KR101409087B1 - 광 안정성이 우수한 의약 제제 - Google Patents

광 안정성이 우수한 의약 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR101409087B1
KR101409087B1 KR1020087010413A KR20087010413A KR101409087B1 KR 101409087 B1 KR101409087 B1 KR 101409087B1 KR 1020087010413 A KR1020087010413 A KR 1020087010413A KR 20087010413 A KR20087010413 A KR 20087010413A KR 101409087 B1 KR101409087 B1 KR 101409087B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pitavastatin
titanium oxide
yellow
granule
salt
Prior art date
Application number
KR1020087010413A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20080058449A (ko
Inventor
마사토 고자키
요시오 다니자와
히로유키 가와시마
Original Assignee
닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤
코와 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤, 코와 가부시키가이샤 filed Critical 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤
Publication of KR20080058449A publication Critical patent/KR20080058449A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101409087B1 publication Critical patent/KR101409087B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/501—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은, HMG-CoA 환원 효소 저해제인 피타바스타틴, 그 염 또는 그 에스테르를 함유하는 광 안정성이 우수한 의약 제제에 관한 것이다.
피타바스타틴류, 산화 티탄 및 400nm ∼ 500nm 에서 극대 흡수 파장을 갖는 착색제를 함유하는 의약 제제.

Description

광 안정성이 우수한 의약 제제{PHARMACEUTICAL PREPARATION HAVING EXCELLENT PHOTOSTABILITY}
본 발명은, HMG-CoA 환원 효소 저해제인 피타바스타틴, 그 염 또는 그 에스테르를 함유하는 광 안정성이 우수한 의약 제제에 관한 것이다.
피타바스타틴, 그 염 또는 그 에스테르 (이하, 피타바스타틴류라고 한다) 는 우수한 HMG-CoA 환원 효소 저해 활성을 나타내고, 고지혈증 치료제, 고콜레스테롤혈증 치료제, 아테롬성 동맥 경화증 치료제 등으로서 유용하다는 것이 알려져 있고 (특허 문헌 1 참조), 쓴 맛 방지를 위해 피타바스타틴을 내포한 기제에 필름을 코팅한 고형 제제로서 시판되고 있다.
[특허 문헌 1] 일본 공개특허공보 평1-279866호
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
그러나, 최근 이 피타바스타틴류는 광 안정성이 낮고, 후술하는 바와 같이, 폭광(曝光) 에 의해 분해물인 폐환체(閉環體) 1, 폐환체 2 및 5-케토체가 발생하는 것이 발명자들의 연구에 의해 판명되었다. 그 때문에, 예를 들어 할선정(割線錠)과 같이 1 정을 분할하여 사용하는 것을 전제로 한 제제에서는, 분할 단면의 폭광에 의해 피타바스타틴의 분해가 발생하고, 기제에 대해서도 어떠한 내광성 부여 처리를 실시할 필요가 있다는 것이 새로운 사실로 판명되었다. 할선정은, 개개의 환자의 복용량 관리를 최적으로 하고, 처방시의 융통성을 높이기 위해, 이른바 컴플라이언스의 향상을 목적으로 하여 개발이 요구되고 있다.
광에 대해 불안정한 약물의 고형 제제화에 관해서는, 캡슐에 내포시키거나 코팅하는 것에 의한 광 안정성 향상 방법이 알려져 있다. 예로는, 탤크나 황산 바륨 등의 차광제로 피복하여 내광성을 부여한 제제 (일본 공개특허공보 2002-212104호), 산화 티탄을 함유하는 제피(劑皮) 로 소(素)과립을 코팅한 세르틴돌 함유 제제 (국제 공개 97/39752호 팜플렛), 고체 분산화된 제제에 차광제와 착색제를 함유하는 코팅액으로 스프레이하는 것을 특징으로 하는 아라니디핀 함유 조성물 (일본 공개특허공보 2003-104887호) 등을 들 수 있다.
또, 코팅하는 것은 아닌, 고형 제제의 기제에 특정한 물질을 함유시키는 것에 의한 광 안정성 향상 방법도 알려져 있다. 이 예로는, 황색 또는 적색의 색소를 배합하는 것에 의한 광에 불안정한 지용성 약물의 광 안정성 향상 제제 (일본 공개특허공보 2000-7583호) 를 들 수 있다. 또, 착색제를 첨가하는 것에 의한 광에 불안정한 약물의 광 안정성 향상 제제 (일본 공개특허공보 2000-191516호) 를 들 수 있고, 또한 산화 티탄을 배합함으로써 광 안정성을 보다 더 향상시킬 수 있다는 것이 보고되어 있다.
그러나, 정제의 필름 코팅 이외에 피타바스타틴류의 광 분해를 억제하는 방법은 알려져 있지 않고, 할선정제나, 과립제, 세립제로 적합한 피타바스타틴류를 함유한 의약 제제 또는 그 제제의 제조 방법은 전혀 알려져 있지 않은 것이 현상황이었다.
따라서, 본 발명은, 피타바스타틴류를 함유하는 광 안정성이 우수한 의약 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
[과제를 해결하기 위한 수단]
본 발명자들은, 전술한 바와 같이 피타바스타틴류는 폭광에 의해 화학 구조가 변화하고, 하기의 구조의 분해 화합물이 발생하는 것을 알아냈다.
[화학식 1]
Figure 112008031003122-pct00001
구체적으로는, 광의 조사에 의해, (3R, 5S)-5-[(8R)-6-시클로프로필-7,8-디히드로-10-플루오로벤조［k］페난트리딘-8-일]-3,5-디히드록시펜탄산 (이하, 폐환체 1 이라고 한다), (3R, 5S)-5-[(8S)-6-시클로프로필-7,8-디히드로-10-플루오로벤조［k］페난트리딘-8-일]-3,5-디히드록시펜탄산 (이하, 폐환체 2 라고 한다) 및 (3R, 6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-3-퀴놀릴]-3-히드록시-5-옥소-6-헵텐산(5-케토체라고 한다) 의 3 종의 분해물이 생성되는 것이 판명되었다.
상기의 분해물이 생성되면, 제제 중의 피타바스타틴의 함량을 일정하게 유지하는 것이 불가능하게 되고, 충분한 치료 효과를 얻을 수 없다는 것이 우려된다.
그래서, 본 발명자들은, 상기 3 종의 분해물의 생성 방지 수단에 대해 다양한 검토를 실시한 결과, 광 차단제로서 널리 사용되는 산화 티탄을 배합하면 폐환체의 생성은 방지할 수 있지만, 5-케토체의 생성은 충분히 방지할 수 없다는 것을 알아냈다. 추가로 검토한 결과, 400nm ∼ 500nm 에서 극대 흡수 파장을 갖는 착색제를 배합했을 경우, 5-케토체의 생성을 방지할 수 있다는 것을 알아냈다. 그리고, 산화 티탄과 400nm ∼ 500nm 에서 극대 흡수 파장을 갖는 착색제를 병용한 경우에 비로소, 피타바스타틴류의 폐환체 및 5-케토체의 양방이 생성되는 것이 방지된 의약 제제가 얻어지는 것을 알아내고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은, 피타바스타틴류, 산화 티탄 및 400nm ∼ 500nm 에서 극대 흡수 파장을 갖는 착색제를 함유하는 의약 제제를 제공하는 것이다.
또, 본 발명은, 피타바스타틴류, 산화 티탄 및 400nm ∼ 500nm 에서 극대 흡수 파장을 갖는 착색제를 함유하는 과립을 함유하는 의약 제제를 제공하는 것이다.
또, 본 발명은, 피타바스타틴류 및 400nm ∼ 500nm 에서 극대 흡수 파장을 갖는 착색제를 함유하는 조립(造粒)물과, 그 조립물의 외층에 산화 티탄을 함유하는 코팅층을 갖는 과립을 함유하는 의약 제제를 제공하는 것이다.
또, 본 발명은, 피타바스타틴류를 함유하는 조립물과, 그 조립물의 외층에, 400nm ∼ 500nm 에서 극대 흡수 파장을 갖는 착색제를 함유하는 중간층과, 그 중간층의 외층에 산화 티탄을 함유하는 코팅층을 갖는 과립을 함유하는 의약 제제를 제공하는 것이다.
또, 본 발명은, 피타바스타틴류 및 산화 티탄을 함유하는 조립물과, 그 조립물의 외층에 400nm ∼ 500nm 에서 극대 흡수 파장을 갖는 착색제를 함유하는 코팅층을 갖는 과립을 함유하는 의약 제제를 제공하는 것이다.
또, 본 발명은, 피타바스타틴류를 함유하는 조립물과, 그 조립물의 외층에 산화 티탄을 함유하는 중간층과, 그 중간층의 외층에 400nm ∼ 500nm 에서 극대 흡수 파장을 갖는 착색제를 함유하는 코팅층을 갖는 과립을 함유하는 의약 제제를 제공하는 것이다.
또, 본 발명은, 피타바스타틴류, 산화 티탄 및 400nm ∼ 500nm 에서 극대 흡수 파장을 갖는 착색제를 함유하는 조립물을 제조하는 것을 특징으로 하는 과립의 제조 방법을 제공하는 것이다.
또, 본 발명은, 피타바스타틴류 및 400nm ∼ 500nm 에서 극대 흡수 파장을 갖는 착색제를 함유하는 조립물을 제조하고, 이어서 그 조립물을 산화 티탄을 함유하는 코팅액으로 코팅하는 것을 특징으로 하는 과립의 제조 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은, 피타바스타틴류를 함유하는 조립물을 제조하고, 이어서 그 조립물을 400nm ∼ 500nm 에서 극대 흡수 파장을 갖는 착색제를 함유하는 코팅액으로 코팅한 후, 추가로 산화 티탄을 함유하는 코팅액으로 코팅하는 것을 특징으로 하는 과립의 제조 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은, 피타바스타틴류 및 산화 티탄을 함유하는 조립물을 제조하고, 이어서 그 조립물을 400nm ∼ 500nm 에서 극대 흡수 파장을 갖는 착색제를 함유하는 코팅액으로 코팅하는 것을 특징으로 하는 과립의 제조 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은, 피타바스타틴류를 함유하는 조립물을 제조하고, 이어서 그 조립물을 산화 티탄을 함유하는 코팅액으로 코팅한 후, 추가로 400nm ∼ 500nm 에서 극대 흡수 파장을 갖는 착색제를 함유하는 코팅액으로 코팅하는 것을 특징으로 하는 과립의 제조 방법을 제공하는 것이다.
발명의 효과
본 발명에 의하면, 제제에 함유되는 피타바스타틴류의 광 안정성이 유지된다. 따라서, 예를 들어 복용 전에 분할하는 할선정제로도, 피타바스타틴류의 폭광에 의한 분해가 억제되고, 유효성이 높은 고지혈증 치료나 고콜레스테롤혈증 치료가 가능해진다.
발명의 실시 형태
본 발명에서 사용하는 피타바스타틴류는, 피타바스타틴 ((3R, 5S, 6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-3-퀴놀릴]-3,5-디히드록시-6-헵텐산) ： 미국 특허 제5856336호, 일본 공개특허공보 평1-279866호), 그 염 또는 그 에스테르 (락톤환 형성체도 포함한다) 를 포함하고, 이들 수화물, 의약품으로서 허용되는 용매와의 용매화물도 포함된다. 피타바스타틴류는, 상기와 같이 우수한 HMG-CoA 환원 효소 저해제로서, 고지혈증이나 고콜레스테롤혈증 등의 치료약으로서 유용하다는 것이 알려져 있다.
피타바스타틴의 염으로는, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염 ； 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염 ； 페네틸아민염 등의 유기 아민염 또는 암모늄염 등을 들 수 있다. 또, 그 에스테르로는, 탄소수 1 ∼ 6 의 저급 알킬에스테르를 들 수 있고, 예를 들어 메틸에스테르, 에틸에스테르, i-프로필에스테르, n-프로필에스테르 등을 들 수 있다. 이들 중, 피타바스타틴류로는, 피타바스타틴의 염이 바람직하고, 특히 칼슘염이 바람직하다.
피타바스타틴류는, 미국 특허 제5856336호, 일본 공개특허공보 평1-279866호에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
피타바스타틴류의 본 발명의 의약 제제 중의 함유량은, 특별히 한정되지 않지만, 제제 전체량에 대해 0.01 ∼ 15 질량% 가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.1 ∼ 8 질량% 이며, 특히 바람직하게는 0.5 ∼ 4 질량% 이다.
본 발명에서 사용하는 산화 티탄은, 루틸형, 아나타제형 중 어느 결정형이어도 된다. 시판품으로는, 루틸형으로는 산화 티탄 NA-65 (토호 티타늄사), 아나타제형으로는 산화 티탄 A-HR (TIOXIDE 사) 등을 들 수 있다.
산화 티탄의 본 발명의 의약 제제 중의 함유량은, 피타바스타틴류의 분해 방지 면에서, 제제 전체량에 대해 0.01 ∼ 25 질량% 인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.1 ∼ 20 질량%, 특히 바람직하게는 0.5 ∼ 15 질량% 이다.
본 발명에 사용되는 착색제는, 400nm ∼ 500nm 에서 UV 흡수 곡선의 극대 흡수 파장을 갖지만, 특히 450nm ∼ 500nm 에서 극대 흡수 파장을 갖는 착색제가 바람직하다. 착색제로는, 예를 들어 식용 황색 5 호 (극대 흡수 파장 482±2nm), 황색 4 호 (극대 흡수 파장 428±2nm) 등을 들 수 있고, 특히 식용 황색 5 호가 바람직하다. 이들 UV 흡수 곡선에 있어서의 극대 흡수 파장은, 분광 광도계 (U-3010 ： 히타치 제작소 제조) 등을 사용하여 측정할 수 있다.
착색제의 본 발명의 의약 제제 중의 함유량은, 피타바스타틴류의 분해 방지 면에서, 제제 전체량에 대해 0.001 ∼ 4 질량% 인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.005 ∼ 2 질량%, 특히 바람직하게는 0.01 ∼ 1 질량% 이다.
본 발명의 의약 제제는, 상기와 같이, 피타바스타틴류와 산화 티탄과 400nm ∼ 500nm 에서 극대 흡수 파장을 갖는 착색제를 함유하고 있으면 되고, 그 제형으로는 경구 고형 제제이면 특별히 한정되지 않고, 과립제, 세립제, 정제, 캡슐제 등을 들 수 있다. 또, 통상적인 방법에 따라, 필름 코팅을 실시하여 필름 코팅제로 하여도 된다. 정제로는, 속용정 및 서방정 중 어느 것으로도 할 수 있는데, 속용제로 하는 것이 바람직하다.
예를 들어 정제는, 필요에 따라 약학적으로 허용되는 담체를 첨가하여 타정함으로써 제조할 수 있고, 캡슐제는, 캡슐에 충전함으로써 제조할 수 있다. 또한, 정제는, 분할을 용이하게 하기 때문에, 적어도 1 개의 홈으로 이루어지는 할선을 갖고, 복용 전에 분할되는 할선정제이어도 되고, 복용시에 할선정제를 분할했을 경우, 분할된 정제 표면이 폭광되어도 정제 내부의 조립물은 상기 서술한 바와 같은 광 안정 처리가 이루어지게 된다. 본 발명에 있어서는, 특히 할선정제로 하는 것이 바람직하다.
이들 제제는, 예를 들어 정제의 경우에는, 피타바스타틴류와 산화 티탄, 혹은 피타바스타틴류와 400nm ∼ 500nm 에서 극대 흡수 파장을 갖는 착색제를 각각 혼화한 것 또는 조립한 것을, 통상적인 방법에 의해 정제화하고, 이어서 상기 착색제 또는/및 산화 티탄을 함유하는 코팅액으로 코팅하여 제조할 수 있다. 또, 피타바스타틴류와 산화 티탄, 혹은 피타바스타틴류와 상기 착색제를 각각 혼화한 것 또는 조립한 것을 상기 착색제 또는/및 산화 티탄을 함유하는 캡슐에 충전해도 된다.
본 발명의 의약 제제는, 피타바스타틴류의 안정성을 유지한다는 점에서, 과립제를 제조한 후에, 캡슐제, 정제 등의 다른 제형으로 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 의약 제제의 예인 과립으로는, (1) 피타바스타틴류, 산화 티탄 및 400nm ∼ 500nm 에서 극대 흡수 파장을 갖는 착색제를 함유하는 조립물 (과립)；(2) 피타바스타틴류 및 400nm ∼ 500nm 에서 극대 흡수 파장을 갖는 착색제를 함유하는 조립물과, 그 조립물의 외층에 산화 티탄을 함유하는 코팅층을 갖는 과립；(3) 피타바스타틴류를 함유하는 조립물과, 그 조립물의 외층에, 400nm ∼ 500nm 에서 극대 흡수 파장을 갖는 착색제를 함유하는 중간층과, 그 중간층의 외층에, 산화 티탄을 함유하는 코팅층을 갖는 과립；(4) 피타바스타틴류 및 산화 티탄을 함유하는 조립물과, 그 조립물의 외층에, 400nm ∼ 500nm 에서 극대 흡수 파장을 갖는 착색제를 함유하는 코팅층을 갖는 과립；(5) 피타바스타틴류를 함유하는 조립물과, 그 조립물의 외층에 산화 티탄을 함유하는 중간층과, 그 중간층의 외층에 400nm ∼ 500nm 에서 극대 흡수 파장을 갖는 착색제를 함유하는 코팅층을 갖는 과립을 들 수 있다.
이들 과립 중 (1) 의 과립은, 피타바스타틴류를 산화 티탄 및 400nm ∼ 500nm 에서 극대 흡수 파장을 갖는 착색제와 함께 조립함으로써 제조할 수 있다.
또 (2) 의 과립은, 피타바스타틴류를 400nm ∼ 500nm 에서 극대 흡수 파장을 갖는 착색제와 함께 조립한 후, 그 조립물에 산화 티탄을 함유하는 코팅액으로 코팅함으로써 제조할 수 있다.
또 (3) 의 과립은, 피타바스타틴류를 조립한 후, 400nm ∼ 500nm 에서 극대 흡수 파장을 갖는 착색제를 함유하는 코팅액으로 코팅하고, 추가로 산화 티탄을 함유하는 코팅액으로 코팅함으로써 제조할 수 있다.
또 (4) 의 과립은, 피타바스타틴류를 산화 티탄과 함께 조립한 후, 그 조립물을 400nm ∼ 500nm 에서 극대 흡수 파장을 갖는 착색제를 함유하는 코팅액으로 코팅함으로써 제조할 수 있다.
또 (5) 의 과립은, 피타바스타틴류를 조립한 후, 산화 티탄을 함유하는 코팅액으로 코팅하고, 추가로 400nm ∼ 500nm 에서 극대 흡수 파장을 갖는 착색제를 함유하는 코팅액으로 코팅함으로써 제조할 수 있다.
조립에는 공지된 기술, 예를 들어 유동층 조립법, 전동 조립법, 교반 조립법, 분무 조립법 등을 이용할 수 있고, 코팅에는 팬 코팅법, 전동 코팅법, 유동 코팅법 등을 이용할 수 있다. 유동층 조립은 동일한 장치로 조립, 코팅 및 건조 모두를 실시할 수 있으므로, 특히 바람직하다.
과립은, 필요에 따라 약학적으로 허용되는 담체를 포함하고 있어도 되고, 이러한 담체는, 피타바스타틴류, 산화 티탄 및 400nm ∼ 500nm 에서 극대 흡수 파장을 갖는 착색제 중 1 개 또는 2 개 이상과 적절히 혼합하여 첨가할 수 있다.
상기의 과립은 그 자체를 과립제로서 사용할 수 있지만, 과립을 약학적으로 허용되는 담체와 적절히 혼합하고, 통상적인 방법에 따라 상기의 다양한 제형으로 제제화할 수 있다.
본 발명에 있어서, 피타바스타틴류, 산화 티탄 및 400nm ∼ 500nm 에서 극대 흡수 파장을 갖는 착색제 중 1 개 또는 2 개 이상과 혼합할 수 있는 담체 혹은 과립과 혼합할 수 있는 담체로는, 유당, 콘스타치, 변성 콘스타치, 목재 셀룰로오스, 미(微)결정 셀룰로오스, 탄산 칼슘 등의 부형제 (증량제)；히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올 (부분 비누화물) 등의 결합제；저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로오스, 카르복시스타치나트륨, 카르멜로오스칼슘, 옥수수 전분, 부분 알파화 전분, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈 등의 붕괴제； 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 팔미트산, 스테아르산 칼슘, 탤크 등의 활택제 등을 들 수 있고, 이들을 단독 또는 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 필요에 따라, 다른 성분, 예를 들어 감미제, 교미제, 착색제, 향료 등을 배합해도 된다.
또, 예를 들어 유당, 과당, 포도당, 자당, 맥아당, 말토오스, 소르비톨, 자일리톨, 말티톨, 만니톨, 트레할로스, 프룩토오스, 시클로덱스트린, 에리트리톨, 환원 팔라티노스, 락티톨 등의 당류；메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체；폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 폴리비닐알코올 (부분 비누화물) 등의 폴리비닐 유도체；폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜 등의 알킬렌옥사이드 중합체；자당 지방산 에스테르, 스테아르산 폴리옥실 40 등의 유지류 등을 배합해도 된다.
본 발명의 의약 제제에는, 피타바스타틴류의 시간 경과 안정성을 향상시키는 목적으로, 과립의 수용액 또는 수분산액의 pH 를 6.8 이상, 특히 6.8 ∼ 7.8 로 할 수 있는 염기성 물질을 배합하는 것이 바람직하다. 염기성 물질로는, 예를 들어 메타규산 알민산 마그네슘, 규산 알민산 마그네슘, 알민산 마그네슘, 건조 수산화 알루미늄, 합성 히드로탈사이트, 합성 규산 알루미늄, 탄산 마그네슘, 침강 탄산 칼슘, 산화 마그네슘, 수산화 알루미늄 및 탄산 수소나트륨과 같은 제산제；L-아르기닌, 인산 나트륨, 인산 수소 2 나트륨, 인산 2 수소나트륨, 인산 칼륨, 인산 수소 2 칼륨, 인산 2 수소 칼륨, 시트르산 2 나트륨, 숙신산 나트륨, 염화 암모늄 및 벤조산 나트륨과 같은 pH 조절제 등을 들 수 있다. 이들 중 메타규산 알민산 마그네슘, L-아르기닌, 인산 수소 2 칼륨의 사용이 특히 바람직하다.
여기서 말하는 pH 는, 본 발명의 제제의 단위 투여량의 5w/v% 현탁액의 pH 치이다.
본 발명에 있어서, 조립물을 코팅하는 데 사용되는 코팅액, 혹은 제제에 필름 코팅하는 데 사용되는 코팅액의 성분으로는, 예를 들어 생분해성 폴리머, 셀룰로오스 유도체, (메트)아크릴산계 (공)중합체, 알킬렌옥사이드 중합체, 유지류, 실리콘류, 키틴, 키토산, 카세인, 트라가간트검, 구아검, 젤란검 및 아라비아검 등을 들 수 있다.
생분해성 폴리머로는, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리히드록시부티르산, 폴리-α-시아노아크릴산 에스테르, 폴리오르토에스테르, 폴리아미노산, 젤라틴 등을 들 수 있다.
셀룰로오스 유도체로는, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시에틸셀룰로오스, 카르복시프로필셀룰로오스, 셀룰로오스아세틸프탈레이트, 셀룰로오스디아세틸프탈레이트, 셀룰로오스트리아세틸프탈레이트, 폴리옥시에틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필셀룰로오스프탈레이트, 아세트산 셀룰로오스, 및 이들 염 등을 들 수 있다.
(메트)아크릴산계 (공)중합체로는, 아크릴산 에틸ㆍ메타크릴산 메틸ㆍ메타크릴산 염화 트리메틸암모늄에틸 공중합체, 메타크릴산 부틸ㆍ메타크릴산 디메틸아미노에틸 공중합체, 아크릴산 중합체, 아크릴산 메틸 중합체, 메타크릴산 디메틸아미노에틸에테르 중합체 등을 들 수 있다.
알킬렌옥사이드 중합체로는, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜 등을 들 수 있다.
유지류로는, 경화유, 모노글리세리드, 트리글리세리드, 왁스, 고급 지방산, 자당 지방산 에스테르, 고급 지방산 글리세린에스테르 등을 들 수 있다.
실리콘류로는, 디메틸폴리실록산, 메틸폴리실록산, 실리콘유나 디메틸폴리실록산ㆍ이산화 규소 혼합물, 실리콘 소포제, 실리콘 수지 에멀션 등의 디메틸폴리실록산의 혼합물 등을 들 수 있다.
또, 코팅액에는, 혼합용 서방성 성분을 배합해도 된다. 혼합용 서방성 성분으로는, 생분해성 폴리머, 전분류, 덱스트란류, 셀룰로오스 유도체, (메트)아크릴산계 (공)중합체, 알킬렌옥사이드 중합체, 유지류, 카라기난, 키틴, 키토산, 카세인, 트라가간트검, 구아검, 젤란검, 파라핀, 실리콘류, 아라비아검, 폴리글루타민산, 폴리아스파라긴산, 폴리리신, 폴리아르기닌, 알긴산, 펙틴산, 잔탄검 등을 들 수 있다.
생분해성 폴리머로는, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리히드록시부티르산, 폴리-α-시아노아크릴산 에스테르, 폴리오르토에스테르, 폴리아미노산, 젤라틴, 콜라겐, 콘드로이틴 황산, 히알루론산, 알부민, 카세인, 글로불린, 글루텐 등을 들 수 있다.
전분류로는, α화 아밀로 전분, 젤라틴화 전분, 카르복시메틸 전분, 카르복시에틸 전분, 인산화 전분, 산처리 전분, 산화 전분, 디알데히드 전분, 씬-보일링 (thin-boiling) 스타치, 덱스트린 등을 들 수 있다.
덱스트란류로는, 덱스트란, 덱스트란황산, 카르복시메틸덱스트란 등을 들 수 있다.
셀룰로오스 유도체로는, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시에틸셀룰로오스, 카르복시프로필셀룰로오스, 셀룰로오스아세틸프탈레이트, 셀룰로오스디아세틸프탈레이트, 셀룰로오스트리아세틸프탈레이트, 폴리옥시에틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필셀룰로오스프탈레이트, 아세트산 셀룰로오스, 및 이들 염 등을 들 수 있다.
(메트)아크릴산계 (공)중합체로는, 아크릴산 에틸ㆍ메타크릴산 메틸ㆍ메타크릴산 염화 트리메틸암모늄에틸 공중합체, 메타크릴산 부틸ㆍ메타크릴산 디메틸아미노에틸 공중합체, 아크릴산 중합체, 아크릴산 메틸 중합체, 메타크릴산 디메틸아미노에틸에테르 중합체 등을 들 수 있다.
알킬렌옥사이드 중합체로는, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜 등을 들 수 있다.
유지류로는, 경화유, 경화 피마자유, 올리브유, 모노글리세리드, 트리글리세리드, 왁스, 고급 지방산, 자당 지방산 에스테르, 고급 알코올, 고급 지방산 글리세린에스테르 등을 들 수 있다.
실리콘류로는, 디메틸폴리실록산, 메틸폴리실록산, 실리콘유나 디메틸폴리실록산ㆍ이산화 규소 혼합물, 실리콘 소포제, 실리콘 수지 에멀션 등의 디메틸폴리실록산의 혼합물 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 제제의 투여량은, 환자의 체중, 연령, 성별, 질환의 종류 및 증상에 의해 적절히 선택되지만, 피타바스타틴류로는, 1 일당 0.1 ∼ 40mg, 바람직하게는 1 ∼ 20mg 을 1 일 1 회에서 수 차례로 나누어 투여할 수 있다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
피타바스타틴 칼슘 200g, 메타규산 알민산 마그네슘 250g, 유당 4778g, D-만니톨 5000g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 1200g, 산화 티탄 240g (산화 티탄 NA-65 ： 토호 티타늄) 을 혼합하고, 균질의 분말 혼합물을 조제하고, 미리 정제수 4000mL 에 용해한 히드록시프로필메틸셀룰로오스2910 200g, 선셋 옐로우 FCF 12g (황색 5 호 ： 산에이겐 에프ㆍ에프ㆍ아이) 을 분무하는 유동층 조립법으로 과립화하였다. 이 과립에 스테아르산 마그네슘 120g 을 혼합하여 타정하고, 피타바스타틴 칼슘을 함유하는 할선정제 (1 정 120mg, 직경 7.0mm) 를 얻었다. 이 할선정제에, 정제수 6000mL 에 히드록시프로필메틸셀룰로오스2910 480g, 시트르산 트리에틸 100g 을 용해시키고, 추가로 산화 티탄 60g, 함수 이산화 규소 60g 을 분산시킨 용액에 의해 통상적인 방법에 의한 필름 코팅을 실시하여, 필름 코팅정 (1 정 127mg, 직경 7.1mm) 을 얻었다.
실시예 2
선셋 옐로우 FCF 의 배합량을 1.2g, 유당 4788.8g 으로서, 실시예 1 과 동일하게 조제하였다.
실시예 3
선셋 옐로우 FCF 의 배합량을 120g, 유당 4670g 으로서, 실시예 1 과 동일하게 조제하였다.
실시예 4
산화 티탄의 배합량을 60g, 유당 4958g 으로서, 실시예 1 과 동일하게 조제하였다.
실시예 5
산화 티탄의 배합량을 120g, 유당 4898g 으로서, 실시예 1 과 동일하게 조제하였다
실시예 6
산화 티탄의 배합량을 600g, 유당 4418g 으로서, 실시예 1 과 동일하게 조제하였다.
실시예 7
산화 티탄의 배합량을 1200g, 유당 3818g 으로서, 실시예 1 과 동일하게 조제하였다.
실시예 8
산화 티탄을 아나타제형 (산화 티탄 A-HR ： TIOXIDE) 으로 하여 사용하고, 실시예 1 과 동일하게 조제하였다.
실시예 9
피타바스타틴 칼슘 200g, 메타규산 알민산 마그네슘 250g, 유당 4778g, D-만니톨 5000g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 1200g 을 혼합하고, 균질의 분말 혼합물을 조제하고, 미리 정제수 2000mL 에 용해한 히드록시프로필메틸셀룰로오스2910 100g, 선셋 옐로우 FCF 12g 을 분무하는 유동층 조립법으로 과립화하였다. 이 과립에, 미리 정제수 2000mL 에 히드록시프로필메틸셀룰로오스2910 100g 을 용해한 후, 산화 티탄 240g 을 분산시킨 액을 유동층 조립기로 분무하여, 타정 과립을 얻었다. 이 타정 과립에 스테아르산 마그네슘 120g 을 혼합하여 타정하고, 피타바스타틴 칼슘을 함유하는 할선정제 (1 정 120mg, 직경 7.0mm) 를 얻었다. 이 할선정제에, 정제수 6000mL 에 히드록시프로필메틸셀룰로오스2910 480g, 시트르산 트리에틸 100g 을 용해시켜, 추가로 산화 티탄 60g, 함수 이산화 규소 60g 을 분산시킨 용액에 의해 통상적인 방법에 의한 필름 코팅하고, 필름 코팅정 (1 정 127mg, 직경 7.1mm) 을 얻었다.
비교예 1
시판되는 피타바스타틴류 함유 제제 (리바로정 2mg (Lot ： DC5A, 제조 판매원 ： 쿄와 주식회사)) 를 사용하였다.
비교예 2
선셋 옐로우 FCF 를 배합하지 않고, 실시예 1 과 동일하게 조제하였다.
비교예 3
선셋 옐로우 FCF 를 에리트로신 (극대 흡수 파장；526±2nm, 적색 3 호, 키시 화성) 으로 변경하고, 실시예 1 과 동일하게 조제하였다.
비교예 4
산화 티탄을 배합하지 않고, 실시예 1 과 동일하게 조제하였다.
시험예
실시예 1 ∼ 9 및 비교예 1 ∼ 4 에서 얻어진 할선정제를 중심선을 따라 반으로 분할한 직후, 각각의 정제 표면에 백색 형광등 하에서 10 만 lxㆍh 및 20 만 lxㆍH 를 조사시켰을 때의 폐환체 1, 폐환체 2 및 5-케토체의 함량 (질량 %) 을 측정하였다. 분해물의 함량은, HPLC 법에 의해 측정하였다 (LC2010C ： 시마즈 제작소 제조). 그 결과를 표 1 에 나타낸다.
Figure 112008031003122-pct00002
백색 형광등을 20 만 lxㆍh 조사시에 분해물이 0.15% 이상 검출되는 경우를, 광에 불안정한 것으로 하였다.
현행 제제 (비교예 1), 선셋 옐로우 FCF 무배합 제제 (비교예 2), 선셋 옐로우 FCF 로 바꾸어 에리트로신 (적색 3 호 ： 키시화성) 을 배합한 제제 (비교예 3), 산화 티탄 무배합 제제 (비교예 4) 는 모두, 20 만 lxㆍh 조사 후의 제제 중의 폐환체 1, 폐환체 2 및 5-케토체 함량은, 어느 1 개 이상이 0.15% 를 초과하고 있었다. 즉, 산화 티탄만의 배합으로는 (비교예 2), 폐환체의 생성은 방지할 수 있었지만, 5-케토체의 생성은 방지할 수 없었다. 또, 황색 5 호만의 배합으로는 (비교예 4), 5-케토체의 생성은 방지할 수 있었지만, 폐환체의 생성은 방지할 수 없었다. 또, 산화 티탄과 적색 3 호의 병용에서는 (비교예 3), 5-케토체의 생성을 방지할 수 없었다.
한편, 실시예 1 ∼ 8 의 제제는, 20 만 lxㆍh 조사 후의 제제 중의 폐환체 1, 폐환체 2 및 5-케토체 함량은, 모두 0.15% 이하로, 광 안정성이 우수하였다. 그 중에서도, 실시예 9 가 가장 우수한 광 안정성을 나타낸 제제이었다.
제조예 1
피타바스타틴 칼슘 200g, 메타규산 알민산 마그네슘 250g, 유당 4778g, D-만니톨 5000g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 1200g 을 혼합하고, 균질의 분말 혼합물을 조제한 후 유동층 조립법으로 과립화하였다. 이것에, 미리 정제수 2000mL 에 히드록시프로필메틸셀룰로오스2910 100g 을 용해한 후, 선셋 옐로우 FCF 12g (황색 5 호 ： 산에이겐 에프ㆍ에프ㆍ아이) 을 분산시킨 액을 유동층 조립기로 분무하여, 코팅 과립을 얻었다. 또한, 미리 정제수 2000mL 에 용해한 히드록시프로필메틸셀룰로오스2910 100g, 산화 티탄 240g (산화 티탄 NA-65 ： 토호 티타늄) 을 유동층 조립기로 분무하여, 타정 과립을 얻었다. 이 과립에 스테아르산 마그네슘 120g 을 혼합하여 타정하고, 피타바스타틴 칼슘을 함유하는 정제 (1 정 120mg, 직경 7.0mm) 를 얻었다. 이 정제에, 정제수 6000mL 에 히드록시프로필메틸셀룰로오스2910 480g, 시트르산 트리에틸 100g 을 용해시키고, 추가로 산화 티탄 60g, 함수 이산화 규소 60g 을 분산시킨 용액에 의해 통상적인 방법에 의한 필름 코팅을 실시하여 필름 코팅정 (1 정 127mg, 직경 7.1mm) 을 얻었다.
제조예 2
피타바스타틴 칼슘 200g, 메타규산 알민산 마그네슘 250g, 유당 4778g, D-만니톨 5000g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 1200g, 산화 티탄 240g (산화 티탄 NA-65 ： 토호 티타늄) 을 혼합하고, 균질의 분말 혼합물을 조제한 후 유동층 조립법으로 과립화하였다. 이 과립에, 미리 정제수 2000mL 에 용해한 히드록시프로필메틸셀룰로오스2910 200g, 선셋 옐로우 FCF 12g (황색 5 호 ： 산에이겐 에프ㆍ에프ㆍ아이) 을 분무하는 유동층 조립법으로 타정 과립을 얻었다. 이 과립에 스테아르산 마그네슘 120g 을 혼합하여 타정하고, 피타바스타틴 칼슘을 함유하는 정제 (1 정 120mg, 직경 7.0mm) 를 얻었다. 이 정제에, 정제수 6000mL 에 히드록시프로필메틸셀룰로오스2910 480g, 시트르산 트리에틸 100g 을 용해시키고, 추가로 산화 티탄 60g, 함수 이산화 규소 60g 을 분산시킨 용액에 의해 통상적인 방법에 의한 필름 코팅을 실시하여 필름 코팅정 (1 정 127mg, 직경 7.1mm) 을 얻었다.
제조예 3
피타바스타틴 칼슘 200g, 메타규산 알민산 마그네슘 250g, 유당 4778g, D-만니톨 5000g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 1200g 을 혼합하고, 균질의 분말 혼합물을 조제한 후 유동층 조립법으로 과립화하였다. 이것에, 미리 정제수 2000mL 에 히드록시프로필메틸셀룰로오스2910 100g 을 용해한 후, 산화 티탄 240g (산화 티탄 NA-65 ： 토호 티타늄) 을 분산시킨 액을 유동층 조립기로 분무하여, 코팅 과립을 얻었다. 또한, 미리 정제수 2000mL 에 용해한 히드록시프로필메틸셀룰로오스2910 100g, 선셋 옐로우 FCF 12g (황색 5 호 ： 산에이겐 에프ㆍ에프ㆍ아이) 를 유동층 조립기로 분무하여, 타정 과립을 얻었다. 이 과립에 스테아르산 마그네슘 120g 을 혼합하여 타정하고, 피타바스타틴 칼슘을 함유하는 정제 (1 정 120mg, 직경 7.0mm) 를 얻었다. 이 정제에, 정제수 6000mL 에 히드록시프로필메틸셀룰로오스2910 480g, 시트르산 트리에틸 100g 을 용해시키고, 추가로 산화 티탄 60g, 함수 이산화 규소 60g 을 분산시킨 용액에 의해 통상적인 방법에 의한 필름 코팅하고, 필름 코팅정 (1 정 127mg, 직경 7.1mm) 을 얻었다.

Claims (18)

  1. 피타바스타틴, 그 염 또는 그 탄소수 1 ∼ 6 의 저급 알킬에스테르, 산화 티탄 및, 식용 황색 5 호 또는 황색 4 호에서 선택되는 착색제를 함유하는 정제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    피타바스타틴, 그 염 또는 그 탄소수 1 ∼ 6 의 저급 알킬에스테르, 산화 티탄 및, 식용 황색 5 호 또는 황색 4 호에서 선택되는 착색제를 함유하는 과립을 함유하는 것인 정제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    피타바스타틴, 그 염 또는 그 탄소수 1 ∼ 6 의 저급 알킬에스테르 및, 식용 황색 5 호 또는 황색 4 호에서 선택되는 착색제를 함유하는 조립(造粒)물과, 그 조립물의 외층에 산화 티탄을 함유하는 코팅층을 갖는 과립을 함유하는 것인 정제.
  4. 제 1 항에 있어서,
    피타바스타틴, 그 염 또는 그 탄소수 1 ∼ 6 의 저급 알킬에스테르를 함유하는 조립물과, 그 조립물의 외층에 식용 황색 5 호 또는 황색 4 호에서 선택되는 착색제를 함유하는 중간층과, 그 중간층의 외층에, 산화 티탄을 함유하는 코팅층을 갖는 과립을 함유하는 것인 정제.
  5. 제 1 항에 있어서,
    피타바스타틴, 그 염 또는 그 탄소수 1 ∼ 6 의 저급 알킬에스테르 및 산화 티탄을 함유하는 조립물과, 그 조립물의 외층에 식용 황색 5 호 또는 황색 4 호에서 선택되는 착색제를 함유하는 코팅층을 갖는 과립을 함유하는 것인 정제.
  6. 제 1 항에 있어서,
    피타바스타틴, 그 염 또는 그 탄소수 1 ∼ 6 의 저급 알킬에스테르를 함유하는 조립물과, 그 조립물의 외층에 산화 티탄을 함유하는 중간층과, 그 중간층의 외층에 식용 황색 5 호 또는 황색 4 호에서 선택되는 착색제를 함유하는 코팅층을 갖는 과립을 함유하는 것인 정제.
  7. 제 1 항에 있어서,
    정제 중에 피타바스타틴, 그 염 또는 그 탄소수 1 ∼ 6 의 저급 알킬에스테르를 0.01 ∼ 15 질량%, 산화 티탄을 0.01 ∼ 25 질량%, 식용 황색 5 호 또는 황색 4 호에서 선택되는 착색제를 0.001 ∼ 4 질량% 함유하는 정제.
  8. 제 1 항에 있어서,
    피타바스타틴의 염이 피타바스타틴 칼슘인 정제.
  9. 제 1 항에 있어서,
    착색제가 식용 황색 5 호인 정제.
  10. 제 1 항에 있어서,
    속용정(速溶錠)인 정제.
  11. 제 1 항에 있어서,
    할선정제인 정제.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 정제의 외층에, 산화티탄을 함유하는 코팅액으로 필름 코팅을 실시하여 이루어지는 필름 코팅 제제.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
KR1020087010413A 2005-10-31 2006-10-30 광 안정성이 우수한 의약 제제 KR101409087B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2005-00316758 2005-10-31
JP2005316758 2005-10-31
PCT/JP2006/321632 WO2007052592A1 (ja) 2005-10-31 2006-10-30 光安定性に優れた医薬製剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20080058449A KR20080058449A (ko) 2008-06-25
KR101409087B1 true KR101409087B1 (ko) 2014-06-17

Family

ID=38005744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087010413A KR101409087B1 (ko) 2005-10-31 2006-10-30 광 안정성이 우수한 의약 제제

Country Status (24)

Country Link
US (1) US20090041843A1 (ko)
EP (1) EP1944029B1 (ko)
JP (3) JP5166876B2 (ko)
KR (1) KR101409087B1 (ko)
CN (1) CN101300010B (ko)
AT (1) ATE537827T1 (ko)
AU (1) AU2006309826B2 (ko)
CA (1) CA2626309A1 (ko)
CY (1) CY1112477T1 (ko)
DK (1) DK1944029T3 (ko)
EA (1) EA016713B1 (ko)
ES (1) ES2375643T3 (ko)
HK (1) HK1124772A1 (ko)
IL (1) IL190346A (ko)
NO (1) NO20081526L (ko)
NZ (1) NZ566872A (ko)
PL (1) PL1944029T3 (ko)
PT (1) PT1944029E (ko)
SG (1) SG196789A1 (ko)
SI (1) SI1944029T1 (ko)
TW (1) TWI422375B (ko)
UA (1) UA92920C2 (ko)
WO (1) WO2007052592A1 (ko)
ZA (1) ZA200803655B (ko)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5683058B2 (ja) * 2007-04-27 2015-03-11 ニプロ株式会社 経口固形製剤及びその製造方法
CN102300563A (zh) * 2009-01-29 2011-12-28 大日本住友制药株式会社 具有内核的口腔崩解片剂
JP5744412B2 (ja) * 2010-03-26 2015-07-08 テバ製薬株式会社 フロセミド製剤
JP2012041290A (ja) * 2010-08-18 2012-03-01 Sawai Pharmaceutical Co Ltd ラフチジン含有固形製剤
JP5809467B2 (ja) * 2011-07-12 2015-11-11 エルメッド エーザイ株式会社 ピタバスタチン含有組成物及びその製造方法
JP5844574B2 (ja) * 2011-08-10 2016-01-20 共和薬品工業株式会社 ピタバスタチンを含有する安定化された薬物組成物
JP5844573B2 (ja) * 2011-08-10 2016-01-20 共和薬品工業株式会社 ピタバスタチンを含有する錠剤
TWI636783B (zh) * 2012-04-18 2018-10-01 友霖生技醫藥股份有限公司 含匹伐他汀（ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）穩定配方的醫藥組合物
JP5190159B1 (ja) 2012-08-08 2013-04-24 興和株式会社 医薬
JP6604941B2 (ja) 2013-06-06 2019-11-13 フィブロジェン インコーポレイテッド Ｈｉｆプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤の医薬製剤
JP6150703B2 (ja) * 2013-10-08 2017-06-21 ダイト株式会社 ピタバスタチンカルシウム塩の分解抑制方法
JP6243265B2 (ja) * 2014-03-20 2017-12-06 日医工株式会社 ロスバスタチン含有医薬製剤
JP6433400B2 (ja) * 2014-09-30 2018-12-05 株式会社三和化学研究所 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬を含有する医薬製剤
CN104367560A (zh) * 2014-10-23 2015-02-25 万全万特制药江苏有限公司 一种新型匹伐他汀钙口腔崩解片组合物及其制备方法
US10561628B2 (en) 2015-03-19 2020-02-18 Daiichi Sankyo Company, Limited Solid preparation including antioxidant
ES2821733T3 (es) 2015-03-19 2021-04-27 Daiichi Sankyo Co Ltd Preparación sólida que contiene colorante
JP6072884B2 (ja) * 2015-11-19 2017-02-01 共和薬品工業株式会社 ピタバスタチンを含有する製剤
JP7191446B2 (ja) 2017-01-30 2022-12-19 塩野義製薬株式会社 キナゾリン誘導体を含有する固形製剤
TWI795462B (zh) 2017-11-17 2023-03-11 日商鹽野義製藥股份有限公司 光安定性及溶出性優異的醫藥製劑
JP7166754B2 (ja) * 2017-11-22 2022-11-08 沢井製薬株式会社 ダサチニブ無水物含有製剤
CN108543075A (zh) * 2018-04-29 2018-09-18 广东伊茗药业有限公司 一种光稳定性优异的医药制剂
WO2020122243A1 (ja) * 2018-12-14 2020-06-18 富士フイルム株式会社 医薬組成物及びその製造方法
CN112402388A (zh) * 2019-08-05 2021-02-26 江苏亚虹医药科技股份有限公司 一种用于治疗膀胱癌的口服固体制剂及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000191516A (ja) * 1998-10-23 2000-07-11 Taisho Pharmaceut Co Ltd 経口固形組成物
WO2004071403A2 (en) * 2003-02-12 2004-08-26 Lek Pharmaceuticals D.D. Coated particles and pharmaceutical dosage forms

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU432703A3 (ko) * 1971-08-24 1974-06-15 Фридрих Боссерт, Вульф Фатер, Курт Бауер
JPS5522645A (en) * 1978-08-07 1980-02-18 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Soft capsule for encapsulation of light-unstable compound
JPS6059205B2 (ja) * 1981-12-24 1985-12-24 帝三製薬株式会社 光不安定性薬物を包容するための軟カプセルの製造方法
JPS61275214A (ja) * 1985-05-28 1986-12-05 Sawai Seiyaku Kk 経口用メナテトレノン軟カプセル
JP2569746B2 (ja) * 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
DE4446470A1 (de) * 1994-12-23 1996-06-27 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von teilbaren Tabletten
US6465477B1 (en) * 1997-08-18 2002-10-15 Kowa Company, Ltd. Stable pharmaceutical composition
EP0901787B1 (en) * 1997-09-10 2003-05-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
US6569461B1 (en) * 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
GB0001621D0 (en) * 2000-01-26 2000-03-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
US6242003B1 (en) * 2000-04-13 2001-06-05 Novartis Ag Organic compounds
JP2003104887A (ja) * 2001-09-28 2003-04-09 Maruko Seiyaku Kk 光に安定なアラニジピン含有組成物
GB0217306D0 (en) * 2002-07-25 2002-09-04 Novartis Ag Compositions comprising organic compounds
WO2006038916A2 (en) * 2004-05-21 2006-04-13 Accu-Break Technologies, Inc. Scored pharmaceutical tablets comprising a plurality of segments
UA100966C2 (ru) * 2005-04-08 2013-02-25 Эбботт Леборетриз Фармацевтическая композиция на основе 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропионовой кислоты и ее солей

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000191516A (ja) * 1998-10-23 2000-07-11 Taisho Pharmaceut Co Ltd 経口固形組成物
WO2004071403A2 (en) * 2003-02-12 2004-08-26 Lek Pharmaceuticals D.D. Coated particles and pharmaceutical dosage forms

Also Published As

Publication number Publication date
CN101300010B (zh) 2012-06-06
HK1124772A1 (en) 2009-07-24
UA92920C2 (ru) 2010-12-27
JP5677391B2 (ja) 2015-02-25
JP2013014610A (ja) 2013-01-24
TW200800191A (en) 2008-01-01
ATE537827T1 (de) 2012-01-15
JPWO2007052592A1 (ja) 2009-04-30
KR20080058449A (ko) 2008-06-25
WO2007052592A1 (ja) 2007-05-10
EA016713B1 (ru) 2012-07-30
NZ566872A (en) 2010-12-24
AU2006309826B2 (en) 2012-01-19
ZA200803655B (en) 2009-10-28
US20090041843A1 (en) 2009-02-12
JP5166876B2 (ja) 2013-03-21
EP1944029B1 (en) 2011-12-21
EP1944029A4 (en) 2011-01-12
PL1944029T3 (pl) 2012-05-31
EP1944029A1 (en) 2008-07-16
IL190346A (en) 2013-06-27
DK1944029T3 (da) 2012-01-23
PT1944029E (pt) 2012-02-09
SG196789A1 (en) 2014-02-13
EA200800993A1 (ru) 2008-08-29
NO20081526L (no) 2008-07-29
CA2626309A1 (en) 2007-05-10
TWI422375B (zh) 2014-01-11
JP2012246325A (ja) 2012-12-13
CN101300010A (zh) 2008-11-05
ES2375643T3 (es) 2012-03-02
IL190346A0 (en) 2009-09-22
SI1944029T1 (sl) 2012-03-30
CY1112477T1 (el) 2015-12-09
AU2006309826A1 (en) 2007-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101409087B1 (ko) 광 안정성이 우수한 의약 제제
US20120093938A1 (en) Orally disintegrating tablets comprising diphenhydramine
US20100204195A1 (en) Pharmaceutical Compositions and Process for Making Them
US20230414578A1 (en) Pharmaceutical composition
EP1978956A1 (en) Complex formulation comprising amlodipine camsylate and simvastatin and method for preparation thereof
US20130236544A1 (en) Stable pharmaceutical compositions of fesoterodine
JP2015522653A (ja) プロトンポンプ阻害剤の医薬組成物
US20040018235A1 (en) Controlled release pharmaceutical composition
WO2014065390A1 (ja) メントールウィスカーの析出を抑制する方法
JPH11147819A (ja) 安定化された医薬製剤
WO2012057103A1 (ja) 医薬組成物
JP2004300138A (ja) 安定化された経口固形製剤
US20110217369A1 (en) Fenofibrate compositions
US20100272794A1 (en) Pharmaceutical composition of memantine
JP2012144564A (ja) 医薬組成物
KR20060118507A (ko) 유기 화합물을 포함하는 조성물
JP2017105806A (ja) ソリスロマイシンを含む錠剤
JP6507808B2 (ja) 口腔内崩壊錠
JP4981194B2 (ja) 医薬組成物
EP2959888A1 (en) A novel pharmaceutical composition of sofosbuvir and ribavirin
TR201605993A1 (tr) Gastroi̇ntesti̇nal hastaliklarin tedavi̇si̇nde kullanilan farmasöti̇k formülasyonlar
JP2004210775A (ja) ５−［（１ｚ，２ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の結晶の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170601

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180521

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190527

Year of fee payment: 6