CN107638387A - 己酮可可碱注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药制备领域，具体涉及己酮可可碱注射液及其制备方法，包括如下重量份的各物质：己酮可可碱5‐15份、可可碱1‐3份、不饱和脂肪酸1‐3份、蛋白质0.01‐0.3份、葡萄糖10‐23份、注射用水100‐300份。其能有效保证己酮可可碱的稳定性，延长己酮可可碱的保质期。

Description

己酮可可碱注射液及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制备领域，具体涉及己酮可可碱注射液及其制备方法。

背景技术

己酮可可碱是一种甲基黄嘌呤衍生物，是从可可否豆中提取的可可豆碱再引入己酮基而得到的一种生物碱，为白色粉末或颗粒；有微臭，微苦；在三氯甲烷中易溶，在水或乙醇中溶解，在乙醚中微溶。分子式为C13H18N4O3，化学名称为3,7‐二氢‐3,7‐二甲基‐1‐(5‐氧代己基)。能改善脑和四肢的血液循环，增加动脉及毛细血管的血流量，降低周围血管阻力，但对血压无影响。还能通过改善受病理损害的红细胞变形能力，抑制血小板聚集，减低血液粘滞度，使血液的流变特性得到改善，从而增加缺血局部的营养性微循环。本品还能改善缺氧组织的氧化能力，对支气管也有舒张作用。最新研究表明，其在药理上的用途还包括能减轻神经病理性疼痛大鼠痛觉过敏、对大鼠离心体心脏缺血/再灌注及缺钙/复钙损伤的保护作用、对重症酒精性肝炎有疗效等。

但现有技术中存在的问题是，己酮可可碱不易保存，在高温或者见光下容易产生杂质，进而影响疗效。如何有效保证己酮可可碱的稳定性，则成为己酮可可碱在医药上应用的重大技术屏障。

发明内容

本发明提供己酮可可碱注射液及其制备方法，其能有效保证己酮可可碱的稳定性，延长己酮可可碱的保质期。

为实现上述技术目的，本发明采取具体的技术方案，己酮可可碱注射液，包括如下重量份的各物质：

作为本发明改进的技术方案，包括如下重量份的各物质：

作为本发明改进的技术方案，还包括氨基酸盐，氨基酸盐的重量份为0.1‐0.5份，氨基酸盐为氨基酸钠盐、氨基酸钾盐、氨基酸钙盐、氨基酸镁盐或者氨基酸亚铁盐。

作为本发明改进的技术方案，还包括氯化盐，氯化盐的重量份为0.1‐0.5份，氯化盐为氯化镁、氯化钠、氯化钾或者氯化钙中的一种或任意质量比的多种。

作为本发明改进的技术方案，还包括单甘酯，单甘酯的重量份为0.01‐0.03份。

本发明的另一目的在于提供己酮可可碱注射液的制备方法，包括如下步骤：

步骤一、按配比量称取葡萄糖、氨基酸盐、氯化盐、单甘酯与不饱和脂肪酸，并在0‐20℃下混合搅拌均匀，得到混合物A；

步骤二、按配比量的1/3称取注射用水，将注射用水加入混合物A中，并将混合物A完全溶解，同时在超声条件下保持1‐2h；

步骤三、按配比量的2/3称取注射用水，称取配比量的蛋白质，将蛋白质加入至注射用水中搅拌均匀后，继续加入配比量的己酮可可碱，并混合均匀；

步骤四、将步骤二得到的混合液与步骤三得到的混合物混合，并在冰水中超声分散0.5‐1h。

作为本发明改进的技术方案，步骤三中蛋白质与注射用水的混合温度为20‐39℃。

作为本发明改进的技术方案，步骤一中混合搅拌是采用单一方向搅拌的方式。

有益效果

本申请己酮可可碱注射液制备工艺简单易行，由于注射液中含有大量大分子且是人体必需的有机物，这些有机物或是具有长链的结构特性、或是具备不饱和的特性，长链结构能穿插于各个有机物中，实现提高己酮可可碱的整体的稳定性；不饱和的有机物能实现避免己酮可可碱在高温或者光照下变质，其对己酮可可碱具有一定的保护作用，同时其又能避免注射可可己酮时产生的副作用，尤其是对己酮可可碱过敏的人群。

综上，本申请的己酮可可碱注射液具有好的稳定性，且能降低己酮可可碱注射时产生的副作用。

具体实施方式

为了使本领域技术人员能更好的了解本申请的技术方案，下面结合具体实施例，对本发明的技术方案做出详细的说明。当然这些实施例仅是本申请的一部分实施例，而不是本申请的全部实施例。需要说明的是本领域普通技术人员基于本发明实施例，在没有做出任何创造性劳动的前提下，都属于本发明的保护范围。

己酮可可碱注射液的制备方法，包括如下步骤：

步骤一、按配比量称取葡萄糖、氨基酸盐、氯化盐、单甘酯与不饱和脂肪酸，并在0‐20℃下混合搅拌均匀，得到混合物A；为了使得其中的大分子物质能形成一定的空间结构，这里搅拌是采用的是单一方向搅拌，主要方便该步骤得到的混合物中的大分子能与后续的大分子物质有一个较规律的空间连接点；

步骤二、按配比量的1/3称取注射用水，将注射用水加入混合物A中，并将混合物A完全溶解，同时在超声条件下保持1‐2h；

步骤三、按配比量的2/3称取注射用水，称取配比量的蛋白质，将蛋白质加入至注射用水中搅拌均匀(优选地，在20‐39℃下搅拌均匀，主要是在保证蛋白质活性下促进分散，)，继续加入配比量的己酮可可碱，并混合均匀；

步骤四、将步骤二得到的混合液与步骤三得到的混合物混合，并在冰水中超声分散0.5‐1h。

实施例1

己酮可可碱注射液，包括如下重量份的各物质：

实施例2

己酮可可碱注射液，包括如下重量份的各物质：

实施例3

己酮可可碱注射液，包括如下重量份的各物质：

实施例4

己酮可可碱注射液，包括如下重量份的各物质：

实施例5

己酮可可碱注射液，包括如下重量份的各物质：

实施例6

己酮可可碱注射液，包括如下重量份的各物质：

实施例7

己酮可可碱注射液，包括如下重量份的各物质：

氨基酸盐为氨基酸钠盐、氨基酸钾盐、氨基酸钙盐、氨基酸镁盐或者氨基酸亚铁盐；本实施例中选用氨基酸钠盐。

实施例8

己酮可可碱注射液，包括如下重量份的各物质：

氨基酸盐为氨基酸钠盐、氨基酸钾盐、氨基酸钙盐、氨基酸镁盐或者氨基酸亚铁盐；本实施例中选用氨基酸钙盐。

氯化盐为氯化镁、氯化钠、氯化钾或者氯化钙中的一种或任意质量比的多种；本实施例中选用氯化镁。

实施例9

己酮可可碱注射液，包括如下重量份的各物质：

氨基酸盐为氨基酸钠盐、氨基酸钾盐、氨基酸钙盐、氨基酸镁盐或者氨基酸亚铁盐；本实施例中为氨基酸亚铁盐。

氯化盐为氯化镁、氯化钠、氯化钾或者氯化钙中的一种或任意质量比的多种，本实施例中为氯化钙。

对比例1

与实施例9的区别在于单甘酯为0.03份。

对比例2

与实施例9的区别在于不含有不饱和脂肪酸。

对比例3

与实施例9的区别在于不含有葡萄萄。

对比例4

与实施例9的区别在于不含有蛋白质。

对实施例1‐9及对比例1‐4进行稳定性试验研究

取实施例1‐9及对比例1‐4的样品，按照中国药典二部稳定性试验指导原则，于温度40℃±2℃，相对湿度为75％±5％条件下放置6个月，分别于第1、3、6个月月末取样，检测各样品的己酮可可碱含量、有关物质含量、溶液颜色及PH值，结果如下：

表1实施例1‐9与对比例1‐4加速试验结果

以上参照具体实施方式详细地描述了本发明，对本领域技术人员而言，应当理解的是，上述具体实施方式不应该被理解为限定本发明的范围。因此，在不脱离本发明精神和范围的情况下可以对本发明的实施方案作出各种改变和改进。

Claims (8)

1.己酮可可碱注射液，其特征在于，包括如下重量份的各物质：

2.根据权利要求1所述的己酮可可碱注射液，其特征在于，包括如下重量份的各物质：

3.根据权利要求1所述的己酮可可碱注射液，其特征在于，还包括氨基酸盐，氨基酸盐的重量份为0.1‐0.5份，氨基酸盐为氨基酸钠盐、氨基酸钾盐、氨基酸钙盐、氨基酸镁盐或者氨基酸亚铁盐。

4.根据权利要求1所述的己酮可可碱注射液，其特征在于，还包括氯化盐，氯化盐的重量份为0.1‐0.5份，氯化盐为氯化镁、氯化钠、氯化钾或者氯化钙中的一种或任意质量比的多种。

5.根据权利要求1所述的己酮可可碱注射液，其特征在于，还包括单甘酯，单甘酯的重量份为0.01‐0.03份。

6.根据权利要求1‐5任意所述的己酮可可碱注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤一、按配比量称取葡萄糖、氨基酸盐、氯化盐、单甘酯与不饱和脂肪酸，并在0‐20℃下混合搅拌均匀，得到混合物A；

步骤二、按配比量的1/3称取注射用水，将注射用水加入混合物A中，并将混合物A完全溶解，同时在超声条件下保持1‐2h；

步骤三、按配比量的2/3称取注射用水，称取配比量的蛋白质，将蛋白质加入至注射用水中搅拌均匀后，继续加入配比量的己酮可可碱，并混合均匀；

步骤四、将步骤二得到的混合液与步骤三得到的混合物混合，并在冰水中超声分散0.5‐1h。

7.根据权利要求6所述的己酮可可碱注射液的制备方法，其特征在于，步骤三中蛋白质与注射用水的混合温度为20‐39℃。

8.根据权利要求6所述的己酮可可碱注射液的制备方法，其特征在于，步骤一中混合搅拌是采用单一方向搅拌的方式。