CN107510650A - 一种匹多莫德口服溶液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有匹多莫德的药物组合物及其制备方法，尤其涉及一种稳定性高的匹多莫德口服溶液制剂及其制备方法。本发明采用氨基葡萄糖为pH值调节剂、葡萄籽原花青素提取物为抗氧化剂制备得到稳定性高的匹多莫德口服溶液制剂，该发明所提供的制备方法简单，具有良好口感，产品稳定性高，未采用氨丁三醇，降低了毒副作用，解决了现有匹多莫德口服溶液制剂稳定性差等缺点，提高了产品质量及安全性，满足了儿童临床用药的需要。

Description

一种匹多莫德口服溶液及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种含有匹多莫德的药物组合物及其制备方法，尤其涉及一种稳定性高的匹多莫德口服溶液制剂及其制备方法。

背景技术

匹多莫德：(R)-3-[(S)-(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基]-四氢噻唑-4-羧酸，结构式如下所示：

本品是一种全新的化学合成免疫促进剂，其结构类似于二肽，通过刺激和调节细胞介导的免疫反应而起作用，口服及肌肉注射具有良好的生物利用度，是目前全球唯一口服给药后能够确知其生物利用度的免疫刺激调节剂。该品由意大利普利化学公司研究开发成功，并于1993年在意大利上市，1996年分别在希腊和墨西哥上市，包括在美国、法国、加拿大、瑞典等二十多个国家获得许可，1997进口我国。

目前匹多莫德的上市产品剂型很多，主要有颗粒剂、片剂和注射剂、口服溶液剂；在现有报道的技术中，可知匹多莫德的水溶性较差，且在酸、碱、热、氧化条件下都不稳定，故对于匹多莫德相关药物剂型制备时，匹多莫德的溶解稳定性是一个非常关键的问题。

从匹多莫德结构可知，该化合物为弱酸性化合物，可以采用加入碱性物质提高其溶解性，中国专利CN101843580A公开了一种匹多莫德注射类制剂的制备方法，采用氨丁三醇为pH值调节剂提高其水溶性及稳定性；中国专利201210223576.5公开了一种改善稳定性的匹多莫德注射液及其制备方法，采用氢氧化钠和氨丁三醇的混合物作为pH值调节剂，为增加其稳定性，加入羟丙基-β-环糊精作为稳定剂；中国专利201210018812.X公开了一种匹多莫德的口服液体制剂，采用94份氨丁三醇和3份氢氧化钠的混合物作为pH调节剂。

虽然采用氨丁三醇与匹多莫德形成复盐能够提高其溶解性，但是氨丁三醇为非钠的氨基缓冲碱，临床副作用较多，且有些比较严重，还可引起低血糖、低血压、恶心、呕吐等不良反应；同时在pH值调节过程中依然对匹多莫德的稳定性造成影响。

同时在对匹多莫德液体制剂的质量研究发现，该口服溶液在加速及长期稳定性过程中发现氧化杂质增加较为显著，该氧化杂质经确认主要是由于匹多莫德结构式中的硫氧化为亚砜引入，其杂质结构如下所示：

3-((S)-5-氧代吡咯烷基-2-羰基)-1-氧-四氢噻唑-4-羧酸

液体制剂具有吸收快，服用方便且可分剂量服用，易被儿童及青少年所接受等优点。但药物制成液体制剂后分子运动加剧，稳定性变差，难以保证其安全性，因此研究开发稳定性好的液体制剂作为儿童用药已迫在眉睫。因此，在本领域对于制备高稳定性的含匹多莫德口服液存在需求。

发明内容

为了克服现有技术的不足，解决现有技术制备匹多莫德液体制剂在稳定性方面的不足，提高产品质量及安全性，本发明提供一种高稳定性的匹多莫德口服液制剂及其制备方法，解决了以上问题，为匹多莫德口服液体制剂的使用提供了更加可靠的技术支持。

鉴于匹多莫德为弱酸性化合物，且其溶解性较差，在经大量实验的基础上，发现选择天然氨基葡萄糖作为pH值调节剂，并在处方中加入具有抗氧化性的天然色素，能够大幅度提高其稳定性；防止加速及长期过程中氧化杂质的增加。

氨基葡萄糖：2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖，又名葡萄糖胺，结构式如下：

广泛存在于自然界，通常以N-乙酰基衍生物(如甲壳素)或以N-硫酸酯和N-乙酰-3-O-乳酸醚(胞壁酸)形式存在于微生物、动物来源的多糖和结合多糖中，对人体具有重要的生理功能，参与肝肾解毒，发挥抗炎护肝作用，对治疗风湿性关节炎症和胃溃疡有良好的疗效，该化合物的不良反应极低，罕见轻度的胃肠不适，如恶心、便秘、腹胀和腹泻，该化合物水溶液pH值为碱性(2％，25℃：7.5-10.5)，可以与匹多莫德形成复盐，提高匹多莫德溶解性及产品稳定性，同时其良好的生理活性也可与匹多莫德在临床应用上具有协同作用，提高匹多莫德的临床应用效果。

本发明的技术方案如下：

一种高稳定性的匹多莫德口服溶液，包含匹多莫德、pH调节剂和水。

一种高稳定性的匹多莫德口服溶液，含有匹多莫德、甜味剂、防腐剂、pH调节剂、色素、抗氧化增效剂、香精，其余为纯化水。

进一步地，本发明高稳定性的匹多莫德口服溶液采用氨基葡萄糖作为pH值调节剂，氨基葡萄糖∶匹多莫德的摩尔比为0.80～1.20∶1，优选0.90～1.10∶1。

进一步地，甜味剂为山梨醇或70％山梨醇溶液、甘露醇、木糖醇、三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精钠中的一种或两种，优选的是山梨醇与三氯蔗糖的组合；山梨醇的用量(％，质量/总重量：w/w)为10％～30％，优选的是22％～28％；三氯蔗糖的用量(％，质量/总重量：w/w)为0.04％～0.10％，优选的是0.05％～0.08％；

进一步地，防腐剂为羟苯甲酯钠、羟苯丙酯钠、羟苯乙酯钠、苯甲酸钠中的一种或两种，优选的是羟苯甲酯钠与羟苯丙酯钠两种组合；羟苯甲酯钠的用量(％，质量/总重量：w/w)为0.12％～0.18％，优选的是0.135％～0.165％；羟苯丙酯钠的用量(％，质量/总重量：w/w)为0.018％～0.027％，优选的是0.021％～0.025％；

进一步地，色素为具有抗氧化性的水溶性花青素，包括花生衣红色素、落葵红、黑加仑红、天然苋菜红、紫玉米色素、桑葚红色素、红米红、黑米红、紫苏色素、红球甘蓝色素、蓝锭果红、葡萄籽原花青素提取物等的一种或两种，优选的是葡萄籽原花青素提取物，其用量(％，质量/总重量：w/w)为0.06％～0.12％，优选的是0.06％～0.10％；

进一步地，抗氧增效剂为依地酸二钠，其用量(％，质量/总重量：w/w)为0.02％～0.08％，优选的是0.04％～0.06％。

进一步地，匹多莫德口服溶液各组分配比如下：

本发明匹多莫德口服溶液是由匹多莫德、pH调节剂、甜味剂、防腐剂、色素、抗氧化增效剂、香精和纯化水制得的。

制备匹多莫德口服溶液的方法，将药物和辅料溶解于水中，混合均匀至一定的浓度。制备匹多莫德口服溶液的方法，包括如下步骤：

1)含药溶液的制备：将氨基葡萄糖溶解于水中，加入pH调节剂、甜味剂、抗氧增效剂、色素搅拌使其溶解；

2)防腐剂溶液的制备：将甜味剂、防腐剂溶解于水中；

3)将2)加入1)中，搅拌均匀，加入香精和水。

进一步地，匹多莫德口服溶液的制备方法，包括如下步骤：

1)含药溶液的制备：40℃下将氨基葡萄糖溶解于水中，加入匹多莫德、山梨醇、依地酸二钠，葡萄籽原花青素提取物搅拌使其溶解，降温至室温；

2)三氯蔗糖、防腐剂溶液的制备：室温下将三氯蔗糖、羟苯甲酯钠、羟苯丙酯钠溶解于5ml水中；

3)将2)加入1)中，搅拌均匀，加入香精后用纯化水定容即得。

采用氨基葡萄糖为pH值调节剂、葡萄籽原花青素提取物为抗氧化剂制备得到稳定性高的匹多莫德口服溶液制剂，该发明所提供的制备方法简单，具有良好口感，产品稳定性高，未采用氨丁三醇为pH值调节剂，降低了毒副作用，解决了现有匹多莫德制剂稳定性差等缺点，提高产品质量及安全性，满足了儿童临床用药的需要。

具体实施方式

下面结合附表和实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。

实施例1：

配方：

制备工艺：

1)含药溶液的制备：40℃下将处方用量的氨基葡萄糖溶解于600ml水中，加入处方量的匹多莫德、山梨醇、依地酸二钠，葡萄籽原花青素提取物搅拌使其溶解，降温至室温；

2)三氯蔗糖、防腐剂溶液的制备：室温下将处方量的三氯蔗糖、羟苯甲酯钠、羟苯丙酯钠溶解于50ml水中；

3)将2)加入1)中，搅拌均匀，加入樱桃香精后用纯化水定容至700ml，即得。

实施例2：

配方：

制备工艺：

1)含药溶液的制备：40℃下将处方用量的氨基葡萄糖溶解于600ml水中，加入处方量的匹多莫德、山梨醇、依地酸二钠，葡萄籽原花青素提取物搅拌使其溶解，降温至室温；

2)三氯蔗糖、防腐剂溶液的制备：室温下将处方量的三氯蔗糖、羟苯甲酯钠、羟苯丙酯钠溶解于50ml水中；

3)将2)加入1)中，搅拌均匀，加入樱桃香精后用纯化水定容至700ml，即得。

实施例3：

配方：

制备工艺：

1)含药溶液的制备：40℃下将处方用量的氨基葡萄糖溶解于600ml水中，加入处方量的匹多莫德、山梨醇、依地酸二钠，葡萄籽原花青素提取物搅拌使其溶解，降温至室温；

2)三氯蔗糖、防腐剂溶液的制备：室温下将处方量的三氯蔗糖、羟苯甲酯钠、羟苯丙酯钠溶解于50ml水中；

3)将2)加入1)中，搅拌均匀，加入樱桃香精后用纯化水定容至700ml，即得。

对比例1：实施例1中采用氨丁三醇为pH值调节剂，不加葡萄籽原花青素提取物

为进一步明确本发明的优越性，对实施例1/2、对比例1、市售样品(普利莫，批号：09008，以氨丁三醇为pH值调节剂)加速稳定性进行了考察：考察条件为：规格：7ml:400mg；包装：药用高密度聚乙烯瓶；考察条件：温度40℃±2、相对湿度25％±2％，以氧化杂质以及降解杂质：L-噻唑烷-4-羧酸、左旋焦谷氨酸为指标进行评价，试验结果如表1所示：

表1匹多莫德口服液加速实验结果

由上表可知：与实施例相比，对比例1中降解杂质以及氧化杂质在6个月加速稳定性考察期内显著增加，实施例样品与市售产品质量在氧化杂质上基本一致，但是在降解杂质L-噻唑烷-4-羧酸，市售产品与实施例1/2样品相比，明显加快，结果表明：采用葡萄糖胺为pH值调节剂、葡萄籽原花青素提取物为抗氧化剂，所得产品的稳定性得到了大幅提升。

根据本发明所公开的内容，本领域技术人员可最大限度地应用本发明。因此，上述优选具体实施方式仅是举例说明，而非以任何方式限制本发明的范围。

Claims (10)

1.一种匹多莫德口服溶液，其特征在于包含匹多莫德、pH调节剂和水。

2.根据权利要求1所述的匹多莫德口服溶液，其特征在于所述pH值调节剂选自氨基葡萄糖。

3.根据权利要求2所述的匹多莫德口服溶液，其特征在于氨基葡萄糖与匹多莫德的摩尔比为0.80～1.20∶1，优选0.90～1.10∶1。

4.根据权利要求1-3任一项所述的匹多莫德口服溶液，其特征在于该口服溶液是由匹多莫德、pH调节剂、甜味剂、防腐剂、色素、抗氧化增效剂、香精和纯化水制得的。

5.根据权利要求4所述的匹多莫德口服溶液，其特征在于所述甜味剂选自山梨醇或70％山梨醇溶液、甘露醇、木糖醇、三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精钠中的一种或两种，优选山梨醇与三氯蔗糖的组合；山梨醇的用量为口服液总重量的10％～30％，优选22％～28％；三氯蔗糖的用量为口服液总重量的0.04％～0.10％，优选0.05％～0.08％。

6.根据权利要求4所述的匹多莫德口服溶液，其特征在于所述防腐剂选自羟苯甲酯钠、羟苯丙酯钠、羟苯乙酯钠、苯甲酸钠中的一种或两种，优选羟苯甲酯钠与羟苯丙酯钠的组合；羟苯甲酯钠的用量为口服液总重量的0.12％～0.18％，优选0.135％～0.165％；羟苯丙酯钠的用量为口服液总重量的0.018％～0.027％，优选0.021％～0.025％。

7.根据权利要求4所述的匹多莫德口服溶液，其特征在于所述色素选自具有抗氧化性的水溶性花青素，优选花生衣红色素、落葵红、黑加仑红、天然苋菜红、紫玉米色素、桑葚红色素、红米红、黑米红、紫苏色素、红球甘蓝色素、蓝锭果红、葡萄籽原花青素提取物等的一种或两种，更优选葡萄籽原花青素提取物，其用量为口服液总重量的0.06％～0.12％，优选0.06％～0.10％。

8.根据权利要求4所述的匹多莫德口服溶液，其特征在于抗氧增效剂为依地酸二钠，其用量为口服液总重量的0.02％～0.08％，优选0.04％～0.06％。

9.权利要求1－8中任意一项匹多莫德口服溶液的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

1)含药溶液的制备：将氨基葡萄糖溶解于水中，加入pH调节剂、甜味剂、抗氧增效剂、色素搅拌使其溶解；

2)防腐剂溶液的制备：将甜味剂、防腐剂溶解于水中；

3)将2)加入1)中，搅拌均匀，加入香精和水。

10.根据权利要求9所述的匹多莫德口服溶液的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

1)含药溶液的制备：40℃下将氨基葡萄糖溶解于纯化水中，加入匹多莫德、山梨醇、依地酸二钠，葡萄籽原花青素提取物搅拌使其溶解，降温至室温；

2)三氯蔗糖、防腐剂溶液的制备：室温下将三氯蔗糖、羟苯甲酯钠、羟苯丙酯钠溶解于纯化水中；

3)将2)加入1)中，搅拌均匀，加入香精后用纯化水定容即得。