CN106309362A - 一种己酮可可碱注射剂组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种己酮可可碱注射剂组合物及其制备方法，属于医药制剂技术领域。该注射剂组合物由己酮可可碱、磷酸二氢钠、牛磺酸、维生素B6、依地酸二钠等组分制备而成。本发明所述己酮可可碱注射剂组合物工艺简单易行，加速试验条件下放置6个月后，溶液颜色仍为无色，PH值基本无变化，有关物质增加不明显，己酮可可碱含量降低不明显，产品的质量和稳定性明显优于对照产品。

Description

一种己酮可可碱注射剂组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种注射剂组合物及其制备方法，具体涉及一种己酮可可碱注射剂组合物及其制备方法，属于医药制剂技术领域。
背景技术
己酮可可碱是一种甲基黄嘌呤衍生物，是从可可豆中提取的可可豆碱再引入已酮基而得到的一种生物碱，为白色粉末或颗粒；有微臭，味苦；在三氯甲烷中易溶，在水或乙醇中溶解，在乙醚中微溶。分子式为C13H18N4O3，化学名称为3,7-二氢-3,7-二甲基-1-(5-氧代己基)-1H-嘌呤-2,6-二酮，结构式如下所示：
己酮可可碱是非选择性磷酸二酯酶抑制剂，通过抑制磷酸二酯酶，升高细胞内三磷酸腺苷，改善红细胞的变形能力，降低纤维蛋白原，抑制红细胞以及血小板的聚集。己酮可可碱作为非特异性外周血管扩张剂，可舒张离体犬基底动脉，可增强大鼠红细胞变形能力，可增加组织携氧能力；降低血黏度，增加毛细血管流量，从而改善血液的流动性，促进缺血组织的微循环，增加特殊器官的氧供，其代谢产物亦具有改善血液粘度和改善微循环作用。目前国内批准上市的有己酮可可碱肠溶片、缓释片和注射剂产品。
己酮可可碱注射剂主要用于缺血性脑血管病后脑循环的改善，同时可用于周围血管病，如伴有间歇性跛行的慢性闭塞性脉管炎等的治疗。此外，近年来关于己酮可可碱新药理作用及临床应用的文献报道较多，研究表明：己酮可可碱可应用于糖尿病引起早期肾衰，通过增加红细胞膜顺应性，降低2型糖尿病患者高血粘度状态，降低尿系列微量蛋白、24小时尿蛋白，治疗糖尿病肾病，预防肾功能衰竭的发生、发展；能够改善周围神经内、外膜中血管的微循环，提高周围神经的传导速度，改善糖尿病周围神经病变并发症患者得肢体麻木、痛痛等症状；可抑制肝纤维化，用于酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、肝纤维化等的治疗。因此，己酮可可碱在临床需求上日益旺盛，市场潜力巨大，未来市场前景广阔。
现有己酮可可碱注射液产品，处方组成为己酮可可碱、依地酸二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和注射用水，存在稳定性差的缺点，长期放置过程中容易出现有关物质含量增高，颜色加深，PH值变化较大的现象，导致患者服用后产生一些不良反应，严重制约了该产品在临床的广泛应用。
发明内容
有鉴于此，本发明克服现有技术之缺陷，提供一种工艺简单、质量稳定的己酮可可碱注射剂组合物及其制备方法。发明人经过大量研究，意外发现少量特定含量的牛磺酸和维生素B6可以显著提高己酮可可碱注射剂的稳定性，取得了预料不到的技术效果。
本发明的第一个目的是提供一种稳定性良好的己酮可可碱注射剂组合物。采用如下技术方案：
一种己酮可可碱注射剂组合物，每毫升含有：
作为本发明的一个优选技术方案，本发明提供的己酮可可碱注射剂组合物，每毫升含有：
作为本发明的一个更优选技术方案，在上述己酮可可碱注射剂组合物中，牛磺酸和维生素B6的重量比为2:1。
作为本发明的一个最优选技术方案，本发明提供的己酮可可碱注射剂组合物，每毫升含有：
本发明的第二个目的是提供一种制备上述己酮可可碱注射剂组合物的方法，包括如下步骤：
a、取总量70-80％的注射用水，加入磷酸二氢钠、牛磺酸、维生素B6溶解后，再加入依地酸二钠，加入己酮可可碱，搅拌溶解；
b、调节PH值至5.0-6.0，加注射用水至全量，经过粗滤、0.22um滤器精滤，充氮灌封；
c、灭菌，即得。
任选的，步骤b中，在调节PH值后，加入溶液总体积的0.1％(g/mL)的针用活性炭，在50-60℃下搅拌吸附20分钟，过滤除碳后，再按后续步骤操作。
优选的，上述制备己酮可可碱注射剂组合物的方法，步骤a中所述注射用水的温度为75℃～80℃。
优选的，上述制备己酮可可碱注射剂组合物的方法，步骤b中所述的调节PH值为用磷酸氢二钠调节，更优选调节PH值至5.5-5.8，最优选PH值为5.6。
优选的，上述制备己酮可可碱注射剂组合物的方法，步骤c中所述灭菌为100℃湿热灭菌30分钟。
本发明所述己酮可可碱注射剂组合物工艺简单易行，质量稳定性良好。稳定性试验结果表明：加速试验条件下放置6个月后，溶液颜色仍为无色，PH值基本无变化，有关物质增加不明显，己酮可可碱含量降低不明显，产品的质量和稳定性明显优于对照产品。特别是在牛磺酸和维生素B6的重量比为2:1时，起到了意料不到的抑制降解、增强稳定性的作用，因此，本发明所制得的己酮可可碱注射剂的稳定性更高。
具体实施方式
为了使本领域技术人员能够更好地理解本发明，下面结合实施例，对本发明的技术方案进一步阐述。需要说明的是，以下描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，本领域普通技术人员基于本发明实施例，在没有做出创造性劳动前提下所获得的其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在本发明中，所述己酮可可碱为主药成分；本发明对所述己酮可可碱的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。
在本发明中，所用到的试剂和原料均可由市场购买得到。
实施例1 本发明己酮可可碱注射剂组合物
处方：
制备工艺：
取总量70％的75℃的注射用水，加入磷酸二氢钠、牛磺酸、维生素B6溶解后，再加入依地酸二钠，加入己酮可可碱，搅拌溶解后，用2％的磷酸氢二钠溶液调节PH值至5.0，加入溶液总体积0.1％(g/mL)的针用活性炭，50-60℃下搅拌吸附20分钟，钛滤棒过滤脱碳，加注射用水至1L，搅拌均匀，经粗滤、0.22um滤器精滤，充氮灌封，100℃湿热灭菌30分钟，即得。
实施例2 本发明己酮可可碱注射剂组合物
处方：
制备工艺：
取总量80％的80℃的注射用水，加入磷酸二氢钠、牛磺酸、维生素B6溶解后，再加入依地酸二钠，加入己酮可可碱，搅拌溶解后，用2％的磷酸氢二钠溶液调节PH值至5.5，加入溶液总体积0.1％(g/mL)的针用活性炭，50-60℃下搅拌吸附20分钟，钛滤棒过滤脱碳，加注射用水至1L，搅拌均匀，经粗滤、0.22um滤器精滤，充氮灌封，100℃湿热灭菌30分钟，即得。
实施例3 本发明己酮可可碱注射剂组合物
处方：
制备工艺：
取总量75％的80℃的注射用水，加入磷酸二氢钠、牛磺酸、维生素B6溶解后，再加入依地酸二钠，加入己酮可可碱，搅拌溶解后，用2％的磷酸氢二钠溶液调节PH值至5.6，加入溶液总体积0.1％(g/mL)的针用活性炭，50-60℃下搅拌吸附20分钟，钛滤棒过滤脱碳，加注射用水至1L，搅拌均匀，经粗滤、0.22um滤器精滤，充氮灌封，100℃湿热灭菌30分钟，即得。
实施例4 本发明己酮可可碱注射剂组合物
处方：
制备工艺：
取总量70％的80℃的注射用水，加入磷酸二氢钠、牛磺酸、维生素B6溶解后，再加入依地酸二钠，加入己酮可可碱，搅拌溶解后，用2％的磷酸氢二钠溶液调节PH值至5.8，加入溶液总体积0.1％(g/mL)的针用活性炭，50-60℃下搅拌吸附20分钟，钛滤棒过滤脱碳，加注射用水至1L，搅拌均匀，经粗滤、0.22um滤器精滤，充氮灌封，100℃湿热灭菌30分钟，即得。
实施例5 本发明己酮可可碱注射剂组合物
处方：
制备工艺：
取总量75％的80℃的注射用水，加入磷酸二氢钠、牛磺酸、维生素B6溶解后，再加入依地酸二钠，加入己酮可可碱，搅拌溶解后，用2％的磷酸氢二钠溶液调节PH值至6.0，加入溶液总体积0.1％(g/mL)的针用活性炭，50-60℃下搅拌吸附20分钟，钛滤棒过滤脱碳，加注射用水至1L，搅拌均匀，经粗滤、0.22um滤器精滤，充氮灌封，100℃湿热灭菌30分钟，即得。
实施例6 本发明己酮可可碱注射剂组合物
处方：
制备工艺：
取总量80％的80℃的注射用水，加入磷酸二氢钠、牛磺酸、维生素B6溶解后，再加入依地酸二钠，加入己酮可可碱，搅拌溶解后，用2％的磷酸氢二钠溶液调节PH值至5.4，加入溶液总体积0.1％(g/mL)的针用活性炭，50-60℃下搅拌吸附20分钟，钛滤棒过滤脱碳，加注射用水至1L，搅拌均匀，经粗滤、0.22um滤器精滤，充氮灌封，100℃湿热灭菌30分钟，即得。
实施例7 本发明己酮可可碱注射剂组合物
处方：
制备工艺：
取总量70％的80℃的注射用水，加入磷酸二氢钠、牛磺酸、维生素B6溶解后，再加入依地酸二钠，加入己酮可可碱，搅拌溶解后，用2％的磷酸氢二钠溶液调节PH值至5.8，加入溶液总体积0.1％(g/mL)的针用活性炭，50-60℃下搅拌吸附20分钟，钛滤棒过滤脱碳，加注射用水至1L，搅拌均匀，经粗滤、0.22um滤器精滤，充氮灌封，100℃湿热灭菌30分钟，即得。
对比例1-4 己酮可可碱注射液
处方：
组成 对比例1 对比例2 对比例3 对比例4
己酮可可碱 30g 50g 60g 40g
磷酸二氢钠 1.2g 1.4g 1.3g 1.3g
牛磺酸 10mg --- 40mg ---
维生素B6 5mg 20mg --- ---
依地酸二钠 20mg 20mg 10mg 10mg
注射用水加至 1L 1L 1L 1L
制备工艺：
对比例1：取总量70％的80℃的注射用水，加入磷酸二氢钠、牛磺酸、维生素B6溶解后，再加入依地酸二钠，加入己酮可可碱，搅拌溶解后，用2％的磷酸氢二钠溶液调节PH值至5.8，加入溶液总体积0.1％(g/mL)的针用活性炭，50-60℃下搅拌吸附20分钟，钛滤棒过滤脱碳，加注射用水至1L，搅拌均匀，经粗滤、0.22um滤器精滤，充氮灌封，100℃湿热灭菌30分钟，即得。
对比例2：取总量70％的80℃的注射用水，加入磷酸二氢钠、维生素B6溶解后，再加入依地酸二钠，加入己酮可可碱，搅拌溶解后，用2％的磷酸氢二钠溶液调节PH值至5.5，加入溶液总体积0.1％(g/mL)的针用活性炭，50-60℃下搅拌吸附20分钟，钛滤棒过滤脱碳，加注射用水至1L，搅拌均匀，经粗滤、0.22um滤器精滤，充氮灌封，100℃湿热灭菌30分钟，即得。
对比例3取总量70％的80℃的注射用水，加入磷酸二氢钠、牛磺酸溶解后，再加入依地酸二钠，加入己酮可可碱，搅拌溶解后，用2％的磷酸氢二钠溶液调节PH值至5.7，加入溶液总体积0.1％(g/mL)的针用活性炭，50-60℃下搅拌吸附20分钟，钛滤棒过滤脱碳，加注射用水至1L，搅拌均匀，经粗滤、0.22um滤器精滤，充氮灌封，100℃湿热灭菌30分钟，即得。
对比例4：取总量70％的80℃的注射用水，加入磷酸二氢钠溶解后，再加入依地酸二钠，加入己酮可可碱，搅拌溶解后，用2％的磷酸氢二钠溶液调节PH值至5.6，加入溶液总体积0.1％(g/mL)的针用活性炭，50-60℃下搅拌吸附20分钟，钛滤棒过滤脱碳，加注射用水至1L，搅拌均匀，经粗滤、0.22um滤器精滤，充氮灌封，100℃湿热灭菌30分钟，即得。
试验例 稳定性试验研究
有关物质测定方法：精密量取本品，用溶剂(甲醇-0.544％磷酸二氬押溶液(1:1)混合液)定量稀释制成每lmL中约含己酮可可减lmg的溶液，作为供试品溶液；另取可可碱对照品、茶碱对照品、咖啡因对照品与己酮可可碱对照品，精密称定，加溶剂溶解并定量稀释制成每lmL中各约含2μg的混合溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法试验。用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A为甲醇-0.544％磷酸二氢钾溶液(3:7)，流动相B为甲醇-0.544％磷酸二氢钾溶液(7:3)；检测波长为272mn,按下表进行梯度洗脱。
取对照品溶液20μl,注人液相色谱仪，各组分出峰顺序依次为可可碱峰、茶碱峰、咖啡因峰与己酮可可碱峰。已酮可可碱峰的保留时间约为12分钟,茶碱峰与咖啡因峰的分离度应大于4,咖啡因峰与己酮可可碱峰的分离度应大于10。再精密量取供试品溶液与对照品溶液各20fμl,注人液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算有关物质含量。
含量测定方法：照髙效液相色谱法测定。用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.544％磷酸二氢钾溶液(48:52)为流动相；检测波长为272nm。取咖啡因对照品与己酮可可碱对照品，加流动相溶解并稀释制成每lmL中各约含50μg的溶液，取20μ1，注入液相色谱仪，记录色谱图，咖啡因峰与己酮可可碱蜂的分离度应大于5.0，理论板数按己酮可可碱峰计算不低于2000。精密暈取本品适量，用流动相定量稀释制成每lmL中含己酮可可碱50μg的溶液，作为供试品溶液，精密量取20μ1，注人液相色谱仪，记录色谱图；另取己酮可可碱对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算己酮可可碱含量。
取实施例和对照例样品，按照中国药典二部稳定性试验指导原则，于温度40℃±2℃，相对湿度为75％±5％条件下放置6个月，分别于第1、3、6个月末取样，检测各样品的己酮可可碱含量、有关物质含量、溶液颜色和PH值，结果如下：
表1 实施例1-7加速试验结果
表2 对比例1-4加速试验结果
以上数据表明，本发明己酮可可碱注射剂组合物在加速条件下放置6个月后，溶液颜色仍为无色，PH值基本无变化，有关物质增加不明显，活性成分含量降低不明显，产品的质量和稳定性明显优于对照产品。特别是组合物中牛磺酸和维生素B6的重量比为2:1时，己酮可可碱注射剂的稳定性更高，更为惊奇的是实施例3，其稳定性更是优异。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种己酮可可碱注射剂组合物，其特征在于，该注射剂组合物每毫升含有如下组分：
2.根据权利要求1所述的己酮可可碱注射剂组合物，其特征在于，该注射剂组合物每毫升含有如下组分：
3.根据权利要求1或2所述的己酮可可碱注射剂组合物，其特征在于，所述牛磺酸和维生素B6的重量比为2:1。
4.根据权利要求3所述的己酮可可碱注射剂组合物，其特征在于，该注射剂组合物每毫升含有如下组分：
5.一种制备如权利要求1所述的己酮可可碱注射剂组合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
a、取总量70-80％的注射用水，加入磷酸二氢钠、牛磺酸、维生素B6溶解后，再加入依地酸二钠，加入己酮可可碱，搅拌溶解；
b、调节PH值至5.0-6.0，加注射用水至全量，经过粗滤、0.22um滤器精滤，充氮灌封；
c、灭菌，即得。
6.根据权利要求5所述的制备己酮可可碱注射剂组合物的方法，其特征在于，所述步骤b中，在调节PH值后，加入针用活性炭，所述针用活性炭的重量g为溶液总体积mL的0.1％，在50-60℃下搅拌吸附20分钟，过滤除碳后，再按后续步骤操作。
7.根据权利要求5所述的制备己酮可可碱注射剂组合物的方法，其特征在于，步骤a中，所述注射用水的温度为75℃～80℃。
8.根据权利要求5所述的制备己酮可可碱注射剂组合物的方法，其特征在于，步骤b中，所述的调节PH值为用磷酸氢二钠调节，调节PH值至5.5-5.8。
9.根据权利要求5所述的制备己酮可可碱注射剂组合物的方法，其特征在于，步骤c中，所述灭菌为100℃湿热灭菌30分钟。
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