CN1778295A - 水飞蓟宾或其盐的医药新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及水飞蓟宾或其盐在制备治疗或预防细菌感染所致损伤中的应用，具体地在预防或治疗细菌感染所致损伤引起的败血症、内毒素血症、内毒素休克中的应用。本发明还涉及水飞蓟宾或其盐在增强抗生素疗效的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及水飞蓟宾或其盐在预防或治疗细菌感染所致损伤及增强抗生素疗效的药物中的应用，具体地涉及水飞蓟宾或其盐在预防或治疗细菌感染引起的败血症、内毒素血症、内毒素休克中的应用。
背景技术
细菌感染引起的败血症、内毒素血症及其休克的临床病死率很高，是抗感染治疗中一大难题。内毒素(Endotoxin)是一种细菌细胞壁的组成成分，其化学本质为脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)，细菌感染时，细菌或脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)即内毒素(Endotoxin)进入血循环，激活多种炎症细胞释放炎性介质，引起炎症反应，严重时会导致多器官功能衰竭。因此研究有效的拮抗内毒素药物很有意义。
水飞蓟宾是从水飞蓟中提取分离的活性成分，文献报道其具有抗自由基、稳定细胞膜及抗肝损伤作用。我们研究发现水飞蓟宾能明显降低由内毒素引起的小鼠死亡，同时发现水飞蓟宾对由内毒素引起的休克大鼠的血压降低具有明显的升高作用，对内毒素血症引起的损伤具有明显的保护作用，对烧伤引起的损伤具有明显的保护作用，其还具有增强抗生素疗效的作用。基于此，本发明人提供了水飞蓟宾或其盐在制备治疗或预防细菌感染所致损伤、增强抗生素疗效的药物中的应用。
发明内容
本发明提供了水飞蓟宾或其盐在制备治疗或预防细菌感染所致损伤中的应用。
本发明提供了水飞蓟宾或其盐在增强抗生素疗效的药物中的应用，本发明涉及的抗生素是具有抗革兰氏阴性杆菌的抗生素，可以为β内酰胺类、大环内酯类、氨基糖苷类或喹诺酮类。
本发明提供了水飞蓟宾或其盐在预防或治疗细菌感染所致损伤引起的败血症、内毒素血症、内毒素休克中的应用。
本发明所述的水飞蓟宾盐可以为水飞蓟宾无机碱盐、水飞蓟宾有机碱盐、水飞蓟宾碱性氨基酸盐。
本发明所述的水飞蓟宾盐优选水飞蓟宾葡甲胺、水飞蓟宾精氨酸。
本发明提供了以水飞蓟宾或其盐为活性成分的用于预防或治疗细菌感染所致损伤、增强抗生素疗效的药物组合物。该药物组合物可以通过口服、注射途径给药。可以以片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊、悬浮液、溶液、糖浆、注射剂的形式存在，注射用制剂优选冻干粉针、注射用静脉乳剂。本发明所提供的各种药物剂型均可以以药学常规方法制备而成。
本发明所述的水飞蓟宾或其盐在用于上述任一用途时，其使用剂量范围为100-3000mg，优选剂量范围为200-1500mg。
本发明人通过下列试验证实了水飞蓟宾或其盐在治疗或预防细菌感染所致损伤及增强抗生素疗效的药物中的应用，增强抗生素疗效的药物中的应用试验例中，本文以阿莫西林作为抗生素的代表，观察了水飞蓟宾对Ecoil菌液感染的增效作用，但作用不限于此。
具体实施方式：
制备例1：制备水飞蓟宾精氨酸
在反应瓶中依次加入水飞蓟宾2.52g(0.005mol)、L-精氨酸0.87g(0.005mol)、90％乙醇(V/V)440mL，搅拌反应2小时，减压蒸干溶剂，在残留物中加入20mL乙酸乙酯，研磨得浅黄色沉淀，过滤，减压干燥，得浅黄色固体3.1g，收率为92％。用水飞蓟宾为对照品进行含量测定，产品含量为99.7％。
制备例2：制备水飞蓟宾钠盐
在反应瓶中依次加入水飞蓟宾2.52g(0.005mol)，加入0.05molL-1氢氧化钠10ml，摇匀，减压浓缩，100℃干燥，得浅黄色固体2.50g，收率为95％。
制备例3：制备注射用水飞蓟宾葡甲胺冻干粉针
称取100g水飞蓟宾葡甲胺，加入注射用水1000ml，调pH为8.5，加入0.1％的针用活性炭85℃保温30分钟，G3垂熔玻璃漏斗过滤，0.22um的微孔滤膜过滤；滤液分装于10ml西林瓶中，每支装量2ml，经冻干机冻干制成冻干粉针。
制备例4：制备注射用水飞蓟宾精氨酸冻干粉针
称取100g水飞蓟宾精氨酸，加入注射用水1000ml，调pH为8.5，加入0.1％的针用活性炭85℃保温30分钟，G3垂熔玻璃漏斗过滤，0.22um的微孔滤膜过滤；滤液分装于10ml西林瓶中，每支装量2ml，经冻干机冻干制成冻干粉针。
制备例5：制备注射用水飞蓟宾乳剂
水飞蓟宾 100mg
精制大豆油 10g
精制大豆磷脂 2.0g
泊洛沙姆 1.0g
甘油 2.5g
胆固醇 0.5g
注射用水 加至100ml
将水飞蓟宾、豆磷脂、胆固醇用乙醇溶解后加入到精制大豆油中，混合至澄明，并通过旋转蒸发或通入氮气蒸发除去醇，得到含水飞蓟宾10mg/ml和50mg/ml胆固醇的大豆油溶液。将泊洛沙姆、甘油分散至注射用水中，在高速搅拌条件下，慢慢滴加含有水飞蓟宾的磷脂、胆固醇的油溶液到分散体系中，制成粗乳剂。将所得到的粗乳剂在压力100Mpa的条件下，通过乳匀机进一步乳化，乳化结束后于115℃，30min灭菌，分装即得。
制备例6：制备水飞蓟宾片剂
将100g水飞蓟宾过100目(下同)筛，加入淀粉100g混匀、过筛，得混合粉，75％乙醇水溶液120ml作粘合剂，制适宜软材，18目筛制粒，60℃烘箱干燥2小时，16目尼龙筛整粒，加入硬脂酸镁8g，混匀，椭圆形异型冲压片制成1000片，片重约200mg/片。
实验例1 水飞蓟宾对小鼠内毒素致死的影响试验
1实验材料
水飞蓟宾葡甲胺盐：盘锦格林恩生物资源开发有限公司，批号：030812
内毒素：上海第二军医大学微生物教研室，批号：020412
二级昆明种小白鼠，体重19-21g，山东省天然药物工程技术研究中心实验动物中心提供，动物合格证：鲁动(质)字20010603。
地塞米松磷酸钠注射液(天津药业涟水有限公司，规格：5mg，批号：030825)
2实验方法与结果
小鼠随机分为8组：NS组、地塞米松组、静脉注射水飞蓟宾400mg/kg组、100mg/kg组、50mg/kg组、20mg/kg组、10mg/kg组、灌胃给药水飞蓟宾(600mg/kg)组，每组20只，雌雄各半，每只小鼠静脉注射内毒素20mg/kg，随即各组给药，NS组给予同体积的NS，小鼠8小时后出现死亡，到48小时小鼠死亡停止，各组死亡率组间进行X2检验，进行统计学处理。
表1试验结果表明静脉注射水飞蓟宾20mg/kg、灌胃给药水飞蓟宾600mg/kg能明显降低由内毒素所致小鼠死亡率(与NS组比较，P＜0.05)，静脉注射水飞蓟宾50mg/kg、100mg/kg、400mg/kg，能显著降低由内毒素所致小鼠死亡率(与NS组比较，P＜0.01)。
表1 水飞蓟宾对小鼠内毒素致死的影响(n＝20)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 死亡率(％) | X2 |
| NS组地塞米松组水飞蓟宾灌胃组水飞蓟宾静脉组 | ---5600400100502010 | 8550△55△0△△30△△40△△50△75 | ---4.105.3826.1810.236.824.100.16 |
与NS组比较，△：P＜0.05；△△：P＜0.01；
实验2 水飞蓟宾对内毒素菌液致小鼠死亡的影响
2.1材料
二级昆明种小白鼠，体重19-21g，山东省天然药物工程技术研究中心实验动物中心提供，动物合格证：鲁动(质)字20010603
水飞蓟宾葡甲胺盐：(盘锦格林恩生物资源开发有限公司提供，批号：030812)2.2内毒素菌液制备
取Ecoil菌种，置于盛灭菌的蛋白牛肉胨溶液的锥形瓶中，共制备3000mL，37℃恒温水浴，摇床振摇48小时，取出，3500转/分离心10分钟，取沉淀的菌泥，加入NS 50mL，振摇混匀，3500转/分离心10分钟，弃去上清液，菌泥加入NS 50mL，细菌破碎仪破碎细菌，每次5分钟，进行4次，破碎完毕，3500转/分离心10分钟，取上清液，即得粗制的内毒素菌液，稀释备用。
2.3试验方法与结果
小鼠随机分为8组：NS组、地塞米松组、静脉注射水飞蓟宾400mg/kg组、100mg/kg组、50mg/kg组、20mg/kg组、10mg/kg组、水飞蓟宾灌胃给药组(600mg/kg)，每组20只，雌雄各半，静脉注射稀释的内毒素菌液0.2mL，随即各组给药，NS组给予同体积的NS，小鼠10小时后出现死亡，到48小时小鼠死亡停止，各组死亡率组间进行X2检验，进行统计学处理。
表2试验结果表明静脉注射水飞蓟宾20mg/kg、灌胃给药水飞蓟宾600mg/kg能明显降低由内毒素菌液所致的小鼠死亡率(与NS组比较，P＜0.05)，静脉注射水飞蓟宾50mg/kg、100mg/kg、400mg/kg能显著降低由内毒素菌液所致小鼠死亡率(与NS组比较，P＜0.01)。
表2 水飞蓟宾对内毒素菌液致小鼠死亡的影响(n＝20)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 死亡率(％) | X2 |
| NS组地塞米松组水飞蓟宾灌胃组水飞蓟宾 | ---5600400100502010 | 9050△55△10△△30△△45△△55△80 | ---5.834.5122.5012.607.294.510.20 |
与NS组比较，△：P＜0.05；△△：P＜0.01；
实验3水飞蓟宾对细菌菌液致小鼠死亡的影响
3.1材料
水飞蓟宾葡甲胺盐：(盘锦格林恩生物资源开发有限公司提供，批号：030812)
二级昆明种小白鼠，体重19-21g，山东省天然药物工程技术研究中心实验动物中心提供，动物合格证：鲁动(质)字20010603
3.2菌液制备
取Ecoil菌种，置于盛灭菌的蛋白牛肉胨溶液的锥形瓶中，共制备3000mL，37℃恒温水浴，摇床振摇48小时，取出，3500转/分离心10分钟，取沉淀的菌泥，加入NS 50mL，振摇混匀，3500转/分离心10分钟，弃去上清液，菌泥加入NS 50mL，即得Ecoil菌液，稀释备用。
3.3试验方法与结果
小鼠随机分为6组：NS组、地塞米松组、静脉注射水飞蓟宾400mg/kg组、100mg/kg组、50mg/kg组、20mg/kg组，每组20只，雌雄各半，静脉注射稀释的菌液0.2mL，随即各组给药，NS组给予同体积的NS，小鼠10小时后出现死亡，到48小时小鼠死亡停止，各组小鼠死亡率组间进行X2检验，进行统计学处理。
表3试验结果表明静脉注射水飞蓟宾50mg/kg能明显降低由Ecoil菌液所致小鼠死亡率(与NS组比较，P＜0.05)，静脉注射100mg/kg、400mg/kg能显著降低由Ecoil菌液所致小鼠死亡率(与NS组比较，P＜0.01)。
表3 水飞蓟宾对Ecoil菌液致小鼠死亡的影响(n＝20)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 死亡率(％) | X2 |
| NS组地塞米松组水飞蓟宾灌胃组水飞蓟宾静脉注射组 | ---56004001005020 | 9050△55△10△△30△△55△80 | ---5.834.5122.5012.604.510.20 |
与NS组比较，△：P＜0.05；△△：P＜0.01；
实验4水飞蓟宾对内毒素致大鼠休克的影响
4.1材料
PowerLab多导生理记录仪(澳大利亚ADI-Instrument公司生产)
压力传感器(YP200型，河北高碑店新航机电设备有限公司，规格：50g)
内毒素：上海第二军医大学微生物教研室，批号：020412
Wistar大鼠，雌雄各半，体重180-220g，山东省天然药物工程技术研究中心实验动物中心提供，动物合格证：鲁动质字200106005号
4.2实验方法与结果
大鼠随机分为5组：NS组、地塞米松组、静脉注射水飞蓟宾50mg/kg组、25mg/kg组，10mg/kg组，每组10只，雌雄各半，体重，NS组给予同体积的NS。
动物称重后以3.5％戊巴比妥钠1.0ml/kg腹腔注射麻醉。分离一侧颈总动脉，作动脉插管，将动脉插管的另一端连接到装有三通阀的压力传感器上，压力信号经传感器输入PowerLab多导生理记录仪，记录正常的血压，随即静脉注射内毒素5mg/kg，10分钟后静脉注射各药，NS组给予同体积的NS，观察给内毒素240min的血压变化，组间T检验，进行统计学处理。
表4试验结果表明静脉注射水飞蓟宾50mg/kg能显著升高由内毒素所致休克大鼠的血压(与模型组比较，P＜0.01)，静脉注射水飞蓟宾25mg/kg60-120min能显著升高由内毒素所致休克大鼠的血压(与NS组比较，P＜0.01)，静脉注射水飞蓟宾25mg/kg 120-240min、10mg/kg60-120min能明显升高由内毒素所致休克大鼠的血压(与NS组比较，P＜0.05)。
表4 水飞蓟宾对内毒素休克大鼠血压的影响(n＝10)
| 组别 | 剂量mg/kg | 造模前血压(mhg) | 造模后60min血压(mHg) | 造模后120min血压(mHg) | 造模后240min血压(mHg) |
| 正常组 | 126±8 | 125±9 | 126±7 | 120±11 | |
| NS地塞米松水飞蓟宾 | ---5502510 | 125±9127±11126±10123±10126± | 75±1189±10△△94±15△△88±9△△83±8 | 66±982±9△△85±13△△78±9△△75±7△ | 77±988±9△94±15△△87±8△82±7 |
与NS组比较，△：P＜0.05；△△：P＜0.01；
实验5水飞蓟宾对内毒素血症大鼠的影响
5.1材料
水飞蓟宾葡甲胺盐：(盘锦格林恩生物资源开发有限公司提供，批号：030812)
内毒素：上海第二军医大学微生物教研室，批号：020412
D-半乳糖胺(进口分装，5g/瓶，北京化学试剂公司，批号：030412)
鲎试剂试剂盒(福建省福州新北生化工业有限公司，批号：040430)
Wistar大鼠，雌雄各半，体重180-220g，山东省天然药物工程技术研究中心实验动物中心提供，动物合格证：鲁动质字200106005号
5.2实验方法与结果
大鼠随机分为NS组、地塞米松组、静脉注射水飞蓟宾50mg/kg组、25mg/kg组、10mg/kg组，每组10只。实验前大鼠禁食16h，不禁水。实验时经尾静脉注射D-半乳糖胺(300mg/kg)，立即经胃内灌注内毒素(20mg/kg)进行造模，随即各组给药，NS组给予同体积的NS，各组分别于造模后24h眼眶取血，同时取10只正常大鼠取血，测定血浆中内毒素水平。血浆内毒素测定用采用鲎试剂产色基质法，组间T检验，进行统计学处理。
表5试验结果表明静脉注射水飞蓟宾50mg/kg、25mg/kg能显著降低内毒素血症大鼠血浆中内毒素水平(与NS组比较，P＜0.01)，静脉注射水飞蓟宾10mg/kg能明显降低内毒素血症大鼠血浆中内毒素水平(与NS组比较，P＜0.05)。
表5 水飞蓟宾对内毒素血症大鼠血浆中内毒素水平影响(n＝10)
| 组别 | 剂量mg/kg | 血浆内毒素含量(pg/ml) |
| 正常组 | --- | 45±30 |
| NS组地塞米松水飞蓟宾 | ---5502510 | 162±2985±21△△66±17△△77±20△△127±25△ |
与NS组比较，△：P＜0.05；△△：P＜0.01；
实验6水飞蓟宾对重度烧伤引起损伤大鼠的影响
6.1材料
水飞蓟宾葡甲胺盐：(盘锦格林恩生物资源开发有限公司提供，批号：030812)
鲎试剂试剂盒(福建省福州新北生化工业有限公司，批号：040430)
Wistar大鼠，雌雄各半，体重180-220g，山东省天然药物工程技术研究中心实验动物中心提供，动物合格证：鲁动质字200106005号
6.2实验方法与结果
大鼠60只，去毛，每只大鼠用80℃热水烫伤腰部以下肢体30s，造成深II度烧伤，复制大鼠重度烧伤休克模型。大鼠随机分为6组：NS组、水飞蓟宾50mg/kg造模后30分钟给药组、360分钟给药组，水飞蓟宾20mg/kg造模后30分钟给药组、360分钟给药组，地塞米松组造模后30分钟给药组，24小时后取血，同时取10只正常大鼠取血，测定血浆中内毒素水平。血浆内毒素测定用采用鲎试剂产色基质法，组间T检验，进行统计学处理。
表6试验结果表明静脉注射水飞蓟宾50mg/kg造模后30分钟给药、360分钟给药、水飞蓟宾20mg/kg造模后30分钟给药、360分钟给药均能显著降低内毒素血症大鼠血浆中内毒素水平(与NS组比较，P＜0.01)。
表6 水飞蓟宾对重度烧伤大鼠的血浆中内毒素水平影响(n＝10)
| 组别 | 剂量 | 血浆内毒素含量(pg/ml) | |
| 正常组 | --- | 48±35 | |
| NS组地塞米松组 | --- | 148±2975±21△△ | |
| 水飞蓟宾组 | 造模后30分钟给药 | 50 | 76±34△△ |
| 20 | 105±32△△ | ||
| 造模后360分钟给药 | 50 | 85±21△△ | |
| 20 | 109±31△△ | ||
△：P＜0.05；△△：P＜0.01；与NS组比较
实验7水飞蓟宾盐对抗生素治疗细菌感染的增效作用
7.1材料
水飞蓟宾葡甲胺盐：(盘锦格林恩生物资源开发有限公司提供，批号：030812)
阿莫西林胶囊(齐鲁制药厂，规格：0.25g/粒，批号：030412)
二级昆明种小白鼠，体重19-21g，山东省天然药物工程技术研究中心实验动物中心提供，动物合格证：鲁动(质)字20010603
7.2菌液制备
取Ecoil菌种，置于盛灭菌的蛋白牛肉胨溶液的锥形瓶中，共制备3000mL，37℃恒温水浴，摇床振摇48小时，取出，3500转/分离心10分钟，取沉淀的菌泥，加入NS 50mL，振摇混匀，3500转/分离心10分钟，弃去上清液，加入NS 50mL，即得Ecoil菌液，稀释备用。
7.3试验方法与结果
小鼠随机分为7组：NS组、地塞米松组、阿莫西林35mg/kg组、阿莫西林100mg/kg组、阿莫西林25mg/kg+水飞蓟宾10mg/kg组、水飞蓟宾35mg/kg组、水飞蓟宾100mg/kg组，每组20只，雌雄各半，静脉注射稀释的菌液0.2mL，随即各组给药，阿莫西林灌胃给药，水飞蓟宾静脉给药，NS组给予同体积的NS，小鼠10小时后出现死亡，到48小时小鼠死亡停止，各组小鼠死亡率组间进行X2检验，进行统计学处理。
表7试验结果表明阿莫西林100mg/kg组、阿莫西林25mg/kg+水飞蓟宾10mg/kg组、水飞蓟宾100mg/kg静脉给药均能明显降低由Ecoil菌液所致小鼠死亡率(与NS组比较，P＜0.05)。说明阿莫西林联用水飞蓟宾能明显降低由Ecoil菌液所致小鼠死亡率。
表7 水飞蓟宾对Ecoil菌液致小鼠死亡的影响(n＝20)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 死亡率(％) | X2 |
| NS组地塞米松组阿莫西林组阿莫西林组阿莫西林+水飞蓟宾组水飞蓟宾组水飞蓟宾组 | ---53510025+1035100 | 9050△7050△60△7050△ | ---5.830.935.8310.80.935.83 |
△：P P＜0.05；与NS组比较
Claims (6)
1.水飞蓟宾或其盐在制备治疗或预防细菌感染所致损伤中的应用。
2.水飞蓟宾或其盐在预防或治疗细菌感染所致损伤引起的败血症、内毒素血症、内毒素休克中的应用。
3.水飞蓟宾或其盐在增强抗生素疗效的药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，抗生素可以为β内酰胺类、大环内酯类、氨基糖苷类或喹诺酮类。
5.根据权利要求1-3任一所述的应用，水飞蓟宾盐可以为水飞蓟宾无机碱盐、水飞蓟宾有机碱盐或水飞蓟宾碱性氨基酸盐。
6.根据权利要求5所述的应用，水飞蓟宾盐优选为水飞蓟宾葡甲胺、水飞蓟宾精氨酸。
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