KR20060079880A - 활성 성분으로 덱시부프로펜을 함유하는 시럽제 조성물 및그의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 활성 성분으로 덱시부프로펜 ((S)-이부프로펜)을 포함하는 덱시부프로펜 시럽제 조성물에 있어서, 상기 덱시부프로펜의 평균 입자 크기는 10 내지 300 ㎛이고, 글리세린을 포함하지 않으며, 500 내지 3,000 cps의 점도 및 pH 3.0 내지 6.0을 갖는 덱시부프로펜 시럽제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 (R), (S)체로 구성된 이부프로펜과 달리 약효를 나타내는 (S)체만으로 구성된 덱시부프로펜을 사용하여 복용량 및 부작용을 줄일 수 있고, 안전성, 안정성, 약효의 균질성, 질감 및 맛이 개선되어 류마티스성 관절염, 관절통, 건염, 통풍, 강직성 척추염 및 그 관련 질환의 치료와 외상에 관련된 수술 후의 진통 및 소염에 광범위하게 사용될 수 있으며, 특히 어린이를 주 복용 대상으로 하는 시럽제의 조성물로 매우 유용하다.
Description
본 발명은 안정성이 개선된 덱시부프로펜 ((S)-이부프로펜)을 함유하는 시럽제 조성물 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
이부프로펜은 프로피온산계 비스테로이드성 소염진통제의 대표적인 약물로서, 시클로옥시게나제의 활성을 저해하여 프로스타글란딘의 생합성을 억제하여 강력한 소염 진통 작용을 나타내므로, 류마티스성 관절염, 관절통, 건염, 통풍, 강직성 척추염 및 그 관련 질환의 치료와 외상에 관련된 수술 후의 진통 및 소염에 광범위하게 사용되고 있다.
이부프로펜은 광학 활성체인 (S), (R)체가 동일한 비율로 구성된 라세미체로 존재한다. 이중 (R)체는 약효가 없으며, (S)체만이 약효를 나타낸다. 따라서, 약리 활성을 띠는 광학 활성체 (S)-이부프로펜만으로 구성된 제제는 상대적으로 적은 복용량으로 큰 약리 효과를 기대할 수 있을 뿐 아니라, 약리학적으로 불활성한 (R)체 에 의한 잠재적인 부작용에 대한 우려를 완전히 배제할 수 있다.
지금까지 다양한 형태로 덱시부프로펜을 함유한 시럽제의 제조가 시도되었다. 예를 들어, 대한민국 특허 공개 제 2004-51826호에는 가소제로 농글리세린과 폴리옥실 40 경화 피마자유를 이용하여 덱시부프로펜을 가용화시키고 감미제를 첨가하여 자극적인 맛을 어느 정도 은폐함으로써 시럽제를 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 어린이를 주 복용 대상으로 하는 시럽제의 경우에는 복용 상의 편이를 위해 맛 개선, 및 층분리 또는 침전 방지 등의 안정성 향상이 요구되어져 왔다.
따라서, 본 발명의 목적은, 안전성, 안정성, 약효의 균질성, 질감 및 맛이 개선된 덱시부프로펜을 함유하는 약학 조성물 및 그 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은, 활성 성분으로 덱시부프로펜 ((S)-이부프로펜)을 포함하는 덱시부프로펜 시럽제 조성물에 있어서, 상기 덱시부프로펜의 평균 입자 크기는 10 내지 300 ㎛이고, 글리세린을 포함하지 않으며, 500 내지 3,000 cps의 점도 및 pH 3.0 내지 6.0을 갖는 덱시부프로펜 시럽제 조성물을 제공한다.
이하에서 본 발명의 시럽제 조성물의 구성 성분에 대해 상세하게 설명한다.
본 발명에서는 활성 성분으로서 덱시부프로펜을 포함하며, 부형제로서 점도 조절제, 감미제, 현탁화제, 유화제, pH 조절제, 보존제, 착색제, 착향제 및 용제 등을 임의로 포함하는 시럽제 조성물을 제공한다.
(1) 활성 성분
본 발명의 조성물에서 활성 성분인 덱시부프로펜은 시럽제 조성물의 총부피를 기준으로 0.01 내지 10.0 w/v％, 바람직하게는 0.7 내지 5.0 w/v％의 양으로 포함된다. 또한, 덱시부프로펜의 침전을 방지하고 복용 후 입안에서 느껴지는 덱시부프로펜의 입자감을 최소화하기 위해, 덱시부프로펜의 평균 입자 크기는 10 내지 300 ㎛인 것이 바람직하다.
(2) 점도 조절제
본 발명에서 시럽제 조성물의 점도를 500 내지 3,000 cps 범위로 조절하기 위한 점도 조절제로서는, 한천, 소디움 알지네이트, 포비돈, 폴리에틸렌글리콜, 하이드록시에틸렌셀룰로스 및 디-소르비톨액 중에서 선택된 어느 하나 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 상기 점도 조절제를 사용하면 덱시부프로펜 시럽제의 층분리를 억제할 수 있고, 여러 번으로 나누어 복용하는 복용상의 특성을 고려하여 적절한 흐름성을 갖는 시럽제를 제공할 수 있다. 점도 조절제는 시럽제 조성물의 총부피를 기준으로 0.01 내지 40.0 w/v％, 바람직하게는 0.1 내지 30.0 w/v％의 양 으로 사용할 수 있다.
(3) 감미제
본 발명에서는 어린이를 주 복용 대상으로 하는 덱시부프로펜 시럽제의 특성을 고려하여 감미제로서, 백당, 고과당, 스테비오사이드 및 디포타슘글리시르히지네이트 중에서 선택되는 어느 하나 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 감미제는 시럽제 조성물의 총부피를 기준으로 0.1 내지 80.0 w/v％, 바람직하게는 0.1 내지 70.0 w/v％의 양으로 사용할 수 있다.
(4) 현탁화제
본 발명에서는 현탁화제로서, 카올린, 잔탄검 및 한천 중에서 선택되는 어느 하나 또는 이들의 혼합물을 사용하여 활성 성분인 덱시부프로펜이 균질하게 시럽제에 현탁되도록 할 수 있다. 현탁화제는 시럽제 조성물의 총부피를 기준으로 0.01 내지 10.0 w/v％, 바람직하게는 0.2 내지 5.0 w/v％의 양으로 사용할 수 있다.
(5) 유화제
본 발명에서는 유화제로서, 폴리소르베이트류에서 선택되는 어느 하나 또는 이들의 혼합물을 이용하여 주성분과 현탁화제를 유화시킬 수 있다. 유화제는 시럽제 조성물의 총부피를 기준으로 0.01 내지 5.0 w/v％, 바람직하게는 0.05 내지 3.0 w/v％의 양으로 사용할 수 있다.
(6) pH 조절제
본 발명에서는 pH 조절제로서 구연산, 구연산나트륨 또는 이들의 혼합물을 사용하여 시럽제의 pH를 3.0 내지 6.0으로 조절함으로써 덱시부프로펜 시럽제의 쓴맛과 떫은 끝 맛을 개선할 수 있다. pH 조절제는 시럽제 조성물의 총부피를 기준으로 0.01 내지 5.0 w/v％, 바람직하게는 0.1 내지 1.0 w/v％의 양으로 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 시럽제는 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산프로필 및 안식향산나트륨 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 보존제, 착색제, 착향제 또는 용제 등의 약제학적으로 허용되는 기타 첨가제들을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 덱시부프로펜을 활성 성분으로 함유하는 약학 조성물은,
a) 정제수에 감미제의 일부 및 점도 조절제를 분산하여 넣은 후, 교반하면서 80 내지 90 ℃로 가온하여 1 내지 6시간 동안 용해시킨 후, 보존제를 첨가하고 교반하면서 용해시키는 단계;
b) 단계 a)의 용액을 75 내지 85 ℃로 유지하면서 잔량의 감미제를 가하여 투명하게 용해시킨 후, 감미제, 점도 조절제, pH 조절제를 각각 첨가하여 완전히 용해시키는 단계;
c) 단계 b)의 용액에 냉각수를 첨가하면서 25 내지 29 ℃까지 냉각시키는 단 계;
d) 정제수에 착색제와 유화제를 넣어 혼합하면서 유화시킨 용액에, 덱시부프로펜과 현탁화제를 분산 혼합한 용액을 넣어 0.5 내지 6시간 동안 현탁시키는 단계;
e) 단계 c)에서 얻은 용액을 단계 d)에서 얻은 용액에 가하면서 분산시키고 착향제를 첨가한 후, 균질하게 혼합하는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다.
상기 제조 방법에 사용된 각 구성 성분 및 함량 등은 상기에서 시럽제 조성물과 관련하여 기재한 바와 같다.
유효 성분으로서 덱시부프로펜을 포함하는 본 발명의 시럽제의 통상적인 경구 투여 방법은 소아의 경우, 하기 표 1의 1회 용량을 1일 3 내지 4회 경구 투여 할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
제조예: 시럽제의 제조
1) 조제 탱크에 정제수를 넣고, 여기에 일부 (27.5 w/v％)의 백당 및 한천을 분산시킨 후, 85 내지 90 ℃로 가온하면서 약 3시간 동안 교반하여 용해시켰다.
2) 단계 1)의 용액에 보존제로서 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산프로필 및 안식향산나트륨을 가하고 교반하면서 용해시켰다.
3) 단계 2)의 용액을 75 내지 85 ℃로 유지하면서 잔량의 백당을 가하고 투명해질 때까지 용해시켰다.
4) 단계 3)의 용액의 온도를 70 ℃로 유지하면서 고과당 (두산 콘프로덕츠 코리아), 디-소르비톨액 (70％, 로퀘뜨 (Roqquette)), 구연산 및 구연산나트륨을 넣어 완전히 용해시켰다.
5) 정제수에 타르 색소 (보락 (주))와 폴리소르베이트 80 (유니크마 랩 (Uniquma LAB))을 넣고 혼합하면서 유화시켰다.
6) 덱시부프로펜과 카올린을 분산 혼합한 후, 단계 5)의 용액에 넣고 약 3시간 정도 현탁시켰다.
7) 단계 4)의 용액을 소량 (약 1.0 w/v％)의 냉각수를 첨가하면서 25 내지 29 ℃까지 냉각시킨 후, 단계 6)의 용액에 가하면서 분산시키고 라임 에센스 (한미향료)를 첨가하였다.
8) 정제수로 표선을 맞추고 균질하게 혼합하였다.
실시예 1 및 비교예 1 내지 3
하기 표 2의 조성을 가지며 덱시부프로펜의 안정성을 떨어뜨리는 주된 원인 중 하나로 밝혀진 글리세린을 포함하지 않는 덱시부프로펜 시럽을 제조예의 방법에 따라 제조하였다 (실시예 1).
아울러, 점도 조절제로서 글리세린 5.0, 10.0, 및 20.0 g을 상기 제조예의 단계 4)에서 고과당 및 디-소르비톨액과 함께 각각 첨가한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 덱시부프로펜 시럽제를 제조하였다 (비교예 1 내지 3).
실험예 1: 글리세린의 양에 따른 덱시부프로펜의 안정성
실시예 1 및 비교예 1 내지 3에서 제조된 덱시부프로펜 조성물의 안정성을 비교하기 위해, 식품 의약품 안정청 고시 제 2000-7호의 기준에 따라 가속 시험 조 건 (40 ℃ 및 상대습도 75 ％)에서 아래의 분석법으로 분해 산물 시험을 실시하여 시간에 따른 분해 산물의 생성 비율을 조사하였다.
[분석법: 액체 크로마토그라피법]
컬럼 - 옥타데실실릴화한 실리카겔이 충진된 스테인레스 컬럼 (내경: 4.6㎜, 길이: 150 ㎜, 충진 입자의 크기: 5 ㎛, Inertsil ODS-2, GL Science Inc, 일본)
이동상 - 아세토니트릴: 물: 인산 (600: 400: 0.5 (v/v))
주입량 - 10 ㎕
유속 - 1.2 ㎖/분
검출기 - 자외부흡광광도계 (파장 214 ㎚, L-7400, 히타치, 일본)
활성 성분인 덱시부프로펜의 분해 산물로는 2-(4-이소부틸 페닐)-프로피온산 메틸 에스테르가 0.3 중량％ 이하로 생성되는 것으로 규정되어 있으며, 이의 상대 피크 유지 시간 (retention time)은 2.65분이다. 또한, 미지의 분해 산물도 각각 0.3 중량％ 이하로 생성되는 것으로 규정되어 있다.
상기 분해 산물 시험의 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
상기 표 3에 나타난 것과 같이, 글리세린을 넣은 비교예 1 내지 3의 덱시부프로펜 시럽에서는 미지의 분해 산물이 시간 경과 및 글리세린의 함량 증가에 따라 큰 폭으로 증가한 반면, 글리세린을 포함하지 않은 실시예 1의 덱시부프로펜 시럽에서는 미지의 분해 산물이 전혀 생성되지 않았으므로 제제의 안정성이 높고 매우 안전함을 확인할 수 있다.
실시예 2 내지 5 및 비교예 4 및 5
평균 입자 크기가 각각 10, 50, 100 및 300 ㎛ (실시예 2 내지 5); 및 400 및 500 ㎛ (비교예 4 및 5)인 덱시부프로펜을 활성 성분으로 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법 및 조성으로 덱시부프로펜 시럽을 각각 제조하였다.
실험예 2: 덱시부프로펜 평균 입자 크기에 따른 덱시부프로펜 시럽제의 성상 비교
상기 실시예 2 내지 5 및 비교예 4 및 5에서 제조한 덱시부프로펜 시럽제를 원심분리 (2,000 rpm, 20분)하여 주성분 입자 크기에 따른 침전 발생 정도를 측정하였고, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
또한, 임의적으로 모집된 성인 남녀 각각 10 명을 대상으로 하여 실시예 2 내지 5 및 비교예 4 및 5에서 제조된 덱시부프로펜 시럽을 경구 투여한 후, 입안에서 느껴지는 거친 정도를 조사하였고, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
경구 투여 후 거친 정도의 기준은 다음과 같다.
- : 입안에서 입자로 인한 질감을 느낄 수 없음.
+ : 입안에서 어느 정도의 입자감을 느낄 수 있으나 큰 거부감을 나타내지는 않음.
++ : 입안에서 약간 꺼끌한 정도를 느낌.
+++ : 입안에서 매우 심하게 꺼끌한 정도를 느낌.
상기 표 4에 나타난 바와 같이, 덱시부프로펜의 평균 입자 크기가 400 ㎛ 이상인 경우에는 침전물이 많이 생성되는 것을 알 수 있었다. 이는 현탁 시럽제라는 제제의 특성상 침전으로 인한 경구 제품의 균질성이 문제될 수 있고, 경구 투여 후에 매우 심하게 꺼끌함을 느끼게 되므로 바람직하지 않음을 알 수 있다.
비교예 6 내지 8
점도 조절제로 사용된 한천의 양을 각각 0.15, 0.45 및 0.60 g으로 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 조성 및 방법으로 덱시부프로펜 시럽을 제조하였다.
실험예 3: 덱시부프로펜 시럽제의 점도에 따른 성상 비교
상기 실시예 1 및 비교예 6 내지 8에서 제조된 덱시부프로펜 시럽제의 점도를 점도계 (Brookfield viscometer, USA/ LV model, No. 2 spindle, 12 rpm)를 사 용하여 측정하였다. 또한, 상기 조성물들을 원심분리 (2,000 rpm, 20분. MF 550, 한일과학산업)하여 상등액의 층분리를 관찰하였고, 상대적인 흐름성을 45°기울기, 길이 10 ㎝인 경사면에 시럽제 1 ㎖를 투입하여 바닥에 닿는 시간을 측정하는 방법으로 비교하여 하기 표 5에 나타내었다.
상기 표 5에 나타난 바와 같이, 시럽제의 점도가 지나치게 낮으면 층분리가 많이 일어나고, 점도가 높은 경우 유아들이 여러 번으로 나누어 복용하는 시럽제의 특성상 복용에 불편을 야기할 수 있다.
실시예 6
pH가 3.0이 되도록 구연산 0.03 w/v％를 첨가한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 조성 및 방법으로 덱시부프로펜 시럽을 제조하였다.
실시예 7 내지 9 및 비교예 9 내지 11
pH가 각각 4.0, 5.0 및 6.0 (실시예 7 내지 9); 및 7.0, 8.0 및 9.0 (비교예 9 내지 11)이 되도록 상기 실시예 1에서 제조한 시럽에 0.1 N NaOH를 첨가한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 조성 및 방법으로 덱시부프로펜 시럽을 제조하였다.
실험예 4: 덱시부프로펜 시럽제의 pH에 따른 맛 비교
실시예 6 내지 9 및 비교예 9 내지 11에서 제조된 덱시부프로펜 시럽제를 20대 또는 30대의 성인 남녀 각각 10명의 집단에게 투여한 후, 맛을 비교 평가하였다. 맛의 평가 결과는 하기 표 6에 나타내었으며, 맛의 평가 기준은 다음과 같다.
A : 맛이 달고, 맛있음.
B : 맛이 달지만, 마지막에 미세하게 떫은 맛이 느껴짐.
C : 맛이 약간 쓰거나 마지막에 떫은 맛이 느껴짐.
D : 맛이 매우 쓰거나 떫은 맛이 강하게 느껴짐.
상기 표 6에 나타난 바와 같이, pH 3.0 내지 6.0 사이의 덱시부프로펜 시럽은 85 ％ 이상이 복용하기 용이한 맛 (A 및 B)으로 평가한 반면, pH 7.0 이상의 덱시부프로펜 시럽에서는 쓴맛이나 떫은 맛을 감지한다고 확인되었다.
실시예 10 내지 21
하기 표 7 내지 9에 기재된 조성을 갖는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 조성 및 방법으로 다양한 시럽제 조성물을 제조하였다.
실험예 5: 덱시부프로펜 시럽제의 조성에 따른 성상 비교
본 발명의 조성에 따라 각각 제조된 실시예 10 내지 21의 시럽제의 점도, 상등액 층분리 및 흐름성을 비교하고 하기 표 10에 나타내었다.
상기 표 10에 나타난 바와 같이, 본 발명의 조성에 따르면 적당한 점도를 유지하여 흐름성이 좋으면서도 층분리가 일어나지 않는 우수한 시럽제를 제조할 수 있음을 알 수 있다.
본 발명의 덱시부프로펜 시럽제 조성물은 안전성, 안정성, 약효의 균질성, 질감 및 맛이 개선되어 류마티스성 관절염, 관절통, 건염, 통풍, 강직성 척추염 및 그 관련 질환의 치료와 외상에 관련된 수술 후의 진통 및 소염에 광범위하게 사용될 수 있다.
Claims (10)
- 활성 성분으로 덱시부프로펜 ((S)-이부프로펜)을 포함하는 덱시부프로펜 시럽제 조성물에 있어서, 상기 덱시부프로펜의 평균 입자 크기는 10 내지 300 ㎛이고, 글리세린을 포함하지 않으며, 500 내지 3,000 cps의 점도 및 pH 3.0 내지 6.0을 갖는 것을 특징으로 하는 덱시부프로펜 시럽제 조성물.
- 제 1 항에 있어서,점도 조절제, 감미제, 현탁화제, 유화제, pH 조절제 및 보존제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 2 항에 있어서,조성물의 총부피를 기준으로 0.1 내지 10.0 w/v％의 활성 성분, 0.01 내지 40.0 w/v％의 점도 조절제, 0.1 내지 80.0 w/v％의 감미제, 0.01 내지 10.0 w/v％의 현탁화제, 0.01 내지 5.0 w/v％의 유화제 및 0.01 내지 5.0 w/v％의 pH 조절제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 2 항에 있어서,점도 조절제가 디-소르비톨액, 한천, 소디움 알지네이트, 포비돈, 폴리에틸렌글리콜, 하이드록시에틸렌셀룰로스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 2 항에 있어서,감미제가 백당, 고과당, 스테비오사이드, 디포타슘글리시르히지네이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 2 항에 있어서,현탁화제가 라이트 카올린, 잔탄검, 한천 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 2 항에 있어서,유화제가 폴리소르베이트류임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 2 항에 있어서,pH 조절제가 구연산, 구연산나트륨 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 2 항에 있어서,파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산프로필 및 안식향산나트륨 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 보존제, 착향제, 착색제 또는 용제를 추가로 포 함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- a) 정제수에 감미제의 일부 및 점도 조절제를 분산하여 넣은 후, 교반하면서 80 내지 90 ℃로 가온하여 1 내지 6시간 동안 용해시킨 후, 보존제를 첨가하고 교반하면서 용해시키는 단계;b) 단계 a)의 용액을 75 내지 85 ℃로 유지하면서 잔량의 감미제를 가하여 투명하게 용해시킨 후, 감미제, 점도 조절제, pH 조절제를 각각 첨가하여 완전히 용해시키는 단계;c) 단계 b)의 용액에 냉각수를 첨가하면서 25 내지 29 ℃까지 냉각시키는 단계;d) 정제수에 착색제와 유화제를 넣어 혼합하면서 유화시킨 용액에, 덱시부프로펜과 현탁화제를 분산 혼합한 용액을 넣어 0.5 내지 6시간 동안 현탁시키는 단계;e) 단계 c)에서 얻은 용액을 단계 d)에서 얻은 용액에 가하면서 분산시키고 착향제를 첨가한 후, 균질하게 혼합하는 단계를 포함하는, 제 1 항의 시럽제 조성물의 제조 방법.
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