CN104367560A - 一种新型匹伐他汀钙口腔崩解片组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种新型匹伐他汀钙口腔崩解片组合物及其制备方法。该组合物主要由可溶性辅料及不溶性辅料按一定比例组合而成，其特点在于本发明中的匹伐他汀钙组合物能达到在口腔内迅速崩解释放药物以促进吸收及利用的效果。

Description

一种新型匹伐他汀钙口腔崩解片组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种稳定的匹伐他汀钙制剂及其制备方法。

背景技术

随着人们生活水平的提高、工作强度的加快，近年来心血管疾病的发病率和死亡率都呈明显上升趋势，其中在心血管疾病中高脂血症的临床表现主要是脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤和脂质在血管内皮沉积所引起的动脉硬化。对身体的损害是逐渐、进行性和全身性的，直接损害是加速全身动脉粥样硬化。我国高脂血症的患者发病率在7%以上，研究表明，高脂血症是脑中卒、心肌梗死、冠心病的重要危险因素，同时高脂血症也是促进高血压、糖尿病、脂肪肝、肝硬化的重要危险因素。

目前世界上在治疗高脂血症的药物中广泛应用降脂作用最好的他汀类药物（statins），其都属于3—羟—3—甲基—戊二酰辅酶A(HMG—CoA)还原酶抑制剂。目前常用的为辛伐他汀（simvastatin）、洛伐他汀（lovastatin）、西立伐他汀（cerivastatin）、普伐他汀（pravastatin）、氟伐他汀（fluvastatin）以及阿托伐他汀（atorvastatin）等。而由日本KOWA公司开发的新型他汀类药物匹伐他汀钙在降胆固醇的作用上因强于其他他汀类药物，故成为了目前他汀类药物在治疗高脂血症中更好的选择。匹伐他汀钙主要是对胆固醇的合成限速酶HMG—CoA还原酶呈拮抗抑制作用，从而抑制肝脏胆固醇的合成，另外匹伐他汀钙可促进肝脏LDL受体的生成，促进肝脏对血液中LDL的摄取，从而使血浆中的总胆固醇量降低。由于匹伐他汀钙拥有更好的安全性和耐受性，在日本批准上市后取得了较大的反响和收益。

匹伐他汀钙在水中几乎不容、易发生构型转化，并且根据目前的研究结果可知，匹伐他汀钙存在较强的光敏性和pH依赖性。目前市面上多使用的是匹伐他汀钙的普通薄膜包衣片制剂，由于普通薄膜包衣片制剂的崩解时间限制及大部分需要用水送服的特点，限制了匹伐他汀钙在临床上的应用以及适用人群的广泛性。对于需要口服物后起效迅速、随时服用药物等要求的患者来说，目前市面上的制剂品种形成了一个空缺。该空缺导致了例如对于自主吞咽困难的老年人、幼儿及不能按要求自主服用药物的精神病患者等特殊患者来说在匹伐他汀钙的应用方面导致了很大的局限性与不便利性。同时，由于匹伐他汀钙存在光敏性及pH依赖性的特殊理化性质，从而限制了匹伐他汀钙在制剂领域的新剂型种类的开发，增加了除普通薄膜包衣片以外的其他剂型的开发难度。本发明的主要目的在于开发一种新型的匹伐他汀钙的制剂剂型，填补部分患者对匹伐他汀钙的服用有特殊性需求而现阶段的剂型不能满足及目前匹伐他汀钙制剂无口腔崩解片的空白。

发明内容

本发明提供了一种新型的匹伐他汀钙组合物，即匹伐他汀钙口腔崩解片，本发明所涉及制剂的特点在于1、属于新型口腔崩解片制剂，针对于不同程度的患者，制剂规格为0.5~5mg的匹伐他汀钙，其中优选1mg及2mg，方便不同剂量的服用需求，且该制剂崩解速度远大于常规的普通薄膜包衣片制剂。2、特殊工艺制备，可在口腔内迅速崩解，起效快，提高生物利用度。3、特殊工艺制备，可有效提高制剂的稳定性，避免了匹伐他汀钙的光敏性及pH依赖性对制剂质量的影响。4、方便老人、幼儿、精神病患者等特殊患者的服用。

本发明所涉及制剂采用湿法制粒工艺，满足现行制剂技术，适用于大规模生产，并且可通过该工艺运用保证本发明的组合物制剂中主药的稳定性，解决匹伐他汀钙的光敏性及pH依赖性问题。

本发明的主药与辅料的重量比为1：50至1：150，其特征在于其组合物中的辅料由下述组分及重量百分比组成：

填充剂       30~85%

崩解剂        2~15%

润滑剂       0.1~10%

pH调节剂      0.5~3%

粘合剂        0.1~5%

遮光材料      0.1~5%

包衣材料       0.1~5%

矫味剂        0.1~5% 。

本发明为保证匹伐他汀钙在新型口腔崩解片的稳定性，所涉及组合物中的遮光剂优选了二氧化钛，pH调节剂优选了三硅酸镁，具体方法为将匹伐他汀钙混合部分填充剂后通过包衣材料与遮光材料及pH调节剂进行预处理，使遮光材料与pH调节剂通过包衣材料附着于匹伐他汀钙表面，保证匹伐他汀钙的pH稳定性以及保证其避光性。使用二氧化钛可有效地使主药在制剂中达到避光的作用，本发明的一大优势即为前期针对主药本身采取了避光及稳定pH值的措施，更好地保证了制剂中匹伐他汀钙的稳定性，解决了口腔崩解片不能使用薄膜包衣来达到避光的作用以及针对匹伐他汀钙本身进行了pH值的稳定化处理。

本发明的填充剂包括乳糖、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、赤藓糖、蔗糖、木糖醇中的一种或几种；崩解剂包括低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或几种；润滑剂包括硬脂酸镁、二氧化硅中的一种或几种。PH调节剂包括三硅酸镁、硅酸铝镁、精氨酸、碳酸钠、磷酸氢二钠；粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素；遮光材料优选二氧化钛；包衣材料优选尤特奇；矫味剂包括阿斯巴甜、安赛蜜、三氯蔗糖。

针对口腔崩解片需在口腔内迅速崩解，故本发明所选用的填充剂优选了甘露醇、微晶纤维素、木糖醇。在甘露醇做为填充剂的选择方面，考虑到填充剂在制剂比例中占绝大部分，同时本发明所涉及制剂的实用性人群中包含糖尿病患者，由于甘露醇性质稳定，在人体内不提高血糖，代谢不需要胰岛素，故保证了糖尿病患者使用的安全性，进而为本发明所涉及组合物中的甘露醇的优选性提供了依据。同时由于在辅料的选择过程中不存在涉及胰岛素的物质，故加强了本发明中制剂的患者使用范围，同时，由于高脂血症也有促进糖尿病的危害，故本发明中制剂的安全性得到了进一步的提高，也为患有糖尿病的高脂血症患者带来服用匹伐他汀钙的方便及安全性。此外，为了提高口腔崩解片在口腔内迅速崩解的情况。针对患者的顺应性，在对比了乳糖、淀粉等填充剂以后，本发明所选用的主药填充剂甘露醇性质稳定，溶解过程中需吸热，制剂在口腔内崩解过程中由于甘露醇的特性使得在患者口腔内产生一定的清凉感，同时为了保证制剂服用过程中的口感问题，本发明中选择了三氯蔗糖作为矫味剂，加强口腔内崩解后的口感，增加了患者服用的顺应性。崩解剂的选择方面，为了保证口腔崩解片迅速崩解的特点，在研究过程中，对比了不同崩解剂的组合后发现，在使用交联聚维酮与甘露醇的组合后，制剂的崩解时间要快于选用甘露醇与低取代羟丙基纤维素的组合约20%，联合使用低取代羟丙基纤维素与交联聚维酮相比于单纯使用交联聚维酮可加快崩解时间约10%。故本发明的组合物种优选了交联聚维酮与低取代羟丙基纤维素联合使用作为崩解剂。同时为了加强制剂本身的崩解速度，在填充剂方面还选择了同时具有填充剂与崩解剂作用的微晶纤维素，进一步提高了本发明所述组合物针对口腔崩解片的先进性。本发明组合物中所涉及的包衣材料优选了尤特奇，经过研究对比发现，选用了尤特奇后可通过该辅料本身的粘性将遮光材料、pH调节剂粘附于主药表面，保证了在制剂不进行薄膜包衣的前提下使匹伐他汀钙达到避光的效果。本发明所选用的粘合剂可有效的保证本发明所涉及的组合物在湿法制粒过程后所得颗粒在后续生产过程中的稳定性，可保证正常生产过程中的可行性。进一步提高了本发明的组合物及其制备方法的实用性和适用性。本发明的组合区别常规普通薄膜包衣片的辅料组合形式，可有效地提高本发明所涉及制剂的药物溶出，提高生物利用度。

本发明公开的匹伐他汀钙口腔崩解片的制备方法为：先将匹伐他汀钙混合部分填充剂后通过包衣材料与遮光材料及pH调节剂进行预处理，使遮光材料与pH调节剂通过包衣材料附着于匹伐他汀钙表面，具体方法为将匹伐他汀钙混悬于填充剂、包衣材料、遮光剂、pH调节剂的溶液中，充分搅拌后迅速挥干溶剂，使匹伐他汀钙在未沉降的状态下通过包衣材料四周包裹住填充剂及遮光材料与pH调节剂。使用该原料处理方式保证了匹伐他汀钙的pH稳定性及其避光性，达到了进行薄膜包衣的相同效果。将处理好的主药混合物与剩余的填充剂等量递加混合均匀后加入崩解剂，通过粘合剂进行制粒，整粒，加入外加崩解剂及润滑剂后充分混合均匀后进行压片、检测、包装。

本发明中的制剂由于主药规格较小，为保证最终制剂中的主药的含量问题，在制备过程中通过预先的等量递加混合过程来解决整个制备过程主药的含量均匀性问题。

本发明通过所涉及的药用辅料的组合方法可使整个制剂在30S内迅速崩解，远快于药典中对口腔崩解片的崩解时限的规定，表明了本发明所涉及组合物的制剂相比于普通薄膜包衣的先进性。由于能在口腔内迅速崩解，故解决了特殊病人吞咽困难的服用问题，同时快速崩解的特点加速了主药的释放过程，起效快，有效地提高了药物的生物利用度。

本发明匹伐他汀钙口腔崩解片与普通片剂/胶囊的参数测定结果的比较:

项目	崩解时限	溶出度	稳定性实验
				口腔崩解片	30S	15min, 80%以上	未见有关物质明显增加
普通片/胶囊	5~10min	30min, 75%	未见有关物质明显增加

具体实施方式

实施例1

匹伐他汀钙组合物种类及含量：

匹伐他汀钙                    1mg

甘露醇                         74mg

微晶纤维素                   16mg

低取代羟丙基纤维素       10mg

交联聚维酮                    6mg

二氧化钛                       3mg

尤特奇                          2mg

三硅酸镁                       3mg

羟丙基甲基纤维素           3mg

三氯蔗糖                       1mg

硬脂酸镁                   1mg

匹伐他汀钙口腔崩解片的制备方法：

原辅料处理：甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、二氧化钛、羟丙基甲基纤维素分别过100目筛备用，硬脂酸镁过80目筛备用。

原料预处理：先将匹伐他汀钙与30%填充剂混合混悬于包衣材料与遮光材料及PH调节剂的分散溶液中，充分搅拌后与60摄氏度烘干1小时。 

粘合剂的制备：将羟丙基甲基纤维素溶于纯水中制备成浓度为1%的粘合剂。

颗粒的制备：将处理好的主药混合物与剩余的填充剂等量递加混合均匀后加入低取代羟丙基纤维素混合均匀后加入以粘合剂制备软材，将软材过30目筛制粒，于50摄氏度条件下烘干2小时，过30目筛整粒，加入硬脂酸镁、三氯蔗糖、交联聚维酮混合均匀。

压片：将颗粒检验完毕后使用6mm平冲进行压片。进行检验即得。

实施例1所述制剂各项参数结果分别为： 

实施例2

匹伐他汀钙组合物种类及含量：

匹伐他汀钙                    1mg

甘露醇                         70mg

微晶纤维素                   16mg

低取代羟丙基纤维素       12mg

交联聚维酮                   8mg

二氧化钛                       3mg

尤特奇                          2mg

三硅酸镁                       3mg

羟丙基甲基纤维素           3mg

三氯蔗糖                       1mg

硬脂酸镁                       1mg

匹伐他汀钙口腔崩解片的制备方法：

原辅料处理：甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、二氧化钛、羟丙基甲基纤维素分别过100目筛备用，硬脂酸镁过80目筛备用。

原料预处理：先将匹伐他汀钙与30%填充剂混合混悬于包衣材料与遮光材料及PH调节剂的分散溶液中，充分搅拌后与60摄氏度烘干1小时。 

粘合剂的制备：将羟丙基甲基纤维素溶于纯水中制备成浓度为1%的粘合剂。

颗粒的制备：将处理好的主药混合物与剩余的填充剂等量递加混合均匀后加入部分低取代羟丙基纤维素混合均匀后加入以粘合剂制备软材，将软材过30目筛制粒，于50摄氏度条件下烘干2小时，过30目筛整粒，加入硬脂酸镁、三氯蔗糖、剩余低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮混合均匀。

压片：将颗粒检验完毕后使用6mm平冲进行压片。进行检验即得。

实施例2所述制剂各项参数结果分别为： 

实施例3

匹伐他汀钙组合物种类及含量：

匹伐他汀钙                 2mg

甘露醇                    88mg

微晶纤维素                22mg

低取代羟丙基纤维素        14mg

交联聚维酮                 12mg

二氧化钛                   5mg

尤特奇                     5mg

三硅酸镁                   5mg

羟丙基甲基纤维素           4mg

三氯蔗糖                   2mg

硬脂酸镁                   1mg

匹伐他汀钙口腔崩解片的制备方法：

原辅料处理：甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、二氧化钛、羟丙基甲基纤维素分别过100目筛备用，硬脂酸镁过80目筛备用。

原料预处理：先将匹伐他汀钙与30%填充剂混合混悬于包衣材料与遮光材料及PH调节剂的分散溶液中，充分搅拌后与60摄氏度烘干1小时。 

粘合剂的制备：将羟丙基甲基纤维素溶于纯水中制备成浓度为1%的粘合剂。

颗粒的制备：将处理好的主药混合物与剩余的填充剂等量递加混合均匀后加入低取代羟丙基纤维素混合均匀后加入以粘合剂制备软材，将软材过30目筛制粒，于50摄氏度条件下烘干2小时，过30目筛整粒，加入硬脂酸镁、三氯蔗糖、交联聚维酮混合均匀。

压片：将颗粒检验完毕后使用8mm平冲进行压片。进行检验即得。

实施例3所述制剂各项参数结果分别为： 

实施例4

匹伐他汀钙组合物种类及含量：

匹伐他汀钙                 2mg

甘露醇                    85mg

微晶纤维素                23mg

低取代羟丙基纤维素        16mg

交联聚维酮                 13mg

二氧化钛                   5mg

尤特奇                     5mg

三硅酸镁                   5mg

羟丙基甲基纤维素           4mg

三氯蔗糖                   2mg

硬脂酸镁                  1mg

匹伐他汀钙口腔崩解片的制备方法：

原辅料处理：甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、二氧化钛、羟丙基甲基纤维素分别过100目筛备用，硬脂酸镁过80目筛备用。

原料预处理：先将匹伐他汀钙与30%填充剂混合混悬于包衣材料与遮光材料及PH调节剂的分散溶液中，充分搅拌后与60摄氏度烘干1小时。 

粘合剂的制备：将羟丙基甲基纤维素溶于纯水中制备成浓度为1%的粘合剂。

颗粒的制备：将处理好的主药混合物与剩余的填充剂等量递加混合均匀后加入部分低取代羟丙基纤维素混合均匀后加入以粘合剂制备软材，将软材过30目筛制粒，于50摄氏度条件下烘干2小时，过30目筛整粒，加入硬脂酸镁、三氯蔗糖、剩余低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮混合均匀。

压片：将颗粒检验完毕后使用8mm平冲进行压片。进行检验即得。

实施例4所述制剂各项参数结果分别为：

Claims (6)

1.一种匹伐他汀钙的药物组合物，其特点在于含有0.5~5mg的匹伐他汀钙。

2.根据权利要求1所述的组合物其主药与辅料的重量比为1：50至1：150，其特征在于其组合物中的辅料由下述组分及重量百分比组成：

填充剂       30%~85%

崩解剂        2%~15%

润滑剂       0.1%~10%

pH调节剂      0.5%~3%

粘合剂        0.1%~5%

遮光材料      0.1%~5%

包衣材料       0.1%~5%

  矫味剂        0.1%~5% 。

3.根据权利要求1所述的匹伐他汀钙组合物，其特征在于填充剂选自乳糖、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、赤藓糖、蔗糖、木糖醇中的一种或几种；崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或几种；润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅中的一种或几种;pH调节剂选自三硅酸镁、硅酸铝镁、精氨酸、碳酸钠、磷酸氢二钠；粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素；遮光材料优选二氧化钛；包衣材料优选尤特奇；矫味剂选自阿斯巴甜、安赛蜜、三氯蔗糖。

4.根据权利要求1~3中所述的组合物，其特征在于填充剂优选甘露醇、微晶纤维素、木糖醇；崩解剂优选低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮；润滑剂优选硬脂酸镁；pH调节剂优选三硅酸镁；粘合剂优选羟丙基甲基纤维素；遮光材料优选二氧化钛；包衣材料优选尤特奇；矫味剂优选三氯蔗糖。

5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于组合物中主药规格优选为1~2mg。

6.根据权利要求1~5所述的组合物，其制备方法为先将匹伐他汀钙混合部分填充剂后通过包衣材料与遮光材料及pH调节剂进行预处理，使遮光材料与pH调节剂通过包衣材料附着于匹伐他汀钙表面；然后将主药混合物填充剂等量递加混合均匀后加入崩解剂，通过粘合剂进行进行制粒、整粒，加入外加崩解剂及润滑剂后充分混合均匀，后进行压片、检测、包装。