CN110849979A - 一种葡萄糖酸锌口服液的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种葡萄糖酸锌口服液的检测方法，所述方法包括以下步骤：葡萄糖酸锌口服液加入丙酮和硝酸溶液至总体积为250mL；过滤后准确量取10μL用于HPLC进样分析；取葡萄糖酸锌对照品溶液10μL用于HPLC进样分析；按照外标法计算葡萄糖酸锌口服液中葡萄糖酸锌的有效含量。本发明的检测方法适用于非溶解态的葡萄糖酸锌含量测定；本发明的检测方法精密度高，重现性好，稳定性好，能够准确测定葡萄糖酸锌含量。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域；涉及一种口服液的检测方法，尤其是一种葡萄糖酸锌口服液的检测方法。
背景技术
锌是人和动物体内重要的微量元素之一，对于维持人和动物体的正常生长发育和身体健康具有重要作用。锌参与人和动物体内多种酶的作用，对促进儿童生长发育, 减轻感冒症状，促进创面愈合，抗感染，增强宿主防御能力和在抗癌方面均有不同程度的作用。根据报道，正常成年人体内血清锌浓度为109-124μg/100mL，血浆锌浓度为100-140μg/100mL。当人体摄入锌不足时，容易出现营养性锌缺乏病，从而导致发育不良，免疫力下降，甚至出现侏儒症和智力发育不良的现象。
正常情况下，人体内锌的平衡代谢主要依赖于富锌食物进行补充。然而，我国粮食和蔬菜等主要膳食中锌和铁的生物利用率太低。在此基础上，逐渐发展出营养强化补锌产品。最早的补锌产品为无机锌，主要包括硫酸锌、氯化锌和氧化锌，然而，无机锌生物利用度仅为7%，并且对肠胃副作用较明显。在此基础上，人们选择多种有机锌作为补锌产品，主要包括葡萄糖酸锌、乳酸锌、柠檬酸锌、甘草锌和氨基酸锌，然而，这些有机锌的生物利用度仅为14%左右，同时容易干扰体内锌铜离子平衡以及超氧化物歧化酶(SOD)活性。较新的补锌产品为酵母锌，酵母锌通过生物发酵制得，生物利用度较高，但制备工艺较为复杂。
在上述补锌产品中，应用最为广泛的是葡萄糖酸锌。葡萄糖酸锌疗效确切，但制剂种类集中在常规片剂、胶囊和颗粒剂。这些葡萄糖酸锌制剂释放速率不稳定，生物利用度低。
为了解决这些问题，哈药六厂开发出葡萄糖酸锌口服液，其处方组成为：纯净水、白砂糖、葡萄糖酸锌、柠檬酸、香精。然而，葡萄糖酸锌的药物释放曲线存在触发反转现象，在1-2h内血药浓度达到最高，然后在4-5h回归正常水平，血液浓度波动较大。
中国专利申请CN104224701A公开了一种葡萄糖酸锌口服液的配方，包括葡萄糖酸锌、白砂糖、酪蛋白膦酸肽和香精。与传统配方相比，新配方加入了酪蛋白膦酸肽作为吸收促进剂，有效促进人体对锌的吸收和利用。然而，该口服液加入的酪蛋白膦酸肽仅0.1%左右，难以显著改善锌的吸收利用率。
然而，上述专利申请的主要活性成分是溶解态的葡萄糖酸锌分子，按照中国药典2015第二版记载的EDTA滴定法能够较好地实现葡萄糖酸锌中锌离子含量的检测。其中每1mLEDTA滴定液相当于22.78mg的葡萄糖酸锌。然而，该方法消耗试样体积较大，耗时较长，同时，由于该方法属于水相滴定法，难以适用于非溶解态的葡萄糖酸锌含量测定。
因此，为了解决上述问题，需要寻找一种葡萄糖酸锌口服液的检测方法。
发明内容
为实现上述目的，本发明提供了一种葡萄糖酸锌口服液的检测方法，所述方法包括以下步骤：
(1) 葡萄糖酸锌口服液加入丙酮和硝酸溶液至总体积为250mL；过滤后准确量取10μL用于HPLC进样分析；
(2) 取葡萄糖酸锌对照品溶液10μL用于HPLC进样分析；
(3) 按照外标法计算葡萄糖酸锌口服液中葡萄糖酸锌的有效含量。
根据本发明所述的检测方法，其中，所述步骤(1)具体为：准确量取1-10mL葡萄糖酸锌口服液，加入10-30mL丙酮，充分搅拌后得到溶液1；然后加入1-10mL的5wt%的硝酸溶液至总体积为250mL，静置10-60min；然后使用0.45μm滤膜过滤，得到溶液2；准确量取10μL用于HPLC进样分析。
优选地，所述步骤(1)具体为：准确量取2-8mL葡萄糖酸锌口服液，加入10-20mL丙酮，充分搅拌后得到溶液1；然后加入1-5mL的5wt%的硝酸溶液至总体积为250mL，静置20-40min；然后使用0.45μm滤膜过滤，得到溶液2；准确量取10μL用于HPLC进样分析。
在一个具体的实施方式中，所述步骤(1)具体为：准确量取5mL葡萄糖酸锌口服液，加入10mL丙酮，充分搅拌后得到溶液1；然后加入2mL的5wt%的硝酸溶液至总体积为250mL，静置30min；然后使用0.45μm滤膜过滤，得到溶液2；准确量取10μL用于HPLC进样分析。
根据本发明所述的检测方法，其中，所述步骤(2)具体为：取纯度99.0%的葡萄糖酸锌对照品，配制成50μg/mL的溶液，取10μL用于HPLC进样分析。
根据本发明所述的检测方法，其中，所述步骤(1)和(2)的HPLC检测条件为：C18色谱柱；检测波长为205nm；流速为0.1-1.0mL/min；柱温25°C。
优选地，所述步骤(1)和(2)的HPLC检测条件为：C18色谱柱；检测波长为205nm；流速为0.3-0.7mL/min；柱温25°C。
在一个具体的实施方式中，所述步骤(1)和(2)的HPLC检测条件为：C18色谱柱；检测波长为205nm；流速为0.5mL/min；柱温25°C。
根据本发明所述的检测方法，其中，所述步骤(1)和(2)的HPLC流动相为A和B两相。
根据本发明所述的检测方法，其中，A相为0.02mol/L的磷酸二氢钾缓冲液，该缓冲液用磷酸调节pH值至约2.50；B相为所述磷酸二氢钾缓冲液与乙腈按照体积比40:60组成的混合溶液。
根据本发明所述的检测方法，其中，A相和B相的梯度洗脱顺序为：0分钟A相:B相为10:90；15分钟A相:B相为100: 0；20分钟A相:B相为20:80。
根据本发明所述的检测方法，其中，以峰面积A对浓度c绘制标准曲线，得到葡萄糖酸锌对照品的标准曲线为：A=15896c-12196，r2=0.9942；浓度在10-90μg/mL范围内线性关系良好。
根据本发明所述的检测方法，其中，所述葡萄糖酸锌口服液按照以下方法制备：
(1) 将葡萄糖酸锌溶液真空冷冻干燥得到葡萄糖酸锌干粉；
(2) 将葡萄糖酸锌干粉制成葡萄糖酸锌微球；
(3) 取配方量的所述葡萄糖酸锌微球、辅剂和纯化水，制成葡萄糖酸锌口服液。
进一步地，所述步骤(1)的所述冷冻为在-30至-40°C下冷冻1-12h。
优选地，所述冷冻为在-30至-40°C下冷冻2-10h；更优选地，所述冷冻为在-30至-40°C下冷冻3-8h；以及，最优选地，所述冷冻为在-30至-40°C下冷冻4-6h。
在一个具体的实施方式中，所述冷冻为在-30下冷冻5h。
进一步地，所述步骤(1)的所述干燥为二次干燥过程，包括在-30至-40°C下的一次干燥步骤以及20至30°C下的二次干燥步骤。
进一步地，所述一次干燥步骤的时间为4-48h，所述二次干燥的时间为1-36h。
优选地，所述一次干燥步骤的时间为6-36h，所述二次干燥的时间为2-24h；更优选地，所述一次干燥步骤的时间为8-24h，所述二次干燥的时间为4-18h；以及，最优选地，所述一次干燥步骤的时间为10-18h，所述二次干燥的时间为4-12h。
在一个具体的实施方式中，所述一次干燥步骤的时间为12h，所述二次干燥的时间为8h。
进一步地，所述真空条件为20Pa以下的真空度。有利地，所述真空条件为2-20Pa的真空度；更优选地，所述真空条件为5-20Pa的真空度；以及，最优选地，所述真空条件为10-20Pa的真空度。
在一个具体的实施方式中，所述真空条件为15Pa的真空度。
在一个更为具体的实施方式中，所述步骤(1)具体为：将10g葡萄糖酸锌溶于纯化水中，过滤，西林瓶分装，在-30°C下冷冻5h，打开真空泵，控制真空度为15Pa，在-30°C下一次干燥12h，在室温下二次干燥8h，得到葡萄糖酸锌干粉。
更进一步地，所述步骤(2)进一步包括以下步骤：
(a) 得到聚乳酸溶液；
(b) 得到葡萄糖酸锌干粉的悬浮液；
(c) 将所述悬浮液缓慢滴入所述聚乳酸溶液中，乳化后得到乳化液；
(d) 将乳化液加入液体石蜡中，挥发溶剂后形成固化微球；过滤洗涤干燥后得到葡萄糖酸锌微球。
进一步地，所述步骤(a)为：将分子量为30000-60000的聚乳酸溶解于有机溶剂中，得到聚乳酸溶液。
优选地，所述聚乳酸的分子量为35000-60000；更优选地，所述聚乳酸的分子量为40000-60000；以及，最优选地，所述聚乳酸的分子量为45000-60000。
在一个具体的实施方式中，所述聚乳酸的分子量为45000。
进一步地，所述有机溶剂选自丙酮，或者丙酮与无水乙醇的混合溶剂。
在一个具体的实施方式中，所述混合溶剂为3:1丙酮和无水乙醇混合溶剂。
在另一个具体的实施方式中，所述混合溶剂为4:1丙酮和无水乙醇混合溶剂。
进一步地，所述聚乳酸与有机溶剂的重量体积比为(0.8-1.2)g:10mL。
进一步地，所述步骤(b)为：将葡萄糖酸锌干粉分散于大豆油形成悬浮液。
有利地，葡萄糖酸锌干粉与大豆油的重量比为1:3至3:5。
在一个具体的实施方式中，葡萄糖酸锌干粉与大豆油的重量比为2:5。
进一步地，所述步骤(c)的乳化时间为10-60s。
优选地，所述乳化时间为15-50s；更优选地，所述乳化时间为20-45s；以及，最优选地，所述乳化时间为25-40s。
进一步地，所述乳化时间为30s。
进一步地，所述步骤(d)的所述液体石蜡含有0.5-1.5wt%的司盘-80。
优选地，所述液体石蜡含有0.6-1.4wt%的司盘-80；更优选地，所述液体石蜡含有0.7-1.3wt%的司盘-80；以及，最优选地，所述液体石蜡含有0.8-1.2wt%的司盘-80。
在一个具体的实施方式中，所述液体石蜡含有1.0wt%的司盘-80。
进一步地，所述步骤(d)的挥发溶剂在30至40°C的温度下进行。
优选地，所述步骤(d)的挥发溶剂在31至39°C的温度下进行；更优选地，所述步骤(d)的挥发溶剂在32至38°C的温度下进行；以及，最优选地，所述步骤(d)的挥发溶剂在33至37°C的温度下进行。
在一个具体的实施方式中，所述步骤(d)的挥发溶剂在35°C的温度下进行。
进一步地，所述步骤(d)的所述洗涤步骤为使用正己烷洗涤。
进一步地，所述葡萄糖酸锌微球的平均粒径D50为108.7至135.0μm；微球表面光滑。
在一个具体的实施方式中，所述葡萄糖酸锌微球的平均粒径D50为114.2μm；微球表面光滑。
进一步地，所述葡萄糖酸锌微球的包封率为68.9-76.1%，载药量率为19.4-21.8%。
在一个具体的实施方式中，所述葡萄糖酸锌微球的包封率为76.1%，载药率为21.8%。
进一步地，所述步骤(3)的辅剂为：蔗糖、乳酸和香精。
进一步地，所述步骤(3)的配方量为：每100mL的纯化水中，葡萄糖酸锌微球折算为葡萄糖酸锌的重量为0.3-0.4g；蔗糖为8-10g；乳酸为0.3-0.4g；香精0.05-0.1g。
在一个具体的实施方式中，所述葡萄糖酸锌的重量为0.3g、蔗糖8g、乳酸0.4g和玫瑰香精0.1g。
进一步地，将配方量的所述葡萄糖酸锌微球和辅剂混合均匀后，加纯化水至100mL；然后滴加少量碱液调节pH为4.0-5.0。
在一个具体的实施方式中，所述碱液选自稀氢氧化钠溶液。
最后，搅拌均匀，灭菌，灌封，得到葡萄糖酸锌口服液。
与现有技术相比，本发明具有下列有益技术效果：
i) 本发明的检测方法适用于非溶解态的葡萄糖酸锌含量测定；
ii) 本发明的检测方法精密度高，重现性好，稳定性好，能够准确测定葡萄糖酸锌含量。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
通过下述实施例将有助于理解本发明，但不能限制本发明的范围。
实施例1：
将10g葡萄糖酸锌溶于纯化水中，过滤，西林瓶分装，在-30°C下冷冻5h，打开真空泵，控制真空度为15Pa左右，在-30°C下一次干燥12h，在室温下二次干燥8h，得到葡萄糖酸锌干粉。
取5g分子量Mn为45000的聚乳酸溶解于50mL3:1丙酮和无水乙醇混合溶剂中，得到聚乳酸溶液；然后，将2g葡萄糖酸锌干粉分散于6g大豆油中形成悬浮液；将悬浮液缓慢滴入聚乳酸溶液中，滴加完毕后乳化30s，得到乳化液；将乳化液缓慢滴入含有1.0wt%司盘-80的100mL液体石蜡中，不断搅拌，然后升温至35°C，使丙酮和无水乙醇挥发，形成固化微球。然后离心过滤，用正己烷洗涤，干燥后得到葡萄糖酸锌微球。这些微球的平均粒径D50=114.2μm。微球包封率为76.1%，载药率为21.8%。
然后，取葡萄糖酸锌微球1.38g（相当于葡萄糖酸锌0.3g）、蔗糖8g、乳酸0.4g和玫瑰香精0.1g，然后加纯化水补足100mL，最后滴加少量稀氢氧化钠溶液调节pH为4.5，搅拌均匀，灭菌，灌封，得到实施例1的葡萄糖酸锌口服液。
准确量取5mL葡萄糖酸锌口服液，加入10mL丙酮，充分搅拌后得到溶液1；然后加入2mL的5wt%的硝酸溶液至总体积为250mL，静置30min；然后使用0.45μm滤膜过滤，得到溶液2；准确量取10μL用于HPLC进样分析。
另一方面，取纯度99.0%的葡萄糖酸锌对照品，配制成50μg/mL的溶液，取10μL用于HPLC进样分析。
HPLC检测条件为：C18色谱柱；检测波长为205nm；流速为0.5mL/min；柱温25°C。HPLC流动相为A和B两相。A相为0.02mol/L的磷酸二氢钾缓冲液，该缓冲液用磷酸调节pH值至约2.50；B相为所述磷酸二氢钾缓冲液与乙腈按照体积比40:60组成的混合溶液。A相和B相的梯度洗脱顺序为：0分钟A相:B相为10:90；15分钟A相:B相为100: 0；20分钟A相:B相为20:80。
以峰面积A对浓度c绘制标准曲线，得到葡萄糖酸锌对照品的标准曲线为：A=15896c-12196，r2=0.9942。结果表明，浓度在10-90μg/mL范围内线性关系良好。
平行测定三次，葡萄糖酸锌口服液中所含葡萄糖酸锌的含量平均值为2.86mg/L，RSD=1.04%。
此外，本发明的检测方法重现性好，稳定性好，能够准确测定葡萄糖酸锌含量。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种葡萄糖酸锌口服液的检测方法，所述方法包括以下步骤：
(1) 葡萄糖酸锌口服液加入丙酮和硝酸溶液至总体积为250mL；过滤后准确量取10μL用于HPLC进样分析；
(2) 取葡萄糖酸锌对照品溶液10μL用于HPLC进样分析；
(3) 按照外标法计算葡萄糖酸锌口服液中葡萄糖酸锌的有效含量。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其中，准确量取1-10mL葡萄糖酸锌口服液，加入10-30mL丙酮，充分搅拌后得到溶液1；然后加入1-10mL的5wt%的硝酸溶液至总体积为250mL，静置10-60min；然后使用0.45μm滤膜过滤，得到溶液2；准确量取10μL用于HPLC进样分析。
3.根据权利要求2所述的检测方法，其中，准确量取5mL葡萄糖酸锌口服液，加入10mL丙酮，充分搅拌后得到溶液1；然后加入2mL的5wt%的硝酸溶液至总体积为250mL，静置30min；然后使用0.45μm滤膜过滤，得到溶液2；准确量取10μL用于HPLC进样分析。
4.根据权利要求1所述的检测方法，其中，所述步骤(2)具体为：取纯度99.0%的葡萄糖酸锌对照品，配制成50μg/mL的溶液，取10μL用于HPLC进样分析。
5.根据权利要求1所述的检测方法，其中，所述步骤(1)和(2)的HPLC检测条件为：C18色谱柱；检测波长为205nm；流速为0.1-1.0mL/min；柱温25°C。
6.根据权利要求5所述的检测方法，其中，所述步骤(1)和(2)的HPLC流动相为A和B两相。
7.根据权利要求6所述的检测方法，其中，A相为0.02mol/L的磷酸二氢钾缓冲液，该缓冲液用磷酸调节pH值至约2.50；B相为所述磷酸二氢钾缓冲液与乙腈按照体积比40:60组成的混合溶液。
8.根据权利要求7所述的检测方法，其中，A相和B相的梯度洗脱顺序为：0分钟A相:B相为10:90；15分钟A相:B相为100: 0；20分钟A相:B相为20:80。
9.根据权利要求8所述的检测方法，其中，以峰面积A对浓度c绘制标准曲线，得到葡萄糖酸锌对照品的标准曲线为：A=15896c-12196，r2=0.9942；浓度在10-90μg/mL范围内线性关系良好。
10.根据权利要求1所述的检测方法，其中，所述葡萄糖酸锌口服液按照以下方法制备：
(1) 将葡萄糖酸锌溶液真空冷冻干燥得到葡萄糖酸锌干粉；
(2) 将葡萄糖酸锌干粉制成葡萄糖酸锌微球；
(3) 取配方量的所述葡萄糖酸锌微球、辅剂和纯化水，制成葡萄糖酸锌口服液。
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|---|---|---|---|---|
| CN114324644A (zh) * | 2021-12-24 | 2022-04-12 | 湖北华世通生物医药科技有限公司 | 一种司盘含量的测定方法 |
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| CN114324644A (zh) * | 2021-12-24 | 2022-04-12 | 湖北华世通生物医药科技有限公司 | 一种司盘含量的测定方法 |
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