AT401870B - Stabilisiertes pharmazeutisches mittel, enthaltend einen hmg-coa-reduktase-inhibitor wirkstoff - Google Patents

Stabilisiertes pharmazeutisches mittel, enthaltend einen hmg-coa-reduktase-inhibitor wirkstoff Download PDF

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Description

AT 401 870 B
Die vorliegende Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel mit verbesserter Lagerstabilität enthaltend ein pH-Wert-empfindliches Medikament.
Bestimmte HMG-CoA Reduktase-Verbindungen, d.h. Cholesterol-Biosynthese-Inhibitoren, sind bei der Behandlung von Hyperlipoproteinämie und Arteriosklerose nützlich. Es sind dies Verbindungen der Formel
OH OH
T T R—X—CH-CHj-CH-CH-COOM I } worin R ein organisches Radikal, X -CH = CH-, vorzugsweise (E)-CH = CH-, und M ein physiologisch annehmbares Kation, wie ein Alkalimetallkation oder Ammonium, vorzugsweise Natrium oder Kalium, insbesondere aber Natrium bedeuten, welche außerordentlich leicht bei pH-Werten unter ungefähr 8 T5 abgebaut werden. Ein Beispiel für eine solche Verbindung umfaßt die Verbindung, welche die USAN-Bezeichnung Fluvastatin-Natrium (im folgenden "Fluvastatin") trägt und folgende chemische Bezeichnung hat: R",S"-(E)-( + )-7-[3-(4-Fluorphenyl)-1 -(1 -methylethyl)-1 H-indol-2-y l]-3,5-dihydroxy-6-heptenoy Isäure-Na-triumsalz (vergleiche EP 114 027 A).
Beispielsweise haben wir für Fluvastatin in wäßriger Lösung bei verschiedenen pH-Werten die nachfol-20 gend illustrierte Abbaukinetik gefunden:
Verbleibendes Fluvastatin in % bei + 37' C pH nach 1 Stunde nach 24 Stunden 7,8 98,3 98,0 6,0 99,6 97,1 4,0 86,7 25,2 1,0 10,9 0
Es wird angenommen, daß die obenerwähnte Instabilität von Fluvastatin und verwandter HMG-CoA Reduktase-Verbindungen durch die extreme Labilität der 0,5-Hydroxygruppen an der Heptenoylsäurekette und die Gegenwart der Doppelbindung in der Weise verursacht wird, daß die Verbindungen bereits bei neutralem bis saurem pH Eliminierungs- oder Isomerisierungs- oder Oxidationsreaktionen unterliegen und sowohl konjugiert-ungesättigte aromatische Verbindungen, als auch die threo-lsomere, die entsprechenden Lactone und andere Abbauprodukte bilden.
Um eine vermarktbare Dosisform, die eine solche Verbindung enthält, herzustellen, ist es notwendig, den Wirkstoff gegen eine pH-abhängige Destabilisierung in geeigneter Weise zu schützen.
Zusätzlich machen die Hitze- und Lichtempfindlichkeit wie auch die Hygroskopie der Wirkstoffe besondere Vorkehrungen bei der Herstellung und Aufbewahrung von pharmazeutischen Dosisformen notwendig.
Es ist bekannt, daß Reduktase-Inhibitoren instabil sind, und es wurden bereits viele Versuche unternommen, sie zu stabilisieren. Einer dieser Versuche ist im nächstgelegenen Stand der Technik, in der EP 336 298 A dargelegt. In dieser EPA wird dem Reduktase-Inhibitor ein basifizierendes Agens zugesetzt. Als derartige Agentien werden vorgeschlagen: Magnesiumoxid, Aluminiumoxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid und Magaldrat. Der in dieser EPA angeführte Reduktase-Inhibitor Pravastatin ist eine Heptansäure, d.h., es ist keine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 6 und 7 vorhanden, während der erfindungsgemäß enthaltene Reduktase-Inhibitor eine Heptensäure mit vollständig unterschiedlichen Stabilitätseigenschaften ist. Es bestand daher das Problem, eine Klasse von Verbindungen mit unterschiedlichen Eigenschaften im Vergleich zu der in der EPA enthaltenen zu stabilisieren. Insbesondere die Kombination einer Doppelbindung mit den beiden Hydroxygruppen ergibt eine Verbindungsklasse mit besonders hoher Instabilität.
Die EP 401 705 A beschreibt eine Methode zur Behandlung gewisser Krankheiten durch Verwenden eines Reduktase-Inhibitors oder eines Squalen-Synthetase-Inhibitors oder eines Gemisches der beiden. Verschiedene pharmazeutische Kombinationen, die diese Verbindungen enthalten, werden beschrieben.
Die EP 375 156 A beschreibt eine osmotische Zusammensetzung für die kontrollierte Abgabe eines Reduktase-Inhibitors. Der Reduktase-Inhibitor wird gemeinsam mit einem geladenen Harz granuliert und 2
kl 401 870 B dann in die osmotische Zusammensetzung eingebracht. Überraschenderweise ist es uns gelungen, solche Mittel, die eine verlängerte Lagerstabilität aufweisen, bereitzustellen, wobei beispielsweise wenigstens 95% der ursprünglichen Menge des Wirkstoffes noch nach 2 Jahren bei +25’ C und +30° C und sogar noch nach längeren Zeiträumen aktiv sind.
Bei peroraler Verabreichung der erfindungsgemäßen Mittel können diese eine schnelle und im wesentlichen vollständige intestinale Resorption des Arzneistoffes bewirken.
Es ist ein weiterer Vorteil, daß die stabilisierten erfindungsgemäßen Mittel ohne weiteres durch Wasser oder andere Lösungsmittel verwendende Techniken hergestellt werden können, beispielsweise durch Feuchtgranulation.
Erfindungsgemäß wird daher ein pharmazeutisches Mittel bereitgestellt, das einen HMG-CoA-Redukta-se-lnhibitor der Formel
OH OH
! T
R—X—CH-CH^CH-Ot-COOM I worin R ein organisches Radikal, X -CH = CH- und M ein physiologisch annehmbares Kation bedeuten, als Wirkstoff und ein alkalisches Medium (d.h. ein basifizierendes Agens), welches in der Lage ist, in einer wäßrigen Lösung oder Dispersion des Mittels einen pH-Wert von wenigstens 8 einzustellen, und wenigstens ein Carbonat enthält. Die Mittel enthalten die Arzneisubstanz und dieses "alkalische Medium", wobei das alkalische Medium in der Lage ist, das Mittel zu stabilisieren, indem es in einer wäßrigen Lösung oder Dispersion des Mittels einen pH-Wert von wenigstens 8 einstellt. Vorzugsweise liegen die Verbindungen der Formel I und das alkalische Medium in dem Mittel in inniger Vermischung miteinander vor, welche die Mischungspartikel in enge Berührung miteinander bringt, um so eine optimale Stabilität des Medikamentes zu erzielen.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Zubereitungen einer Verbindung der Formel I eine verlängerte Lagerfähigkeit verleihen, sogar in Gegenwart von Feuchtigkeit oder wenn diese Mittel zusätzlich potentiell reaktive Hilfsstoffe wie Lactose enthalten. Die Stabilität des Arzneistoffes in den erfindungsgemäßen Mitteln kann nach 18 Monaten bei +25° C oder sogar längeren Lagerzeiten wenigstens 95% betragen, liegt aber typischerweise zwischen 98% und 99%.
Der hierin verwendete Begriff "alkalisches Medium" oder "basifizierendes Agens", welches wenigstens ein Carbonat enthält, soll sich auf eine oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Substanzen beziehen, die in der Lage sind, in einer wäßrigen Lösung oder Dispersion des erfindungsgemäßen Mittels einen pH-Wert von wenigstens 8, vorzugsweise wenigstens 9, und hinauf bis zu einem pH von 10 einzustellen. Im besonderen stellt das alkalische Medium in der Umgebung der Teilchen des Mittels einen "Mikro-pH" von wenigstens 8 ein. wenn daran Wasser absorbiert wird oder wenn dem Mittel Wasser in kleinen Mengen zugefügt wird. Das alkalische Medium sollte imObrigen den Verbindungen der Formel l gegenüber inert sein. Der pH-Wert kann festgestellt werden, indem man eine Einzeldosis des Mittels, enthaltend beispielsweise 20 mg Fluvastatin oder eine äquivalente Menge einer anderen Verbindung der Formel I, in einer Menge von 10 bis 100 ml Wasser dispergiert oder löst.
Die pharmazeutisch annehmbaren alkalischen Substanzen, welche das alkalische Medium umfassen, können wasserlöslich, wenig löslich oder bis zu im wesentlichen wasserunlöslich sein.
Beispiele von wasserlöslichen alkalischen Substanzen, die in der Lage sind, die erforderliche Basizität einzustellen, umfassen bestimmte pharmazeutisch annehmbare anorganische Carbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat; Phosphate, ausgewählt aus beispielsweise wassertreiem dibasischem Natrium-, Kalium- oder Calciumphosphat oder Trinatriumphosphat; sowie Alkalimetallhydroxide wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid; und Mischungen dieser Salze.
Ein Beispiel eines stabilisierten erfindungsgemäßen Mittels kann enthalten: 0,5 bis 60 Gew.-% (Gewichtsprozent), typischerweise 0,5 bis 40 Gew.-%, Arzneistoff (z.B. Fluvastatin); und 0,1 bis 35 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 15 Gew.-%, eines löslichen Carbonates, beispielsweise ausgewählt unter Natriumbicarbonat und Natriumcarbonat oder Mischungen davon.
Beispiele von wasserunlöslichen oder wenig löslichen alkalischen Substanzen, deren Einarbeitung in das stabilisierende alkalische Medium in den Mitteln nützlich sein kann, umfassen Verbindungen, die üblicherweise bei Antiacidum-Formulierungen verwendet werden (z.B. Magnesiumoxid, -hydroxid oder -carbonat, Magnesiumhydrogencarbonat; Aluminium- oder Calciumhydroxid oder -carbonat, Aluminium-Magnesium-Komplexe wie Magnesium-Aluminium-Hydroxid) sowie pharmazeutisch annehmbare Salze der 3
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Phosphorsäure, wie das tribasische Calciumphosphat, und Mischungen dieser Verbindungen.
Als besonders wirksam ist gefunden worden, wenn das alkalische Medium pharmazeutisch annehmbare anorganische Carbonate und Bicarbonate (beispielsweise Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Calciumcarbonat und Mischungen davon) enthält. 5 Mittel, die eine besonders vielversprechende Lagerstabilität haben, enthalten als alkalisches Medium sowohl einen wasserlöslichen alkalischen Trägerstoff als auch einen wasserunlöslichen oder schlecht löslichen alkalischen Trägerstoff.
Beispielsweise konnten wesentliche Verbesserungen der Stabilität und andere Vorteile dadurch erreicht werden, daß man ein alkalisches Medium, das ein wasserlösliches Carbonat und ein wasserunlösliches 10 Carbonat enthält, insbesondere die Kombination von Natriumbicarbonat (oder -carbonat) mit Calciumcarbonat, verwendet.
Das Natriumbicarbonat dient bei Gegenwart von Feuchtigkeit, die sich bei der Lagerung an den Teilchen des Mittels adsorbieren kann, mit Vorteil der Neutralisation von acidischen Gruppen in der pharmazeutischen Zubereitung. Das Calciumcarbonat übt bei der Lagerung eine Pufferfunktion aus, ohne 15 daß ein offensichtlicher Effekt bei der Wirkstofffreisetzung nach oraler Aufnahme auftritt. Weiter wurde gefunden, daß die Carbonate den Arzneistoff hinreichend stabilisieren, so daß übliche Wasser verwendende Präparationstechniken, zum Beispiel die Zerkleinerung in Gegenwart von Wasser (Feuchtmahlung) oder die Feuchtgranulation, zur Herstellung stabilisierter erfindungsgemäßer Mittel verwendet werden können.
Das Calciumcarbonat kann ausgefälltes oder gemahlenes Material sein, wobei das ausgefällte Material 20 bevorzugt ist.
Das alkalische Medium ist in den Zubereitungen in einer solchen Menge vorhanden, die ausreicht, um in einer wäßrigen Lösung oder Dispersion des Mittels einen pH-Wert von beispielsweise wenigstens 8, vorzugsweise wenigstens 9, aber auch bis zu pH 10, einzustellen. Im allgemeinen enthalten die erfindungsgemäßen Mittel zwischen 0,1 bis 60 Gew.% (typischerweise 0,5 bis 50 Gew.%) an Arzneisubstanz; und von 25 0,1 bis 60 Gew.%, vorzugsweise 20 bis 35 Gew.%, an alkalischem Medium.
Die verwendete Menge eines bestimmten stabilisierenden Arznei hilf sstoffes wird bis zu einem gewissen Grad von dem beabsichtigten Herstellungsprozeß abhängig sein. In Mitteln, die tablettiert werden sollen, sollte beispielsweise Calciumcarbonat nicht so eine Menge überschreiten, die noch bequem einer Verdichtung unterworfen werden kann, und wird deshalb im allgemeinen in Kombination mit leichter verdichtbaren 30 alkalischen Substanzen, z.B. Natriumbicarbonat, verwendet werden. Andererseits können Dosisformen in Form einer Kapsel höhere Anteile von schlecht preßbaren Arzneihilfsstoffen enthalten, vorausgesetzt, daß die Gesamtmischung hinreichend fließfähig und verarbeitbar bleibt.
In einer festen Einzeldosiskomposition kann das Verhältnis von wasserlöslichem Carbonat zu unlöslichem Carbonat zwischen beispielsweise 1:40 und 2:1 liegen. 35 Beispielsweise kann eine erfindungsgemäße Tablette ungefähr ein Verhältnis von 2:1 bis 1:2 Gewichtsteilen von Calciumcarbonat zu Natriumbicarbonat enthalten. Eine Kapselzusammensetzung kann diese beiden Hilfsstoffe beispielsweise in einem Gewichtsverhältnis von 25:1 bis 35:1 enthalten.
Zusätzlich zur Arzneisubstanz und dem alkalischen Medium wird im allgemeinen in den Mitteln auch ein Füllstoff verwendet, um diesen eine bessere Verarbeitbarkeit zu verleihen. Geeignete Füllmaterialien 40 sind in der Technologie gut bekannt [vergleiche beispielsweise Remington's Pharmaceutical Sciences, I8’h Ed. (1990), Mack Publishing Co., Easton PA, 1635-1636] und schließen Lactose und andere Kohlehydrate, vorgelatinierte Stärke (z.B. Starch 1500R, Colorcon Corp.), Maisstärke, Dicalciumphosphat, Cellulose, mikrokristalline Cellulose, Zucker, Natriumchlorid und Mischungen davon ein, wobei Lactose, mikrokristalline Cellulose, vorgelatinierte Stärke und Mischungen davon bevorzugt sind. 45 Wegen ihrer überlegenen Eigenschaften bei der Verdichtung und als Sprengmittel sind mikrokristalline Cellulose (AvicelR, FMC Corp.) und Mischungen, enthaltend mikrokristalline Cellulose und einen oder mehrere zusätzliche Füllstoffe, z.B. vorgelatinierte Stärke, ganz besonders hilfreich.
In den Mitteln liegt die Menge an verwendetem Füllmaterial zwischen 1 und 65 Gew.%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung. so Weitere Bestandteile, die in die erfindungsgemäßen Mittel eingearbeitet werden können, um die Verarbeitung zu erleichtern und/oder dem Endprodukt in Dosisform verbesserte Eigenschaften zu verleihen, umfassen bekannte Tablettierungsbindemittel (z.B. Gelatine, Zucker, natürliche und synthetische Klebstoffe wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpryrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, mikrokristalline Cellulose, und Mischungen der genannten Stoffe); Sprengmittel (z.B. vernetzte Carboxymethylcellu-55 lose, Crosscaramelose, Crospovidone, Natriumstärkeglycolat), Schmiermittel (z.B. Magnesium-Stearat, hydriertes Pflanzenöl, Carnauba-Wachs und ähnliche); Fließmittel (z.B. Siliziumdioxid), Anti-Haftmittel oder Gleitmittel (z.B. Talkum) wie auch Süßstoffe, Farbstoffe (z.B. Eisenoxid, Aluminium-Farblacke), Geschmacksstoffe, Antioxidantien usw. Die Auswahl eines geeigneten Hilfsstoffes oder geeigneter Hilfsstoffe 4
AT 401 870 B und der verwendeten Mengen kann durch den Fachmann leicht bestimmt werden, indem auf Standardverfahren und -praktiken bei der Herstellung von tablettierten oder verkapselten oder anderen Dosisformen zurückgegriffen wird. Im allgemeinen wird die verwendete Menge eines Tablettierungsbindemittels ungefähr 1 bis 10 Gew.%, vorzugsweise 1 bis 5 Gew.%; eines Anti-Haftmittels oder Gleitmittels ungefähr 1 bis 10 Gew.%; eines Sprengmittels ungefähr 1 bis 5 Gew.% und eines Gleitmittels ungefähr 0,1 bis 2 Gew.%, bezogen auf die Gesamtmasse des Mittels, betragen.
Solche Zusammensetzungen können durch bekannte Verfahren formuliert werden, um einheitliche orale Dosen der Verbindung, beispielsweise 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg usw. in Form von Kapseln, Tabletten, Kügelchen usw. bereitzustellen.
Magensaftresistente Filmbeschichtungsmaterialien können gewünschtenfalls auf orale Tabletten, Kügelchen oder Kapseln aufgebracht werden, um sie gegen vorzeitige Abbaureakionen des Arzneistoffes durch die Magensäure vor Erreichen des intestinalen Resorptionsplatzes zu schützen. Beispiele für solche Materialien sind bekannt und umfassen Hydroxypropylmethylcellulose-phthalat, Acetylcellulose-phthalat, Acetylpolyvinyl-phthalat, Methylcellulose-phthalat, copolymerisierte Methacrylsäure/Methacrylsäure-methylester (z.B. EudragitR, Rohm Pharma). Die magensäureresistente Beschichtung wird vorzugsweise so aufgebracht, daß ungefähr eine 5 bis 12 %ige, vorzugsweise 8 bis 10 %ige Gewichtszunahme der Kapsel, Kügelchen oder Tabletten resultiert.
Gewünschtenfalls können erfindungsgemäße tablettierte Mittel auch mit einem Überzug versehen werden, um sie gegen Feuchtigkeit und Verfärbung durch Licht zu schützen und weiter um den bitteren Geschmack des Arzneistoffes zu überdecken. Entweder kann die magensäureresistente Beschichtung Trübungsstoffe und Farbstoffe enthalten, oder gewünschtenfalls kann eine übliche undurchsichtige Filmbeschichtung auf den Tablettenkern aufgebracht werden, nachdem er vorher mit einer magensäureresistenten Substanz beschichtet worden ist.
Beispiele für geeignete Filmbildner in Filmbeschichtungs-Formulierungen zur Anwendung auf den erfindungsgemäßen Mitteln umfassen beispielsweise Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, hydrophile Polymere wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylcellulose und Hydroxypropylmethyl-cellulose oder ähnliche, wovon Hydroxypropylmethylcellulose (z.B. Opadry YellowT, Colorcon Corp.) bevorzugt ist. Hydrophobe Filmbildner, welche unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels aufgebracht werden können, umfassen beispielsweise Ethylcellulose, Acetylcellulose, Polyvinylalkohol-Maleinsäureanh-ydrid-Copolymere usw.
Die Filmbeschichtungen können im allgemeinen so aufgetragen werden, daß eine Gewichtszunahme der Kügelchen oder Kerne oder Tabletten von ungefähr 1 bis 10 Gew.%, vorzugsweise aber ungefähr 2 bis 6 Gew.% erreicht wird.
Weitere übliche Bestandteile von magensäureresistenten oder Filmbeschichtungsformulierungen umfassen Weichmacher, z.B. Polyethylenglykol (z.B. Polyethylenglykol 6000), Zitronensäuretriethylester, Phthal-säurediethylester, Propylenglykol, Glyzerin, Phthalsäurebutylester, in üblichen Mengen wie auch die obengenannten Trübungsstoffe wie Titandioxid und Farbstoffe, z.B. Eisenoxid, Aluminium-Farblacke usw.
Die magensäureresistenten oder filmartigen Beschichtungen können durch übliche Techniken in geeigneten Beschichtungspfannen oder Wirbelschichtapparaten aufgebracht werden, indem man Wasser und/oder übliche organische Lösungsmittel (z.B. Methylalkohol, Ethylalkohol, Isopropylalkohol), Ketone (Aceton, Ethylmethylketon), chlorierte Kohlenwasserstoffe (Methylenchlorid, Dichlorethan) usw. verwendet.
Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält die folgenden Bestandteile (in Gewichtsprozent bezogen auf die Gesamtmasse des Mittels): 0,1 bis 60 Gew.% (typischerweise 0,5 bis 40 Gew.%) Wirkstoff (z.B. Fluvastatin), 0,1 bis 60 Gew.% alkalisches Medium (z.B. Carbonate), und 1 bis 65 Gew.% Füllstoff (z.B. mikrokristalline Cellulose).
Ein Beispiel an einer solchen Zusammensetzung enthält (in Gewichtsprozent bezogen auf die Gesamtzusammensetzung): 0,5 bis 60 Gew.% HMG-CoA Reduktase-Inhibitor (z.B. Fluvastatin), 10 bis 55 Gew.% alkalisches Medium (z.B. Carbonate) und 10 bis 65 Gew.% Füllstoff (z.B. mikrokristalline Cellulose).
Ein anderes Beispiel einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthält (in Gewichtsprozent bezogen auf die Gesamtzusammensetzung): 0,5 bis 60 Gew.% Arzneistoff (z.B. Fluvastatin), 5 bis 40 Gew.% Calciumcarbonat, 0,5 bis 20 Gew.% Natriumbicarbonat und 10 bis 65 Gew.% Füllstoff (z.B. mikrokristalline Cellulose).
Ein Beispiel einer erfindungsgemäßen Kapselzusammensetzung enthält (in Gewichtsprozent bezogen auf die GesamtzusammensetzUng): 0,5 bis 60 Gew.% (typischerweise 0,5 bis 40 Gew.%) Arzneistoff (z.B. Fluvastatin), 25 bis 40 Gew.% Natriumbicarbonat und 20 bis 35 Gew.% mikrokristalline Cellulose sowie gewünschtenfalls zusätzlichen Füllstoff (z.B. vorgelatinierte Stärke) in einer Menge von 15 bis 30 Gew.%. 5
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Ein Beispiel für eine erfindungsgemäße tablettierte Zusammensetzung enthält (in Gewichtsprozent bezogen auf die Gesamtzusammensetzung): 0,5 bis 60 Gew.% Arzneistoff (z.B. Fluvastatin), 5 bis 20 Gew.% Calciumcarbonat, 5 bis 20 Gew.% Natriumbicarbonat und 50 bis 65 Gew.% mikrokristalline Cellulose.
Die stabilisierten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können durch verschiedene Techniken und Herstellungsprozesse zubereitet werden, welche im allgemeinen bekannt sind.
Bei der Herstellung der Zusammensetzung ist es wichtig, daß der Arzneistoff und das alkalische Medium in einen innig vermischten Zustand in kontakterzeugender räumlicher Nähe gebracht werden. Dieses kann durch trockene Vermischung der Komponenten zur Erzeugung einer im wesentlichen homogenen Mischung (vorzugsweise vor dem Zusatz von Füllstoffen und weiteren Arzneihilfsstoffen) gefolgt von einem Verdichtungsschritt, durch welchen die gewünschte kontakterzeugende räumliche Nähe erreicht wird, geschehen.
Um besonders stabile Formulierungen herzustellen, verwendet man jedoch vorzugsweise ein Zubereitungsverfahren, welches Wasser oder ein anderes Lösungsmittel verwendet, in dem die Wirksubstanz und das alkalische Medium zusammen in Gegenwart von kleinen Mengen, beispielsweise von Wasser, gemischt werden, um die Teilchen, welche den Wirkstoff und die alkalische Substanz enthalten, in innige Vermischung zu bringen. Unter den gegebenen Voraussetzungen der Hygroskopie und der Feuchtigkeitsempfindlichkeit der HMG-CoA Reduktase-Inhibitoren wie Fluvastatin, ist es überraschend, daß der Arzneistoff durch das alkalische Medium genügend stabilisiert wird, um dem Abbau während dieser Verarbeitung zu widerstehen.
In einer Ausführungsform eines solchen Prozesses werden der Wirkstoff und das alkalische Medium mit Wasser vermahlen und die erhaltenen Teilchen anschließend getrocknet. Füllstoff und übrige Arzneihilfsstoffe, welche zunächst zurückgestellt werden, um die "äußere Hülle" dieser Teilchen zu bilden, werden dann mit den getrockneten Partikeln vermischt, um eine Zubereitung zu ergeben, die zur Verkapselung oder zur Tablettierung oder ähnlich geeignet ist.
In einer weiteren Ausführungsform eines auf einem Lösungsmittel basierenden Prozesses, welcher bei der anschließenden Trocknung in einer Wirbelschicht hilfreich sein kann, werden der Arzneistoff und das alkalische Medium gemäß an sich bekannter Techniken feucht granuliert, d.h. zusammen mit einer bestimmten Menge des Füllmaterials in angefeuchtetem Zustand vermischt. Das so gebildete Granulat wird nach der Trocknung mit allen übrigen Füllstoffen und weiteren zunächst nicht verwendeten Hilfsstoffen, z.B. Bindemittel und Schmiermittel, vermischt und kann so tablettiert, verkapselt oder auf andere Weise in eine Dosisform gebracht werden.
Um eine verlängerte Lagerfähigkeit der Mittel zu erhalten, ist es wichtig, daß die durch Feuchtvermahlung oder Feuchtgranulation oder andere Wasser verwendende Prozesse erhaltenen Partikel im wesentlichen vollständig getrocknet werden, d.h. bis zu einem Trocknungsgewichtsverlust (L.O.D.) von nicht mehr als 3%, vorzugsweise nicht mehr als 2%.
Die Trocknung wird üblicherweise durch Trocknung auf Blechen oder in einer Wirbelschicht durchgeführt, wobei letzteres Verfahren bevorzugt ist. Die Trocknung wird typischerweise bei einer Einlaßtemperatur von ungefähr +50° C und unterhalb von 50% relativer Luftfeuchtigkeit durchgeführt.
Bei der Herstellung der Zubereitungen werden der Arzneistoff und die üblichen Bestandteile der Dosisform (außer dem Schmiermittel) vorzugsweise vor dem Mahlen oder der Feuchtgranulation durch ein 30-40 mesh Sieb gesiebt, wobei die Arzneisubstanz im allgemeinen zuerst gesiebt wird und dann mit den gesiebten Arzneihilfsstoffen vermischt wird. Zusätzlich werden die getrockneten Partikel oder das Granulat durch ein 18-20 mesh Sieb gesiebt, damit sie sich gut mit den zunächst beiseite gestellten Hilfsstoffen vermischen lassen. Üblicherweise werden zur Tablettierung vorgesehene Zusammensetzungen durch ein feineres Sieb, z.B. 24 mesh, gesiebt, bevor sie mit dem Schmiermittel gemischt und verdichtet werden. Diese Siebstufe erfordert im allgemeinen einen zusätzlichen Trocknungsschritt, wobei die feuchten Partikel oder Granulate, welche aus der Vermahlung oder Granulation erhalten werden, bis zu einem L.O.D. von 6 bis 8% getrocknet werden, dann durch ein 14-16 mesh Sieb gesiebt werden und dann nochmals bis zu einem L.O.D. von 2 bis 3% getrocknet werden. ln einem alternativen Zubereitungsprozess zu den oben beschriebenen Vermahlungs- oder Feuchtgranulationstechniken können der Arzneistoff und das stabilisierende alkalische Medium aus wäßriger Lösung co-lyophilisiert, d.h. gefriergetrocknet werden, vorzugsweise als in situ Schritt bei der Herstellung des Arzneistoffes.
Wie in der US 4,739.073 A beschrieben, werden Fluvastatin-Natrium sowie die Natriumsalze oder andere pharmazeutisch annehmbare Salze der erfindungsgemäß enthaltenen anderen HMG-CoA Reduktase-Inhibitoren typischerweise hergestellt, indem der korrespondierende Ester, beispielsweise mit Natriumh- 6
AT 401 870 B ydroxid in ethanolischer Lösung, hydrolisiert wird. Die ethanolische oder sonstige organische Phase wird verdampft und der zurückbleibenden wirkstoffhaltigen Phase wird Wasser zugefügt, wodurch eine wäßrige Lösung erhalten wird, aus der (im allgemeinen nach Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel) der HMG-CoA Reduktase-Inhibitor durch Lyophilisation gewonnen wird.
Es wurde gefunden, daß eine wasserlösliche stabilisierende alkalische Substanz, wie Natriumcarbonat oder -bicarbonat oder ein anderes carbonathältiges alkalisches Medium, in situ der oben beschriebenen wäßrigen Phase, welche das Fluvastatin oder einen anderen HMG-CoA Reduktase-Inhibitor enthält, zugesetzt werden kann. Nachdem diese wäßrige Phase einem Gefriertrocknungsprozeß unterworfen wurde, können daraus Teilchen gewonnen werden, die den Arzneistoff in co-iyophilisierter Form mit der zugesetzten alkalischen Substanz enthalten.
Dadurch kann ein sehr guter Kontakt zwischen dem Arzneistoff und dem Stabilisierungsmittel erreicht werden, sodaß stabile erfindungsgemäße Zubereitungen hergestellt werden, beispielsweise aus dem Arzneistoff und Natriumcarbonat in einem Massenverhältnis von 10:1 bis 100:1. Zum Beispiel wurde gefunden, daß eine co-lyophilisierte erfindungsgemäße Zusammensetzung, welche lediglich 0,1 Gew.% Natriumcarbonat enthält, noch wirksam genug ist, um eine hochgradige stabilisierte Arzneimittelzusammensetzung bereitzustellen.
Die Lyophilisierung wird nach üblichen Verfahren und unter Verwendung üblicher Ausrüstung durchgeführt, indem man zunächst die Temperatur der Lösung von Raumtemperatur auf unter den Gefrierpunkt absenkt, üblicherweise bis hinunter zu einem Bereich um -45’ C, ein Hochvakuum anwendet, z.B. im Bereich von ungefähr 3 mm Hg oder weniger, und anschließend die Temperatur auf Raumtemperatur oder höher anhebt, wodurch man ein Verdampfen des wäßrigen Lösungsmittels erreicht. Die erhaltenen Teilchen sind im wesentlichen frei von Lösungsmittel und stellen in optimaler Weise eine im wesentlichen homogene Mischung des Arzneistoffes und des Stabilisierungsmittels dar.
Die erhaltenen Teilchen können anschließend mit anderen Arzneihilfsstoffen, z.B. Füllmitteln, Bindemitteln, Schmiermitteln usw., vermischt werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, welche durch eine der obengenannten Techniken erhalten worden sind, können durch an sich bekannte Techniken und Verfahren in Dosisformen überführt werden, z.B. durch Tablettierung, Verkapselung, Pelletierung, Formgießerei usw.
Wie oben angegeben, können die Dosisformen wegen der damit verbundenen besonderen Vorteile mit einem magensäureresistenten und/oder filmbeschichtenden Mittel behandelt werden.
Das Aufbringen einer magensäureresistenten oder filmartigen Beschichtung auf eine Tablette, welche mikrokristalline Cellulose enthält, mittels einer wasserhaltigen Filmbeschichtungsformulierung wird möglichst bei einer Reaktortemperatur von +30* C bis +50* C, einer Einlaßtemperatur von +50° C bis +80’ C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von weniger als 50% durchgeführt.
Um eine möglichst hohe Stabilität der Formulierung zu erhalten, ist es wichtig, daß die magensäureresistente und/oder filmbeschichtete Dosisform bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 4% und vorzugsweise nicht mehr als 3% getrocknet wird.
Die erhaltene Tabletten- oder Kapseldosisform sollte während der Lagerung gegen thermische oder lichtinduzierte Oxidation sowie gegen Kontaminierung mit Feuchtigkeit geschützt werden.
Es wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Form von Kapseln und Tabletten eine sehr vorteilhafte Lagerstabilität besitzen.
Die Dosisformen sind für die beabsichtigte Verwendung geeignet. Filmbeschichtete erfindungsgemäße Tabletten oder Kapseln haben eine Zerfallszeit von ungefähr 10 bis 30 Minuten. Magensäureresistent beschichtete Tabletten oder Kapseln haben im allgemeinen eine Zerfallszeit von ungefähr 30 Minuten bis ungefähr 6 Stunden.
Neben den Fluvastatin-Natrium enthaltenden Zusammensetzungen betrifft die vorliegende Erfindung auch Zusammensetzungen, welche andere HMG-CoA Reduktase-Inhibitoren der Formel I enthalten. Diese Verbindungen sind beispielsweise in den folgenden Patenten, publizierten Patentanmeldungen und Publikationen der Patentinhaberin offenbart: US 4,739,073 A und EP 114 027 A (R = IndolyI und Derivate davon); EP 367 895 A (R = Pyrimidinyl und Derivate davon); US 5,001.255 A (R = lndenyl und Derivate davon); US 4,613,610 A (R = Pyrazolyl und Derivate davon); US 4,851,427 A (R = Pyrrolyl und Derivate davon); US 4,755,606 A und US 4,808,607 A (R = Imidazolyl und Derivate davon); US 4,751,235 A (R = Indolizinyl und Derivate davon); US 4,939,159 A (R = Azaindolyl und Derivate davon); US 4,822,799 A (R = Pyrazolopyridinyl und Derivate davon); US 4,804,679 A (R = Naphthyl und Derivate davon); US 4,876,280 A (R = Cyclohexyl und Derivate davon); US 4,829,081 A (R = Thienyl und Derivate davon); US 4,927,851 A (R = Furyl und Derivate davon); US 4,588,715 A (R = Phenylsilyl und Derivate davon); und F.G.Kathawala, Medicinal Research Reviews, Vol. 11 (2), 121-146(1991). 7
AT 401 870 B
Weitere Verbindungen der Formel I sind beispielsweise offenbart in: EP 304 063 A (R = Chinolinyl und Derivate davon); EP 330 067 A, US 5,026,708 A und US 4,068,185 A (R = Pyrimidinyl und Derivate davon); EP 324 347 A (R = Pyridazinyl und Derivate davon); EP 300 278 A (R = Pyrrolyl und Derivate davon); und US 5,013,749 A (R = Imidazolyl und Derivate davon). 5 Verbindungen, welche als aktive Wirkstoffe in den Mitteln geeignet sind, sind solche, worin R ausgewählt ist aus der Gruppe der Indolyl-, Pyrimidinyl-, Indenyl-, Pyrazolyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Indolizinyl-, Pyrrolopyridinyl-, Pyrazolopyridinyl-, Chinolinyl-, Phenylsilylphenyl-, Naphthyl-, Cyclohexyl-, Phenylthienyl-, Phenylfuryl- und Pyridazinyl-Reste und Derivaten davon. Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, worin R ausgewählt ist aus den Indolyl-, Pyrimidinyl- und Indenyl-Radikalen und Derivaten io davon und worin X für (E)-CH = CH-steht.
Spezifische Beispiele von Verbindungen, welche in den obigen Publikationen offenbart sind und welche geeignete HMG-CoA Reduktase-Inhibitoren sind und die als aktive Arzneiwirkstoffe in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet werden können, umfassen die folgenden Natriumsalze oder entsprechende andere pharmazeutisch annehmbare Salze: 15 3R,5S-(E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)-2-dimethylaminopyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoylsäure-Natriumsalz; erythro-(±)-(E)-7-[3-(4-Fluorphenyl)-spiro[cyclopentan-1,1'-1H-inden]-2'-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoylsäure-Natriumsalz; 3R,5S-(E)-7-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methylethyl)-indolizin-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoylsäure-Natriumsalz; 20 3R,5S-(E)-7-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methylethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoylsäure-Natriumsalz; 3R,5S-(E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoylsäure-Natriumsalz; 3R,5S-(E)-7-[1-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoylsäure-Natriumsalz; 25 3R,5S-(E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)-3-methyl-1 H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoylsäure-Natriumsalz; 3R,5S-(E)-7-[3-(1-Methylethyl)-5,6-diphenyl-pyridazin-4-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoylsäure-Natriumsalz; 3R,5S-(E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)-2-phenyl-pyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoylsäure-
Natriumsalz; 30 3R,5S-(E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methylethyl)-3-phenyl-2-oxo-2,3-dihydroimidazol-5-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoylsäure-Natriumsalz; 3R,5S-(E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoylsäure-Natriumsalz; erythro-(t)-(E)-7-[4-{4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-chinolin-3-yi]-3,5-dihydroxy-6-heptenoylsäure-35 Natriumsalz; erythro-(i)-(E)-7-[1-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-pyrrolo[2,1-a]isochinolin-2-yl]-3,5-dihydroxy-6- heptenoylsäure-Natriumsalz; erythro-(i)-(E)-7-[4-Cyclopropyl-6-(4-fluorphenyl)-2-(4-methoxyphenyl)-pyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxy-6- heptenoylsäure-Natriumsalz; 40 3R,5S-(E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-2,6-dimethylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoylsäure-Natriumsalz; 3R,5S-(E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-methyl-2-phenyl-pyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoylsäure-Natriumsalz; 3R,5S-(E)-7-(4-(3.5-Dimethylphenyl)-6-methyl-2-phenyl-pyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoylsäure-
Natriumsalz; 45 erythro-(±)-(E)-7-[3,4-bis(4-Fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)-pyridazin-5-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoylsäure-Natriumsalz; erythro-(±)-(E)-7-[1-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methylethyl)-5-phenyl-1H-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-6- heptenoylsäure-Natriumsalz; erythro-(±)-(E)-9,9-bis(4-Fluorphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1 H-tetrazol-5-yl]-6,8-nonadienoylsäure-50 Natriumsalz; erythro-<i)-(E)-3,5-Dihydroxy-9,9-diphenyl-6,8-nonadienoylsäure-Natriumsalz; erythro-(t)-(E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-1,2-biS(1-methylethyl)-3-phenyl-pyrrol-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoylsäure-Natriumsalz; 3R,5S-(E)-7-[4,5-bis(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-1H-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoylsäure-55 Natriumsalz; 3R,5S-(E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-2,6-bis(1-methylethyl)-5-methoxymethyl-pyridin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6- heptenoylsäure-Natriumsalz; erythro-(±)-(E)-[4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-6-phenyl-pyridin-3-yl)-3,5-dihydroxy-6-heptenoylsäure- 8
AT 401 870 B
Natriumsalz; erythro-(±)-(E)-[2-(4-Fluorphenyl)-4,4,6,6-tetramethyl-cyclohexen-1-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoylsäure-
Natriumsalz; erythro-(±HE)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-2-cyclopropyl-chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoylsäure-Natriumsalz; und erythro-(±)-(E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-chinolin-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoylsäure-
Natriumsalz;
Die Verbindungen der Formel I sind HMG-CoA Reduktase-Inhibitoren, d.h. Cholesterol-Biosynthese-Inhibito-ren, und sind deshalb nützlich bei der Behandlung von Hyperlipoproteinämie und Arteriosklerose, wie in den oben genannten Patenten, publizierten Anmeldungen und Publikationen offenbart worden ist.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung in ihren verschiedenen Ausführungsformen illustrieren.
Beispiel 1:
Eine 20 mg Fluvastatin-Kapsel zur peroralen Verabreichung der Größe No. 3 wird unter Verwendung der folgenden Formulierung hergestellt:
Tabelle 1
Bestandteil: Masse (mg) Fluvastatin 21,06 Calciumcarbonat, USP3 62,84 Natriumbicarbonat, USP 2,00 mikrokristalline Cellulose, NFb 23,35 vorgelatinierte Stärke, NFC 20,95 gereinigtes Wasser, USP q.s.” Rückstellungen: Masse (mg) mikrokristalline Cellulose 33,88 vorgelatinierte Stärke 20,95 Talkum, USP 9,43 Magnesiumstearat, NF 1,05 3 = dicht, gefällt b= Avicel PH 102 (FMC Corp.) c= Starch 1500 (Colorcon Corp.) '= quantum sufficit, wird während der Zubereitung wieder entfernt. (a) Das Fluvastatin, 2 mg Natriumbicarbonat, 62,4 mg Calciumcarbonat, 23,35 mg mikrokristalline Cellulose und 20,95 mg vorgelatinierte Stärke werden für 5 Minuten vermischt und die Mischung wird durch ein 40 mesh Sieb gesiebt und für weitere 3 Minuten gemischt. (b) Während des fortgesetzten Mischens für ungefähr 4 Minuten wird dem Gemisch Wasser zugesetzt, wodurch man ein feuchtes Granulat erhält. (c) Das feuchte Granulat wird in einem Wirbelschichttrockner bei +50” C Einlaßtemperatur bis zu einem L.O.D. von 1,59% getrocknet. (d) Das getrocknete Granulat wird durch ein 20 mesh Sieb gesiebt und mit den zunächst zurückgestellten Mengen an mikrokristalliner Cellulose und vorgelatinierter Stärke für 10 Minuten vermischt. Talkum und Magnesiumstearat (beide vorgesiebt durch ein 60 mesh Siebtuch) werden der Mischung innerhalb von etwa 5 Minuten während des Mischens zugesetzt. Die erhaltene Zubereitung hat einen L.O.D. von 2,65%. Eine Dispersion der Zubereitung in 10 bis 100 ml Wasser hat einen pH-Wert von 10. (e) Eine blaue undurchsichtige Kapsel wird mit dem Mittel gefüllt und von Hand mit Salz poliert. Die Kapsel genügt der Zerfallsanforderung von 75% innerhalb von 30 Minuten gemäß der USP Rührmethode. Der Wirkstoff wurde nach 18 Monaten Lagerung bei +30° C in einer licht- und feuchtigkeitsge- 9
AT 401 870 B schützten Umgebung zu 99% unverändert befunden.
Beispiel 2:
In der gleichen Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, werden 40 mg Fluvastatin-Kapseln der doppelten Größe No.3 hergestellt, indem man die doppelten Mengen der in Tabelle 1 angegebenen Bestandteile verwendet.
Beispiel 3:
In der gleichen Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, werden 10 mg Fluvastatin-Kapseln der No.3 hergestellt, mit der Ausnahme, daß zusätzlich 10 mg mikrokristalline Cellulose verwendet werden.
Beispiel 4:
Eine 20 mg Fluvastatin Tablette zur peroralen Verabreichung wird unter Verwendung der folgenden Formulierung hergestellt:
Tabelle 2
Bestandteil: Masse (mg) Fluvastatin 21,06 Calciumcarbonat, USP 25,00 Natriumbicarbonat 25,00 mikrokristalline Celullose, NFd 118,94 Natrium -Croscarmellose, NFe 3,00 Polyvinylpyrrolidon, USP1 6,00 Magnesiumstearat, NF 1,00 gereinigtes Wasser, USP q.s.* d= Avicel PH 101 (FMC Corp.) e= Ac-Di-Sol (FMC Corp.) '= Kollidon 30 (BASF Corp.) *= quantum sufficit, wird während der Zubereitung wieder entfernt. (a) Das Fluvastatin, Calciumcarbonat, Natriumbicarbonat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon und Natrium-Crosscarmellose werden jeweils durch ein 40 mesh Sieb gesiebt und zusammengefügt und für 3 Minuten gemischt. Die erhaltene Mischung wird durch ein 40 mesh Sieb gesiebt und für weitere 2 Minuten gemischt. (b) Dem erhaltenen Gemisch wird während 5 Minuten unter fortgesetztem Mischen Wasser zugefügt, wodurch man ein feuchtes Granulat erhält. (c) Das Granulat wird in einem Wirbelschichttrockner mit einer Einlaßtemperatur von +50“ C bis zu einem L.O.D. des Granulats von 6 bis 8% getrocknet. Das Granulat wird durch ein 14 mesh Sieb gesiebt und weiter getrocknet, bis der L.O.D. nicht größer als 2,5% ist. Das getrocknete Granulat wird durch ein 24 mesh Sieb gesiebt und für weitere 3 Minuten gemischt. (d) Durch ein 60 mesh Siebtuch gesiebtes Magnesiumstearat wird innerhalb von 5 Minuten der Mischung zugemischt. Die erhaltene Zubereitung hat einen L.O.D. von nicht größer als 2%. Eine Dispersion der Zubereitung in 10 bis 100 ml Wasser hat einen pH-Wert von 10. (e) Die erhaltene schwach gelbgefärbte Mischung wird unter Verwendung eines 8 mm Stanzwerkzeuges tablettiert, wodurch man einen 200 mg Tablettenkern erhält. (f) Eine Filmbeschichtungsformulierung auf der Basis von Hydroxypropylmethylcellulose, Opadry YellowT, YS-1-6347-G, Colorcon Corp. (10% wäßrige Suspension), wird in einer Wirbelschicht bei einer auf + 70*C bis +75’C geregelten Einlaßtemperatur auf den Tablettenkern aufgebracht, wodurch eine 5 bis 6%ige Massenzunahme der Tablette resultiert. 10

Claims (10)

  1. AT 401 870 B Die erhaltene Tablette erfüllt die Zerfallsanforderung von 75% in 30 Minuten gemäß der USP Rührmethode. Der Wirkstoff wurde nach 18 Monaten Lagerung bei +30°C in einer licht- und feuchtigkeitsgeschützten Umgebung zu 99% unverändert befunden. 5 Beispiel 5: In der gleichen Weise, wie in Beispiel 4 beschrieben, werden 40 mg Fluvastatin-Tabletten hergestellt, indem die Bestandteile des Tablettenkerns in jeweils den doppelten Massen, wie in Beispiel 4 angegeben, io verwendet werden. Beispiel 6: In der gleichen Weise, wie in Beispiel 4 beschrieben, werden 10 mg Fluvastatin-Tabletten hergestellt, 75 indem die Bestandteile des Tablettenkerns in jeweils den halben Massen, wie in Beispiel 4 angegeben, verwendet werden. Beispiel 7: 20 Ein gemäß einem der Beispiele 1 bis 6 hergestellter Tablettenkern bzw. eine Kapsel wird in einer Wirbelschicht bei einer Schichttemperatur von +30* C bis + 50 * C, einer Einlaßtemperatur von +50·ϋβ8 + 80”C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von weniger als 50% mit einer magensäureresistenten Beschichtungsformulierung enthaltend EudragitR (Rohm Pharma) oder alternativ Hydroxypropylmethylcellulo-se-phthalat beschichtet, wobei sich eine Massenzunahme von ungefähr 5 bis 12% ergibt. 25 Beispiel 8: Ein erfindungsgemäßes Mittel wird analog einem der Beispiele 1 bis 7 hergestellt, indem man 3R.5S-(E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)-2-dimethylamino-pyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoylsäure-30 Natriumsalz als aktiven Wirkstoff verwendet. Beispiel 9: Ein erfindungsgemäßes Mittel wird analog einem der Beispiele 1 bis 7 hergestellt, indem man 35 aisaktiven Wirkstofferythro-(i)-(E)-7-[3-(4-Fluorphenyl)-spiro[cyclopentan-1,1 '-1 H-inden]-2'-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoylsäure-Natriumsalz verwendet. Patentansprüche 1. Pharmazeutisches Mittel enthaltend einen HMG-CoA-Reduktase-lnhibitor Wirkstoff und ein basifizieren- des Agens, dadurch gekennzeichnet, daß ein HMG-CoA Reduktase-Inhibitor der Formel OH OH 5 f T R—X—CH-CRfCH-CH^COOM I j worin 50 R einen Indolyl-, Pyrimidinyl-, Indenyl-, Pyrazolyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Indolizinyl-, Pyrrolopyridinyl-, Pyrazolpyridinyl-, Chinolinyl-, Phenylsilylphenyl-, Naphthyl-, Cyclohexyl-, Phenylthienyl-, Phenylfuryl-oder Pyridazinylrest oder deren Derivate, X -CH = CH- und M ein physiologisch annehmbares Kation bedeuten, enthalten ist und das basifizierende Agens 55 wenigstens ein Carbonat enthält und in der Lage ist, in einer wäßrigen Lösung oder Dispersion des Mittels einen pH-Wert von wenigstens 8 einzustellen. 11 AT 401 870 B
  2. 2. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als HMG-CoA Reduktaseinhibitor Fluvastatin-Natrium enthalten ist.
  3. 3. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das basifizierende Agens eine Mischung eines wasserlöslichen Carbonates und eines wasserunlöslichen oder wenig löslichen Carbonates ist.
  4. 4. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlösliche Carbonat aus der Gruppe Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat und Mischungen davon ausgewählt ist und das wasserunlösliche oder wenig lösliche Carbonat Calciumcarbonat ist.
  5. 5. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Fluvastatin-Natrium, (i) Calciumcarbonat und (ii) Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat enthält.
  6. 6. Pharmazeutisches Mittel gemäß einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Massenverhältnis von wasserlöslichem Carbonat zu wasserunlöslichem oder wenig löslichem Carbonat zwischen 1:40 und 2:1 liegt.
  7. 7. Pharmazeutisches Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,5 bis 60 Gew.% HMG-CoA Reduktase-Inhibitor, 0,5 bis 40 Gew.% Calciumcarbonat, 0,5 bis 20 Gew.% Natriumbicarbonat und 10 bis 65 Gew.% mikrokristalline Cellulose enthält.
  8. 8. Pharmazeutisches Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 in fester Einzeldosisform.
  9. 9. Pharmazeutisches Mittel in Form einer Kapsel zur peroralen Verabreichung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,5 bis 60 Gew.% Fluvastatin-Natrium, 25 bis 40 Gew.% Calciumcarbonat, 0,5 bis 10 Gew.% Natriumcarbonat und 20 bis 35 Gew.% mikrokristalline Cellulose, enthält.
  10. 10. Pharmazeutisches Mittel in Form einer Tablette zur peroralen Verabreichung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,5 bis 60 Gew.% Fluvastatin-Natrium, 5 bis 20 Gew.% Calciumcarbonat, 5 bis 20 Gew.% Natriumcarbonat und 50 bis 65 Gew.% mikrokristalline Cellulose, enthält. 12
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