KR101954568B1 - 오메가-3 지방산 또는 이의 에스테르 및 하이드록시메틸글루타닐 코엔자임에이 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 제제 - Google Patents

오메가-3 지방산 또는 이의 에스테르 및 하이드록시메틸글루타닐 코엔자임에이 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 경구용 복합 제제에 관한 것으로, 구체적으로 오메가-3 지방산 또는 이의 에스테르를 포함하는 연질캡슐 코어; 방수성 코팅 기재를 포함하고, 상기 코어를 둘러싸는 제1 코팅층; 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제 및 탄산수소나트륨을 포함하고, 상기 제1 코팅층을 둘러싸는 제2 코팅층을 포함하는 경구용 복합 제제를 제공한다. 본 발명에 따른 경구용 복합 제제는, 30분 이내에 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 80% 이상이 방출되고 40℃, 75% 상대습도(RH) 조건하에서 6개월간 보관 후에도 방출 지연 현상을 나타내지 않아, 고지혈증 치료제로서, 혈중 HDL수치를 높이고 LDL 및 TG수치를 낮출 수 있기 때문에 용이하게 고지혈증을 치료하기 위한 복합 제제로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

오메가-3 지방산 또는 이의 에스테르 및 하이드록시메틸글루타닐 코엔자임에이 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 제제{Oral complex formulation comprising omega-3 fatty acid or ester thereof and HMG-CoA reductase inhibitor}
본 발명은 높은 방출율을 가지는 HMG-CoA 환원효소 억제제로 장기 보관 후에도 방출 지연을 나타내지 않으며, 안정성이 우수한 오메가-3 지방산 또는 이의 에스테르 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 제제에 관한 것이다.
어유(Fish Oil)로 통상적으로 지칭되는 해양유(marine oils)는 지질 대사를 조절하는 것으로 알려진 두 가지 오메가-3 지방산, 즉 에이코사펜타에노산(eicosapentaenoic acid)(EPA) 및 도코사헥사에노산(docosahexaenoic acid)(DHA)의 좋은 원천이다. 오메가-3 지방산은 혈청 트리글리세리드(TG)를 낮추고, 혈청 HDL-콜레스테롤을 높이며, 수축기 및 확장기 혈압 및 맥박수를 낮추고, 혈액 응고 요인 인지질 복합제의 활성을 낮춘다. 또한, 현재까지 오메가-3 지방산은 어떠한 부작용도 일으키지 않고 잘 허용되는 것으로 판단되고 있다. 현재 처방 의약품으로 판매되고 있는 오메가-3 지방산은 오메가-3 지방산 에칠 에스테르(이하 오메가-3 지방산 에스테르)로서 DHA 및 EPA를 함유한 어유로부터의 다불포화(polyunsaturated) 지방산인, 오메가-3 지방산을 에칠 에스테르화한 농축물이며 OMACOR　상표로 시판된다. 이러한 형태의 오메가-3 지방산 에스테르는 미국 특허번호 제5,502,077호, 제5,656,667호 및 제5,698,594호에 설명되어 있으며, 이는 젤라틴 재질의 연질 캡슐형태이다.
고혈중 콜레스테롤이 관상동맥성 심장병(CHD)의 주된 위험인자인 것은 널리 알려진 사실이다. 1987년 이전에는, 지질 저하 치료 도구는 실질적으로 저 포화 지방 및 콜레스테롤 식사, 담즙산 억제약 (콜레스티라민 및 콜레스티폴), 니코틴산 (나이아신), 피브레이트 및 프로부콜에 제한되었다. 이후, 로바스타틴(MEVACOR　; 미국 특허번호 제4,231,938호 참조)의 도입으로, HMG-CoA 환원효소 억제제의 제1 저해제가 1987년도의 처방전에 이용가능하게 되어, 처음으로 의사들이 부작용이 거의 없이 혈장 콜레스테롤을 비교적 크게 감소시킬 수 있었다.
천연 발효산물, 메바스타틴 및 로바스타틴 이외에도, 현재 심바스타틴 (ZOCOR　; 미국 특허번호 제4,444,784호 참조), 프라바스타틴 나트륨염(PRAVACHOL　; 미국 특허번호 제4,346,227호 참조), 플루바스타틴 나트륨염(LESCOL　; 미국 특허번호 제5,354,772호 참조), 아토르바스타틴 칼슘염(LIPITOR　; 미국 특허번호 제5,273,995호), 세리바스타틴 나트륨염(리바스타틴; 미국 특허번호 제5,177,080호 참조), 로슈바스타틴 칼슘염(CRESTOR　; 대한민국 특허번호 제10-0105431호) 및 피타바스타틴 칼슘염(Livaro　; 대한민국 특허번호 제10-0101149호)을 포함하는 각종 반합성 및 완전 합성 HMG-CoA 환원효소 억제제가 있다. 상술한 HMG-CoA 환원효소 억제제는 3-히드록시 락톤환 또는 이에 대응하는 개환된 디히드록시 개방산(openacid)으로서 존재할 수 있는 부분을 포함하는 화합물의 구조적 부류에 속하며, 종종 "스타틴"으로 불려진다. 전형적으로 스타틴 단일치료는 콜레스테롤 수준을 정상 수준으로 유지하기 위해 사용되어져 왔다. 스타틴은 몸의 콜레스테롤 생산율을 조절하는 상기효소 HMG-CoA 환원효소를 억제함으로써 콜레스테롤의 생산을 늦추거나 이미 혈액에 있는 LDL콜레스테롤을 제거하는 간의 능력을 증대하는 것에 의해 콜레스테롤을 감소시킨다. 따라서 상기 스타틴의 주요한 효과는 LDL콜레스테롤을 낮추는 것이다. 스타틴은 CHD위험을 약 3분의 1로 줄이는 것으로 알려져 있다. 그러나 스타틴은 TG와 HDL에 대해서는 제한된 효과를 갖고 있다.
이들 HMG-CoA 환원효소 억제제는 대부분 위장관 내에서 빠르게 방출되도록 설계되어있다. 또한 HMG-CoA 환원효소 억제제는 소장 상부에서 빠르게 흡수되며, 시판 제품들 또한 Tmax가 심바스타틴은 4시간, 아토르바스타틴은 1~2시간, 피타바스타틴은 1시간미만, 로슈바스타틴은 3~5시간정도로 빠른 편이다.
특히 HMG-CoA 환원효소 억제제 중 로슈바스타틴, 피타바스타틴과 같이 시판 제품이 무정형의 원료를 사용한 경우, 주성분의 가수분해가 잘되며 가수분해 산물로서 lactone형태의 유연물질이 크게 발생되므로 로슈바스타틴의 시판제제인 크레스토는 안정화 조성물을 포함하고 있다.
과콜레스테롤 혈증 및 복합이상지혈증이 있는 환자는 LDL수치와 TG수치가 모두 높아진 상태이다. 오메가-3 지방산 에스테르와 스타틴의 복합 투여는 이처럼 높은 LDL과 중성지방수치를 같이 보이는 경우 적용 가능한 이점이 있다. 또한, 다수의 스타틴 제형이 있지만, 향상된 생물학적 이용률을 나타내고, 용이하게 제형화되어 투여되며 스타틴의 고콜레스테롤혈증 억제효과를 향상시키는 성분을 포함하는 시판 가능한 스타틴 약제학적 조성물에 대한 요구가 계속되고 있다. 따라서 오메가-3 지방산 에스테르와 스타틴, 두 약물을 복합제로 개발할 경우 고지혈증 치료제로서, 혈중 HDL수치를 높이고, LDL수치 및 TG수치를 낮출 수 있기 때문에 효율적으로 제형화 된 점이 유리하다.
두 약물의 병용처방이 이점이 있는 만큼, 오메가-3 지방산 에스테르와 같이 병용 처방되는 복합제제가 다양하게 연구되어져 왔다.
그러나, 오메가-3 지방산 에스테르와 스타틴 계열 약물을 직접 혼합한 경우에는 두 약물간의 안정성을 완벽하게 보장할 수 없다는 문제점이 있다.
이에 본 발명자는, HMG-CoA 환원효소 억제제의 시판 제품과 동등한 방출 속도를 가지며, 장기(가속) 보관 후에도 방출 지연을 나타내지 않으며, 안정성이 우수한 오메가-3 지방산 에스테르 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 복합 제제를 개발하고자 예의 연구한 결과, 오메가-3 지방산 에스테르를 포함하는 연질 캡슐 코어에 방수성 코팅 기재를 포함하는 분리막 코팅을 한 후, 특정 코팅 기재 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 약물층 코팅을 하여 HMG-CoA 환원효소 억제제가 빠른 방출율을 가질 뿐만 아니라, 가속 및 가혹조건 보관 후에도 방출 지연을 나타내지 않으며, 안정성이 우수한 오메가-3 지방산 에스테르 및 HMG-CoA 환원효소 억제제의 복합 제제를 제조할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 장기간 보관 후에도 방출 지연 현상을 나타내지 않고, 고지혈증 치료제로서, 혈중 HDL수치를 높이고 LDL 및 TG수치를 낮출 수 있기 때문에 용이하게 고지혈증을 치료하기 위한 오메가-3 지방산 또는 이의 에스테르 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 경구용 복합 제제의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 경구용 복합 제제를 포함하는 고지혈증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 오메가-3 지방산 또는 이의 에스테르를 포함하는 연질캡슐 코어; 방수성 코팅 기재를 포함하고, 상기 코어를 둘러싸는 제1 코팅층; 및 HMG-CoA 환원 효소 억제제 및 탄산수소나트륨을 포함하고, 상기 제1 코팅층을 둘러싸는 제2 코팅층을 포함하는 경구용 복합 제제를 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 '오메가-3 지방산'은, 천연 또는 합성 오메가-3 지방산, 및 이들의 약학적 허용 에스테르, 유도체, 전구체 또는 염 및 이들의 혼합물을 의미한다. 오메가-3 지방산의 예는 에이코사펜타-5,8,11,14,17-에콘산(이하'EPA'), 도코사헥사-4,7,10,13,16,19-에콘산(이하 'DHA') 및 α-리놀렌산과 같은 오메가-3 폴리불포화 장쇄 지방산; 모노-, 디-, 및 트리글리세리드와 같은 글리세롤과 오메가-3 지방산의 에스테르; 지방산 메틸 에스테르 및 지방산 에틸 에스테르와 같은 오메가-3 지방산과 1차 알코올의 에스테르; EPA 및 DHA 전구체 α-리놀린산과 같은 오메가-3 지방산 오일의 전구체; 및 다당화된 유도체 또는 폴리옥시에틸렌 유도체와 같은 유도체를 포함한다. 바람직하게는 오메가-3 지방산은 EPA 또는 DHA, 이들의 트리글리세리드, 이들의 에틸 에스테르 및 이들의 혼합물이다. 오메가-3 지방산 또는 이들의 에스테르, 유도체, 전구체, 염 및 이들의 혼합물은 순수한 형태 또는 어유, 바람직하게는 고도로 정제된 어유 농축물, 퍼릴라 오일, 또는 해양 미세조류 오일과 같은 오일의 성분으로 사용할 수 있다.
본 발명의 오메가-3 지방산 또는 이의 에스테르는, 연질 캡슐의 형태를 가지고 있으며, 본 발명의 경구용 복합 제제의 코어를 구성한다.
본 발명에서 사용되는 용어 '제1 코팅층'은, 상기 코어의 표면을 코팅한 층을 의미한다. 오메가-3 지방산과 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 함께 사용할 경우 치료가 효율적이라는 장점이 있느나, 오메가-3 지방산의 수분을 포함한 다양한 성분이 HMG-CoA 환원 효소 억제제에 영향을 주어 유연물질이 다량 발생하게되는 문제점이 있어 실제 사용에 많은 제약이 있었다. 그러나, 본 발명에서는 상기 제1 코팅층이 방수성 기재를 포함함으로써, 이에 따라 코어인 연질 캡슐의 수분을 포함한 다양한 성분이 제2 코팅층에 포함된 HMG-CoA 환원 효소 억제제에 영향을 주는 것을 방지할 수 있다는 특징이 있다.
상기 방수성 코팅 기재는 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 및 에틸 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 에틸 셀룰로오스를 사용할 수 있다. 본 발명의 일실시예에 따르면, 방수성 코팅 기재 중 에틸 셀룰로오스를 포함한 경우가 그렇지 않은 경우에 비하여 유연물질이 현저히 낮음을 확인할 수 있었다.
상기 제1 코팅층은, 상기 코어 100 중량부에 대하여, 1 내지 20 중량부를 포함하는 것이 바람직하다. 1 중량부 미만인 경우, 내피 코팅층이 너무 얇게 되어 두 약물간의 분리 및 수분 전달에 영향을 주어 유연물질의 발생을 억제하는 효과가 현저히 낮아진다. 또한, 20 중량부 초과인 경우, 제1 코팅층의 두께가 너무 두꺼워지기 때문에, 오메가-3 지방산과 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 병용 투여 효과가 현저히 낮아진다.
본 발명에서 사용되는 용어 '제2 코팅층'은, 상기 제1 코팅층의 표면을 코팅한 층을 의미한다. 상기 제2 코팅층에는 HMG-CoA(3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA) 환원 효소 억제제를 포함한다. HMG-CoA 환원 효소 억제제는, HMG-CoA가 환원되어 메발로네이트(mevalonate)로 되는 것을 방지하여 혈중 지질농도와 콜레스테롤 저하효과가 있어 고지혈증, 고콜레스테롤 혈증 및 죽상동맥경화증 등에 사용되는 약물을 의미한다. 본 발명에서 상기 HMG-CoA 환원 효소 억제제로 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 로슈바스타틴 및 피타바스타틴으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용할 수 있다. 바람직하게는 로슈바스타틴을 사용할 수 있다. 상기 코어 100 중량부에 대하여, 상기 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 0.5 내지 2 중량부를 포함하는 것이 바람직하다.
상기 제2 코팅층 기재는 HMG-CoA 환원 효소 억제제와 함께 코팅되는 기재로서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 및 폴리비닐피롤리돈-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 사용할 수 있다. 상기 제2 코팅층 기재는 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 신속한 방출에 기여하고, 보관시 HMG-CoA 환원 효소 억제제가 방출이 지연되는 현상을 방지하는 역할을 한다.
또한, 상기 제2 코팅층은 탄산수소나트륨을 포함한다. 상기 HMG-CoA 환원 효소 억제제는 화학구조에 기인하여 가수분해가 잘 일어난다는 단점이 있으며, 가수분해의 산물로서 락톤 구조의 유연물질이 발생하여 약효가 떨어지는 단점이 있다. 이에 본 발명에서는 탄산수소나트륨을 포함함으로써, 상기 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 가수분해를 억제하여 유연물질의 생성을 억제할 수 있다는 특징이 있다. 본 발명의 경구용 복합 제제는 상기 HMG-CoA 환원 효소 억제제와 오메가-3 지방산을 함께 포함하기 때문에, 상기 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 가수분해를 억제하여 유연물질의 생성을 억제할 수 있는 물질의 선택이 중요하다. 본 발명의 일실시예에 따르면 탄산수소나트륨과 유사한 다른 물질(예컨대, CaCO3)의 경우 효과적으로 유연물질의 생성을 억제할 수 없음을 확인할 수 있었다.
상기 제 2코팅층 100 중량부에 대하여, 상기 탄산수소나트륨을 1 내지 15 중량부를 포함하는 것이 바람직하다. 탄산수소나트륨의 함량이 1 중량부 미만인 경우, 유연물질의 생성을 억제하는 효과가 현저히 낮아진다. 또한, 탄산수소나트륨의 함량이 15 중량부 초과인 경우, 유연물질의 생성이 오히려 증가한다는 문제점이 있다. 보다 바람직하게는, 상기 코어 100 중량부에 대하여, 상기 탄산수소나트륨을 4 내지 7.5 중량부를 포함하는 것이 바람직하다. 본 발명의 일실시예에 따르면, 탄산수소나트륨을 4 내지 7.5 중량부로 포함할 경우, 다른 함량에 비하여 유연물질의 생성을 현저히 억제할 수 있음을 확인할 수 있었다.
상기 제2 코팅층은, 상기 코어 100 중량부에 대하여, 5 내지 20 중량부를 포함하는 것이 바람직하다. 5 중량부 미만인 경우, HMG-CoA 환원 효소 억제제의 함량이 너무 낮아지기 때문에, 오메가-3 지방산과 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 병용 투여 효과가 현저히 낮아진다. 또한, 20 중량부 초과인 경우, HMG-CoA 환원 효소 억제제의 함량이 높아져 유연물질이 많이 생성된다. 보다 바람직하게는, 상기 제2 코팅층은, 상기 코어 100 중량부에 대하여, 10 내지 15 중량부를 포함하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 경구용 복합 제제는, 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있으며, 통상적으로 사용되는 붕해제, 희석제, 안정화제, 결합제 및 활택제 등을 적정량 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 경구용 복합 제제는 통상의 제제화 방법에 따라 코팅된 정제의 형태로 제조할 수 있다. 일례로, 오메가-3 지방산 또는 이의 에스테르를 포함하고 있는 연질캡슐 코어를 제조하는 단계; 방수성 기재를 코팅에 적당한 용매(예컨대, 에탄올과 물의 혼합용매)에 용해시켜 만든 코팅액으로 상기 코어를 코팅한 후 건조시켜 제1 코팅층을 형성시키는 단계; 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 및 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상, HMG-CoA 환원 효소 억제제 및 탄산수소나트륨을 적당한 용매(예컨대, 에탄올과 물의 혼합용매)에 용해시켜 만든 코팅액으로 상기 제1 코팅층이 형성된 코어를 코팅한 후 건조시켜 제2 코팅층을 형성하는 단계를 포함하는 본 발명에 따른 경구용 복합 제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 경구용 복합 제제를 포함하는 고지혈증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 경구용 복합 제제는 방출 시험(0.05M 구연산염완충액) 30분 이내에 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 80% 이상이 방출되고 40℃, 75% 상대습도(RH) 조건하에서 6개월간 보관 후에도 방출 지연 현상을 나타내지 않아, 혈중 HDL수치를 높이고 LDL 및 TG수치를 낮출 수 있기 때문에 용이하게 고지혈증을 치료하기 위한 복합 제제로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은, 실시예 1-1 내지 1-3 제제의 수분 흡수율 선형 그래프를 나타낸 것이다.
도 2는, 로슈바스타틴의 대조제제인 크레스토와 실시예 1-1, 2-4 및 3-2 제제의 용출율 그래프를 나타낸 것이다.
도 3은, 로슈바스타틴의 대조제제인 크레스토와 실시예 2-1 내지 2-4 제제의 용출율 그래프를 나타낸 것이다.
도 4은, 로슈바스타틴의 대조제제인 크레스토와 실시예 2-1 제제의 초기 용출율 및 가속 1, 3, 6개월의 용출율 그래프를 나타낸 것이다.
도 5는, 로슈바스타틴의 대조제제인 크레스토와 실시예 2-4의 초기 용출율 및 가속 1, 3, 6개월의 용출율 그래프를 나타낸 것이다.
도 6은, 로슈바스타틴의 대조제제인 크레스토와 실시예 3-1 제제의 초기 용출율 및 가속1, 3, 6개월의 용출율 그래프를 나타낸 것이다.
도 7은, 로슈바스타틴의 대조제제인 크레스토와 실시예 3-2 제제의 초기 용출율 및 가속 1, 3, 6개월의 용출율 그래프를 나타낸 것이다.
도 8은, 로슈바스타틴의 대조제제인 크레스토의 초기 용출율 및 가속 1, 3, 6개월의 용출율 그래프를 나타낸 것이다.
도 9는, 로슈바스타틴의 대조제제인 크레스토와 실시예 2-1, 2-4, 3-1 및 3-2 제제의 초기 및 가속 1, 3, 6 개월의 함량 변화를 나타낸 그래프이다.
도 10은, 실시예 2-1 제제의 초기 및 가속 1, 3, 6개월의 개개 유연물질의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 11은, 실시예 2-4 제제의 초기 및 가속 1, 3, 6개월의 개개 유연물질의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 12는, 실시예 3-1 제제의 초기 및 가속 1, 3, 6개월의 개개 유연물질의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 13은, 실시예 3-2 제제의 초기 및 가속 1, 3, 6개월의 개개 유연물질의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 14는, 로슈바스타틴의 대조제제인 크레스토의 초기 및 가속 1, 3, 6개월의 개개 유연물질의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 15는, 로슈바스타틴의 대조제제인 크레스토 및 실시예 2-1, 2-4, 3-1 및 3-2 제제의 초기 및 가속 1, 3, 6개월의 총 유연물질의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 16은, 로슈바스타틴 코팅층에 실시예 4-1 제제 및 비교예 1 제제의 초기 및 가속 1, 3, 6, 개월의 3R, 5S Lactone의 유연물질 변화를 나타낸 그래프이다.
도 17은, 로슈바스타틴 코팅층에 탄산수소나트륨을 첨가량에 따른 초기 및 가속 1, 3, 6, 개월의 3R, 5S Lactone의 유연물질 변화를 나타낸 그래프이다.
도 18은, 로슈바스타틴의 대조제제인 크레스토와 실시예 3-2, 4-1의 초기 용출율 그래프이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 제1 코팅층에 따른 붕해시간 및 수분 흡수율 측정
경구용 복합 제제의 제1 코팅층에 따른 붕해시간 및 수분 흡수율을 측정하기 위하여 하기의 내용과 같이 실시하였다.
1) 실시예 1-1 내지 1-3의 제조
1,000 mg 해당량의 오메가-3 지방산 에스테르 오일과 로슈바스타틴 10 mg 분량을 균일하게 섞어 그 혼합물을 캡슐로 제조하였다(실시예 1-1).
또한, 하기 표 1에 제시된 조성에 따라 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐비롤리돈, 에틸셀룰로오스를 알콜과 물로 이루어진 용매와 혼합한 후 코팅기(SEJONG, SFC-30)를 사용하여 일반적인 코팅(실시예 1-2)과 방수성 특성을 나타내는 코팅(실시예 1-3)을 포함한 연질캡슐을 제조하였다.
mg/Capsule
실시예 1-2 실시예 1-3
HPMC 2910(P645) 74.0 74.0
PEG6000 10.0 10.0
PVP K-30 10.0 10.0
Ethyl Cellulose - 26.5
(Ethanol) (1036.0) (1036.0)
(DW) (444.0) (444.0)
코팅기제 총 질량 94.0 120.5
2) 제1 코팅층의 종류에 따른 붕해시간 측정
상기 실시예 1-1(제1 코팅층 부재), 실시예 1-2(제1 코팅층이 일반 코팅) 및 실시예 1-3(제1 코팅층이 방수성 특성이 있음)에서 제조된 제제를 대한약전의 붕해시험법에 따른 붕해 시험을 실시하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 붕해시간
실시예 1-1 7분 30초
실시예 1-2 10분 50초
실시예 1-3 13분 00초
상기 표 2에서 나타난 바와 같이, 실시예 1-1, 실시예 1-2, 실시예 1-3의 순서대로 붕해되는 것을 확인할 수 있으며, 상기 결과로부터 방수성 기재가 포함된 제1 코팅층이 수분흡수를 차단하는 것을 확인할 수 있다.
3) 제1 코팅층의 종류에 따른 수분흡수율 측정
상기 실시예 1-1, 실시예 1-2 및 실시예 1-3에서 제조된 제제를 과 건조한 후, 고습조건(20℃, 45% RH)에 장기간(1개월) 노출시켜 제1 코팅층의 종류에 따라 수분을 흡수하는 정도를 초기질량 대비 무게 변화 비율을 계산하여 측정하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 실시예 1-3이 실시예 1-1 및 실시예 1-2보다 질량 증가율이 현저히 낮음을 확인할 수 있으며, 상기 결과로부터 방수성 기재가 포함된 제1 코팅층이 수분흡수를 차단하는 것을 확인할 수 있다.
실시예 2: 제2 코팅층에 따른 용출율 측정
경구용 복합 제제의 제2 코팅층에 따른 용출율을 측정하기 위하여 하기의 내용과 같이 실시하였다.
1) 실시예 2-1 내지 2-4의 제조
상기 실시예 1-2에서 제조한 제제를 연질 캡슐을 코어로 하여, 하기 표 3에 제시된 조성에 따라 로슈바스타틴과 함께 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체 또는 이들의 혼합물을 에탄올과 물의 혼합액에 용해시켜 코팅한 후 건조시켜 제2 코팅층을 형성하였다.
mg/Capsule
실시예 2-1 실시예 2-2 실시예 2-3 실시예 2-4
Rosuvastatin Ca 10.4 10.4 10.4 10.4
HPMC 2910(P645) 46.0 26.1 10.4 -
PEG6000 6.2 6.2 6.2 -
Kollicoat IR - - - 52.2
PVP K-30 6.2 26.1 41.8 6.2
(Ethanol) 644.0 644.0 644.0 460.0
(DW) 276.0 276.0 276.0 460.0
코팅기제 총 질량 68.8 68.8 68.8 68.8
상기 실시예 2-1 내지 2-4에서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 폴리비닐피롤리돈의 비율을 약 9:1(실시예 2-1), 5:5(실시예 2-2), 2:8(실시예 2-3)로 각각 조정하였고, 실시예 2-4는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈을 대신하여 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체를 사용한 것이다. 이 때, 코팅시 온도는 45℃, 제품 온도는 30℃로 조절하였으며, 코팅이 완료된 후 30분간 건조를 하여 코팅 후 잔류하고 있는 에탄올과 물을 제거하였다.
2) 제2 코팅층의 종류에 따른 용출 시험
상기 실시예 2-1 내지 2-4의 제제를 사용하여, 0.05 M 구연산염 완충액 900 mL의 용출 시험액 중에서 대한약전 용출 제2법인 패들법 50 rpm의 회전속도로 용출시험을 실시하였다. 또한, 비교 제제로서 로슈바스타틴의 오리지날 제제인 크레스토를 사용하였다. 용출 시작 후 5, 10, 15, 30, 45분 후에 용출액을 취하여 로슈바스타틴의 용출률을 계산하고, 용출률 그래프를 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타난 바와 같이, 실시예 2-1 내지 2-3의 결과를 통하여 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 폴리비닐피롤리돈의 비율에서 폴리비닐피롤리돈의 비율이 높을 수록 용출 속도가 증가함을 확인할 수 있었다. 또한, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈을 대신하여 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체를 사용한 실시예 2-4의 경우, 실시예 2-1 내지 2-3과 비교하여 로슈바스타틴의 오리지날 제제인 크레스토와 더욱 근접한 용출 결과값을 보이는 것을 확인하였다.
상기 결과를 바탕으로 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체를 포함한 실시예 2-4와 동일한 제제로 추후 실험을 계속 진행하게 되었다.
실시예 3: 제1 코팅층과 제2 코팅층의 조합에 따른 용출율 , 로슈바스타틴의 함량 변화 및 유연물질의 측정
경구용 복합 제제의 제1 코팅층과 제2 코팅층의 조합에 따른 용출율 및 로슈바스타틴의 함량 변화를 측정하기 위하여 하기의 내용과 같이 실시하였다.
1) 실시예 3-1 및 3-2의 제조
상기 실시예 1-3에서 제조한 제제와 동일한 제1 코팅층 상에, 각각 상기 실시예 2-1과 동일한 제2 코팅층(실시예 3-1) 및 상기 실시예 2-4와 동일한 제2 코팅층으로 코팅을 수행하여 하기 표 4와 같은 경구용 복합 제제를 제조하였다.
mg/Capsule
실시예 3-1 실시예 3-2
제1 코팅층 HPMC 2910(P645) 74.0 74.0
PEG6000 10.0 10.0
PVP K-30 10.0 10.0
Ethyl Cellulose 26.5 26.5
제2 코팅층 Rosuvastatin Ca 10.4 10.4
HPMC 2910(P645) 46.0 -
PEG6000 6.2 -
Kollicoat IR - 52.2
PVP K-30 6.2 6.2
구체적으로, 로슈바스타틴과 함께 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체 또는 이들의 혼합물을 에탄올과 물의 혼합액에 용해시켜 코팅한 후 건조시켜 제 2코팅층을 형성함으로써 목적하는 경구용 복합 제제를 제조하였다. 이 때, 코팅시 온도는 45℃, 제품 온도는 30℃로 조절하였으며, 코팅이 완료된 후 30분간 건조를 하여 코팅 후 잔류하고 있는 에탄올과 물을 제거하였다.
2) 제1 코팅층과 제2 코팅층의 조합에 따른 용출율 측정
제1 코팅층 및 제2 코팅층이 없는 실시예 1-1의 제제와, 제1 코팅층이 방수성 기재가 아닌 실시예 2-4의 제제와, 상기 제조된 실시예 3-2의 제제를 이용하여 하기와 같이 용출율을 측정하였다. 0.05 M 구연산염 완충액 900 mL의 용출 시험액 중에서 대한약전 용출 제2법인 패들법 50 rpm의 회전속도로 용출시험을 실시하였다. 또한, 비교 제제로서 로슈바스타틴의 오리지날 제제인 크레스토를 사용하였다. 용출 시작 후 5, 10, 15, 30, 45 분 후에 용출액을 취하여 로슈바스타틴의 용출률을 계산하고, 용출률 그래프를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타난 바와 같이, 실시예 1-1의 제제는 실시예 2-4 및 실시예 3-2의 제제에 비하여 로슈바스타틴의 용출속도가 현저하게 떨어지는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 실시예 2-4 및 3-2의 제제의 경우에는 거의 동일한 용출속도를 확인할 수 있었다. 상기 결과로부터, 제1 코팅층의 종류 자체는 초기 단계 로슈바스타틴의 용출 속도에 관여하지 않으며, 단순 혼합물은 로슈바스타틴 대조제제(크레스토) 및 제1 코팅층 및 제2 코팅층을 가진 제제와 비교하여 용출 속도가 느리다는 것을 확인 할 수 있다.
3) 제1 코팅층과 제2 코팅층의 조합에 따른 가속보관 기간 중의 용출율 측정
상기 실시예 2-1, 2-4 및 실시예 3-1 및 3-2의 제제를 고밀도 폴리에틸렌(HDPE)병으로 포장한 후 40℃ 및 75% 상대습도 조건(가속조건)하에 보관하였다. 시험 개시한지 가속조건에서 1, 3, 6개월 후 시료를 취하여 상기 시험과 동일한 방법으로 로슈바스타틴의 용출률을 확인하였으며, 그 결과를 도 4 내지 8에 나타내었다.
도 4 내지 8에 나타난 바와 같이, 실시예 2-1 및 2-4의 제제는 모두 가속조건에서 현저한 용출 저하 현상이 나타남을 확인할 수 있었다. 반면, 방수성 기재의 제1 코팅층을 가지는 실시예 3-1 및 3-2의 제제는 모두 용출 저하 현상을 거의 나타내지 않고 안정함을 알 수 있다.
또한, 방수성 기재의 제1 코팅층 코팅 후 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체(Kollicoat IR)를 포함한 로슈바스타틴 약물코팅을 실시한 실시예 3-2의 제제와, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC 2910(P645))를 기반으로 한 실시예 3-1의 경우를 실시예 2-1 및 2-4의 제제와 각각 비교하였을 때, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 기반으로 한 경우가 용출률이 감소하는 비율이 작았으나, 대조제제(크레스토)와 유사한 용출속도를 보이는 제제는 실시예 3-2의 제제였다.
4) 제1 코팅층과 제2 코팅층의 조합에 따른 로슈바스타틴의 함량 변화 측정
상기 실시예 2-1, 2-4, 3-1 및 3-2의 제제를 고밀도 폴리에틸렌(HDPE)병으로 포장한 후 40℃ 및 75% 상대습도 조건(가속조건) 하에 보관하였다. 시험 개시후, 1, 3, 6개월 후 시료를 취하여 로슈바스타틴 자사제품(수바스트)의 기준 및 시험법을 참고하여 로슈바스타틴의 함량을 확인하였으며, 그 결과를 하기 표 5(단위: %(w/w)) 및 도 9에 나타내었다.
크레스토 10mg 실시예 2-1 실시예 2-4 실시예 3-1 실시예 3-2
Initial 101.0±0.5 100.0±0.9 100.0±1.3 100.0±2.1 100.0±1.1
가속 1개월 102.7±1.0 92.4±5.0 89.0±4.2 98.7±3.7 100.6±3.3
가속 3개월 103.8±2.7 82.6±8.2 78.3±1.1 96.4±1.6 98.9±1.4
가속 6개월 100.5±0.1 78.6±7.5 60.4±5.7 95.2±4.2 98.7±4.6
상기 표 5 및 도 9에 나타난 바와 같이, 실시예 2-1 및 2-4의 제제는, 모두 보관 기간과 비례하여 함량이 감소한 반면, 실시예 3-1 및 3-2는 모두 함량 감소 현상을 거의 나타내지 않고 상대적으로 안정함을 알 수 있다. 이는 오메가-3 지방산 에스테르 연질 캡슐과 로슈바스타틴 약물코팅 사이의 방수성 기재의 제1 코팅층이 안정성에 영향을 미칠 수 있는 수분 등의 조건을 효과적으로 차단하는 유효한 효과가 있음을 나타낸다.
5) 제1 코팅층과 제2 코팅층의 조합에 따른 로슈바스타틴의 유연 물질 변화 측정
상기 실시예 2-1, 2-4, 3-1 및 3-2의 제제를 고밀도 폴리에틸렌(HDPE)병으로 포장한 후 40℃ 및 75% 상대습도 조건(가속조건)하에 보관하였다. 시험 개시후, 1, 3, 6개월 후 시료를 취하여 로슈바스타틴 자사제품(수바스트)의 기준 및 시험법을 참고하여 로슈바스타틴의 유연물질을 확인하였다. 그 결과를 하기 표 6 내지 8(단위: %(w/w)), 및 도 10 내지 15에 나타내었다.
유연물질명 RRT 실시예 2-1 실시예 2-4
초기 가속
1개월		 가속
3개월		 가속
6개월		 초기 가속
1개월		 가속
3개월		 가속
6개월
unk1 0.67 - - - 0.37 - 0.35 1.88 4.08
unk2 0.72 0.12 1.58 2.46 3.02 0.15 4.33 8.90 10.79
B1 0.84 0.30 0.31 0.23 0.34 0.33 0.39 0.16 0.22
B2 1.58 0.12 0.25 0.47 0.60 0.24 0.35 0.58 0.70
3R,5S lactone 2.22 0.44 2.10 2.82 4.06 0.38 4.90 9.04 11.56
총유연물질 0.98 4.24 5.98 8.39 1.10 10.32 20.55 27.35
유연물질명 RRT 실시예 3-1 실시예 3-2
초기 가속
1개월		 가속
3개월		 가속
6개월		 초기 가속
1개월		 가속
3개월		 가속
6개월
unk1 0.67 0.45 0.54 0.88 1.12 - - - -
unk2 0.72 - 0.68 0.99 1.47 - 0.08 0.13 0.21
B1 0.84 0.31 0.39 0.25 0.42 0.09 0.09 0.09 0.09
B2 1.58 0.05 0.07 0.10 0.20 0.04 0.05 0.08 0.10
3R,5S lactone 2.22 0.17 0.80 1.30 1.96 0.08 0.26 0.31 0.41
총유연물질 1.48 2.49 3.53 5.17 0.21 0.48 0.61 0.81
유연물질명 RRT 크레스토 10mg
초기 가속 1개월 가속 3개월 가속 6개월
B1 0.84 0.09 0.15 0.14 0.14
B2 1.58 0.14 0.22 0.25 0.27
3R,5S lactone 2.22 - 0.12 0.46 0.46
총유연물질 0.23 0.48 0.85 0.88
상기 표 6 내지 8 및 도 10 내지 15로부터, 실시예 2-1 및 2-4의 제제는 모두 가속 보관 조건하에서 보관 기간과 비례하여 유연물질이 증가한 반면, 실시예 3-1 및 3-2는 상대적으로 안정함을 알 수 있다. 상기 결과는, 오메가-3 지방산 에스테르 연질 캡슐과 로슈바스타틴 약물코팅 사이의 장벽코팅이 안정성에 영향을 미칠 수 있는 수분 등의 조건을 효과적으로 차단하는 유효한 효과가 있음을 나타낸다. 특히, 실시예 3-2의 경우에는 대조제제(크레스토)와 비교할 때, 유연물질이 더 낮게 생성되어 대조제제에 비하여 더욱 안정함을 확인할 수 있다.
상기 실험결과를 종합하여, 함량 및 유연물질의 변화가 거의 없고 용출속도가 로슈바스타틴 정제와 유사한 실시예 3-2가 가장 안정하고 효과적인 제제임을 확인 할 수 있었다.
실시예 4: 탄산수소나트륨에 따른 유연물질 및 용출율의 측정
제2 코팅층에 첨가되는 탄산수소나트륨에 따른 유연물질 및 용출율의 변화를 측정하기 위하여 하기와 같이 실시하였다.
1) 실시예 4-1 내지 4-4의 제조
상기 실시예 3-2와 동일한 제제를 제조하되, 제2 코팅층에 탄산수소나트륨을 하기 표 9와 같이 첨가하여 실시예 4-1 내지 4-4의 제제를 제조하였다. 또한, 탄산수소나트륨 대신 CaCO3를 사용하여 비교예 1 제제를 제조하였다.
실시예 4-1 실시예 4-2 실시예 4-3 실시예 4-4 비교예 1
NaHCO3 10 mg 5 mg 3 mg 1 mg -
CaCO3 - - - - 10 mg
2) 가혹 및 가속보관 기간 중의 로슈바스타틴의 유연물질 변화 측정
상기 결과로부터 가장 안정한 경우는 실시예 3-2로 방수성 장벽코팅이 되어 있고 폴리비닐알콜-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체(Kollicoat IR)를 포함한 로슈바스타틴 약물코팅이 된 경우이다. 그렇지만 이 경우 역시 가속조건에서 시간이 지남에 따라 유연물질 증가하게 되는데 이때 염기성 안정화제를 제2 코팅층에 같이 혼합하여 상기방법과 동일하게 코팅을 진행하였다.
실시예 3-2, 실시예 4-1 내지 4-4 및 비교예 1의 제제를 고밀도 폴리에틸렌(HDPE)병으로 포장한 후 40℃ 및 75% 상대습도 조건(가속조건)하에 보관하였다. 시험 개시후 1, 3, 6개월 후 시료를 취하여 로슈바스타틴 자사제품(수바스트)의 기준 및 시험법을 참고하여 동일한 방법으로 로슈바스타틴의 유연물질을 확인하였으며, 그 결과를 하기 표 10(단위: %(w/w)), 및 도 16 및 17에 나타내었다.
3R,5S Lactone 유연물질
초기 가속 1개월 가속 3개월 가속 6개월
실시예 4-1 - - - -
실시예 4-2 - - - 0.02
실시예 4-3 0.05 0.06 0.08 0.15
실시예 4-4 0.05 0.08 0.15 0.23
비교예 1 0.05 0.07 0.10 0.17
상기 표 10, 및 도 16 및 17에 나타난 바와 같이, 탄산수소나트륨을 포함하는 실시예 4-1 내지 4-4의 제제가 가장 안정화제로서의 효과가 높았다. 반면, 비교예 1의 제제의 경우, 동일한 함량인 실시예 4-1과 비교할 때, 3R,5S Lactone의 생성을 효과적으로 억제하지 못함을 확인하였다.
또한, 탄산수소나트륨이 포함되지 않은 실시예 2-1, 2-4, 3-1 및 3-2의 제제의 경우 유연물질 unk 1, 2가 생성된 반면, 탄산수소나트륨이 포함된 실시예 4-1 내지 4-4의 제제의 경우에는 유연물질 unk 1, 2가 생성되지 않았는바, 탄산수소나트륨이 로슈바스타틴에 대해 특이적인 안정화제로서의 기능을 가지고 있음을 확인할 수 있다.
3) 복합제제의 용출률 측정
탄산수소나트륨이 포함되지 않은 실시예 3-2와, 탄산수소나트륨이 포함된 실시예 4-1을 0.05 M 구연산염 완충액 900 mL의 용출시험액 중에서 대한약전 용출 제2법인 패들법 50 rpm의 회전속도로 용출시험을 실시하였으며, 그 결과를 도 18에 나타내었다.
도 18에 나타난 바와 같이, 실시예 4-1의 제제는 실시예 3-2의 제제보다 용출속도가 약간 높았으나, 초반 용출속도에 약간의 차이를 보이지만 결과적으로 자사 로슈바스타틴 제제의 용출기준(30분 이내 80%이상 용출)에 적합한 수준임을 확인할 수 있었다.

Claims (9)

  1. 오메가-3 지방산 또는 이의 에스테르를 포함하는 연질캡슐 코어;
    방수성 코팅 기재를 포함하고, 상기 코어를 둘러싸는 제1 코팅층; 및
    HMG-CoA 환원 효소 억제제 및 탄산수소나트륨을 포함하고, 상기 제1 코팅층을 둘러싸는 제2 코팅층을 포함하고
    상기 HMG-CoA 환원 효소 억제제는 로슈바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 경구용 복합 제제로서,
    상기 제1 코팅층은 방수성 코팅 기재로서, 에틸 셀룰로오스를 포함하며,
    상기 코어 100 중량부에 대하여, 상기 제1 코팅층 1 내지 20 중량부 및 상기 제2 코팅층 5 내지 20 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 복합 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 방수성 코팅 기재는 추가로 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 및 에틸 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 경구용 복합 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제2 코팅층은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 및 폴리비닐피롤리돈-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 복합 제제.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 상기 제2 코팅층 10 내지 15 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 복합 제제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 코어 100 중량부에 대하여, 상기 HMG-CoA 환원 효소 억제제를 0.5 내지 2 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 복합 제제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 제2 코팅층 100 중량부에 대하여, 상기 탄산수소나트륨을 1 내지 15 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 복합 제제.
  8. 제7항에 있어서, 상기 제2 코팅층 100 중량부에 대하여, 상기 탄산수소나트륨을 4 내지 7.5 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 복합 제제.
  9. 제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항의 경구용 복합 제제를 포함하는 고지혈증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008062476A2 (en) * 2006-10-31 2008-05-29 Glenmark Pharmaceutical Limited Pharmaceutical composition comprising rosuvastatin or pharmaceutically accepatble salts thereof
JP2009541433A (ja) * 2006-06-26 2009-11-26 ヴァルファルマ ソチエタ アノニマ オメガポリエン脂肪酸の経口投与のための医薬品の組成物、及び１又はそれ以上の配合禁忌の有効成分、並びにその調剤の工程

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU217629B (hu) * 1991-12-12 2000-03-28 Novartis Ag. Eljárás fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények előállítására

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009541433A (ja) * 2006-06-26 2009-11-26 ヴァルファルマ ソチエタ アノニマ オメガポリエン脂肪酸の経口投与のための医薬品の組成物、及び１又はそれ以上の配合禁忌の有効成分、並びにその調剤の工程
WO2008062476A2 (en) * 2006-10-31 2008-05-29 Glenmark Pharmaceutical Limited Pharmaceutical composition comprising rosuvastatin or pharmaceutically accepatble salts thereof

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