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FLÜSSIGE ODER HALBFESTE ARZNEIFORMEN
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ODER KOSMETISCHE ZUBEREITUNGEN Die Hauptanmeldung P 25 57 747.3 betrifft
verbesserte Suppositorien- und Salbengrundlagen, die sich speziell für oxidationsempfindliche
Wirkstoffe eignen.
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Die Verarbeitung oxydationsempfindlicher Wirkstoffe in Arzneimitteln
hat schon immer Probleme aufgeworfen, da Zersetzungsprodukte, welche, wie bisher
angenommen wurde, vor allem durch Luftzutritt wahrend der Lagerung entstehen, pharmakologisch
untragbar sind. Bei peroralen Arzneiformen hat man das bekannte Problem dadurch
zu lösen versucht, daß diese mit luftundurchlässigen, aber xm Verdauungstrakt löslicher
Schutzschichten versehen wurden, was insbesondere, wenr. man die Verarbeitung in
einer Schutzgasatmosphäre (z.B. unter Stickstoff) vornimmt, einen recht zuverflüssigen
Schutz vor oxydativer Zersetzung der Wirkstoffe bietet.
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Erheblich schwieriger gestaltete sich bislang die Lösung des Problems
bei Salben- und Suppositoriengrlqnãlagen, da bei der Zugabe der Wirkstoffe unter
Rühren zwangsläufig auch Luft in Form von kleinen Bläschen mit in die Masse eingeschlossen
wird, die sich hinterher nur schwierig entfernen läßt. Um der hieraus folwenden
späteren Zersetzung der Wirkstoffe vorzubeugen, ist vorgeschlagen
worden,
die Wirkstoffe in inerter Atmosphäre zuzumischen, in der Annahme, daß eventuell
bereits vorhandene Luftblasen beim Rühren entfernt würden, und somit eine spätere
Störung durch Luftsauerstoff vermieden würde. Diese Maßnahme führte jedoch nicht
zu dem gewünschten Erfolg. Als weitere Schutzmaßnahme wurde der Zusatz von Antioxydantienempfohlen,
welche sowohl die Oxydation der Wirkstoffe als auch das Ranzigwerden der Fettgrundlage
verhindern sollte. Auch diese Maßnahme erwies sich nicht als ausreichend. Hinzu
kommt, daß einige Antioxydantien toxisch wirken und deshalb nur in geringen Konzentrationen
eingesetzt werden können. Sie sind auch auf Grund ihrer chemischen Reaktionsfreudigkeit
mit vielen anderen Inhaltsstoffen inkompatibel, was eine weitere Einschränkung ihrer
Verwendbarkeit bedeutet.
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Gemäß Hauptanneldung P 25 57 747.3 wurde das Problem dadurch gelöst,
daß man übliche Salben- und Suppositoriengrundlagen vor oder nach Zugabe von Wirk-
und gegebenenfalls Hilfsstoffen über deren Schmlelz- bzw. Erstarrungspunkt erhitzt,
den gelösten Sauerstoff durch Evakuieren weitgehend entfernt und die geschmolzene
Masse anschließend mit einem Inertgas sättigt und unter den Schmelz- bzw. Erstarrungspunkt
abkühlt.
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Es wurde nun gefunden, daß auch flüssige oder halbfeste Arzneiformen
oder kosmetische Zubereitungen und Suspensionen, insbesondere Cremes, ölige Grundlagendurchähnliche
Maßnahmen, wie sie in der Hauptanmeldung beschrieben sind, im Hinblick auf die oxidative
Zersetzung empfindlicher Wirkstoffe wirksam geschützt werden können.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur
Herstellung von flüssigen oder halbfesten öligen Grundlagen sowie Suspensionen für
Arzneimittel oder kosmetische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man diese
vor oder nach Zugabe von Wirk- und gegebenenfalls Hilfsstoffen auf eine Temperatur
zwischen 300C und 1000C, vorzugsweise 40 und 750C, erwärmt, den gelösten Sauerstoff
durch Evakuieren weitgehend entfernt und die Masse anschließend mit einem Inertgas
sättigt und unter Rühren in Inertgasatmosphäre auf Normaltemperatur abkühlt.
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Sowohl bei der Herstellung von öliger Suspensionen aus Rohstoffen,
die nicht erfindungsgemäß vorbehandelt wurden, deren flüssige Phasen also luftgesättigt
waren, als auch bei der Verwendung von Rohstoffen, die einzeln entlüftet und anschließend
mit einem Inertgas, wie z.B. Stickstoff, gesättigt wurden, stellte sich heraus,
daß die Oxidation empfindlicher Wirkstoffe erheblich gesenkt werden konnte, wenn
der Sauerstoffanteil des im Fertigprodukt gelösten Gåses erfindungsgemä.ß gesenkt
wurde. Es ist also möglich und besonders vorteilhaft, ölige Suspensionen und Cremes
zunächst mit unbehandelten Rohstoffen herzustellen und die so erhaltenen Fertigprodukte
erfindungsgemäß aufzubereiten.
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Durch das erfindungsgemäße Verfahren erhält man, ebenso wie beim Verfahren
der Hauptanmeldung, bereits bei einmaligem Evakuieren und Sättigen mit Inertgas
Cremes oder ölige Suspensionen die wiederum etwa 10-15 % Gas enthalten, das jedocH
zu 99,8 -99,9 Vol % aus Inertgas und nur zu 0,2 - 0,1 Vol % aus Sauerstoff besteht.
Bei zwei- oder mehrmaligem Evakuieren und Sättigen mit Inertgas kann der Wert von
0,1 Vol % noch erheblich unterschritten werden, was jedoch nur bei extrem oxidationsempfindlichen
Wirkstoffen notwendig ist. Setzt man weniger oxidationsempfindliche Wirkstoffeein.
so kann die Grundmasse unbeschadet auch einen etwas höheren Sauerstoffgehalt aufweisen,
der jedoch 1 Vol % nicht überschreiten sollte. Da man bereits bei einmaliger Evakuierung
und Sättigung mit einem Inertgas den Sauerstoffgehalt auf unter 0,2 Vol %, bezogen
auf den Gesamtgasgehalt, erniedrigen kann, kommt eine höhere Sauerstoffkonzentration
in erfindungsgemäß verbesserten Cremes oder öligen Suspensionen allenfalls infolge
der weiteren Verarbeitung vor.
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T'rozentangaben im Rahmen der vorliegenden Beschreibung beziehen sich
ausschließlich auf Volumenprozente.
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Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind flüssige oder halbfeste
ölige Arzneiformen oder kosmetische Zubereitungen, die dadurch gekennzeichnet sind,
daß sie weniger als 1 %, vorzugsweise weniger als 0,2 % gelösten Sauerstoff enthalten
und im übrigen mit einem Inertgas gesättigt sind, sowie die Verwendung entsprechend
sauerstofffreier Grundlagen zur Herstellung von Arzneiformen cder kosmetischen Zubereitungen,
welche oxidationsempfindliche Wirkstoffe enthalten. Für besonders empfindliche Wirkstoffe
empfiehlt sich die Entfernung von Sauerstoff bis auf einen Restgehalt von weniger
als 0,1 96.
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Durch die erfindungsgemäße, technisch einfache und billige Maßnahme
erübrigt sich in den allermeisten Fallen die Zugabe von Antioxidantien.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird so durchgeführt, daß man die sauerstoffhaltige
Arzneiform oder kosmetische Zubereitung mit oder ohne Hilfs- und/oder Wirkstoffe,
auf eine Temperatur von 300C bis 1000C, vorzugsweise 40 - 75 OC, erhitzt und ein
Vakuum von weniger als 50 Torr, vorzugsweise 0,1 bis 15 Torr anlegt und 15-20 Minuten
entgast. Anschließend wird mit einem inerten Gas, wie Stickstoff, Kohlendioxyd oder
Argon unter stetigem Rühren begast und langsam auf Normaltemperatur gekühlt. Um
einen besonders niedrigen Sauerstoffgehalt vorzugsweise unter 0,1 % zu erhalten,
kann der Vorgang des Evakuierens und Begasens mit einem Inertgas mehrfach wiederholt
werden. Bei wasserhaltigen Formen oder bei Anwesenheit niedriger siedender Stoffe
stellt sich unter Vakuum bei entsprechender Temperatur Sieden ein. Es ist vorteilhaft,
hier bei möglichst niedriger Temperatur oder bei entsprechend schwachem Vakuum zu
arbeiten und dafür etwas länger zu entgasen. Es hat sich aber gezeigt, daß sich
das erfindungsgemäße Verfahren auch in den genannten Fällen einwandfrei durchführen
läßt.
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Die erfindungsgemäß erhaltenen Arzneiformen und kosmetischen Zubereitungen
entsprechen in ihren die Oxidation empfindlicher Wirkstoffe betreffenden Eigenschaften
den in der Hauptanmeldung beschrieDenen Suppositorien- und Salbengrundlagen.
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Die folyenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
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Beispiel 1 Ölige Suspension In einem evakuierbaren Edelstahlgefäß
mit schnell-laufendem Rührer, Homogenisator und Heizung werden 5 g Pur-Cellinöl,
50 g Paraffinöl und 40 g Zinkoxid (DAB 7) auf 600C erwärmt und bei einem Druck von
0,1 Torr so lange evakuiert, bis keine Gasblasen mehr aufsteigen.
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Die Temperatur wirdanschließend auf 300C gesenkt und die evakuierte
Suspension unter schnellem Rühren 15 Minuten mit reinem Stickstoff von Atmosphärendruck
begast. Im Stickstoff-Gegenstrom erfolgt die Zugabe von 5 g frisch gesiebtem Oxyphenbutazon.
Die Suspension wird unter weiterer Stickstoffbegasung 10 Minuten homogenisiert und
bis zur Abkühlung auf Raumtemperatur gerührt. Die gaschromatographische Bestimmung
des Rest-Sauerstoffgehalts ergibt einen Wert von weniger als 0,1 %.
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Beispiel 2 Wasserhaltige Cremegrundlaqe 500 g Wasser werden in einem
mit Rührer, Homogenisator und Heizung versehenen evakuierbaren Gefäß vorgelegt,
anschließend werden 6 g Acrylsäurepolymerisat eingestreut und gleichmäßig verteilt.
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Die Suspension wird unter Rühren auf 600C erwä'mt.
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In das so vorbereitete Gemisch wird eine bei 75"C bereitete Schmelze
von 30 g synthetischem Wachs, 15 g Cetylalkohol, 50 g weißem Bienenwachs, 50 g Wollwachs,
5 g Glycerinmonodistearat, 60 g dünnflüssigem Paraffin und 30 g Pur-Cellinöl einemulgiert.
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In die so bereitete Emulsion wird eine auf 60"C erwärmte Lösung von
4 g Triäthanolamin und 1 g Trinatriumsalz der Xthylendiamintetraessigsäure gegeben,
und nach dem Abkühlen auf 400C eine Lösung von 1,5 g Menthol in 20 g 1,2 Propylenglykol
untergerührt.
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Die so bereitete Creme wird bei 0,1 Torr 10 Minuten lang evakuiert
und anschließend mit Stickstoff von Atmosphärendruck 15 Minuten lang begast. Nach
Wiederholung dieses Vorgangs wird die Creme unter Stickstoffatmosphäre bis zum Erkalten
auf Zimmertemperatur gerührt.
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Gaschromatographische Untersuchungen ergeben einen Sauerstoffgehalt
von ca. 0,1 %.