HU222497B1 - Enalapril-maleátot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására - Google Patents
Enalapril-maleátot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU222497B1 HU222497B1 HU9603489A HUP9603489A HU222497B1 HU 222497 B1 HU222497 B1 HU 222497B1 HU 9603489 A HU9603489 A HU 9603489A HU P9603489 A HUP9603489 A HU P9603489A HU 222497 B1 HU222497 B1 HU 222497B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- enalapril maleate
- pharmaceutical composition
- maleic
- stabilizer
- composition according
- Prior art date
Links
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 title claims abstract description 32
- OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N enalapril maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N 0.000 title claims description 25
- 229960000309 enalapril maleate Drugs 0.000 title claims description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims abstract description 28
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 36
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 29
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 19
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 19
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 11
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 10
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 10
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 10
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 10
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 8
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 abstract description 11
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 11
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 4
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 2
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- -1 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 229960003042 quinapril hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N quinapril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
A találmány tárgyát enalapriltartalmú stabilizáltgyógyszerkészítmények képezik. A készítményekben a hatóanyagkéntsavaddíciós sóként jelen lévő enalaprilt borkősavval vagy maleinsavvalstabilizálják. A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben huzamostárolás esetén is a bomlástermékek mennyisége alacsony szinten marad. ŕ
Description
Jelen találmányunk tárgyát orálisan alkalmazható stabilizált gyógyszerkészítmények és előállítási eljárásuk képezi. A fenti gyógyszerkészítmények hatóanyagként az enalapril maleátsóját tartalmazzák, melyek angiotenzin-átalakító enziminhibitorok, és így vérnyomáscsökkentő hatásúak.
Az enalaprilt, illetve sóit, valamint előállításukat az EP-012401 Al számú európai szabadalmi bejelentés ismerteti.
Ismeretes, hogy számos angiotenzint átalakító enziminhibitor-vegyület stabilitása szabad sav, illetve só alakban egyaránt csekély. Könnyen bomlanak főképpen hidrolízis és intramolekuláris ciklizáció útján, de nem elhanyagolható az egyéb, számos esetben nem azonosított bomlástermékek mennyisége sem. Különösen igaz ez az enalapril esetében.
Az enalapril és fő bomlástermékeinek szerkezetét bemutatjuk az 1. ábrán, amiből látható, hogy a bomlás hidrolitikus, illetve ciklizációs folyamatok eredménye az enalapril esetében is.
Számos megoldást dolgoztak ki az angiotenzint átalakító enzim inhibitorainak, többek között az enalapril sóinak stabilizálására, mivel ezek a vegyületek gyógyszerkészítményekben különösen bomlékonyak sóik alakjában is.
Az EP-0 264 888 Al publikációs számú bejelentés quinapril-hidroklorid stabilizálását írja le példákkal, ahol aszkorbinsavat és adott esetben maleinsavat vagy fumársavat, vagy citromsavat az aszkorbinsawal különböző arányban keverve alkalmaznak stabilizálószerként.
Az EP-0 280 999 A2 publikációs számú európai szabadalmi bejelentés szerint a magnézium-karbonát stabilizáló hatást fejt ki szacharidokat, például laktózt és quinaprilt tartalmazó gyógyszerkészítményekben.
Az EP-0 545 194 Al publikációs számú európai szabadalmi bejelentés szerint az enalaprilt nátrium sójává alakítják, a nátriumsó stabilabb a gyógyszerkészítményekben, mint az enalapril-maleát-só.
Az 5,562,921 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint az enalapril-maleát-só számos gyógyszerkészítésben szokásosan használt töltő-, hordozó-, csúsztató- vagy szétesést elősegítő anyag például mikrokristályos cellulóz, kalcium-foszfát vagy magnézium-sztearát jelenlétében erősen bomlik.
Találmányunk célja olyan orálisan alkalmazható, enalapril-maleátot vagy fumarátot tartalmazó nagy stabilitású gyógyszerkészítmény létrehozása, mely a szokásosan használt töltő-, hordozóanyagokat, például laktózt, mannitolt, szorbitolt, csúsztatóanyagokat, például magnézium-sztearátot, és szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőket tartalmaz, és amelyben a bomlástermékek mennyisége kicsi huzamos tárolás esetében, és így a termék lejárati ideje is hosszabb.
Azt találtuk, hogy ha az enalapril-maleátot szokásosan használt töltőanyag, például szacharid típusú töltőanyag és maleinsav vagy borkősav, vagy metil-maleinsav stabilizátor alkalmazásával gyógyszerkészítménnyé alakítjuk, akkor rendkívül stabil gyógyszerkészítményeket kapunk. Ez igaz akkor is, ha magnézium-sztearátot vagy más, az enalapril-maleát stabilitását befolyásoló vegyületet alkalmazunk csúsztatószerként.
Találmányunk szerinti megoldás kivitelezésekor töltőanyagként például mono- vagy diszacharidokat, előnyösen vízmentes laktózt, laktóz-monohidrátot vagy DC (direct compression) laktózt, szétesést elősegítő anyagként előnyösen keményítőket vagy részben hidrolizált keményítőket vagy crospovidont, csúsztatóanyagként magnézium-sztearátot, hidrogénezett növényi olajokat vagy talkumot, stabilizátorként pedig gyógyszerészetileg elfogadható borkősavat vagy maleinsavat alkalmazunk a szokásos színező- és kötőanyagok, például vas-oxidok, illetve poli(vinil-pirrolidon) mellett. További alkalmazható segédanyagok a Magyar Gyógyszerkönyvben vagy az Európai Gyógyszerkönyvben vannak felsorolva.
Találmányunk egyik előnyös megvalósítási formája az enalapril-maleátból, maleinsavból, laktózból, keményítőből, részben hidrolizált keményítőből és magnézium-sztearátból előállított tabletta vagy kapszulába tölthető granula.
A találmány szerinti szerves savak stabilizáló hatásának pontos mechanizmusa nem ismeretes, de feltételezhető, hogy a szacharidok és más segédanyagok protonmegkötéssel elősegítik az enalaprilsók hidrolízisét nedvesség jelenlétében. A maleinsav és a borkősav protondonorként az enalaprilsó hidrolízisét feltételezhetően visszaszorítják. A nedvesség származhat a levegőből és/vagy a granulálófolyadékból, illetve a segédanyagok nedvességtartalmából is például száraz granulálás esetén.
Találmányunk további tárgyát képezi a fenti gyógyszerkészítmények előállítása, mely során a stabilizátorként alkalmazott szerves sav vizes oldatát alkalmazva nedves granulálással állítjuk eló a kapszulába tölthető, illetve tablettává préselhető granulákat. Az eljárás egyik előnyös megvalósítási módja során a enalapril-maleátot és a laktózt, a keményítőt, valamint a részben hidrolizált keményítőt szárazon elegyítjük, majd maleinsav vizes oldatát alkalmazva nedvesen granuláljuk az elegyet. Természetesen a granulálás előtt a készítmény alkotóit más sorrendben is elegyíthetjük. A kapott granulákat szárítjuk és osztályozzuk, majd magnézium-sztearáttal elegyítve tablettává préseljük.
A találmányunk szerinti tabletta formájú készítmények előállítását direkt tablettázással is végezhetjük, azaz az enalapril-maleátot az összes többi tablettázáshoz szükséges segédanyaggal, valamint a stabilizátorként alkalmazott szerves savval elegyítjük és tablettává préseljük.
A találmányunk szerinti gyógyszerkészítmények előnyösen 0,11%—25 t% angiotenzint átalakító enziminhibitort, 30 t%-95 t% laktózt, 6 t%-80 t% keményítőt és részlegesen hidrolizált keményítőt, 0,11%-101% szerves savaf 0,11%-51% csúsztatóanyagot és 0,011%-51% színező-, illetve kötőanyagot tartalmaznak.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban mutatjuk be anélkül, hogy oltalmi igényünket ezekre korlátoznánk.
1. példa
100 g enalapril-maleátot, 3930 g laktóz-monohidrátot, 380 g kukoricakeményítőt, 120 g keményítő 1500-at homogenizálunk. 24 g maleinsavat 1000 ml tisztított víz2
HU 222 497 Β1 ben oldunk. A homogenizált porkeveréket a maleinsav vizes oldat lassú adagolása mellett (10-15 perc) granuláljuk. A nedves granulát szárítjuk (40-50 °C). A száraz granulát 20 g magnézium-sztearáttal homogenizáljuk (10-20 perc).
A homogenizált granulát tablettázzuk.
2. példa
150 g enalapril-maleátot, 5934 g laktóz-monohidrátot, 570 g kukoricakeményítőt, 180 g keményítő 1500-at homogenizálunk. 36 g maleinsavat 1500 ml tisztított vízben oldunk. A homogenizált porkeveréket a maleinsav vizes oldat lassú adagolása mellett (10-15 perc) granuláljuk. A nedves granulát szárítjuk (40-50 °C). A száraz granulát 30 g magnézium-sztearáttal homogenizáljuk (10—20 perc).
A homogenizált granulát tablettázzuk.
3. példa
200 g enalapril-maleátot, 3300 g laktóz-monohidrátot, 300 g kukoricakeményítőt, 100 g keményítő 1500-at homogenizálunk. 48 g maleinsavat 950 ml tisztított vízben oldunk. A homogenizált porkeveréket a maleinsav vizes oldat lassú adagolása mellett (10-15 perc) granuláljuk. A nedves granulát szárítjuk (40-50 °C). A száraz granulát 36 g magnézium-sztearáttal homogenizáljuk (10-20 perc).
A homogenizált granulát tablettázzuk.
4. példa
250 g enalapril-maleátot, 1890 g laktóz-monohidrátot, 188 g kukoricakeményítőt, 68 g keményítő 1500-at homogenizálunk. 60 g maleinsavat 600 ml tisztított vízben oldunk. A homogenizált porkeveréket a maleinsav vizes oldat lassú adagolása mellett (10-15 perc) granuláljuk. A nedves granulát szárítjuk (40-50 °C). A száraz granulát 45 g magnézium-sztearáttal homogenizáljuk (10-20 perc).
A homogenizált granulát tablettázzuk.
5. példa
200 g enalapril-maleátot, 3300 g laktóz-monohidrátot, 300 g kukoricakeményítőt, 100 g keményítő 1500-at 48 g maleinsavat homogenizálunk. A homogén porkeveréket 950 ml tisztított víz lassú adagolása mellett (10-15 perc) granuláljuk. A nedves granulát szárítjuk (40-50 °C). A száraz granulát 36 g magnéziumsztearáttal homogenizáljuk (10-20 perc).
A homogenizált keveréket tablettázzuk.
6. példa
3300 g laktóz-monohidrátot, 300 g kukoricakeményítőt, 100 g keményítő 1500-at homogenizálunk. 48 g maleinsavat 1100 ml tisztított vízben feloldunk. Kevergetés közben hozzáadunk 200 g enalapril-maleátot. A szuszpenziós oldathoz kevergetve hozzáadjuk a homogén porkeveréket. A nedves granulát szárítjuk (40-50 °C). A száraz granulát 36 g magnézium-sztearáttal homogenizáljuk.
A homogenizált granulát tablettázzuk.
7. példa
250 g enalapril-maleátot, 4200 g laktóz-monohidrátot, 370 g kukoricakeményítőt, 120 g keményítő 1500-at homogenizálunk. 45 g maleinsavat 1300 ml tisztított vízben oldunk. A tiszta oldathoz kevergetés közben hozzáadunk 120 g poli(vinil-pirrolidon) Κ-25-öt. A homogenizált porkeveréket a maleinsav-poli(vinilpirrolidon) K-25 keverék vizes oldat lassú adagolása mellett (10-15 perc) granuláljuk. A nedves granulát szárítjuk (40-50 °C). A száraz granulát 36 g magnézium-sztearáttal homogenizáljuk (10-20 perc).
A homogenizált granulát tablettázzuk.
8. példa
250 g enalapril-maleátot, 60 g maleinsavat, 45 g magnézium-sztearátot, 120 g poli(vinil-pirrolidon) Κ-25-öt, 120 g keményítő 1500-at homogenizálunk. A homogén elegyhez hozzákeverünk 370 g kukoricakeményítőt, 4200 g laktóz-monohidrátot és újból homogenizáljuk (15-20 perc).
A homogén keveréket tablettázzuk.
9. példa
200 g enalapril-maleátot, 1600 g laktóz-monohidrátot, 1600 g kukoricakeményítőt, 250 g keményítő 1500-at, 100 g poli(vinil-pirrolidon) Κ-25-öt, 150 g talkumot homogenizáljuk. 50 g maleinsavat 1000 ml tisztított vízben oldunk. A homogenizált porkeveréket a maleinsav vizes oldat lassú adagolása mellett (10-15 perc) granuláljuk. A nedves granulát szárítjuk (40-50 °C). A száraz granulát 36 g magnézium-sztearáttal homogenizáljuk.
A homogenizált granulát tablettázzuk.
10. példa
200 g enalapril-maleátot, 250 g keményítő 1500-at homogenizálunk, 100 g poli(vinil-pirrolidon) Κ-25-öt, 150 g talkumot, 50 g maleinsavat és 40 g magnéziumsztearátot homogenizálunk. A homogén elegyhez hozzákeverünk 1600 g laktózt és 1600 g kukoricakeményítőt. Homogenizáljuk (15-20 perc) az elegyet.
A homogén keveréket tablettázzuk.
11. példa
2000 g enalapril-maleátot, 3300 g laktózt, 300 g kukoricakeményítőt, 100 g keményítő 1500-at homogenizálunk, 62 g borkősavat 1000 ml tisztított vízben oldunk. A homogenizált keveréket a borkősav vizes oldat lassú adagolása mellett (10-15 perc) granuláljuk. A nedves granulát szárítjuk (40-50 °C). A száraz granulát 36 g magnézium-sztearáttal homogenizáljuk (10-20 perc).
A homogenizált granulát tablettázzuk.
Claims (12)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Stabil, szilárd gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy enalapril-maleátot, stabilizátorként maleinsavat vagy borkősavat és egy vagy több gyógyszerkészítésben alkalmazott segédanyagot tartalmaz.HU 222 497 Bl
- 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy stabilizátorként maleinsavat tartalmaz.
- 3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy töltőanyagként mono- vagy diszacharidokat, szétesést elősegítő anyagként keményítőt, csúsztatóanyagként sztearinsavsókat vagy észtereket, vagy hidrogénezett növényi olajakat tartalmaz.
- 4. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy enalapril-maleátot, stabilizátorként borkősavat vagy maleinsavat, töltőanyagként laktózt, szétesést elősegítő anyagként keményítőt, csúsztatóanyagként magnézium-sztearátot, hidrogénezett növényi olajat vagy talkumot, színezőanyagként vas-oxidot tartalmaz.
- 5. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy enalapril-maleátot, stabilizátorként maleinsavat vagy borkősavat, töltőanyagként laktóz-monohidrátot, szétesést elősegítő anyagként keményítőt, csúsztatóanyagként magnézium-sztearátot, színezőanyagként vas-oxidot tartalmaz.
- 6. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy megjelenési alakja tabletta.
- 7. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy megjelenési alakja kapszulába tölthető vagy tablettává préselhető granula.
- 8. Eljárás az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy nedves granulálási alkalmazunk a gyógyszerkészítmény előállítására.
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nedves granulálási a stabilizátorként alkalmazott szerves sav vizes oldatával végezzük
- 10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az enalapril-maleátot, a laktózt, a szétesést elősegítő és a színezőanyagot szárazon elegyítjük, hozzáadjuk a stabilizáló szerves sav vizes oldatát, az elegyet nedvesen granuláljuk, majd megszárítjuk, osztályozzuk, csúsztatóanyaggal elegyítjük, és tablettává préseljük.
- 11. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nedves granuláláshoz maleinsav vagy borkősav vizes oldatát alkalmazzuk.
- 12. Eljárás az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény tabletta alakjának előállítására, azzal jellemezve, hogy az enalapril-maleátot a tabletta előállításához szükséges segédanyagokkal, valamint a stabilizátorként alkalmazott maleinsavval vagy borkősavval elegyítjük, és tablettává préseljük.
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9603489A HU222497B1 (hu) | 1996-12-18 | 1996-12-18 | Enalapril-maleátot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására |
| DE69705967T DE69705967T2 (de) | 1996-12-18 | 1997-12-15 | Stabilisierte pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| AT97951339T ATE203665T1 (de) | 1996-12-18 | 1997-12-15 | Stabilisierte pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| PCT/HU1997/000084 WO1998026765A1 (en) | 1996-12-18 | 1997-12-15 | Stabilized pharmaceutical compositions and process for the preparation thereof |
| EP97951339A EP0952823B1 (en) | 1996-12-18 | 1997-12-15 | Stabilized pharmaceutical compositions and process for the preparation thereof |
| ES97951339T ES2160978T3 (es) | 1996-12-18 | 1997-12-15 | Composiciones farmaceuticas estabilizadas y procedimiento para su preparacion. |
| AU54932/98A AU5493298A (en) | 1996-12-18 | 1997-12-15 | Stabilized pharmaceutical compositions and process for the preparation thereof |
| PT97951339T PT952823E (pt) | 1996-12-18 | 1997-12-15 | Composicoes farmaceuticas estabilizadas e processos para a sua preparacao |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9603489A HU222497B1 (hu) | 1996-12-18 | 1996-12-18 | Enalapril-maleátot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9603489D0 HU9603489D0 (en) | 1997-02-28 |
| HUP9603489A2 HUP9603489A2 (hu) | 1998-08-28 |
| HUP9603489A3 HUP9603489A3 (en) | 1998-12-28 |
| HU222497B1 true HU222497B1 (hu) | 2003-07-28 |
Family
ID=89994561
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9603489A HU222497B1 (hu) | 1996-12-18 | 1996-12-18 | Enalapril-maleátot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0952823B1 (hu) |
| AT (1) | ATE203665T1 (hu) |
| AU (1) | AU5493298A (hu) |
| DE (1) | DE69705967T2 (hu) |
| ES (1) | ES2160978T3 (hu) |
| HU (1) | HU222497B1 (hu) |
| PT (1) | PT952823E (hu) |
| WO (1) | WO1998026765A1 (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6296871B1 (en) | 1998-04-12 | 2001-10-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable solid pharmaceutical compositions containing enalapril maleate |
| MY121470A (en) * | 1999-05-03 | 2006-01-28 | Ranbaxy Lab Ltd | Stable solid pharmaceutical compositions containing enalapril maleate |
| WO2001019348A1 (en) * | 1999-09-17 | 2001-03-22 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Stabilization of enalapril maleate with maleic acid |
| AT5874U1 (de) * | 2000-12-29 | 2003-01-27 | Bioorg Bv | Pharmazeutische zubereitungen enthaltend amlodipinmaleat |
| EA023996B1 (ru) | 2010-12-24 | 2016-08-31 | КРКА, д.д., НОВО МЕСТО | Гомогенные фармацевтические пероральные лекарственные формы, содержащие лерканидипин и эналаприл или их фармацевтически приемлемые соли совместно с органической кислотой |
| CN102357084B (zh) * | 2011-10-11 | 2014-02-26 | 广东彼迪药业有限公司 | 一种马来酸依那普利的片剂组合物及其制备与应用 |
| US9339543B2 (en) | 2011-10-12 | 2016-05-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pharmaceutical compositions that inhibit disproportionation |
| EP3174529A1 (en) | 2014-07-31 | 2017-06-07 | Pharmathen S.A. | Water dispersible mini-tablets comprising enalapril for the treatment of hypertension in a pediatric population and method of preparation thereof |
| CN107007838B (zh) * | 2016-09-30 | 2021-07-20 | 南京优科制药有限公司 | 一种含有马来酸依那普利、叶酸和酸稳定剂的药物组合物 |
| CN106963938B (zh) * | 2016-09-30 | 2021-04-30 | 南京优科制药有限公司 | 一种马来酸依那普利叶酸的药物组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4793998A (en) * | 1986-10-20 | 1988-12-27 | Warner-Lambert Company | Stabilized drug compositions |
| HU222489B1 (hu) * | 1990-07-25 | 2003-07-28 | Novartis Ag. | Stabilizált gyógyszerkészítmények és eljárás az előállításukra |
-
1996
- 1996-12-18 HU HU9603489A patent/HU222497B1/hu not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-15 DE DE69705967T patent/DE69705967T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-15 WO PCT/HU1997/000084 patent/WO1998026765A1/en active IP Right Grant
- 1997-12-15 AU AU54932/98A patent/AU5493298A/en not_active Abandoned
- 1997-12-15 EP EP97951339A patent/EP0952823B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-15 ES ES97951339T patent/ES2160978T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-15 PT PT97951339T patent/PT952823E/pt unknown
- 1997-12-15 AT AT97951339T patent/ATE203665T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU5493298A (en) | 1998-07-15 |
| HUP9603489A3 (en) | 1998-12-28 |
| ES2160978T3 (es) | 2001-11-16 |
| EP0952823A1 (en) | 1999-11-03 |
| DE69705967T2 (de) | 2002-04-04 |
| ATE203665T1 (de) | 2001-08-15 |
| HU9603489D0 (en) | 1997-02-28 |
| EP0952823B1 (en) | 2001-08-01 |
| PT952823E (pt) | 2001-12-28 |
| HUP9603489A2 (hu) | 1998-08-28 |
| WO1998026765A1 (en) | 1998-06-25 |
| DE69705967D1 (de) | 2001-09-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100348842B1 (ko) | 염기성물질로안정화된약제학적조성물 | |
| AU643920B2 (en) | Stabilized solid chemical compositions | |
| HU223528B1 (hu) | Bupropiont tartalmazó, stabilizált gyógyászati készítmény | |
| US5441747A (en) | Stabilized solid pharmaceutical composition containing acid addition salts of a basic drug and an alkaline stabilizer | |
| HU222497B1 (hu) | Enalapril-maleátot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására | |
| KR20010071765A (ko) | 제약학적 레보타이록신 제제 | |
| AU743043B2 (en) | Pharmaceutical preparations of cilansetron stabilized against racemization | |
| RU2075310C1 (ru) | Фармацевтическая композиция | |
| JP2001233766A (ja) | プラバスタチンナトリウムの錠剤 | |
| CA2244097A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising bupropion hydrochloride and fumaric acid | |
| HU226528B1 (en) | Cyclophosphamide coated tablets | |
| JP3687025B2 (ja) | 安定なマレイン酸エナラプリル錠剤 | |
| EP1178793B1 (en) | Stable solid pharmaceutical compositions containing enalapril maleate | |
| US6737419B2 (en) | Benazepril hydrochloride tablet formulations | |
| US6322812B1 (en) | Pharmaceutical forms for the oral administration of mesna | |
| US5217965A (en) | Stabilized solid dosage forms of choline metal carboxymethylcellulose salicylate compositions | |
| US6296871B1 (en) | Stable solid pharmaceutical compositions containing enalapril maleate | |
| WO2000030685A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising bupropion hydrochloride | |
| KR100593795B1 (ko) | 안정성이 개선된 라미프릴을 포함하는 경구투여용 제제 | |
| JP2000264843A (ja) | マレイン酸エナラプリルの錠剤 | |
| JP2003095939A (ja) | 安定なプラバスタチンナトリウム錠 | |
| MXPA98006166A (en) | Pharmaceutical preparations of cilansetron stabilized against the racemizac | |
| JP2002322064A (ja) | 安定な塩酸ベナゼプリル錠 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20030508 |
|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: CHINOIN GYOGYSZER- ES VEGYESZETI TERMEKEK GYAR, HU Free format text: FORMER OWNER(S): CHINOIN GYOGYSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK GYARA RT., HU |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |