CN101940564A - 水溶性辅酶q10组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种辅酶Q10组合物及其制备方法，提供了一种水溶性辅酶Q10组合物，包括原料及其质量份组成为：辅酶Q105-15、水溶性载体10-120、乳化剂0.5-40；其中所述的水溶性载体为麦芽糊精、CMC、纯胶、可溶性淀粉、乳糖、果糖、山梨醇、甘露醇、阿拉伯胶、卡拉胶、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或几种；所述的乳化剂为非离子表面活性剂。本发明还提供了所述水溶性辅酶Q10组合物的制备方法。本发明将脂溶性的辅酶Q10与水溶性载体、两性乳化剂混合制成水溶性辅酶Q10组合物，综合了包合技术与固体分散技术的优点，解决了脂溶性辅酶Q10难溶于水、生物利用率低的问题，经过一系列试验证明其具有良好的水溶性且、溶出速度快，稳定性好，有效物质含量高。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种辅酶Q10组合物及其制备方法。
背景技术
辅酶Q是在从细菌到哺乳动物的生物体中广泛分布的必需成分。辅酶Q的基本结构是含有类异戊二烯侧链的2, 3-二甲氧基-5-甲基苯醌核，在人体中的辅酶Q含有十个这样的基本结构，即辅酶Q10, 1957年首次由Frederrick从牛心肌中分离得到。已知在人体中，辅酶Q的侧链具有10个重复结构即辅酶Q10为主要成分。辅酶Q10（分子式C59H90O4）是作为生物体的细胞中的线粒体的电子传递体系构成成分存在的生理学成分，在生物体内反复进行氧化和还原而在电子传递体系中作为传递成分而起作用。
已知辅酶Q10具有还原型，在生物体内通常约40-90%以还原型存在。辅酶Q10中，辅酶Q10(别名为泛醌或癸烯醌)
在作为充血性心力衰竭药物的医药用途中、除了医药用途以外还与维生素类一样在口服制剂和皮肤用制剂中作为营养剂或营养补充剂广泛使用。
辅酶Q10是脂溶性物质，难溶于水，辅酶Q10对光、热、不稳定，口服给药生物利用度较低，注射给药需加大量助溶剂，为临床使用带来潜在的隐患。针对这种情况，近年已经开发出多种提高口服给药生物利用度及注射给药技术的方法，如包合技术、自乳化技术、脂质体等。包合技术是解决辅酶Q10溶解度的一个较好方法，目前已有专利报道使用Y环糊精和β环糊精进行包合，使辅酶Q10溶解度得到较大的提高。但是由于Y环糊精价格较高，限制了应用。β环糊精虽然价格便宜，但是其β环糊精包合物溶液较易沉淀，限制了在饮料等液体制剂中的应用。
包合物是一种被包藏在另一种分子的空穴结构内的复合物， 它是通过包合技术形成独特形式的络合物即为包合物。这种结合是不以化学键结合为特征， 包合过程是物理过程而不是化学过程， 故属于一种非键型络合物。包合物由主分子和客分子两种组分组成，又称为“分子囊”。
WO2005111224公开了一种辅酶Q10的β环糊精包合物及其制备方法，采用搅拌法制备，生产时间超20小时，产品易产生沉淀。
CN200610134105.1公开了一种水溶性辅酶Q10超分子组合物及制备方法，它采用多分子包合技术的方法，将辅酶Q10与环糊精或其衍生物和乳化剂如高分子聚合物或阴离子表面活性剂，经过包合形成一种多分子组成的超分子组合物。然而该方法生产的辅酶Q10有效物质含量不够高，并且使用环糊精制备的包合物容易产生悬浮或沉淀导致稳定性低。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种水溶性辅酶Q10组合物，它的溶解度高、有效物质含量高、稳定性好、生产成本低、生产周期短。
本发明的目的之二是提供一种水溶性辅酶Q10组合物的制备方法。
本发明的技术解决方案是：
一种水溶性辅酶Q10组合物，包括原料辅酶Q10、水溶性载体和乳化剂，其特征在于各原料的质量份组成为：辅酶Q10 5-15、水溶性载体 10-120、乳化剂0.5-40；
其中所述的水溶性载体为麦芽糊精、羧甲基纤维素（CMC）、纯胶、可溶性淀粉、乳糖、果糖、山梨醇、甘露醇、阿拉伯胶、卡拉胶中、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠的一种或几种；
所述的乳化剂为非离子表面活性剂。
固体分散技术是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的技术，它的优点是可以增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，缺点是固体分散体的分散状态稳定性不高。本发明采用包合技术与固体分散技术相结合的方法将难溶性的辅酶Q10、水溶性载体与乳化剂混合制成一种新的固体分散体，它是一种新的物相，即辅酶Q10被分散包合在水溶性载体中，并通过喷雾干燥获得喷雾粉，即粉状固体，扩大了表面积；另外，本发明的水溶性载体本身对药物的溶出有促进作用，从而使药物的溶解度大大提高，改善了药物的吸收和生物利用度。
本发明通过水溶性载体与乳化剂材料的选择及配比试验，发现制得的水溶性辅酶Q10组合物，溶出速度快，无悬浮或沉淀，且不易被还原成还原型辅酶，稳定性提高。
所述的水溶性辅酶Q10组合物还包括0.1-2质量份的活性成分，所述的活性成分为维生素、氨基酸、矿物质、多酚、有机酸、糖类、肽或蛋白质中的一种或几种。
所述的乳化剂为多元醇型非离子表面活性剂或聚氧乙烯型非离子表面活性剂。
所述的多元醇型非离子表面活性剂为蔗糖脂肪酸酯类、甘油脂肪酸酯类、聚甘油脂肪酸酯类、吐温类、山梨醇脂肪酸酯类等非离子表面活性剂。
所述的聚氧乙烯型非离子表面活性剂为卖泽类、苄泽类、聚氧乙烯硬脂酸酯类、泊洛沙姆等非离子表面活性剂。
更优选地，所述的聚氧乙烯型非离子表面活性剂为聚氧乙烯-40-硬脂酸酯。
一种水溶性辅酶Q10组合物的制备方法，用辅酶Q10与乳化剂直接加热熔融制备或先把辅酶Q10溶于有机溶剂后再与乳化剂混合溶解制备：
所述辅酶Q10与乳化剂直接加热熔融制备的方法是：按质量份取辅酶Q10、水溶性载体和乳化剂，溶于相当于水溶性载体10-20倍水中，加热至40-60℃，然后用剪切分散机或均质机使溶液均一，再喷雾干燥，收集喷雾粉过筛得成品；
所述先把辅酶Q10溶于有机溶剂后再与乳化剂混合溶解制备的方法是：按质量份取辅酶Q10和乳化剂，加入相当于辅酶Q10的10倍量的有机溶剂中，搅拌成澄清透明溶液作备用液；然后按质量份取水溶性载体，溶于相当于水溶性载体10-20倍的40-60℃水中，搅拌成澄清溶液，以0.2-0.5ml/s的滴加速率加入备用液，然后用剪切分散机以2000-4000rpm速度剪切50-80min，再喷雾干燥，收集喷雾粉过筛得成品。
所述先把辅酶Q10溶于有机溶剂、再与乳化剂混合溶解制备的方法还包括在搅拌澄清溶液前按质量份加入活性成分。
所述的有机溶剂是丙酮、乙酸乙酯或乙醇中的一种或几种。
所述喷雾干燥的参数为：进风150-190℃，出风70-110℃。
按照上述方法得到的水溶性辅酶Q10组合物为乳白色或淡黄色粉状固体。
本发明的有益效果是：本发明将难溶性的辅酶Q10、水溶性载体（如麦芽糊精、CMC、纯胶、可溶性淀粉、乳糖、果糖、山梨醇、甘露醇、阿拉伯胶、卡拉胶）、乳化剂（多元醇型非离子表面活性剂或聚氧乙烯型非离子表面活性剂）混合制成水溶性辅酶Q10组合物，综合了包合技术与固体分散技术的优点，克服了其缺点，解决了辅酶Q10难溶性的问题，经过一系列试验证明其具有水溶性且溶解度高；溶出速度快，无悬浮或沉淀，且不易被还原成还原型辅酶，因此稳定性高；选用的水溶性载体和乳化剂在市面上容易获得，成本低；经采用高效液相色谱法测定，其有效物质即辅酶Q10含量高。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明不局限于这些实施例。
实施例一
采用先把辅酶Q10溶于有机溶剂后再与乳化剂混合溶解的方法制备：
取10g辅酶Q10和20g聚氧乙烯-40-硬脂酸酯，溶解在100ml无水乙醇中，搅拌成澄清透明溶液作备用液；取1000ml的50℃热水，加入65g水溶性淀粉和5gCMC,搅拌溶解使溶液澄清的同时，以0.35 ml/s的滴加速率加入备用液，用剪切分散机以3000rpm速度剪切60min后取出，在进风170℃、出风90℃的干燥参数下喷雾干燥，收集喷雾粉过筛得成品。
以下是对所得水溶性辅酶Q10组合物的性能测试：水溶性辅酶Q10组合物含量测定方法主要是采用高效液相色谱法，方法是取适量辅酶Q10组合物，用乙醇溶解定容至规定浓度（约1mg/ml）后，过滤，取滤液作为供试品溶液，进样分析，色谱条件：C18柱，流动相为甲醇:无水乙醇=1:1，检测波长275nm，外标法定量。
1.稳定性试验
辅酶Q10的最大吸收波长为275±1nm,本实验水溶性辅酶Q10组合物在色谱条件（C18柱，流动相为甲醇:无水乙醇=1:1，检测波长275nm）下检测值为其标示含量的95-105%，证明本实验水溶性辅酶Q10组合物只有极少量辅酶Q10发生降解。而传统的辅酶Q10的环糊精包合物至少10%以上有效成分发生降解。
取以往专利制备的辅酶Q10的环糊精包合物、原料辅酶Q10与本实施例的水溶性辅酶Q10组合物进行影响因素试验及长期稳定性考察。
（1） 光影响试验
取本实施例组合物（5%）、辅酶Q10的环糊精包合物（5%）、原料辅酶Q10在4000LX光下放置10天，分别于0天、5天、10天取样测定，结果见表1。
表1表明光对辅酶Q10有较大影响。本发明实施例一的水溶性辅酶Q10组合物稳定性最高，其次是辅酶Q10的环糊精包合物，原料辅酶Q10稳定性最低。
（2） 高温影响试验
取本实施例组合物、辅酶Q10的环糊精包合物、原料辅酶Q10在60℃下放置10天，分别于0天、5天、10天取样测定，结果见表2。
表2表明高温对原料辅酶Q10影响最大，对实施例一的水溶性辅酶Q10组合物和辅酶Q10的环糊精包合物影响小。
2. 溶解度测定：分别取本实施例组合物、辅酶Q10的环糊精包合物、原料辅酶Q10适量，加入到10ml纯水中，超声振荡10分钟，过滤，取滤液为供试液，采用高效液相法测定，结果表明，本实施例组合物以C59H90O4计溶解度为250μg/ml，而以往专利制备的辅酶Q10的环糊精包合物的溶解度为210μg/ml，原料辅酶Q10的溶解度为0。
3. 溶出度测定：分别取本实施例组合物、辅酶Q10的环糊精包合物（以C59H90O4计为10mg）、原料辅酶Q10 10mg，加入到10ml纯水中，超声振荡10分钟，过滤，取滤液为供试液，采用高效液相法测定，结果见表3。
表3表明本实施例组合物溶出度在15min内达到最大值99，较辅酶Q10的环糊精包合物的溶出度快；而且证明本实施例组合物溶解度最大。
4．生物利用度试验
10名健康男性，体重60-80公斤，年龄20-30岁，无肝肾功能及心功能异常，两周内未服用其他药物，无过敏史，受试者均填写知情志愿书。血浆中辅酶Q10组合物含量测定方法主要是采用高效液相色谱法，色谱条件：C18柱，流动相为无水乙醇：水：冰乙酸=90:2：0.7，检测波长275nm。血浆样品处理，于暗室中，取肝素化的血浆适量，加辅酶Q9为内标溶液（15μg/ml），经处理得供试品溶液。
试验采用交叉实验设计，分别服用本实施例水溶性辅酶Q10组合物及辅酶Q10的环糊精包合物，连续服用5天，采血测定及数据统计，得出本实施例水溶性辅酶Q10组合物相对生物利用度是辅酶Q10的环糊精包合物的180%，因此证明实施例一的水溶性辅酶Q10组合物的有效物质含量高。
实施例二
采用辅酶Q10与乳化剂直接加热熔融的方法制备：
取10g辅酶Q10、80g纯胶、30g蔗糖脂肪酸酯和0.5g维生E，溶于200ml水中，加热至60℃熔融，然后用剪切分散机以2000rpm速度剪切50min后取出，在进风170℃、出风90℃的干燥参数下喷雾干燥，收集喷雾粉过筛得成品。
所得水溶性辅酶Q10组合物的性能测试方法同实施例一。
1. 稳定性试验
辅酶Q10的最大吸收波长为275±1nm,还原型辅酶Q10的最大吸收波长为291±1 nm nm。本实验水溶性辅酶Q10组合物在色谱条件（C18柱，流动相为甲醇:无水乙醇=1:1，检测波长291nm）下检测值为4%，证明本实验水溶性辅酶Q10组合物极少量转化还原型辅酶Q10。
取以往专利制备的辅酶Q10的环糊精包合物、原料辅酶Q10与本实施例的水溶性辅酶Q10组合物进行影响因素试验及长期稳定性考察。
（1）光影响试验
取本实施例组合物（5%）、辅酶Q10的环糊精包合物（5%）、原料辅酶Q10在4000LX光下放置10天，分别于0天、5天、10天取样测定，结果见表1。
表1表明光对辅酶Q10有较大影响。本发明实施例2的水溶性辅酶Q10组合物稳定性最高，其次是辅酶Q10的环糊精包合物，原料辅酶Q10稳定性最低。
（2） 高温影响试验
取本实施例组合物、辅酶Q10的环糊精包合物、原料辅酶Q10在60℃下放置10天，分别于0天、5天、10天取样测定，结果见表2。
表2表明高温对原料辅酶Q10影响最大，对本发明实施例2的水溶性辅酶Q10组合物和辅酶Q10的环糊精包合物影响小。
2. 溶解度测定：分别取本实施例组合物、辅酶Q10的环糊精包合物、原料辅酶Q10适量，加入到10ml纯水中，超声振荡10分钟，过滤，取滤液为供试液，采用高效液相法测定，结果表明，本实施例组合物以C59H90O4计溶解度为230μg/ml，而以往专利制备的辅酶Q10的环糊精包合物的溶解度为210μg/ml，原料辅酶Q10的溶解度为0。
3. 溶出度测定：分别取本实施例组合物、辅酶Q10的环糊精包合物（以C59H90O4计为10mg）、原料辅酶Q10 10mg，加入到10ml纯水中，超声振荡10分钟，过滤，取滤液为供试液，采用高效液相法测定，结果见表3。
表3表明本实施例组合物溶出速度较辅酶Q10的环糊精包合物快，溶解度高。
4．生物利用度试验
检测方法同实施例一。
试验采用交叉实验设计，分别服用本实施例水溶性辅酶Q10组合物及辅酶Q10的环糊精包合物，连续服用5天，采血测定及数据统计，得出本实施例水溶性辅酶Q10组合物相对生物利用度是辅酶Q10的环糊精包合物的170%，因此证明实施例二的水溶性辅酶Q10组合物的有效物质含量高。
实施例三
采用先把辅酶Q10溶于有机溶剂后再与乳化剂混合溶解的方法制备：
取15g辅酶Q10、20g山梨醇脂肪酸酯和20g泊洛沙姆，溶解在150ml乙酸乙酯中，搅拌成澄清透明溶液作备用液；取3000ml的40℃热水，加入60g乳糖和40g阿拉伯胶,搅拌溶解使溶液澄清的同时，以0.5 ml/s的滴加速率加入备用液，用剪切分散机以4000rpm速度剪切80min后取出，在进风190℃、出风110℃的干燥参数下喷雾干燥，收集喷雾粉过筛得成品。
所得水溶性辅酶Q10组合物的性能测试方法同实施例一，结果见表1、表2和表3。
表1表明光对辅酶Q10有较大影响。本发明实施例3的水溶性辅酶Q10组合物稳定性最高，其次是辅酶Q10的环糊精包合物，原料辅酶Q10稳定性最低。
表2表明高温对原料辅酶Q10影响最大，对本发明实施例2的水溶性辅酶Q10组合物和辅酶Q10的环糊精包合物影响小。
表3表明本实施例组合物溶出速度较辅酶Q10的环糊精包合物快，溶解度高。
反映有效物质含量的生物利用度试验同实施例一，结果表明本实施例水溶性辅酶Q10组合物相对生物利用度是辅酶Q10的环糊精包合物的165%，因此证明本发明的水溶性辅酶Q10组合物的有效物质含量高。
实施例四
采用辅酶Q10与乳化剂直接加热熔融的方法制备：
取10g辅酶Q10、30g卡拉胶、30g麦芽糊精和1.5g蛋白质，溶于100ml水中，加热至50℃熔融，然后用剪切分散机以2000rpm速度剪切50min后取出，在进风160℃、出风80℃的干燥参数下喷雾干燥，收集喷雾粉过筛得成品。
所得水溶性辅酶Q10组合物的性能测试方法同实施例一，结果见表1、表2和表3。
反映有效物质含量的生物利用度试验同实施例一，结果表明本实施例水溶性辅酶Q10组合物相对生物利用度是辅酶Q10的环糊精包合物的160%，因此证明本发明的水溶性辅酶Q10组合物的有效物质含量高。
实施例五
采用先把辅酶Q10溶于有机溶剂后再与乳化剂混合溶解的方法制备：
取10g辅酶Q10、15g聚甘油脂肪酸酯和15g吐温20，溶解在100ml丙酮中，搅拌成澄清透明溶液作备用液；取2000ml的40℃热水，加入70g果糖、50g甘露醇和2g肽,搅拌溶解使溶液澄清的同时，以0.4 ml/s的滴加速率加入备用液，用剪切分散机以3000rpm速度剪切60min后取出，在进风150℃、出风70℃的干燥参数下喷雾干燥，收集喷雾粉过筛得成品。
实施例六
采用辅酶Q10与乳化剂直接加热熔融的方法制备：
取10g辅酶Q10、30g卖泽（聚氧乙烯脂肪酸酯）、30g苄泽，溶于100ml水中，加热至45℃熔融，然后用剪切分散机以2500rpm速度剪切70min后取出，在进风175℃、出风100℃的干燥参数下喷雾干燥，收集喷雾粉过筛得成品。
实施例七
采用先把辅酶Q10溶于有机溶剂后再与乳化剂混合溶解的方法制备：
取10g辅酶Q10、30g聚氧乙烯-40-硬脂酸酯，溶解在100ml乙酸乙酯中，搅拌成澄清透明溶液作备用液；取1000ml的65℃热水，加入50g微晶纤维素、50g羧甲基淀粉钠和0.3g苯二酚,搅拌溶解使溶液澄清的同时，以0.25 ml/s的滴加速率加入备用液，用剪切分散机以3500rpm速度剪切75min后取出，在进风175℃、出风70℃的干燥参数下喷雾干燥，收集喷雾粉过筛得成品。
Claims (10)
1. 一种水溶性辅酶Q10组合物，包括原料辅酶Q10、水溶性载体和乳化剂，其特征在于各原料的质量份组成为：辅酶Q10 5-15、水溶性载体 10-120、乳化剂0.5-40；
其中所述的水溶性载体为麦芽糊精、羧甲基纤维素（CMC）、纯胶、可溶性淀粉、乳糖、果糖、山梨醇、甘露醇、阿拉伯胶、卡拉胶、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或几种；
所述的乳化剂为非离子表面活性剂。
2. 根据权利要求1所述的水溶性辅酶Q10组合物，其特征在于还包括0.1-2质量份的活性成分，所述的活性成分为维生素、氨基酸、矿物质、多酚、有机酸、糖类、肽或蛋白质中的一种或几种。
3. 根据权利要求1所述的水溶性辅酶Q10组合物，所述的乳化剂为多元醇型非离子表面活性剂或聚氧乙烯型非离子表面活性剂。
4. 根据权利要求3所述的水溶性辅酶Q10组合物，其特征在于所述的多元醇型非离子表面活性剂为蔗糖脂肪酸酯类、甘油脂肪酸酯类、聚甘油脂肪酸酯类、吐温类、山梨醇脂肪酸酯类等非离子表面活性剂。
5. 根据权利要求3所述的水溶性辅酶Q10组合物，其特征在于所述的聚氧乙烯型非离子表面活性剂为卖泽类、苄泽类、聚氧乙烯硬脂酸酯类、泊洛沙姆等非离子表面活性剂。
6. 根据权利要求5所述的水溶性辅酶Q10组合物，其特征在于所述的聚氧乙烯型非离子表面活性剂为聚氧乙烯-40-硬脂酸酯。
7. 根据权利要求1所述的一种水溶性辅酶Q10组合物的制备方法，其特征在于：用辅酶Q10与乳化剂直接加热熔融制备或先把辅酶Q10溶于有机溶剂后再与乳化剂混合溶解制备：
所述辅酶Q10与乳化剂直接加热熔融制备的方法是：按质量份取辅酶Q10、水溶性载体和乳化剂，溶于相当于水溶性载体10-20倍水中，加热至40-60℃，然后用剪切分散机或均质机使溶液均一，再喷雾干燥，收集喷雾粉过筛得成品；
所述先把辅酶Q10溶于有机溶剂后再与乳化剂混合溶解制备的方法是：按质量份取辅酶Q10和乳化剂，加入相当于辅酶Q10的10倍量的有机溶剂中，搅拌成澄清透明溶液备用；然后按质量份取水溶性载体，溶于相当于水溶性载体10-20倍的40-60℃水中，搅拌成澄清溶液，以0.2-0.5ml/s的滴加速率加入备用液，然后用剪切分散机以2000-4000rpm速度剪切50-80min，再喷雾干燥，收集喷雾粉过筛得成品。
8. 根据权利要求7所述的一种水溶性辅酶Q10组合物的制备方法，其特征在于：所述先把辅酶Q10溶于有机溶剂、再与乳化剂混合溶解制备的方法还包括在搅拌成澄清溶液前按质量份加入活性成分。
9. 根据权利要求7或8所述的一种水溶性辅酶Q10组合物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂是丙酮、乙酸乙酯或乙醇中的一种或几种。
10.根据权利要求7或8所述的一种水溶性辅酶Q10组合物的制备方法，其特征在于：所述喷雾干燥的参数为：进风150-190℃，出风70-110℃。
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