CN102805866A - 一种兽用药物制剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种兽用药物制剂，该制剂包含水飞蓟素、或水飞蓟素和抗生素，所述抗生素选自β-内酰胺类、喹诺酮类、四环素类、磺胺类、氯霉素类、或大环内酯类抗生素。经试验发现，水飞蓟素以一定浓度与抗生素联合使用时，其体外抑菌试验和动物体内试验结果均表明能有效提高抗生素对细菌的敏感性，降低抗生素对动物病原的耐药性，从而使动物细菌性疾病能够得到有效控制，减少抗生素在动物疾病中的使用量，降低养殖成本，增加养殖收入和增加动物源性食品的安全性。
Description
技术领域
本发明属于兽用药物技术领域，特别是涉及一种含水飞蓟素的兽用药物制剂及其应用。
背景技术
由于抗菌药物在动物养殖实践中的持续广泛应用，甚至滥用，加之人畜共用抗菌药交叉耐药性的客观存在，导致病原菌耐药性日益增强，很多药物的药效迅速下降。在抗菌药物的选择压力下，细菌几乎对所有临床使用的抗菌药物都产生耐药性。目前，氟喹诺酮类药品的使用浓度已经提高到以前用量的几倍甚至几十倍。从20世纪70年代后，发现新的抗菌药物已越来越困难，如何应对耐药菌株感染已成为严峻问题。
水飞蓟素(silmyarin)是指从菊科草本植物水飞蓟[silybum marinaum(L) Gaenrt]果实及种子中提取所得的一类二氢黄酮醇与苯丙素衍生物缩合而成的黄酮木脂素类成分，目前国际上用于制剂的水飞蓟素中总黄酮木脂素的含量为80%左右，其中主要含有水飞蓟宾(silybin，silibinin)，异水飞蓟宾(isosilybin，isosilibinin)，水飞蓟亭(siliehristin)，水飞蓟宁(silidinain)四种同分异构体。
水飞蓟素可治疗中毒性肝损害(酒精、药物、环境中毒素导致)、慢性肝炎和肝硬化等。水飞蓟素及其异构体(silibinin)具有抗氧化活性，防止细胞内脂质发生过氧化反应及细胞膜的损坏。另外，它能促进损伤肝中的蛋白质生物合成及细胞再生从而使肝功能恢复。水飞蓟素能通过竞争性抑制细胞膜中的受体，阻止某些食用菌类毒素侵入肝细胞（水飞蓟中水飞蓟素的特性及其药用价值，徐诺，国外医学(中医中药分册)，1998年01期）。水飞蓟素因此被称为“天然的保肝药”，目前在人医上被应用于肝中毒，肝功能障碍的治疗，抗辐射及降血脂作用，现有技术没有发现用水飞蓟素作为抗菌增效剂的用途。
发明内容
本发明目的在于提供一种含水飞蓟素的兽用药物制剂，该制剂能有效提高抗生素对细菌的敏感性，降低抗生素对动物病原的耐药性，可用于制备动物细菌性感染抑菌药物，及制备治疗副猪嗜血杆菌病及猪传染性胸膜肺炎药物。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种兽用药物制剂，该制剂包含水飞蓟素、或水飞蓟素和抗生素，所述抗生素选自β-内酰胺类、喹诺酮类、四环素类、磺胺类、氯霉素类、或大环内酯类抗生素。
具体的，所述抗生素优选为阿莫西林、恩诺沙星、多西环素、磺胺二甲氧嘧啶、磺胺六甲氧嘧啶、氟苯尼考、泰乐菌素、替米考星或地克珠利等。
抗生素的剂量本身没有严格的限制，主要根据所使用抗生素的不同效力而定。一般来讲，所述兽用药物制剂在动物中应用时，水飞蓟素与抗生素的重量比为1：1－100，优选1：5－10。
所述兽用药物制剂还包含本领域常用的辅料，如用作注射剂时，辅料可选用六水氯化镁、丙二醇等；如用作粉剂时，辅料可选用蔗糖和淀粉等。
本发明所述含水飞蓟素的药物制剂给药途径包括口服给药和注射给药，如肌肉注射的方式给药。
本发明所述药物制剂，水飞蓟素用药剂量为0.01－100 mg/kg体重，优选0.1－10mg/kg体重。
所述兽用药物制剂在制备抑菌药物方面的应用。
所述兽用药物制剂在制备治疗副猪嗜血杆菌病药物方面的应用。
所述兽用药物制剂在制备治疗猪传染性胸膜肺炎药物方面的应用。
水飞蓟素作为抗菌增效剂在制备治疗和预防动物疾病药物方面的应用。
经试验发现，水飞蓟素以一定浓度与抗生素联合使用时，其体外抑菌试验和动物体内试验结果均表明能有效提高抗生素对细菌的敏感性，降低抗生素对动物病原的耐药性，从而使动物细菌性疾病能够得到有效控制，减少抗生素在动物疾病中的使用量，降低养殖成本，增加养殖收入和增加动物源性食品的安全性。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明工艺作进一步的详细说明，但本发明的保护范围并不局限于此。
本发明中，水飞蓟素的制备根据中国发明专利ZL 02121252.X“一种水飞蓟素的制备方法”中实施例10提供的方法制备。根据国家标准（标准号WS-10001-(HD-0600)-2002）提供的方法检测，含水飞蓟素85%。
实施例1
一种兽用药物制剂，该制剂包含1g水飞蓟素、10.0g盐酸多西环素、25g六水氯化镁、 60g丙二醇和30g注射用水。
制备方法：将六水氯化镁用注射用水搅拌溶解，然后加入丙二醇、盐酸多西环素和水飞蓟素，40℃搅拌30分钟至溶解完全即得。
实施例2
一种兽用药物制剂，该制剂包含2g水飞蓟素、10.0g氟苯尼考、30g蔗糖和58g淀粉。
制备方法：取水飞蓟素、氟苯尼考、蔗糖和淀粉搅拌均匀即得。
应用试验一：水飞蓟素的体外抑菌试验（以金黄色葡萄球菌为例）
根据美国临床实验室标准化委员会（NCCLS）的方法测定几种抗菌药物加入水飞蓟素后的最低抑菌浓度（MIC）。
培养基：MH肉汤培养基，购自青岛海博生物技术有限公司。称取培养基21g，加热溶解1000ml蒸馏水中，121℃高压灭菌15分钟，备用。
菌液：金黄色葡萄球菌购自中国兽医药品监察所，编号CVCC2086，稀释浓度至1.0×106 CFU/ml。
抗菌药物乳酸诺氟沙星、乳酸环丙沙星、磺胺间甲氧嘧啶钠、阿莫西林、恩诺沙星、替米考星、泰乐菌素、盐酸多西环素浓度配至浓度1280μg/ml。以上8种抗菌药物各配置2份，其中1份中加入0.1mg/ml的水飞蓟素。
稀释抗菌药物的制备及菌液接种：以不含水飞蓟素的乳酸诺氟沙星为例，取无菌试管（13×100mm）13支，排成一排，除第1管加入1.6ml MH肉汤外，其余每管加入MH肉汤1ml。在第1管加入抗菌药物原液（1280μg/ml）0.4ml混匀，然后吸取1ml至第2管，混匀后再吸取1ml至第3管，如此连续倍比稀释至第11管，并从第11管中吸取1ml弃去，第12管为不含药物的生长对照。此时各管药物浓度依次为256、128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25μg/ml。然后在每管内加入上述制备好的金黄色葡萄球菌悬液各1ml，使每管最终菌悬液浓度为5×105CFU/ml。第1管至第11管药物浓度分别为128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125μg/ml。
含水飞蓟素的乳酸诺氟沙星及其他7种抗菌药物也按照上述方法制备。共16组试管
将接种好的稀释管塞好塞子，置35℃普通温箱培养24h。以肉眼观察，药物最低浓度管无细菌生长者，即为受试菌的MIC。
结果见下表1，由表1可看出添加水飞蓟素后，8种抗菌药物的MIC值明显降低。说明水飞蓟素和抗菌药物在体外抑菌试验中使用有明显的增效作用。
表1 水飞蓟素的体外抑菌试验结果
| 药物 | 不加水飞蓟素的MIC（μg/ml） | 加水飞蓟素的MIC（μg/ml） |
| 乳酸诺氟沙星 | 64 | 0.25 |
| 乳酸环丙沙星 | 32 | 0.25 |
| 磺胺间甲氧嘧啶钠 | 32 | 0.5 |
| 阿莫西林 | 64 | 0.25 |
| 恩诺沙星 | 32 | 0.25 |
| 替米考星 | 64 | 0.5 |
| 泰乐菌素 | 128 | 0.25 |
| 盐酸多西环素 | 32 | 0.5 |
应用试验二：含有水飞蓟素的药物在治疗感染副猪嗜血杆菌猪的疗效试验
30日龄的仔猪40头被随机分成四组，每组10头。观察3天，无异常后，将副猪嗜血杆菌（购自中国兽医药品监察所，编号CVCC3717）稀释成2.0×1010CFU/ml，每头猪滴鼻1ml菌液。不同组别猪的感染和给药方式见下表2。
表2、不同组别猪的感染和给药方式
| 组别 | 感染方式 | 给药方式 |
| 对照组 | 滴鼻2.0×1010CFU | 不治疗 |
| 治疗对照组 | 滴鼻2.0×1010CFU | 盐酸多西环素注射液 |
| 试验组1 | 滴鼻2.0×1010CFU | 盐酸多西环素注射液+水飞蓟素 |
| 试验组2 | 滴鼻2.0×1010CFU | 实施例1制备的药物 |
感染后24小时，仔猪出现明显的副猪嗜血杆菌病症状，表现为扎堆、精神不振、流鼻涕、背毛粗乱、厌食等。此时治疗对照组的每头猪肌肉注射10%盐酸多西环素注射液（商品名终结，河南新正好生物工程有限公司生产，批号20120401）1.0ml，连续3天；试验组1的每头猪肌肉注射盐酸多西环素注射液与水飞蓟素的混合液（1mg/ml水飞蓟素和10%盐酸多西环素注射液）0.8ml，连续3天。试验组2注射实施例1制备的药物0.8ml，连续3天。
3天后各组猪的死亡数量见下表3。从表3可以看出，水飞蓟素和盐酸多西环素混合使用时，不仅减少了盐酸多西环素的用药剂量，同时增强了盐酸多西环素的敏感度，增加了治愈率。
表3、不同组别猪给药后死亡数量
| 组别 | 给药方式 | 死亡头数 |
| 对照组 | 不治疗 | 9 |
| 治疗对照组 | 盐酸多西环素注射液 | 2 |
| 试验组1 | 盐酸多西环素注射液+水飞蓟素 | 0 |
| 试验组2 | 实施例1制备的药物 | 0 |
应用试验三：含有水飞蓟素的药物在治疗猪传染性猪胸膜肺炎的疗效试验
30日龄的仔猪40头被随机分成四组，每组10头。观察3天，无异常后，将猪胸膜肺炎放线杆菌（购自中国兽医药品监察所，编号CVCC262）稀释成1.0×1010CFU/ml，每头猪滴鼻1ml菌液。不同组别猪的感染和给药方式见下表4。
表4、不同组别猪的感染和给药方式
| 组别 | 感染方式 | 给药方式 |
| 对照组 | 滴鼻1.0×1010CFU | 不治疗 |
| 治疗对照组 | 滴鼻1.0×1010CFU | 氟苯尼考 |
| 试验组1 | 滴鼻1.0×1010CFU | 氟苯尼考+水飞蓟素 |
| 试验组2 | 滴鼻1.0×1010CFU | 实施例2制备的药物 |
感染后24小时，仔猪开始出现传染性胸膜肺炎症状。此时，治疗对照组的每头猪按氟苯尼考0.5g/d（以活性成分计）的量给药，连用3天；试验组1的每头猪按氟苯尼考0.4g/d（以活性成分计），同时加入0.1g水飞蓟素，连用3天；试验组2的每头猪按氟苯尼考0.4g/d（以活性成分计），连用3天。
用药后连续观察7天，结果见表5。从表5可以看出，水飞蓟素和氟苯尼考同时使用时，可以降低氟苯尼考的使用剂量，增加氟苯尼考的敏感度，缩短了病程转归的时间，增加了治愈率，并且用药后试验组猪的平均体重高于治疗对照组。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，另外水飞蓟素的制备方法也不用于限制本发明并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种兽用药物制剂，其特征在于，该制剂包含水飞蓟素、或水飞蓟素和抗生素，所述抗生素选自β-内酰胺类、喹诺酮类、四环素类、磺胺类、氯霉素类、或大环内酯类抗生素。
2.如权利要求1所述的兽用药物制剂，其特征在于，所述抗生素选自阿莫西林、恩诺沙星、多西环素、磺胺二甲氧嘧啶、磺胺六甲氧嘧啶、氟苯尼考、泰乐菌素、替米考星或地克珠利。
3.如权利要求1所述的兽用药物制剂.，其特征在于，所述水飞蓟素和抗生素的重量比为1：1－100。
4.如权利要求3所述的兽用药物制剂.，其特征在于，所述水飞蓟素和抗生素的重量比为1：5－10。
5.如权利要求2所述的兽用药物制剂.，其特征在于，所述兽用药物制剂还包含本领域常用的辅料。
6.权利要求1至5任一所述兽用药物制剂在制备抑菌药物方面的应用。
7..权利要求1至5任一所述兽用药物制剂在制备治疗副猪嗜血杆菌病药物方面的应用。
8.权利要求1至5任一所述兽用药物制剂在制备治疗猪传染性胸膜肺炎药物方面的应用。
9.水飞蓟素作为抗菌增效剂在制备治疗和预防动物疾病药物方面的应用。
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|---|---|---|---|---|
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| NL2033150B1 (en) * | 2022-09-27 | 2023-06-16 | Inst Animal Health Guangdong Academy Agricultural Sciences | Application of limonium wrightii naphthoquinone in preparing anti- haemophilus parasuis drug |
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|---|---|---|---|---|
| CN1778295A (zh) * | 2004-11-22 | 2006-05-31 | 山东绿叶天然药物研究开发有限公司 | 水飞蓟宾或其盐的医药新用途 |
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