температурі 40--22С і відносній вологості 754-590 сл або у відкритій чашці. Аналіз активної речовини і вмісту домішок проводять способом ВЕРХ, застосовуючи порівняльні матеріали амлодипіну малеату і основних розкладаючих домішок: («в) 50 амлодипіну аспартат (28204) о амло-піридин (28202).
Крім того, були виявлені і ідентифіковані дві невеликі домішки 72203 і 75205.
Вміст інших виявлених домішок/продуктів розпаду визначають шляхом внутрішньої нормалізації.
У нижченаведених таблицях результати аналізу активної речовини виражені в міліграмах, а вміст домішок - в процентах.
ГФ) А) Випробування на стабільність, що проводяться при температурі 40 2С і відносній вологості (КН) 7595 у
ГІ відкритій чашці (вплив рН) бо бююзсю 00000000 о0ооозооз|00з 005 оз й бююою 11000000 оотоотосо| ого ооо
Загальний вміст невідомих речовин (95) 0,31 0,280,27 0,28 10,27 10,27
Сам 11 1111 юс 00000000 ооооозося ох оокооя нишш: т шини ни ин А о наль мптебтету 000000 22096923 557 (Рлв вх 5
Випробування на стабільність, що проводяться в блістері з ПВХ/ПЕ/ПВДХ при температурі 402 і відносній вологості 7590 деле 0000001 звЦряе воло, де 00000000 ооооооого ооо пт 00000000 олволярго ого сч де 00000000 оотоотрго ооо щі лу деле 000001 зжрявзля| вне, о зо де 00000000 ооооооого оо о ю со олевмеяці 1111 зв м « де 00000000 ооо) оо» с то З ч» Випробування на стабільність, що проводяться у відкритій чашці при температурі 40 2С і відносній вологості " (КН) 7596 - со
Ф о я с ню 1 о
С меш щ б5 0 й
Випробування на стабільність що проводяться в контейнері з ПЕВП при температурі 40 2 і відносній вологості (КН) 7590 ?
Анале 1111100 равівеев поза омт дююз 11 особою ооо ооо йо 00010111 олволаооєоою ооо й 01111110 роботою оо ооо. ву ів ба 00111111 рооогоооз оо ов. кю 11111111 оетоозюсочоою юю
Загальний зміст невідомих речовин 035|0352 041 029 05. пиши т тн ни ни ниш деле 0000001 бжіряазат ою дю 11111100 фивіомвююв бю де 00000000 оооооорво оо пе 00000000 можно сч де 00000000 бозосцрлооюв
Загальний зміст невідомих речовин оав|оая я щі
Порівняльні випробування на стабільність композиції з лужним рН (відкрита чашка, температура 409С і со
Відносна вологість 7590) «в) ю со зв м хво 00000005 нм ч 4 З с кю 00000000
З
" яке 01111 -І
Випробування на стабільність, що проводяться при температурі 40 2С і відносній вологості 7595 у відкритій
Со чашці (вплив розміру часток) 1 сою о дозою 11111110 особової ол ов бююсю 00000000 обтоотооо ого сг о най ю наль мпітебтетую 00000 злвевеля звв бююютю 00001100 биволвомт ля во бюювсю 00000000 оооозоотог юю 00111111 оогвовоояв юю 00000000 оотоотоогого
Загальний зміст невідомик речовин (Ж) 03503100 бамові 11111111 ов 7202 (96) 0,1710,1610,28| 0,25 0,34 тю 31 беоіроєіртт сот роз)
Загальний вміст невідомих речовин (Ж) 027 04 06502 05о ви наль (мпіеблетую 000000 220969 536 536 о (Загальний вміст невідомих речовин (96)/0.42 0,85/0.00. 0.74 /0,64.
Для порівняння стабільності, збільшення загальної кількості домішок, ідентифікованих і неідентифікованих, 7/5 при (2-0 місяців, враховують:
Через З місяці при 20-77 відносної вологості т 0351 02я 12 ТЗ 20 Порівняльні випробування на стабільність з Норваском (комерційні таблетки амлодипіну безилату)
Випробування на стабільність, що проводяться в оригінальному блістері при температурі 40 2С і відносній вологості 75905.
Могмався 5мг Могуазся 10мг 00000000 ж оююрюиюки сч 5 обме 17111111 о дв 00000011 вя00100в5 яке 00000000 ою яко 01111111 905 Ф зо яке 000001100111110ю ою о пиши т ши нн по ю со з щ яке 00000110 ою. яко 01111111 905 кві Обов « ю введе 00000100 З с
І» дкііО111111111111бюю111ою шк 01111115 ою во 00000009 ою - (ее) Випробування на стабільність, що проводяться у відкритій чашці при температурі 40 2С і відносній вологості с (КН) 7595.
Ф 10 кодеовавмстерня воріт 0вуходавов Імглартя ков ев) о вомеяця 1711 уй яке 00000011 0ю яко 11111100 о яке 00000011 0ю ю ню во яко 11111101 кв 11110661 дв 1-2 місяці яке 00000016 0ю ие 0ю яке 00000011 05 вве 1 о яке 00000016 0ю яко 11111100 кю 16001098
Приклад 6. Капсули амлодипіну малеату
Склади сч (8) о зо о
Окдманю 00001000 ви ю со зв їм рН капсул при ї 2-0 « - «о с 2»
Партію (СА) одержують таким чином: - Амлодипіну малеат просівають крізь сито розміром 500мкм. - Інші наповнювачі просівають крізь сито розміром 850мкм. - - Всі наповнювачі, за винятком стеарату магнію, змішують в змішувачі з вільним падінням протягом 15
Го) хвилин зі швидкістю приблизно 25об./хв. Величину рН перевіряють у 2095 водній суспензії. - Додають стеарат магнію і порошкову суміш перемішують протягом ще 5 хвилин зі швидкістю приблизно о 25об./хв. о 20 - Одержаною порошковою сумішшю наповнюють желатинові капсули.
Партію (СВ) одержують таким чином: о - Амлодипіну малеат просівають крізь сито розміром 500мкм. - Інші наповнювачі просівають крізь сито розміром 850мкм. - Всі наповнювачі, за винятком стеарату магнію, змішують в змішувачі з вільним падінням протягом 15 22 Хвилин зі швидкістю приблизно 25об./хв. Величину рН перевіряють у 2095 водній суспензії.
ГФ) - Додають стеарат магнію і порошкову суміш перемішують протягом ще 5 хвилин зі швидкістю приблизно 25об./хв. ді - Одержаною порошковою сумішшю наповнюють капсули з НРМС.
Партію (СС) одержують таким чином: 60 - Амлодипіну малеат просівають крізь сито розміром 500мкм. - Інші наповнювачі просівають крізь сито розміром 850мкм. - Всі наповнювачі, за винятком стеарату магнію, змішують в змішувачі з вільним падінням протягом 15 хвилин зі швидкістю приблизно 25об./хв. Величину рН перевіряють у 2095 водній суспензії. - Додають стеарат магнію і порошкову суміш перемішують протягом ще 5 хвилин зі швидкістю приблизно бо 25об./хв.
- Отриманою порошковою сумішшю наповнюють желатинові капсули.
Партію (СХ) одержують таким чином: - Амлодипіну малеат просівають крізь сито розміром 500мкм. - Інші наповнювачі просівають крізь сито розміром 850мкм. - Амлодипіну малеат, оксид магнію і близько 3095 від загальної кількості мікрокристалічної целюлози (МКЦ) перемішують в змішувачі з вільним падінням протягом 10 хвилин зі швидкістю приблизно 25о6./хв. - Додають кількість МКЦ, що залишилась, безводного, вторинного кислого фосфату кальцію і натрій крохмаль гліколяту і перемішують в змішувачі з вільним падінням протягом 15 хвилин зі швидкістю приблизно 25о06./хв. 7/0 Величину рН перевіряють у 2095 водній суспензії. - Додають стеарат магнію і порошкову суміш перемішують протягом ще 5 хвилин зі швидкістю приблизно 25об./хв. - Отриманою порошковою сумішшю наповнюють желатинові капсули, застосовуючи автоматичну машину для наповнення капсул.
Приклад 7. Випробування на стабільність капсул амлодипіну малеату
Проводять випробування на стабільність партій, одержаних в прикладі б, по суті, у відповідності до методики, описаної в прикладі 5.
Випробування на стабільність проводять в блістері з ПВХ/ЛЕ/ЛВДХ при температурі 40 2С і відносній вологості (КН) 7590 сч б 00010111 000 оо, о вм о зо йо 000001 ов іоов о ю йо 00000100 оо, со зв вм м « 2 де 00000000 ооо з с (Загальний вміст невідомих речовин / 045 042. ;» " Двомісячні і місячні випробування на стабільність проводять у відкритій чашці 4 - со
І; я. де 00000101 ооо. о о о Темещетиововютт 1 зв о йо 00000111 000 оо з
Тимещетриарствюнн во йо 1111111 ооводв. де 00011111 ооо. щі
Випробування на стабільність проводять в контейнері з ПЕВП бо 00011111 ооо й о темояутивовон ів йо 00001111 ооо о теомещтризестеютн 1 бо 00011111 ооо, сч 5)
Випробування на стабільність комерційно доступних капсул Атіоге (амлодипіну безилат)
Випробування на стабільність, що проводяться в оригінальному блістері «в) я 402с/15965 ВН ав ій яке 00111110 ою со зв я 01111111 01 0ю щі дкювв /111111111ово ово
Загальний вміст невідомих речовин 006 | 087
Після вивчення вищевикладеного опису даного винаходу для фахівців в даній галузі є очевидним, що « дю подальші зміни і модифікації при втіленні ідей і варіантів, що описуються тут, або при здійсненні даного - винаходу на практиці є можливими, при умові, що вони не порушують суті і об'єму даного винаходу, викладених с в формулі винаходу.
Claims (1)
- ;» Формула винаходу -і 15т : НИ Я Я - - Тверда фармацевтична композиція, яка включає ефективну кількість амлодипіну малеату і щонайменше (ее) один фармацевтично прийнятний наповнювач, при цьому вказана композиція має рнН в інтервалі 6,0-7,0. сл 2. Композиція за п.1, в якій вказаний наповнювач являє собою фосфат кальцію або мікрокристалічну целюлозу. («в 50 З. Композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що вказана композиція включає фосфат кальцію і мікрокристалічну целюлозу.с 4. Композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що вказаним наповнювачем є вторинний кислий фосфат калію.5. Композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що вказаним наповнювачем є мікрокристалічна целюлоза.6. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, що додатково включає кислотний агент, який регулює рН. 99 7. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що вказана композиція представлена ГФ) в формі таблетки.т 8. Композиція за п. 7, яка відрізняється тим, що додатково включає зовнішній бар'єрний шар, який оточує вказану таблетку і захищає від вологи і/або світла.9. Композиція за будь-яким з попередніх пп. 1-6, яка відрізняється тим, що вказана композиція представлена 60 в формі капсули.10. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що вказана кількість амлодипіну малеату відповідає 1,0-25 мг вільної основи амлодипіну.11. Композиція за п. 10, яка відрізняється тим, що вказана кількість амлодипіну малеату відповідає 1,25, 2,5, 5 або 10 мг вільної основи амлодипіну. бо 12. Спосіб лікування або профілактики серцево-судинних захворювань, вибраних з групи: стенокардія,гіпертензія або серцева недостатність, що включає введення пацієнту, який потребує цього, ефективної кількості композиції за будь-яким з пп. 1-11.13. Спосіб одержання композиції за будь-яким з пп. 1-11, що включає змішування амлодипіну малеату і щонайменше одного фармацевтично прийнятного наповнювача для одержання суміші, яка має рН в інтервалі від 6,0-7,0, відповідно.14. Спосіб за п. 13, що додатково включає пресування вказаної суміші в таблетку.15. Спосіб за п. 13, що додатково включає наповнення капсул вказаною сумішшю для одержання фармацевтичної лікарської форми. 70 16. Спосіб за п. 13, в якому вказане змішування здійснюють способом мокрого гранулювання.17. Спосіб за п. 13, в якому вказане змішування здійснюють сухим способом.18. Спосіб за п. 17, в якому вказаний амлодипіну малеат змішують у вигляді твердих частинок, що мають середній розмір щонайменше 100 мікронів, з вказаним наповнювачем.19. Таблетка, яка одержана способом за п.13.20. Спосіб одержання композиції за будь-яким з пп. 1-11, що включає змішування твердих частинок амлодипіну малеату, які мають середній розмір щонайменше 20 мікронів, з фармацевтично прийнятним наповнювачем для одержання суміші.21. Спосіб за п. 20, що додатково включає наповнення капсул вказаною сумішшю для одержання фармацевтичної лікарської форми.22. Спосіб за п. 20, що додатково включає пресування вказаної суміші для одержання таблетки.23. Спосіб за п. 20, в якому вказаний середній розмір частинок становить щонайменше 100 мікронів.24. Спосіб за п. 20, в якому вказану суміш перемішують з одним або декількома прийнятними наповнювачами таким чином, щоб одержати рН в інтервалі від 6,0 до 7,0.25. Застосування композиції за будь-яким з пп. 1-11 для одержання лікарського засобу, призначеного для сч лікування серцево-судинних захворювань, вибраних з групи: стенокардія, гіпертензія або серцева недостатність. о Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 4, 15.04.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. о «в) ІФ) (ее) і -- . и? -і (ее) 1 («в) (42) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25856200P | 2000-12-29 | 2000-12-29 | |
| US80934601A | 2001-03-16 | 2001-03-16 | |
| AT0063401U AT5874U1 (de) | 2000-12-29 | 2001-08-09 | Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat |
| PCT/NL2001/000606 WO2002053134A1 (en) | 2000-12-29 | 2001-08-15 | Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate |
| BE2001/0706A BE1014449A6 (nl) | 2000-12-29 | 2001-11-05 | Farmaceutische verbindingen omvattende amlodipine maleaat. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA78500C2 true UA78500C2 (en) | 2007-04-10 |
Family
ID=29740874
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003077117A UA78500C2 (en) | 2000-12-29 | 2001-08-15 | Amlodipine maleate pharmaceutical composition |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6919087B2 (uk) |
| EP (1) | EP1309317B1 (uk) |
| CN (1) | CN1268322C (uk) |
| AP (1) | AP2003002819A0 (uk) |
| AT (3) | AT5874U1 (uk) |
| AU (1) | AU2001290354B2 (uk) |
| BE (1) | BE1014449A6 (uk) |
| BR (1) | BR0116556A (uk) |
| CA (1) | CA2433035C (uk) |
| DE (2) | DE60118008T2 (uk) |
| DK (3) | DK1309317T3 (uk) |
| EA (1) | EA008101B1 (uk) |
| ES (1) | ES2258549T3 (uk) |
| FI (1) | FI6787U1 (uk) |
| HK (2) | HK1055904A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20030527A2 (uk) |
| IL (1) | IL156691A0 (uk) |
| IS (1) | IS6833A (uk) |
| MA (1) | MA26968A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA03005883A (uk) |
| NO (1) | NO20032517L (uk) |
| NZ (1) | NZ526505A (uk) |
| PL (1) | PL362668A1 (uk) |
| PT (1) | PT1309317E (uk) |
| RS (1) | RS53303A (uk) |
| UA (1) | UA78500C2 (uk) |
| WO (1) | WO2002053134A1 (uk) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2371862B (en) * | 2000-12-29 | 2004-07-14 | Bioorg Bv | Reference standards for determining the purity or stability of amlodipine maleate and processes therefor |
| MXPA03005886A (es) * | 2000-12-29 | 2005-04-19 | Pfizer Ltd | Derivado de aspartato de amlodipina como antagonista del canal de calcio. |
| GB0114709D0 (en) * | 2001-06-15 | 2001-08-08 | Pfizer Ltd | Stabilised formulations of amlodipine maleate |
| US20030027848A1 (en) * | 2001-06-15 | 2003-02-06 | Anne Billotte | Stabilized formulations |
| WO2003032954A1 (en) * | 2001-10-17 | 2003-04-24 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Stabilized pharmaceutical formulations containing amlodipine maleate |
| US20030180354A1 (en) * | 2001-10-17 | 2003-09-25 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Amlodipine maleate formulations |
| US20030153617A1 (en) * | 2001-12-18 | 2003-08-14 | Dalen Frans Van | Simvastatin dosage forms |
| US20040072879A1 (en) * | 2002-10-10 | 2004-04-15 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorophenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine maleate salt (Amlodipine) |
| EP1435239B1 (en) * | 2002-12-31 | 2006-05-03 | Cimex Pharma AG | Stabilized and easily processable granule of amlodipine maleate |
| US20050019395A1 (en) * | 2003-04-14 | 2005-01-27 | Gabor Pragai | Formulations of amlodipine maleate |
| KR100604034B1 (ko) * | 2003-10-08 | 2006-07-24 | 주식회사유한양행 | 암로디핀 유리염기를 함유한 구강 속붕해정 및 그의 조성물 |
| DK1814527T4 (da) * | 2004-11-05 | 2020-12-07 | Boehringer Ingelheim Int | Dobbeltlagstablet omfattende telmisartan og amlodipin |
| WO2006070248A1 (en) * | 2004-12-28 | 2006-07-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Methods for the preparation of stable pharmaceutical solid dosage forms of atorvastatin and amlodipine |
| KR100825039B1 (ko) | 2005-01-21 | 2008-04-24 | 대원제약주식회사 | 안정성이 개선된 암로디핀 말레이트염 정제 |
| BRPI0607791A2 (pt) * | 2005-03-15 | 2010-03-23 | Lupin Ltd | composiÇÕes farmacÊuticas de amlodipina e benazepril |
| WO2007020079A2 (en) * | 2005-08-17 | 2007-02-22 | Synthon B.V. | Orally disintegratable simvastatin tablets |
| WO2007040511A1 (en) * | 2005-09-28 | 2007-04-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable combinations of amlodipine besylate and benazepril hydrochloride |
| US8158146B2 (en) * | 2005-09-28 | 2012-04-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable combinations of amlodipine besylate and benazepril hydrochloride |
| EP1932528A1 (en) * | 2005-09-28 | 2008-06-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Stable composition of amlodipine besylate |
| KR100689862B1 (ko) | 2005-10-04 | 2007-03-09 | 삼익제약주식회사 | 말레인산암로디핀을 포함하는 조성물 및 그의 제조 방법 |
| KR100795313B1 (ko) | 2006-09-05 | 2008-01-21 | 현대약품 주식회사 | 암로디핀 베실레이트를 포함하는 약학 조성물 |
| CN101161241B (zh) * | 2006-10-10 | 2010-05-26 | 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 | 苯磺酸氨氯地平片的制备工艺 |
| WO2008065485A2 (en) * | 2006-10-19 | 2008-06-05 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Stable pharmaceutical compositions of a calcium channel blocker and an ace inhibitor |
| WO2008080045A2 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Genentech, Inc. | Dr6 antibodies inhibiting the binding of dr6 to app, and uses thereof in treating neurological disorders |
| HU230877B1 (hu) * | 2008-09-30 | 2018-11-29 | EGIS Gyógyszergyár NyR | Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
| NZ594738A (en) | 2009-01-23 | 2013-11-29 | Hanmi Science Co Ltd | Solid pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan and process for producing same |
| TWI461213B (zh) * | 2009-11-05 | 2014-11-21 | Fmc Corp | 作為藥物賦形劑之微晶纖維素及磷酸鈣之組合物 |
| CN103054862B (zh) * | 2013-01-08 | 2014-09-17 | 江苏万高药业有限公司 | 一种含有马来酸氨氯地平的快速释放的口服固体制剂 |
| EP3960158A1 (en) | 2016-10-07 | 2022-03-02 | Silvergate Pharmaceuticals, Inc. | Amlodipine formulations |
| US10799453B2 (en) | 2018-04-11 | 2020-10-13 | Silvergate Pharmaceuticals, Inc. | Amlodipine formulations |
| CN111728948A (zh) * | 2020-08-19 | 2020-10-02 | 湖北潜龙药业有限公司 | 一种苯磺酸氨氯地平片的制备工艺 |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK161312C (da) | 1982-03-11 | 1991-12-09 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
| GB8306666D0 (en) | 1983-03-10 | 1983-04-13 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US4687662A (en) * | 1985-08-30 | 1987-08-18 | Warner-Lambert Company | Therapeutic effervescent composition |
| GB8608335D0 (en) | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
| US4983740A (en) | 1986-08-04 | 1991-01-08 | Adir Et Compagnie | Process for 1,4-dihydropyridine compounds |
| GB8710493D0 (en) | 1987-05-02 | 1987-06-03 | Pfizer Ltd | Dihydropyridines |
| US5155120A (en) | 1991-01-14 | 1992-10-13 | Pfizer Inc | Method for treating congestive heart failure |
| WO1993006082A1 (en) | 1991-09-13 | 1993-04-01 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 4-substituted-1,4-dihydropyridines |
| US6057344A (en) | 1991-11-26 | 2000-05-02 | Sepracor, Inc. | Methods for treating hypertension, and angina using optically pure (-) amlodipine |
| CA2124445A1 (en) * | 1991-11-26 | 1993-06-10 | James W. Young | Methods and compositions for treating hypertension, angina and other disorders using optically pure (-) amlodipine |
| AT399718B (de) * | 1992-04-16 | 1995-07-25 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Inklusionskomplexe von optisch aktiven und racemischen 1,4-dihydropyridinen mit methyl-beta- cyclodextrin oder anderen cyclodextrinderivaten, ein verfahren zur herstellung von optisch aktiven dihydropyridinen und deren inklusionskomplexen und diese komplexe enthaltende pharmazeutische formulierungen |
| US5389654A (en) | 1992-11-26 | 1995-02-14 | Lek, Tovarna, Farmacevtskih In Kemicnih . . . | 3-ethyl 5-methyl(±)2-[2-(N-tritylamino)ethoxymethyl]-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-6-methyl-3,5-pyridinedicarboxylate |
| GB9317773D0 (en) * | 1993-08-26 | 1993-10-13 | Pfizer Ltd | Therapeutic compound |
| WO1995034299A1 (en) * | 1994-06-10 | 1995-12-21 | Telor Ophthalmic Pharmaceuticals, Inc. | Inhibition of intraoperative miosis/production of mydriasis by calcium channel blockers |
| US5585115A (en) * | 1995-01-09 | 1996-12-17 | Edward H. Mendell Co., Inc. | Pharmaceutical excipient having improved compressability |
| HU222497B1 (hu) * | 1996-12-18 | 2003-07-28 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. | Enalapril-maleátot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására |
| HU221810B1 (hu) | 1997-08-12 | 2003-01-28 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás amlodipin-bezilát előállítására és az eljárás intermedierjei |
| ZA9810320B (en) | 1997-11-14 | 2000-05-11 | Gea Farmaceutisk Fabrik As | Process for the preparation of 1,4-dihydropyridines and novel compounds of use for such purpose. |
| PL189666B1 (pl) | 1998-04-09 | 2005-09-30 | Adamed Sp Z Oo | Sposób otrzymywania benzenosulfonianu amlodypiny |
| JP3719874B2 (ja) * | 1998-04-24 | 2005-11-24 | サンスター株式会社 | 口腔用組成物 |
| GB9812413D0 (en) | 1998-06-10 | 1998-08-05 | Glaxo Group Ltd | Compound and its use |
| ES2151850B1 (es) | 1998-10-26 | 2001-08-16 | Esteve Quimica Sa | Intermedio para la sintesis de amlodipino para su obtencion y utilizacion correspondiente. |
| GB9827387D0 (en) | 1998-12-11 | 1999-02-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9827431D0 (en) | 1998-12-11 | 1999-02-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel compound |
| GB0008332D0 (en) * | 2000-04-04 | 2000-05-24 | Pfizer Ltd | Treament |
| GB0020842D0 (en) * | 2000-08-23 | 2000-10-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic compositions |
-
2001
- 2001-08-09 AT AT0063401U patent/AT5874U1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-15 CN CNB018216692A patent/CN1268322C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-15 AP APAP/P/2003/002819A patent/AP2003002819A0/en unknown
- 2001-08-15 DE DE60118008T patent/DE60118008T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-15 BR BR0116556-9A patent/BR0116556A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-08-15 RS YU53303A patent/RS53303A/sr unknown
- 2001-08-15 MX MXPA03005883A patent/MXPA03005883A/es active IP Right Grant
- 2001-08-15 IL IL15669101A patent/IL156691A0/xx unknown
- 2001-08-15 DK DK01970353T patent/DK1309317T3/da active
- 2001-08-15 UA UA2003077117A patent/UA78500C2/uk unknown
- 2001-08-15 EP EP01970353A patent/EP1309317B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-15 AT AT01970353T patent/ATE320244T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-15 EA EA200300740A patent/EA008101B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-15 WO PCT/NL2001/000606 patent/WO2002053134A1/en active IP Right Grant
- 2001-08-15 ES ES01970353T patent/ES2258549T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-15 NZ NZ526505A patent/NZ526505A/en unknown
- 2001-08-15 CA CA002433035A patent/CA2433035C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-15 PL PL01362668A patent/PL362668A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-08-15 AU AU2001290354A patent/AU2001290354B2/en not_active Ceased
- 2001-08-15 PT PT01970353T patent/PT1309317E/pt unknown
- 2001-08-27 US US09/938,816 patent/US6919087B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-08 DE DE20116428U patent/DE20116428U1/de not_active Ceased
- 2001-11-05 BE BE2001/0706A patent/BE1014449A6/nl not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-26 MA MA27179A patent/MA26968A1/fr unknown
- 2003-05-30 IS IS6833A patent/IS6833A/is unknown
- 2003-06-04 NO NO20032517A patent/NO20032517L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-06-27 HR HR20030527A patent/HRP20030527A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-11-13 HK HK03108274A patent/HK1055904A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-12-12 DK DK200300347U patent/DK200300347U3/da not_active IP Right Cessation
- 2003-12-12 DK DK200300346U patent/DK200300346U4/da not_active IP Right Cessation
- 2003-12-17 FI FI20030475U patent/FI6787U1/fi active IP Right Grant
- 2003-12-29 AT AT0093303U patent/AT7729U3/de not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-09-30 HK HK04107514A patent/HK1064601A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA78500C2 (en) | Amlodipine maleate pharmaceutical composition | |
| AU2001290354A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate | |
| US4673564A (en) | Sustained release pharmaceutical composition of solid medical material | |
| US5264446A (en) | Solid medicament formulations containing nifedipine, and processes for their preparation | |
| US20080305158A1 (en) | Methods For the Preparation of Stable Pharmaceutical Solid Dosage Forms of Atorvastatin and Amlodipine | |
| EA021645B1 (ru) | Твердая дозированная форма в виде таблетки и способ её приготовления | |
| JP2004507504A (ja) | パロキセチン組成物およびその製造方法 | |
| JP2023502011A (ja) | レバムロジピンベシル酸塩水和物含有組成物及びその調製方法 | |
| WO2010144339A2 (en) | A thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet | |
| JPH03500288A (ja) | 徐放性ニフェジピン製剤 | |
| JP6476331B2 (ja) | イソニアジドの顆粒およびリファペンチンの顆粒を含む分散性錠剤の形態の抗結核性の安定な医薬組成物ならびにその製造方法 | |
| AU741201B2 (en) | 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6) cyclohepta (1,2-b)pyridine oral compositions | |
| WO2004091617A1 (en) | Combination of paroxetine and 2-methoxy-5-(5-trifluoromethyl-tetrazol-1-yl-benzyl)- (2s-phenyl-piperidin-3s-yl)-amine for treatment of depression and/or anxiety | |
| CZ20031899A3 (en) | Pharmaceutical tablet comprising paroxetine mesylate | |
| WO2008149201A2 (en) | Stable pharmaceutical composition | |
| AU2001100431A4 (en) | Pharmaceutical compositions comprising amlodipine maleate | |
| RU2188018C2 (ru) | Композиционный состав антибактериального лекарственного средства | |
| KR20030070594A (ko) | 암로디핀 말레에이트를 포함하는 약학 조성물 | |
| TR201702104A2 (tr) | Vi̇lazodon hi̇droklorür farmasöti̇k bi̇leşi̇mleri̇ | |
| JPS6045162B2 (ja) | 抗抑うつ症剤 | |
| EA027787B1 (ru) | Пероральные лекарственные формы, содержащие лерканидипин и эналаприл и их фармацевтически приемлемые соли | |
| SI21062A2 (sl) | Farmacevtski sestavki, ki obsegajo amlodipin maleat | |
| EA046741B1 (ru) | СТАБИЛЬНЫЕ, ПРИГОТОВЛЕННЫЕ В ФОРМЕ ТАБЛЕТОК И КАПСУЛ, КОМПОЗИЦИИ С НЕМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ 1-((2S,5R)-5-((7H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)АМИНО)-2-МЕТИЛПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ПРОП-2-ЕН-1-ОНА | |
| CA3166050A1 (en) | Stable immediate release tablet and capsule formulations of 1-((2s,5r)-5-((7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2-methylpiperidin-1-yl)prop-2-en-1-one | |
| NL1018755C1 (nl) | Farmaceutische verbindingen omvattende amlodipine maleaat. |