ES2949137T3 - Composición a base de coq10 campo de la invención - Google Patents

Abstract

Composición ternaria de CoQ10, uno o más vehículos anfifílicos basados en hidroxipropilcelulosa (HPC) específicos y uno o más adyuvantes seleccionados del grupo de ésteres de sacarosa. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composición a base de coq10 campo de la invención

[0001] Las formas de realización descritas en este documento se refieren a una composición a base de Coenzima Q10 (CoQ10 o simplemente Q10), también conocida como ubiquinona, ubidecarenona o, en su forma reducida, ubiquinol, particularmente, pero no solo, para uso en el campo nutricional, dietético, cosmético, terapéutico, farmacéutico y/o veterinario.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0002] Se sabe que la CoQ10 -sustancia liposoluble- se ha introducido en la práctica clínica en Japón para pacientes con trastornos cardíacos y, además, actualmente se utiliza para una amplia gama de trastornos y patologías. Por ejemplo, la CoQ10 en combinación con estatinas mejora el perfil hematoquímico (niveles de colesterol, HDL y óxido nítrico), en las miopatías mitocondriales mejora el cuadro clínico, normalizando los niveles de lactato y creatina quinasa, en las enfermedades neurodegenerativas mostró resultados alentadores sobre parámetros bioquímicos de la enfermedad de Parkinson y, por último, en pacientes que sufren a menudo de migraña, reduce la frecuencia de los ataques y los días con dolor de cabeza y náuseas. Además, la CoQ10 puede ser útil en asociación con las terapias convencionales, ya que, debido a su papel metabólico, puede influir positivamente en la progresión de muchas enfermedades o puede prevenir su aparición. Por ejemplo, las propiedades antioxidantes de la CoQ10 en los trastornos cardiovasculares pueden llegar a ser cruciales para bloquear la acción de los radicales libres, que son los responsables de las disfunciones en el tejido endotelial.

[0003] Existen varias técnicas para proporcionar formulaciones de CoQ10 como formas administrables por vía oral. Por ejemplo, los siguientes artículos científicos están disponibles "Emulsification of coenzyme Q10 using gum arabic increases bioavailability in rats and human and improve food processing suitability" en J. Nutr. ciencia Vitaminol. 56, 41-47, 2010 y "Improvement of the oral bioavailability of coenzyme Q10 by emulsification with fats and emulsifiers used in the food industry" LWTFood Science and Technology 42 (2009) 385-390.

[0004] En Onoue et al. ("Novel solid self-emulsifying drug delivery system of coenzyme Q10 with improved photochemical and pharmacokinetic behaviour", European Journal of Pharmaceutical Sciences 46 (2012) 492-499), un sistema de transporte y administración de fármacos del tipo sólido autoemulsionante (SEDDS) es descrito. En particular, se seca por atomización una emulsión preformada que contiene CoQ10, como ingrediente activo liposoluble, MCT (triglicéridos de cadena media), como fase oleosa, éster de sacarosa de ácidos grasos como agente tensioactivo e hidroxipropilcelulosa (HPC), como vehículo sólido. En particular, la emulsión de partida se prepara presolubilizando CoQ10 (5 g), MCT (5 g) y éster de sacarosa (40 g) en etanol (500 ml) y emulsionando esta solución con HPC (50 g) disueltos en agua (1.500 mililitros). Dicha suspensión líquida se atomiza en gotas de aspersión, obteniendo así un sistema CoQ10/s-SEDDS, en donde la morfología macroscópica es la de partículas esféricas agregadas, en las que la CoQ10 está presente predominantemente en forma de partículas dispersas y plaquetas, con un tamaño de alrededor de 5 a 50 micrómetros.

[0005] En este campo también están disponibles las siguientes solicitudes de patentes: EP-A-1782803, GB-A-2402334, US-A-2007/202166, US-A-2008/248013, US-A-2009/054530, US-A-2009/186009, WO-A-02/067864, WO-A-98/03170, WOA-2007/086689 y CN-A-101940564 o CN-A-101172102. En particular, el documento EP-A-1782803 menciona una composición líquida que contiene coenzima Q10 que comprende 1-50% en peso de coenzima Q10, 0,01-10% en peso de glicerina, 4-30% en peso de una sustancia soluble en agua y 40-94% en peso de agua, que se obtiene dispersando y emulsionando la coenzima Q10 en un líquido acuoso que contiene una sustancia soluble en agua consistente en octenilsuccinato, almidón y dextrina, y glicerina (ver reivindicación 1).

[0006] Sin embargo, para las formulaciones anteriores, los perfiles de solución nunca se han informado debido a su naturaleza oleosa y poca hidrosolubilidad o debido a la ausencia de un medio de disolución adecuado. Además, tales enfoques dan como resultado procedimientos largos y costosos, que a menudo requieren el uso de disolventes o mezclas de disolventes, que deben eliminarse para obtener un sistema sólido y pueden quedar trazas en el producto final. Como alternativa, tales procedimientos pueden requerir el uso de altas temperaturas, lo que puede generar el riesgo de degradar el producto final.

[0007] Finalmente, en muchos de estos procedimientos es necesario usar más de tres componentes para obtener el resultado deseado o altas concentraciones de tensioactivos o vehículos, que limitan el contenido de CoQ10 a niveles muy bajos.

[0008] En un intento de resolver los problemas técnicos relacionados con la preparación de composiciones en forma de polvos finos que comprenden principios activos sustancialmente poco solubles en agua y disolventes orgánicos, se ha descrito un proceso de trituración conjunta en seco en la solicitud de patente internacional WO-A-03/097012 (WO'012), donde un ingrediente activo se incluye en un vehículo hidrofílico o hidrofóbico, dependiendo de las características físicoquímicas del ingrediente activo, en presencia de una sustancia auxiliar de molienda conjunta, que permite una drástica reducción del tiempo de co-molienda con indiscutibles ventajas para la estabilidad del principio activo.

[0009] La solicitud de patente internacional WO-A-07/009997 (WO'997) describe la aplicación de dicha técnica a agentes antioxidantes, incluyendo CoQ10 para obtener composiciones en forma de polvo fino fácilmente dispersables y posiblemente solubles en agua, que han demostrado aumento significativo del poder antioxidante para la misma concentración de ingrediente activo en solución.

[0010] La solicitud de patente internacional WO-A-2013/080028 (WO'028) describe una composición a base de ubidecarenona, consistente en CoQ10, uno o más vehículos específicos seleccionados del grupo de maltodextrinas y uno o más agentes adyuvantes seleccionados del grupo de ésteres de sacarosa. En el documento WO'028 también se informan ejemplos de composiciones a base de ubidecarenona, que consisten en CoQ10, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y uno o más agentes adyuvantes seleccionados del grupo de los ésteres de sacarosa. Sin embargo, dichas composiciones se describen en el documento WO'028 como de menor rendimiento que las que contienen maltodextrinas debido a su menor solubilidad y la capacidad gelificante del vehículo hidroxipropilmetilcelulosa.

[0011] S. Onoue et al. (Eur J Pharm Sci., 53, p. 118-25, 02 de marzo de 2014) mencionan un estudio destinado a desarrollar una dispersión sólida nanocristalina (CSD) de coenzima Q10 (CoQ10) utilizando un sistema de molienda húmeda en frío (CWM) para mejorar la disolución y las propiedades biofarmacéuticas de la CoQ10. La aplicación del sistema CWM a CoQ10 condujo a una formulación CSD (CoQ10/CWM) con un diámetro medio de CoQ10 de aprox. 129 nm, que mostró una disolución acuosa mejorada con respecto a la CoQ10 cristalina. La biodisponibilidad oral y los efectos hepatoprotectores de las muestras de CoQ10/CWM dosificadas por vía oral también se probaron en ratas después de la administración oral de CoQ10/CWM (100 mg CoQ10/kg) en ratas y mostraron buenos resultados. La dispersión sólida cristalina (CSD) según dicho estudio se prepara suspendiendo CoQ10 en una solución de etanol o agua destilada que contiene hidroxipropilcelulosa (consulte la página 119, columna izquierda, último párrafo) y luego se reduce a tamaño nanométrico ("nanodimensionado") por dos -etapa de atomización. A continuación, la suspensión resultante se seca para eliminar el disolvente con un proceso de liofilización de 24 horas.

[0012] Por lo tanto, existe en el campo la necesidad constante de proporcionar una composición basada en CoQ10 junto con su método de preparación, que, por un lado, podría mejorar la solubilidad y disolución de CoQ10, y por otro lado podría prepararse en una forma eficiente, rápida y económica. Existe, por tanto, la necesidad de mejorar una composición a base de CoQ10, que podría superar al menos una de las desventajas del estado de la técnica. En particular, un propósito de la presente invención es proporcionar una nueva composición a base de CoQ10 y desarrollar un método para su preparación, que permita obtener una alta solubilidad y disolución de CoQ10.

[0015] Para obviar los inconvenientes del estado de la técnica y para obtener estas y otras ventajas, el solicitante ahora ha considerado, implementado y probado la presente invención.

[0016] A menos que se indique lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí y en lo sucesivo tienen el mismo significado comúnmente entendido por un experto en la materia, a la que pertenece la presente invención. Incluso si se pueden utilizar métodos y materiales similares o equivalentes a los aquí descritos en la práctica o en las pruebas de la presente invención, los materiales y métodos de aquí en adelante se describen como ejemplos. Los materiales, métodos y ejemplos tienen fines puramente ilustrativos y no deben interpretarse de manera limitativa.

[0017] La palabra "comprender" y variantes de la palabra, como "comprende" y "que comprende" se utilizan aquí para indicar la inclusión de un todo claramente expresado o todos claramente expresados, pero no la exclusión de cualquier otro todo o cualquier otro todo, a menos que en el contexto o en el uso se requiera una interpretación exclusiva de la palabra.

[0018] La palabra "consistir" y las variantes de la palabra, como "consiste" y "que consiste" se utilizan aquí para indicar la inclusión de un todo claramente expresado o todos claramente expresados y la exclusión de cualquier otro todo o cualquier otro totalidades.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

[0019] La presente invención se expone y caracteriza en las reivindicaciones independientes, mientras que las reivindicaciones dependientes describen otras características de la presente invención o variantes de la forma de realización principal.

[0020] Según algunas formas de realización, se proporciona una composición ternaria. Según una forma de realización, la composición ternaria antes mencionada consiste en CoQ10, uno o más vehículos anfifílicos basados en hidroxipropilcelulosa (HPC) específicos y uno o más adyuvantes seleccionados del grupo de los ésteres de sacarosa.

[0021] Según una forma de realización, dicha composición ternaria es para uso en uno o más de los siguientes campos: nutricional, dietético, cosmético, terapéutico, farmacéutico y/o veterinario.

[0022] Según formas de realización, se describe un método para la preparación de una composición ternaria. Según una forma de realización, el método proporciona exclusivamente el uso de CoQ10, uno o más vehículos anfifílicos basados en hidroxipropilcelulosa específicos y uno o más adyuvantes seleccionados del grupo de ésteres de sacarosa.

[0023] Según una forma de realización, el método proporciona la trituración conjunta de dicha CoQ10, uno o más vehículos anfifílicos basados en hidroxipropilcelulosa específicos y uno o más adyuvantes seleccionados del grupo de ésteres de sacarosa.

[0024] De acuerdo con una forma de realización, el método proporciona someter a trituración conjunta en seco, preferiblemente trituración conjunta al mismo tiempo, CoQ10, uno o más vehículos anfifílicos basados en hidroxipropilcelulosa específicos y uno o más adyuvantes seleccionados del grupo de ésteres de sacarosa.

[0025] De acuerdo con otra forma de realización, el método proporciona una técnica seleccionada de extrusión, granulación, amasado, secado por aspersión para el procesamiento de dicha CoQ10, uno o más vehículos anfifílicos basados en hidroxipropilcelulosa específicos y uno o más adyuvantes seleccionados del grupo de ésteres de sacarosa.

[0026] Estos y otros aspectos, características y ventajas de la presente descripción se entenderán mejor con referencia a la siguiente descripción, dibujos y reivindicaciones adjuntas. Los dibujos, que se incorporan y forman parte de la presente invención, ilustran algunas formas de realización del presente objeto y, junto con la descripción, pretenden mostrar los principios de la descripción.

[0027] Los diversos aspectos y características descritos en esta descripción pueden aplicarse individualmente, cuando sea posible. Estos aspectos individuales, tales como aspectos y características presentes en la descripción o en las reivindicaciones dependientes adjuntas, pueden ser objeto de solicitudes fraccionarias.

[0028] Se observa que cualquier aspecto o característica ya conocida durante el procedimiento de patentamiento no debe ser reivindicada y ser objeto de un descargo de responsabilidad.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

[0029] Ahora se hace referencia en detalle a las diversas formas de realización de la invención, uno o más ejemplos de los cuales se describen a continuación. Cada ejemplo se proporciona a modo de ilustración de la invención y no pretende ser una limitación de la misma. Por ejemplo, las características ilustradas y descritas como parte de una forma de realización pueden adoptarse en, o en asociación con, otras formas de realización para producir una forma de realización adicional. Se entiende que la presente invención incluirá tales modificaciones y variaciones.

[0030] Todas las mediciones se realizan, a menos que se indique lo contrario, a 25°C y presión atmosférica. Todas las temperaturas, a menos que se indique lo contrario, se expresan en grados Celsius.

[0031] Todos los porcentajes y relaciones citados se refieren al peso de la composición total (p/p), a menos que se indique lo contrario.

[0032] Todos los rangos porcentuales enumerados en este documento se proporcionan con la condición de que la suma con respecto al total sea 100%, a menos que se indique lo contrario.

[0033] Todos los rangos informados aquí incluyen extremos, incluidos aquellos que muestran un rango "entre" dos valores, a menos que se indique lo contrario.

[0034] También se incluyen en la presente descripción los intervalos que resultan de la superposición o unión de dos o más intervalos descritos, salvo que se indique lo contrario.

[0035] También se incluyen en la presente descripción los intervalos que pueden resultar de la combinación de dos o más valores de puntos descritos, a menos que se indique lo contrario.

[0036] Términos como "aproximadamente", "generalmente", "sustancialmente" y similares deben entenderse en su capacidad de cambiar una palabra o valor que no es absoluto, pero que no se informa en el estado de la técnica. Dichos términos estarán definidos por las circunstancias específicas y los términos que pretendan cambiar de acuerdo con el significado común de esos términos en el campo. Cubrirán al menos el grado de error experimental esperado, el error técnico y el error del instrumento para una técnica determinada utilizada para medir un valor. A menos que se indique lo contrario, en esta descripción, los términos "un", "una", "uno" se considerarán inclusivos de las formas plurales, a menos que el contexto sugiera lo contrario.

[0037] De acuerdo con la presente descripción, las formas de realización se relacionan con una composición ternaria que consta de CoQ10, uno o más vehículos anfifílicos basados en hidroxipropilcelulosa específicos y uno o más adyuvantes seleccionados del grupo de ésteres de sacarosa, donde dicha composición ternaria se obtiene por secado co-molienda de sus componentes.

[0038] Se observa que, a continuación, se hará referencia a la coenzima Q10, o CoQ10, o incluso más brevemente Q10, también conocida como ubiquinona, ubidecarenona o como su forma reducida, es decir, ubiquinol.

[0039] Por lo tanto, en posibles formas de realización, combinadas con todas las formas de realización aquí descritas, se puede prever que, en lugar de la ubidecarenona o la ubiquinona, se pueda utilizar la forma reducida, denominada ubiquinol.

[0040] En lo sucesivo, en aras de la brevedad, se puede hacer referencia al término "HPC" que indica en general un vehículo anfifílico basado en hidroxipropilcelulosa.

[0041] Además, de acuerdo con la presente descripción, siendo esta definición válida para todas las formas de realización aquí descritas, con el término éster de sacarosa se entiende un éster de sacarosa y un ácido orgánico avanzado, normalmente en forma de polvos blancos inodoros e insípidos. Normalmente, el éster de sacarosa puede tener propiedades emulsionantes.

[0042] Las posibles formas de realización, que se pueden combinar con todas las formas de realización descritas en el presente documento, pueden referirse a una composición ternaria que consta de CoQ10 en forma reducida, es decir, ubiquinol, uno o más vehículos anfifílicos basados en hidroxipropilcelulosa específicos y uno o más adyuvantes seleccionados del grupo de ésteres de sacarosa.

[0043] El solicitante ha encontrado que la composición ternaria de la presente invención, y en particular la CoQ10 contenida en ella, presenta un notable aumento de solubilidad con respecto a la composición obtenida según la técnica conocida. En otras palabras, se encontró que en la composición ternaria de la presente invención, la CoQ10 se vuelve más soluble en agua; por lo tanto, la CoQ10 es más absorbible, mejorando así, en consecuencia, a la misma dosis, su disponibilidad en el organismo.

[0044] En posibles formas de realización, combinables con todas las formas de realización aquí descritas, la composición ternaria puede aportar un porcentaje en peso de CoQ10 entre el 10% y el 60%, en particular entre el 10% y el 55%, más en particular entre el 25% y el 50%., más en particular entre el 30% y el 40%.

[0045] En posibles formas de realización, combinables con todas las formas de realización descritas en el presente documento, la composición ternaria puede proporcionar un porcentaje en peso de uno o más vehículos anfifílicos basados en HPC específicos entre 10% y 80%, en particular entre 20% y 70%, más en particular entre 30% y 60%, igualmente más particularmente entre 40% y 50%.

[0046] En posibles formas de realización, combinables con todas las formas de realización descritas en el presente documento, la composición ternaria puede proporcionar un porcentaje en peso de uno o más adyuvantes seleccionados del grupo de los ésteres de sacarosa de entre el 10 % y el 40 %, en particular entre el 20 % y el 30 %.

[0047] En algunas formas de realización, combinables con todas las formas de realización descritas en el presente documento, la relación en peso entre CoQ10 y ésteres de sacarosa en la composición ternaria de acuerdo con la presente descripción puede ser menor o igual a 1, por ejemplo entre 0,5 y 1.

[0048] En formas de realización adicionales, combinables con todas las formas de realización descritas en el presente documento, la relación en peso entre CoQ10 y ésteres de sacarosa en la composición ternaria de acuerdo con la presente descripción puede ser superior o igual a 1, por ejemplo entre 1 y 6.

[0049] En posibles formas de realización, combinables con todas las formas de realización aquí descritas, la composición ternaria puede proporcionar una relación en peso entre CoQ10 y éster de sacarosa de 0,5:1 a 6:1, en particular de 0,5:1 a 5:1, más en particular de 0,5: 1 a 4:1, más particularmente de 0,5:1 a 3:1.

[0050] En posibles formas de realización, combinables con todas las formas de realización aquí descritas, la composición ternaria puede proporcionar una relación en peso entre CoQ10 y éster de sacarosa de 0,75:1 a 6:1, en particular de 0,75:1 a 5:1, más en particularmente de 0,75:1 a 4:1, aún más particularmente de 0,75:1 a 3:1.

[0051] En posibles formas de realización, combinables con todas las formas de realización aquí descritas, la composición ternaria puede proporcionar una relación en peso entre CoQ10 y éster de sacarosa de 1:1 a 6:1, en particular de 1:1 a 5:1, más en particularmente de 1:1 a 4:1, aún más particularmente de 1:1 a 3:1.

[0052] Las formas de realización de acuerdo con la presente descripción pueden proporcionar CoQ10 al 10 %, HPC al 80 % y éster de sacarosa al 10 % en peso. Esta forma de realización específica también se informa aquí como una composición ternaria de CoQ10/HPC/éster de sacarosa 1/8/1, o simplemente 1/8/1, en referencia a la relación peso/peso (p/p).

[0053] Las formas de realización de acuerdo con la presente descripción pueden proporcionar CoQ10 al 15 %, HPC al 70 % y éster de sacarosa al 15 % en peso. Esta forma de realización específica también se informa aquí como una composición ternaria de CoQ10/HPC/éster de sacarosa 1,5/H1,5, o simplemente 1,5/H1,5, haciendo referencia a la relación peso/peso (p/p).

[0054] Las formas de realización de acuerdo con la presente descripción pueden proporcionar CoQ10 al 20 %, HPC al 60 % y éster de sacarosa al 20 % en peso. Esta forma de realización específica también se informa aquí como una composición ternaria de CoQ10/HPC/éster de sacarosa 2/6/2, o simplemente 2/6/2, en referencia a la relación peso/peso (p/p).

[0055] Las formas de realización de acuerdo con la presente descripción pueden proporcionar CoQ10 al 25 %, HPC al 50 % y éster de sacarosa al 25 % en peso. Esta forma de realización específica también se informa aquí como una composición ternaria de CoQ10/HPC/éster de sacarosa 2,5/5/2,5, o simplemente 2,5/5/2,5, en referencia a la relación peso/peso (p/p).

[0056] Las formas de realización de acuerdo con la presente descripción pueden proporcionar CoQ10 al 30 %, HPC al 40 % y éster de sacarosa al 30 % en peso. Esta forma de realización específica también se informa aquí como una composición ternaria de CoQ10/HPC/éster de sacarosa 3/4/3, o simplemente 3/4/3, en referencia a la relación peso/peso (p/p).

[0057] Las formas de realización de acuerdo con la presente descripción pueden proporcionar CoQ10 al 33 %, HPC al 33 % y éster de sacarosa al 33 % en peso. Esta forma de realización específica también se informa aquí como una composición ternaria de CoQ10/HPC/éster de sacarosa 3.3/3.3/3.3, o simplemente 3.3/3.3/3.3, en referencia a la relación peso/peso (p/p). Aquí y en lo sucesivo el valor 33% puede usarse aproximadamente para indicar el valor 33,3%.

[0058] Las formas de realización de acuerdo con la presente descripción pueden proporcionar CoQ10 al 40 %, HPC al 20 % y éster de sacarosa al 40 % en peso. Esta forma de realización específica también se informa aquí como una composición ternaria de CoQ10/HPC/éster de sacarosa 4/2/4, o simplemente 4/2/4, en referencia a la relación peso/peso (p/p).

[0059] Las formas de realización de acuerdo con la presente descripción pueden proporcionar CoQ10 al 50 %, HPC al 10 % y éster de sacarosa al 40 % en peso. Esta forma de realización específica también se informa aquí como una composición ternaria de CoQ10/HPC/éster de sacarosa 5/1/4, o simplemente 5/1/4, en referencia a la relación peso/peso (p/p).

[0060] Las formas de realización de acuerdo con la presente descripción pueden proporcionar CoQ10 al 50 %, HPC al 20 % y éster de sacarosa al 30 % en peso. Esta forma de realización específica también se informa aquí como una composición ternaria de CoQ10/HPC/éster de sacarosa 5/2/3, o simplemente 5/2/3, en referencia a la relación peso/peso (p/p).

[0061] Las formas de realización de acuerdo con la presente descripción pueden proporcionar CoQ10 al 50 %, HPC al 30 % y éster de sacarosa al 20 % en peso. Esta forma de realización específica también se informa aquí como una composición ternaria de CoQ10/HPC/éster de sacarosa 5/3/2, o simplemente 5/3/2, en referencia a la relación peso/peso (p/p).

[0062] Las formas de realización de acuerdo con la presente descripción pueden proporcionar CoQ10 al 50 %, HPC al 40 % y éster de sacarosa al 10 % en peso. Esta forma de realización específica también se informa aquí como una composición ternaria de CoQ10/HPC/éster de sacarosa 5/4/1, o simplemente 5/4/1, en referencia a la relación peso/peso (p/p).

[0063] Las formas de realización de acuerdo con la presente descripción pueden proporcionar CoQ10 al 60 %, HPC al 10 % y éster de sacarosa al 30 % en peso. Esta forma de realización específica también se informa aquí como una composición ternaria de CoQ10/HPC/éster de sacarosa 6/1/3, o simplemente 6/1/3, en referencia a la relación peso/peso (p/p).

[0064] Las formas de realización de acuerdo con la presente descripción pueden proporcionar CoQ10 al 60 %, HPC al 20 % y éster de sacarosa al 20 % en peso. Esta forma de realización específica también se informa aquí como una composición ternaria de CoQ10/HPC/éster de sacarosa 6/2/2, o simplemente 6/2/2, en referencia a la relación peso/peso (p/p).

[0065] Las formas de realización de acuerdo con la presente descripción pueden proporcionar CoQ10 al 60 %, HPC al 30 % y éster de sacarosa al 10 % en peso. Esta forma de realización específica también se informa aquí como una composición ternaria de CoQ10/HPC/éster de sacarosa 6/3/1, o simplemente 6/3/1, en referencia a la relación peso/peso (p/p).

[0066] Las formas de realización descritas en el presente documento pueden proporcionar posibles rangos porcentuales adicionales en peso de CoQ10, HPC y éster de sacarosa incluidos o que se superponen dentro de los rangos mencionados anteriormente.

[0067] En algunas formas de realización, los porcentajes en peso de uno o más vehículos anfifílicos basados en hidroxipropilcelulosa específicos y ésteres de sacarosa en la composición de la presente invención se pueden seleccionar de modo que al aumentar el primero, el segundo podría disminuir.

[0068] En algunas formas de realización, uno o más adyuvantes seleccionados de la clase de ésteres de sacarosa pueden ser uno o más entre monopalmitato de sacarosa, monoestearato de sacarosa, dipalmitato de sacarosa, diestearato de sacarosa, sacarosa alquilada o mezclas de dos o más de ellos.

[0069] Las formas de realización ejemplares, que pueden combinarse con otras formas de realización descritas en el presente documento, pueden proporcionar que uno o más adyuvantes seleccionados de la clase de ésteres de sacarosa sean un éster de sacarosa o una mezcla de ésteres de sacarosa que tengan un valor HLB (equilibrio hidrofílico-lipófilo) entre 14 y 16.

[0070] Las formas de realización de la composición ternaria de acuerdo con la presente descripción, que consisten en los tres componentes o clases de compuestos antes mencionados, proporcionan exclusivamente para los componentes anteriores CoQ10, hidroxipropilcelulosa y éster(es) de sacarosa como componentes principales. sin excluir, sin embargo, en algunas variantes de realización, que la composición de la presente invención pueda estar asociada, ensamblada o mezclada con, componentes auxiliares adicionales, por ejemplo para desarrollar el producto deseado, por ejemplo como suplemento nutricional, para uso farmacéutico, uso terapéutico o veterinario.

[0071] En formas de formas de realización, que pueden combinarse con otras formas de realización descritas en el presente documento, la composición de la presente invención es una composición ternaria única y consta de tres componentes o clases de componentes, a saber, CoQ10, uno o más vehículos anfifílicos basados en hidroxipropilcelulosa específicos. y uno o más adyuvantes seleccionados del grupo de ésteres de sacarosa. Aquí y en lo sucesivo, la expresión composición ternaria significará una composición según la presente invención, que consiste en CoQ10, uno o más vehículos anfifílicos basados en hidroxipropilcelulosa específicos y uno o más adyuvantes seleccionados de la clase de ésteres de sacarosa.

[0072] En aún otras formas de realización, se puede proporcionar una composición ternaria, que incluye CoQ10, uno o más vehículos anfifílicos basados en hidroxipropilcelulosa específicos y uno o más adyuvantes seleccionados de la clase de ésteres de sacarosa.

[0073] En formas de realización, que pueden combinarse con otras formas de realización descritas en el presente documento, la composición de la presente invención consta de CoQ10, uno o más vehículos amifófilos basados en hidroxipropilcelulosa específicos y uno o más adyuvantes seleccionados de la clase de éster de sacarosa y pueden usarse para el desarrollo de una formulación o producto, asociado, ensamblado o mezclado con una o más sustancias, como activas o auxiliares, seleccionadas además de un grupo que comprende:

- Vitaminas, como una o más de: vitamina A, vitamina B¹, vitamina B2, vitamina B3 (PP, nyacina), vitamina B5 (ácido pantoténico), vitamina B6, vitamina B12, vitamina C, vitamina D, vitamina E y vitamina H, y/o

- Mineral o metales, como uno o más de: magnesio, potasio, zinc, selenio, calcio, flúor, fósforo, hierro y yodo, y/o - Suplementos nutricionales, extractos y/o preparados de plantas antioxidantes adicionales y/o preparados a base de hierbas, como uno o más entre: lactoferrina, berberina, clorhidrato de berberina, silimarina, monacolina, ácido fólico, astaxantina, policosanol(s), sinensetina, ácidos grasos esenciales omega-3, por ejemplo EPA y DHA, y/u omega-6, resveratrol, Lcarnitina, acetil L-carnitina, propionil L-carnitina, acetil L-carnitina taurinato, L-carnitina tartrato, creatina, carnosina, ácido L-aspártico, L-asparagina, Monascus purpureus, diosmina, hesperidina, troxerutina, glutamina, fosfoserina, Gingko biloba (extracto seco) y cafeina

[0074] Con la expresión "asociar" o "juntar" se entiende que la composición ternaria de acuerdo con la presente descripción se usa agregándole una o más de las sustancias enumeradas anteriormente, sin por ello perjudicar la composición ternaria, en otras palabras, la una o más sustancias añadidas no interfieren con el equilibrio ternario y no modifican la sinergia entre los componentes de la composición ternaria, de modo que la formulación final comprende en todos los aspectos la composición ternaria en sí misma y la una o más anteriores. sustancias indicadas.

[0075] En el caso de ingrediente activo se pretende que la composición de la presente invención se asocie, mezcle o combine con dichas sustancias adicionales en una misma formulación, mientras que en el caso de sustancia auxiliar se pretende que la composición ternaria de la presente invención puede comprender además dichas sustancias adicionales.

[0076] Ejemplos específicos de componentes o sustancias, activos o auxiliares, asociables, mezclados o combinados con la composición de la presente invención en el caso de uso en el complemento alimenticio o dietético, están comprendidos o pueden seleccionarse entre el grupo que comprende: lactoferrina, berberina, clorhidrato de berberina, silimarina, monacolina, ácido fólico, astaxantina, policosanol(s) sinensetina, omega-3, resveratrol, L-carnitina, acetil L-carnitina, propionil L-carnitina, acetil L-carnitina taurinato, tartrato de L-carnitina, creatina, carnosina, ácido L-aspártico, L-asparagina, Monascus purpureus, diosmina, hesperidina, troxerutina, glutamina, fosfoserina, Gingko biloba (extracto seco), cafeína, vitamina A, vitamina B5 (ácido pantoténico), vitamina B12, vitamina C, vitamina E, vitamina B6, magnesio, potasio, zinc, selenio, hierro y yodo.

[0077] Las formas de realización descritas en el presente documento son relativas a una formulación que comprende la composición ternaria según la presente descripción y uno o más de los componentes, ingredientes activos o sustancias auxiliares citados aquí descritos.

[0078] Una forma de realización puede proporcionar una formulación que comprende la composición ternaria de la presente invención y clorhidrato de berberina, astaxantina, monacolina, policosanol y ácido fólico.

[0079] Una forma de realización puede proporcionar una formulación que comprende la composición ternaria según la presente invención y astaxantina, monacolina, policosanol y ácido fólico.

[0080] Una forma de realización puede proporcionar una formulación que comprende la composición ternaria según la presente descripción y clorhidrato de berberina, sinensetina, monacolina, policosanol y ácido fólico.

[0081] Una forma de realización puede proporcionar una formulación que comprende la composición ternaria descrita en la presente invención y omega-3, resveratrol, policosanoles, L-carnitina, Monascus purpureus, ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12. Esta forma de La forma de realización puede ser útil para mantener el equilibrio fisiológico de los niveles de colesterol y homocisteína, contribuyendo a la función cardíaca normal. Además, tal realización puede contrarrestar los procesos oxidativos y promover el control del perfil lipídico.

[0082] Una forma de realización puede proporcionar una formulación que comprende la composición ternaria de la presente descripción y resveratrol, lactoferrina, zinc, vitamina E, vitamina C y vitamina E. Tal forma de realización puede promover la capacidad del organismo para contrarrestar y el ataque de agentes infecciosos, cuando dicha capacidad se ve reducida por estrés, edad, enfermedades, inflamaciones, humo y otros factores ligados al estilo de vida, condiciones que aumentan la producción de radicales libres.

[0083] Una forma de realización puede proporcionar una formulación, que comprende la composición ternaria de la presente descripción y acetil L-carnitina taurinato, creatina, carnosina, ácido L-aspártico, L-asparagina, vitamina B5, vitamina E, selenio, zinc, magnesio y potasio. Tal forma de realización puede ser útil para restaurar en el cuerpo la cantidad adecuada de soportes para la producción de energía. Además, tal forma de realización puede proporcionar un soporte metabólico favoreciendo la recuperación del poder energético de las células, permitiendo la eliminación y contrarrestando la formación de radicales libres y restableciendo en el organismo los factores metabólicos esenciales para el correcto funcionamiento de los procesos de producción de energía.

[0084] Una forma de realización puede proporcionar una formulación que comprende la composición ternaria de la presente invención y tartrato de diosmina, hesperidina, troxerutina y L-carnitina. Tal forma de realización puede ser útil para el mantenimiento de los procesos de promoción de la circulación venosa fisiológica de protección de los vasos venosos pequeños. Además, tal forma de realización puede proporcionar elementos útiles para aumentar el tono venoso, el drenaje linfático y el flujo microcirculatorio.

[0085] Una forma de realización puede proporcionar una formulación que comprende la composición ternaria de la presente descripción y magnesio, glutamina, fosfoserina, Gingko biloba (extracto seco) y vitamina B6. Tal forma de realización puede contribuir a las funciones psíquicas y mentales, la concentración, la memoria y el aprendizaje.

[0086] Una forma de realización puede proporcionar una formulación que comprende la composición ternaria según la presente descripción y acetil L-carnitina y propionil L-carnitina.

[0087] Una forma de realización puede proporcionar una formulación que comprende la composición ternaria según la presente descripción y vitamina B5 (ácido pantoténico), hierro, zinc, yodo, cafeína y fosfoserina. Tal forma de realización puede estar indicada en particular para promover la función cognitiva normal y para reducir el cansancio y la fatiga.

[0088] Un método para preparar una composición ternaria, que prevé el uso de CoQ10, uno o más vehículos amififílicos basados en hidroxipropilcelulosa específicos y uno o más agentes adyuvantes seleccionados del grupo de ésteres de sacarosa también está en el espíritu de la presente invención.

[0089] La composición de la presente invención se puede obtener por técnicas tales como co-molienda en seco, como se describe en las solicitudes WO'012 y WO'997, o por extrusión, granulación y amasado, secado por aspersión u otras.

[0090] En formas de realización, la molienda conjunta en seco puede prever que un ingrediente activo, como CoQ10, se incluye en un vehículo, como un vehículo amifófilo basado en hidroxipropilcelulosa, en presencia de una sustancia auxiliar de molienda conjunta, como sacarosa. éster, que permite una drástica reducción del tiempo de co-molienda con indiscutibles ventajas para la estabilidad del principio activo.

[0091] En formas ejemplares y no limitativas de la presente invención, la molienda conjunta en seco es una técnica particularmente adecuada para obtener la forma de realización descrita en este documento, principalmente porque no hace uso de solventes ni implica ningún calentamiento de los componentes. En tal caso, es preferible triturar conjuntamente al mismo tiempo los tres componentes o clases de componentes de la composición, CoQ10, anfifílico a base de hidroxipropilcelulosa. portador y éster de sacarosa, en lugar de triturar juntos por separado ésteres de sacarosa y el sistema binario cotriturado CoQ10 y el portador anfifílico basado en hidroxipropilcelulosa. De esta manera, de hecho, el éster de sacarosa tiene un papel más predominante como agente coadyuvante de molienda. La técnica de trituración conjunta también puede proporcionar ventajas en términos de solubilidad y liberación del ingrediente activo.

[0092] Por lo tanto, una forma de realización preferida de la presente invención es una composición ternaria que consiste en CoQ10, uno o más vehículos anfifílicos a base de hidroxipropilcelulosa (HPC) y uno o más adyuvantes seleccionados del grupo de ésteres de sacarosa, donde dicha composición ternaria se obtiene por co-molienda CoQ10, portador anfifílico a base de hidroxipropilcelulosa y éster de sacarosa.

[0093] La composición en polvo de la presente invención puede envasarse como tal o mezclarse con excipientes aceptables y formularse convenientemente en cualquier forma adecuada para la administración oral, incluidas las formas sólidas, como polvos, granulados, sobres, stick-pack, flow-pack, cápsulas, tabletas y, opcionalmente, de liberación normal o controlada, por ejemplo, de liberación prolongada, dependiente del pH, o gastroprotectora, específica para el colon o multicapa, chicles o caramelos, o formas líquidas, como jarabes, gotas, elixires, soluciones y suspensiones en general.

[0094] Además, la composición de la presente invención se puede incorporar en otras formulaciones tales como cremas, ungüentos, geles, pastas, cremas a base de agua, emulsiones, sueros, polvos faciales, aerosoles y similares, supositorios, óvulos, parches transdérmicos y similares, pastas dentales, geles periodontales y enjuagues bucales.

[0095] La composición de la presente invención, como tal o mezclada con excipientes aceptables y formulada apropiadamente, puede usarse en cualquier forma adecuada para la suplementación alimentaria y dietética.

[0096] En formas de realización, la composición en polvo de la presente invención, como tal o mezclada con excipientes aceptables y formulada apropiadamente, puede usarse en cualquier forma adecuada para uso cosmético.

[0097] Finalmente, la composición en polvo de la presente invención envasada como tal, o producida en su forma ternaria, mezclada con excipientes y adecuadamente formulada, puede utilizarse en cualquier forma adecuada para uso farmacéutico, opcionalmente también para uso veterinario.

[0098] Las formas de realización combinables con todas las formas de realización aquí descritas se refieren a la composición ternaria según la presente descripción oa la formulación que comprende dicha composición ternaria, para uso en el tratamiento cardiovascular. En particular, las formas de realización aquí descritas son ventajosas en situaciones cardiovasculares, que conducen a la reducción o al bloqueo de las rutas metabólicas sintéticas o al uso de CoQ10. Por lo tanto, las formas de realización aquí descritas al hacer que CoQ10 esté más disponible, pueden ser eficaces para:

- El tratamiento cardiovascular post-IAM (infarto agudo de miocardio) y post-PTCA (angioplastia coronaria transluminal percutánea) o postcirugía coronaria en la prevención de la reperfusión. daños y perjuicios en la oxigenación miocárdica;

- Tratamiento cardiovascular en caso de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) para la mejora del inotropismo y la fracción de eyección ventricular (VEF);

- Tratamiento cardiovascular en pacientes cardíacos en tratamiento de dislipemia crónica con estatinas.

[0099] Las formas de realización, combinables con todas las formas de realización aquí descritas, se refieren a la composición ternaria según la presente descripción o a las formulaciones que comprenden dicha composición ternaria para uso como adyuvante en el campo cardiovascular para el tratamiento de:

- Cardiotoxicidad por agente quimioterapéutico y/o radioterapéutico;

- Astenia posquirúrgica en pacientes cardíacos o con alto riesgo de desarrollar enfermedades cardíacas o en pacientes de edad avanzada o pacientes oncológicos;

- Astenia en pacientes cardíacos, neurológicos y/o ortopédicos en fase de reeducación funcional;

- Astenia crónica por déficit cardiocirculatorio y muscular en ancianos.

[0100] Las formas de realización, combinables con todas las formas de realización aquí descritas, se refieren a la composición ternaria según la presente descripción o a las formulaciones que comprenden dichas composiciones ternarias, para su uso como agentes coadyuvantes para:

- Mejorar la respiración celular,

- Producción de energía celular,

- Acción antioxidante (ROS),

- Acción protectora del epitelio y/o antiinflamatoria recuperadora,

- Tratamiento de las membranas mucosas y/o piel, en particular, pero no solo, patologías de la membrana mucosa oral, por ejemplo aftosis de la cavidad oral, más en particular para estomatitis, gingivitis y periodontitis.

[0101] Los siguientes ejemplos no limitativos se referirán a algunas figuras/dibujos, cuya descripción se informa a continuación.

DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

[0102]

Figura 1: muestra un gráfico de comparación de los valores mostrados en la Tabla 2, es decir, los valores de solubilidad de Q10 después de 1 hora (mg/ml) para las diversas composiciones preparadas según los Ejemplos citados. Cada valor se refiere a una composición preparada en un Ejemplo específico como se indica en el eje X y en la leyenda.

Figura 2: muestra los gráficos de comparación de DRT para composiciones obtenidas por co-molienda, en particular, Ejemplos 1-4 con HPC (líneas discontinuas), Ejemplos A1-A3, Ejemplos B2-B3. En la leyenda de la Figura 2, el número después del acrónimo/nombre del portador indica el % p/p de CoQ10 y entre paréntesis el ejemplo al que se refiere el gráfico.

Figura 3: muestra los gráficos de comparación de DRT entre las composiciones obtenidas por co-molienda y las obtenidas por spray-drying (HPC-MDX), en particular, los Ejemplos 2, 3, 6, 7 con HPC, Ejemplos A2-A3 y Ejemplos C1-C2 con MDX. En la Figura 3, las líneas continuas identifican los gráficos de las composiciones comolidas, mientras que las líneas de puntos identifican los gráficos de las composiciones secadas por pulverización. También en la leyenda de la Figura 3, el número después del acrónimo/nombre del portador indica el % p/p de CoQ10 y el que está entre paréntesis el ejemplo al que se refiere el gráfico.

Figura 4: muestra los gráficos de comparación de DRT entre las composiciones obtenidas por co-molienda y las obtenidas por atomización (HPC-HPMC), en particular, los Ejemplos 2, 3, 6, 7 con HPC, los Ejemplos B2-B3 y Ejemplos D1-D2 con HPMC. En la Figura 4, las líneas continuas identifican los gráficos de las composiciones comolidas, mientras que las líneas de puntos identifican los gráficos de las composiciones secadas por pulverización. También en la leyenda de la Figura 4, el número después del acrónimo/nombre del portador indica el % p/p de CoQ10 y el que está entre paréntesis el ejemplo al que se refiere el gráfico.

EJEMPLOS

EJEMPLO 1: Composición de la presente invención obtenida por co-molienda

[0103] Composición ternaria de CoQ10/HPC/éster de sacarosa 1/8/1.

[0104] Para la preparación de la composición ternaria de dicho ejemplo se utilizaron 15 g de una mezcla en relación p/p 1/8/1 de CoQ10 (1,5 g, 10 %), HPC (12 g, 80 %) y éster de sacarosa (1,5 g, 10%) obtenidos por ejemplo utilizando un mezclador de cuerpo rotatorio, se cargaron en una jarra de un molino planetario y se sometieron a activación mecanoquímica durante 30 minutos a una velocidad de 200 rpm. Al final del proceso, el producto en forma de polvo fino fue descargado y tamizado. Se obtuvo un material compuesto ternario CoQ10/HPC/éster de sacarosa en una relación p/p 1/8/1 con un título de CoQ10 del 10% en peso.

EJEMPLO 2: Composición de la presente invención obtenida por co-molienda

[0105] Composición ternaria de CoQ10/HPC/éster de sacarosa 1/2/1.

[0106] Para la preparación de la composición ternaria de dicho ejemplo se utilizaron 15 g de una mezcla en relación p/p 1/2/1 de CoQ10 (3,75 g, 25 %) HPC (7,5 g, 50 %) y éster de sacarosa (3,75 g 25%), obtenidos por ejemplo utilizando un mezclador de cuerpo rotatorio, se cargaron en una jarra de un molino planetario y se sometieron a activación mecanoquímica durante 30 minutos a una velocidad de 200 rpm. Al final del proceso, el producto en forma de polvo fino fue descargado y tamizado. Se obtuvo un material de compuesto ternario CoQ10/HPC/éster de sacarosa en una relación peso/peso de 2,5/5,0/2,5 con un título de CoQ10 del 25% en peso.

EJEMPLO 3: Composición de la presente invención obtenida por co-molienda.

[0107] Composición ternaria de CoQ10/HPC/éster de sacarosa 1/1/1.

[0108] Para la preparación de la composición ternaria de dicho ejemplo se utilizaron 15 g de una mezcla en relación p/p 1/1/1 de CoQ10 (5 g, 33,3 %) HPC (5 g, 33,3 %) y éster de sacarosa (5 g, 33,3%), obtenidos por ejemplo utilizando un mezclador de cuerpo rotatorio, se cargaron en una jarra de un molino planetario y se sometieron a activación mecanoquímica durante 30 minutos a una velocidad de 200 rpm. Al final del proceso, el producto en forma de polvo fino fue descargado y tamizado. Se obtuvo un material compuesto ternario CoQ10/HPC/éster de sacarosa en una relación p/p 1/1/1 con un título de CoQ10 del 33,3% en peso.

EJEMPLO 4: Composición de la presente invención obtenida por co-molienda.

[0109] Composición ternaria de CoQ10/HPC/éster de sacarosa 1/0,5/1.

[0110] Para la preparación de la composición ternaria de dicho ejemplo, 15 g de una mezcla en relación p/p 1/0,5/1 de CoQ10 (6 g, 40 %) HPC (3 g, 20 %) y éster de sacarosa (6 g, 40%), obtenidos por ejemplo utilizando un mezclador de cuerpo rotatorio, se cargaron en una jarra de un molino planetario y se sometieron a activación mecano-química durante 30 minutos a una velocidad de 200 rpm. Al final del proceso, el producto en forma de polvo fino fue descargado y tamizado. Se obtuvo un material compuesto ternario CoQ10/HPC/éster de sacarosa en una relación p/p 1/0,5/1 con un título de CoQ10 del 40% en peso.

EJEMPLO 5: Composición de la presente invención obtenida por co-molienda.

[0111] Composición ternaria de CoQ10/HPC/éster de sacarosa 3/3/4.

[0112] Para la preparación de la composición ternaria de dicho ejemplo se utilizaron 15 g de una mezcla en relación p/p 3/3/4 de CoQ10 (4,5 g, 30 %) HPC (4,5 g, 30 %) y éster de sacarosa (6 g, 40%), obtenidos por ejemplo utilizando un mezclador de cuerpo rotatorio, se cargaron en una jarra de un molino planetario y se sometieron a activación mecanoquímica durante 30 minutos a una velocidad de 200 rpm. Al final del proceso, el producto en forma de polvo fino fue descargado y tamizado. Se obtuvo un material compuesto ternario CoQ10/HPC/éster de sacarosa en una relación p/p 3/3/4 con un título de CoQ10 del 30% en peso.

EJEMPLO 6: Composición de la presente invención obtenida por secado por aspersión.

[0113] Composición ternaria de CoQ10/HPC/éster de sacarosa 1/2/1.

[0114] Se dispersó HPC (15,0 g, 50 %) con agitación en 400 ml de etanol al que se añadió éster de sacarosa (7,5 g, 25 %) a temperatura ambiente. Se disolvió CoQ10 (7,5 g, 25%) en 200 ml de cloruro de metileno y se añadió la solución a la solución anterior. La solución se secó por pulverización.

EJEMPLO 7: Composición de la presente invención obtenida por secado por aspersión.

[0115] Composición ternaria de CoQ10/HPC/éster de sacarosa 1/1/1.

[0116] Se dispersó HPC (10,0 g, 33,3 %) con agitación en 250 ml de etanol al que se añadió éster de sacarosa (10,0 g, 33,3 %) a temperatura ambiente. Se disolvió CoQ10 (10,0 g, 33,3%) en 250 ml de cloruro de metileno y se añadió la solución a la solución anterior. La dispersión se secó por pulverización.

EJEMPLOS DE COMPARACIÓN

Ejemplos A1-A4: estado de la técnica según WO'028: composiciones ternarias de Q10/maltodextrina/éster de sacarosa obtenidas por co-molienda.

[0117] Para las preparaciones de las composiciones ternarias de dichos Ejemplos de comparación A1-A4, se trataron 15 g de mezcla de CoQ10/maltodextrina/éster de sacarosa en una proporción similar a las descritas en los Ejemplos 1-4 respectivamente, como en el correspondiente Ejemplo 1, Ejemplo 2, Ejemplo 3, Ejemplo 4. Para cada Ejemplo comparativo A1-A3 se obtuvo un material ternario compuesto de CoQ10/maltodextrina/éster de sacarosa en una proporción y con un título de CoQ10 igual a los descritos en los Ejemplos 1-3 (10, 25, 33,3%). Dichos materiales también se describen en WO'028 en los Ejemplos 1, F1 y E1 respectivamente. No fue posible recuperar un producto con un título en CoQ10 igual al 40% (Ejemplo A4 en comparación con el Ejemplo 4), ya que este estaba totalmente empacado en el fondo del frasco.

Ejemplos B2-B3: estado de la técnica según WO'028: composiciones ternarias de Q10/HPMC/éster de sacarosa obtenidas por co-molienda.

[0118] Para la preparación de las composiciones ternarias de dichos Ejemplos A1-A4, se trataron 15 g de mezcla de CoQ 10/maltodextrina/éster de sacarosa en una proporción similar a las descritas en los Ejemplos 2 y 3 respectivamente, como en el correspondiente Ejemplo 2 y Ejemplo 3. Para cada Ejemplo comparativo B2-B3 se obtuvo un material ternario compuesto de CoQ10/HPMC/éster de sacarosa en una proporción y con un título en CoQ10 igual a los descritos en los Ejemplos 1-3 (25, 33,3%). Dichos materiales también se describen en WO'028 en los Ejemplos D1 y C1 respectivamente.

Ejemplos C1-C2: estado de la técnica según WO'028: composiciones ternarias de Q10/maltodextrina/éster de sacarosa obtenidas mediante secado por pulverización.

[0119] Los Ejemplos 6 y 7 se replicaron en los Ejemplos comparativos C1-C2 en las mismas condiciones usando 12 maltodextrina en lugar de HPC. Dichos materiales también se describen en WO'028, en los Ejemplos F2 y E2 respectivamente.

Ejemplos D1-D2: estado de la técnica según WO'028: composiciones ternarias de Q10/HPMC/éster de sacarosa obtenidas mediante secado por pulverización.

[0120] Los Ejemplos 6 y 7 se replicaron en los Ejemplos comparativos D1-D2 en las mismas condiciones usando HPMC en lugar de HPC. Dichos materiales también se describen en WO'028, en los Ejemplos D2 y C2 respectivamente.

ENSAYOS DE SOLUBILIDAD

[0121] El Solicitante realizó ensayos para evaluar la solubilidad en agua a 37°C (temperatura fisiológica) de la composición de la presente invención, ejemplificados según algunos Ejemplos 1-5, y algunos sistemas de comparación, tales como los Ejemplos A1-A3 y B1-B3 y también sobre algunas mezclas físicas simples de polvos, tanto binarias como ternarias. Las mezclas físicas se obtienen pesando los componentes en las proporciones indicadas en los respectivos ejemplos comparativos y mezclándolos durante 10 minutos en el agitador-mezclador rotatorio.

[0122] Para el análisis de la solubilidad, se coloca un exceso de muestra en polvo en agua a 37°C, de manera que tenga un cuerpo de fondo.

[0123] Después de 1 hora con el método analítico adecuado (por ejemplo, espectrofotometría, UV, HPLC) se mide la cantidad máxima de CoQ10 que pasa a la solución. La Tabla 1 a continuación muestra los resultados para el Ejemplo 1, el Ejemplo A1 y el Ejemplo B1 (la abreviatura MDX significa maltodextrina/s).

Tabla 1

[0124] A partir de los datos anteriores, se observa que la solubilidad de CoQ10 en el co-molido con HPC (Ejemplo 1) es más del doble en comparación con la del co-molido con MDX (Ejemplo A1) y más de 4 veces el que tiene HPM^c (Ejemplo B1).

[0125] Este resultado ventajoso es sorprendente e inesperado por muchas razones, y se discute brevemente a continuación:

1. HPC y HPMC son estructuralmente similares y las mezclas físicas binarias simples con Q10 no dejaban esperar tal aumento, por el contrario, la solubilidad de la mezcla con HPC fue incluso menor que con HPMC.

2. Las mezclas físicas ternarias mostraron un ligero incremento con respecto a las binarias con valores similares, atribuible a la capacidad emulsionante del éster de sacarosa. Los valores absolutos fueron de un orden de magnitud inferior a la co-tierra. El efecto técnicamente ventajoso del sistema Q10/HPC/éster de sacarosa no era por lo tanto predecible en base al poder emulsionante único obtenido con el éster de sacarosa.

3. La literatura muestra una mejor capacidad de HPC en comparación con HPMC para mantener/ampliar la administración del fármaco, por lo que no era predecible que pudiera aumentar la solubilidad. Véase, por ejemplo, en "Estudio comparativo del grado de alta viscosidad de hidroxipropilcelulosa para matriz hidrofílica", Formulación de liberación sostenida Kenji Sugisawa, Satoru Abe, Shinichiro Tsue, Takeshi Shimotori, AAPS 2012, Reunión anual de Chicago: "Se descubrió que HPC sostiene la liberación del fármaco de manera más eficaz que HPMC en el caso de la viscosidad equivalente" y también que "se encontró que HPC tiene un rendimiento de liberación de control equivalente a HPMC mientras que su viscosidad es mucho más baja".

4. En WO'028 los autores especularon que "el mejor desempeño de la maltodextrina podría explicarse con una distribución de partículas finas componentes de la maltodextrina, que es soluble en agua y por lo tanto, cuando entra en contacto con ella, ayuda a la solubilización En cambio, la HPMC no solo forma geles, sino que, dada la solubilización completa, cuando se seca por aspersión, engloba más íntimamente a la CoQ10 y la libera más lentamente, también debido a la capa gelificada".

La capacidad de gelificación de la HPC no solo es comparable a la de la HPMC, sino que, como se discutió en el párrafo 3 anterior, la HPC es un agente excelente para la liberación controlada: por lo tanto, era aún menos probable que el sistema ternario pudiera ser tan soluble y tan rápido. Sobre este punto, ver también pruebas DRT (Dissolution Rate Test) más adelante.

5. En comparación con WO'028, existe la importante ventaja tecnológica de que puede obtener porcentajes de Q10 de hasta el 40 % o más, sin incurrir en los problemas tecnológicos que puede encontrar en WO'028. El inesperado y ventajoso efecto sobre la solubilidad se mantiene a diferentes proporciones de Q10/HPC/ésteres de sacarosa, en comparación con los análogos del estado de la técnica. Significativamente, este efecto se mantiene incluso si la relación Q10/éster de sacarosa es diferente de 1/1, como en el Ejemplo 5. Véase la siguiente Tabla 2.

Tabla 2

[0126] La Figura 1 muestra un gráfico de comparación de los valores que se muestran en la Tabla 2. Puede verse que, con el aumento del porcentaje del vehículo, también aumenta la solubilidad. Sin embargo, al aumentar el porcentaje, también aumenta la diferencia entre los rendimientos de solubilidad de los vehículos investigados. El solicitante, por lo tanto, cree que existe una mayor eficacia del sistema HPC/éster de sacarosa combinado con Q10 que el sistema de maltodextrina/éster de sacarosa combinado con Q10. La diferencia sensacional entre HPC y HPMC también demuestra cómo no era posible esperar tal resultado dada la similitud estructural de los dos materiales.

PRUEBA DE VELOCIDAD DE DISOLUCIÓN (DRT)

[0127] Las pruebas se realizaron siguiendo el método descrito en WO'028, pesando los polvos, para utilizar siempre 50 mg de CoQ10.

[0128] Se utilizaron 500 ml de tampón de pH 1,2 adicionado con TweeNe0 al 1% mantenido a T = 37 °C y en agitación a una velocidad de 50 rpm. Se tomaron alícuotas a los 15, 30, 60 y 120 minutos (para la DRT del Ejemplo 1 también se tomaron alícuotas a los 5 minutos). Cada alícuota se llevó a cabo por HPLC en las siguientes condiciones:

Detector: UV a 275 nm

Columna: Zorbax Extend 300C18 o equivalente 4,6 x 150,5 μm

Columna T: 25 °C

Fase móvil: etanol/metanol 20/80

Flujo: 2,0 ml/min

RT: 8 min

[0129] La Figura 2 muestra los gráficos de comparación de DRT para co- tierra: Ejemplos 1-4 con HPC (líneas discontinuas), Ejemplos A1-A3, Ejemplos B2-B3. En la leyenda de la Figura 2, el número después del acrónimo/nombre del portador indica el % p/p de CoQ10 y entre paréntesis el ejemplo al que se refiere el gráfico.

[0130] A partir de los gráficos de la Figura 2, parece que todos los co-molidos con HPC (Ejemplos 1-4) son más rápidos que los co-molidos con MDX (Ejemplos A1-A3).

[0131] La formulación con 25 % p/p de HPC (Ejemplo 2) es incluso más rápida que la formulación con MDX y 10 % p/p de CoQ10 (Ejemplo A1).

[0132] La formulación con 33 % p/p de HPC (Ejemplo 3) es comparable a la formulación con MDX y 25 % p/p de CoQ10 (Ejemplo A2).

[0133] La formulación con 40 % p/p de HPC (Ejemplo 4) es comparable a la formulación con MDX y 33 % p/p de CoQ10 (Ejemplo A3).

[0134] No se puede obtener la formulación con MDX y CoQ10 al 40 % p/p.

[0135] Además, se confirma que las formulaciones con HPMC dan rendimientos inferiores, como ya se describe en el documento WO'028.

[0136] La Figura 3 muestra los gráficos de comparación de DRT entre triturado conjunto y secado por aspersión (HPC-MDX): Ejemplos 2, 3, 6, 7 con HPC, Ejemplos A2-A3 y Ejemplos C1-C2 con MDX. En la Figura 3, las líneas continuas identifican los gráficos de las formulaciones comolidas, mientras que las líneas punteadas identifican los gráficos de las formulaciones secadas por aspersión. También en la leyenda de la Figura 3, el número después del acrónimo/nombre del portador indica el % p/p de CoQ10 y el que está entre paréntesis el ejemplo al que se refiere el gráfico.

[0137] A partir de los valores mostrados en los gráficos de la Figura 3, se muestra que las formulaciones obtenidas por secado por aspersión tienen siempre rendimientos más bajos que las correspondientes formulaciones comolidas, como también se describe en el documento WO'028. Sin embargo, sorprendentemente, se observa que las formulaciones secadas por aspersión con HPC tienen propiedades mejoradas en comparación con las formulaciones comolidas con MDX. Véase, por ejemplo, la formulación atomizada con HPC y 25 % p/p de CoQ10 (Ejemplo C1), que es más rápida que la formulación comolida con HPC y 25 % p/p de CoQ10 (Ejemplo A2).

[0138] La Figura 4 muestra los gráficos de comparación de DRT entre triturado conjunto y secado por aspersión (HPC-HPm C): Ejemplos 2, 3, 6, 7 con HPC, Ejemplos B2-B3 y Ejemplos D1-D2 con HPMC. En la Figura 4, las líneas continuas identifican los gráficos de las formulaciones comolidas, mientras que las líneas punteadas identifican los gráficos de las formulaciones secadas por aspersión. También en la leyenda de la Figura 4, el número después del acrónimo/nombre del portador indica el % p/p de CoQ10 y el que está entre paréntesis el ejemplo al que se refiere el gráfico. También estos datos de comparación confirman lo que ya se ha discutido. Además, se confirma lo ya dicho. Además, aunque en el documento WO'028 se afirma que "... las composiciones con HPMC no logran liberar el 100 % de CoQ10 en los 120 minutos de la prueba, probablemente porque la HPMC tiende a gelificarse", los datos presentados aquí demuestran que la HPC, a pesar de lo que ya se ha comentado con respecto a la capacidad espesante/gelificante, en cambio libera el 100% de CoQ10.

[0139] Es claro que a la composición basada en CoQ10 descrita hasta ahora, se pueden realizar modificaciones y/o adiciones de partes, sin por ello salirse del alcance de la presente invención tal como se define en las reivindicaciones.

[0140] También es evidente que, aunque la presente invención se ha descrito con referencia a algunos ejemplos específicos, un experto en la materia seguramente podrá implementar muchas otras formas equivalentes de composiciones basadas en CoQ10, que tengan las características expresadas en el reivindicaciones y por tanto todo ello englobado en el ámbito de protección definido por las mismas.

[0141] Aunque la descripción anterior se refiere a formas de realización de la invención, se pueden contemplar otras formas de realización adicionales sin apartarse por ello del ámbito de protección principal, y su ámbito de protección se define por las reivindicaciones que siguen.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Una composición ternaria, consistiendo dicha composición ternaria en CoQ10, uno o más vehículos anfifílicos a base de hidroxipropilcelulosa (HPC) y uno o más adyuvantes seleccionados del grupo de ésteres de sacarosa, donde dicha composición ternaria se obtiene por molienda conjunta en seco de sus componentes.

2. La composición ternaria según la reivindicación 1, para uso en uno o más de los siguientes campos: nutricional, cosmético, terapéutico, farmacéutico y veterinario.

3. La composición ternaria según la reivindicación 1 o 2, proporcionando dicha composición ternaria una relación en peso entre CoQ10 y éster de sacarosa de 0,5:1 a 6:1. en particular de 0,5:1 a 5:1, más en particular de 0,5:1 a 4:1, aún más particularmente de 0,5:1 a 3:1.

4. La composición ternaria según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, proporcionando dicha composición ternaria un porcentaje en peso de CoQ10 entre 10% y 60%, en particular entre 10% y 55%, más en particular entre 25% y 50%, incluso más en particular entre 30% y 40%.

5. La composición ternaria según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, proporcionando dicha composición ternaria un porcentaje en peso de uno o más vehículos anfifílicos basados en HPC específicos entre el 10% y el 80%, en particular entre el 20% y el 70%, más en particular entre 30% y 60%, igualmente más particularmente entre 40% y 50%.

6. La composición ternaria según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, aportando dicha composición ternaria un porcentaje en peso de uno o más adyuvantes seleccionados del grupo de los ésteres de sacarosa entre el 10% y el 40%, en particular entre el 20% y 30% y donde el uno o más adyuvantes seleccionados de la clase de éster de sacarosa pueden elegirse entre uno o más entre: monopalmitato de sacarosa, monoestearato de sacarosa, dipalmitato de sacarosa, diestearato de sacarosa, sacarosa alquilada, o mezclas de dos o más de ellos.

7. La composición ternaria según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que uno o más adyuvantes seleccionados de la clase de ésteres de sacarosa es un éster de sacarosa o una mezcla de ésteres de sacarosa que tienen un valor HLB entre 14 y 16.

8. La Composición ternaria según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que dicha composición ternaria se obtiene triturando conjuntamente CoQ10, vehículo anfifílico a base de hidroxipropilcelulosa y éster de sacarosa.

9. Una formulación que comprende una composición ternaria como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y una o más de las siguientes sustancias:

- Vitaminas tales como una o más de: vitamina A, vitamina B1, vitamina B2, vitamina B3 (PP, nyacina), vitamina B5 (ácido pantoténico), vitamina B6, vitamina B12, vitamina C, vitamina D, vitamina E y vitamina H, y/o - Mineral o metales tales como uno o más de: magnesio, potasio, zinc, selenio, calcio, flúor, fósforo, hierro y yodo y/o

- suplementos nutricionales, antioxidantes adicionales, extractos de plantas y/o preparaciones a base de hierbas, como uno o más de entre: lactoferrina, berberina, clorhidrato de berberina, silimarina, monacolina, ácido fólico, astaxantina, policosanol(s), sinensetina, ácidos grasos esenciales omega-3, por ejemplo EPA y DHA, y/u omega-6, resveratrol, Lcarnitina, acetil L-carnitina, propionil L-carnitina, acetil L-carnitina taurinato, L-tartrato de carnitina, creatina, carnosina, ácido L-aspártico, L-asparagina, Monascus purpureus, diosmina, hesperidina, troxerutina, glutamina, fosfoserina, Gingko biloba (extracto seco) y cafeína.

10. Una formulación para uso en complementos dietéticos y alimentarios que comprende una composición ternaria según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y una o más de las siguientes sustancias: berberina, clorhidrato de berberina, silimarina, monacolina, ácido fólico, astaxantina, policosanol(s), sinensetina, omega-3, resveratrol, L-carnitina, acetil L-carnitina, propionil L-carnitina, acetil L-carnitina taurinato, L-carnitina tartrato, creatina, carnosina, ácido L-aspártico, L-asparagina, Monascus purpureus, vitamina B6, vitamina B12, lactoferrina, vitamina A, vitamina C, vitamina E, vitamina B5 (ácido pantoténico), vitamina E, selenio, zinc, hierro, yodo, magnesio, potasio, diosmina, hesperidina, troxerutina, glutamina, fosfoserina, Gingko biloba (extracto seco) y cafeína.

11. La formulación según cualquiera de las reivindicaciones de la 9 a la 10 o la composición ternaria según cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 8, envasada como tal o mezclada con excipientes aceptables y convenientemente formulada en una forma apta para administración oral, incluyendo sólidos formas seleccionadas de polvos, gránulos, bolsitas, stick-packs, flow-packs, cápsulas, tabletas posiblemente de liberación normal o controlada, o peliculadas o gastroprotegidas, o de liberación específica para el colon o multicapa, gomas de mascar o caramelos, o líquido formas tales como jarabes, gotas, elixires, soluciones y suspensiones, o incorporados en una formulación seleccionada del grupo que consiste en: cremas, ungüentos, geles, pastas, cremas a base de agua, emulsiones, sueros, polvos faciales, aerosoles y similares, supositorios, óvulos, parches transdérmicos y similares, pastas dentales, geles periodontales y enjuagues bucales.

12. La formulación según la reivindicación 9, para uso en:

- tratamiento cardiovascular post-IAM (infarto agudo de miocardio) y post-PTCA (transluminal percutánea 16 angioplastia coronaria) o poscirugía coronaria en la prevención de daños por reperfusión y en la oxigenación miocárdica; y/o

- tratamiento cardiovascular en caso de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) para mejorar el inotropismo y la fracción de eyección ventricular (VEF); y/o

- tratamiento cardiovascular en pacientes cardíacos sometidos a tratamiento de dislipidemia crónica con estatinas; o para el uso como adyuvante en el campo cardiovascular para el tratamiento de:

- cardiotoxicidad por agente quimioterapéutico y/o radioterapéutico; y/o

- astenia posquirúrgica en pacientes de alto riesgo cardiovascular (CV), en pacientes de edad avanzada y en pacientes oncológicos; y/o

- astenia en paciente cardíaco, neurológico y/u ortopédico en rehabilitación funcional; y/o

- astenia crónica por déficit cardiocirculatorio y muscular en sujetos de edad avanzada.

13. La formulación según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 10 o la composición ternaria según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso como agente adyuvante para:

- mejorar la respiración celular, y/o

- producir energía celular, y/o

- acción antioxidante (ROS), y/o

- acción protectora y/o antiinflamatoria recuperadora del epitelio, tratamiento de las membranas mucosas y/o piel, en particular, pero no únicamente, patologías de la membrana mucosa oral, para ejemplo aftosis de la cavidad oral, más en particular para estomatitis, gingivitis y periodontitis.

14. Un método para preparar una composición ternaria, que proporciona exclusivamente el uso y la trituración conjunta en seco de CoQ10, uno o más vehículos anfifílicos a base de hidroxipropilcelulosa y uno o más adyuvantes seleccionados del grupo de ésteres de sacarosa.