CN1054371A - 含有银杏叶提取物的水溶液 - Google Patents

Abstract

具有良好的可保存性的含银杏叶提取物的高浓 度水溶液包括至少1％(重量)得自银杏叶的含水有 机溶剂提取物，进而包括二糖醇和/或三糖醇，和/ 或分子中具有一个碱性氮原子且常温下对水的溶解 度至少为10g/100ml的有机化合物。

Description

本发明涉及用含水有机溶剂从银杏叶获得的银杏叶提取物（下文称为“银杏叶提取物”）的水溶液。

通常，为了改善大脑的血液循环，在法国或德国已广泛使用以银杏叶提取物作为有效成分的药物。众所周知，银杏叶提取物可提供有用的药理学作用，即使由于应力作用和精神紧张而收缩的血管肌肉放松以降低外周动脉和脑循环系统的阻力，和使血管扩张，加快血液循环速度以便血液循环毛细血管体积最终可得以增大。还已知银杏叶提取物可有效地对付外周血管疾病并且可产生抗变态反应作用而不引起副作用。由于上述有利的原因，银杏叶提取物不但可用于构成药物，而且部分可作为促进健康的食品供应市场。预计以银杏叶提取物为主要成分的药物和食品将更加广泛地打入市场。

另一方面，发现上述银杏叶提取物仍有缺陷，即，尽管它可溶于醇类等有机溶剂，但它几乎不溶于水，因此，为了使用户能在不用醇的情况下内服银杏叶提取物，药学家们只得将粉碎的提取物装在固体胶囊中或将其制成片剂，这样，这一产品的应用仅限于制成固体药物。然而，那些老年人，未成年人和病人发现液体产品比固体产品易于服用。此外，液体产品比固体产品可更有效地被吸收到人体中，因此，对一种由银杏叶提取物组成的无醇液体产品的需求日益增长。

本发明人以前曾提出过一种冷饮（软饮料），其中通过使用聚右旋糖使银杏叶提取物稳定地溶于水中（日本专利申请63-295372）作为解决上述问题的手段。

然而，由于上述含有银杏叶提取物的冷饮是以预先用水稀释的银杏叶提取物的形式提供的，所以考虑到成人对银杏叶提取物的适宜摄取量（约120mg）和作为冷饮适宜的稀释量，银杏叶提取物必然要变成浓度为0.04～0.2%的稀水溶液。因此，必须使用和配置许多容器，给家庭经常使用带来购买或储存上的不便。

为了解决这些不便，所用的方法是制备一种含有高浓度银杏叶提取物的溶液，服用时用水稀释。实际上，银杏叶提取物已在法国或德国以高浓缩溶液形式销售。然而，为了溶解银杏叶提取物，这种高浓缩溶液使用的乙醇含量高达30～50%，因此除作为药物销售外，不适于将该溶液作为健康食品出售给一般公众。同样，在日本，无醇饮料的乙醇含量被限制到1%或更低，因此这种高乙醇含量溶液不能作为无醇饮料在市场上出售。

另一方面，已提出一种方法，其中通过使用糖醇使银杏叶提取物以高浓度溶于水中，作为一种不用有机溶剂如乙醇制备银杏叶提取物的高浓度溶液的方法。然而，本发明人已指出（见日本专利申请63-295372）当用该方法如上制备银杏叶提取物冷饮时，由于糖醇的量太大，所以不适于饮用。当将其制成高浓度溶液时，服用时用水稀释，以便不发生由于糖醇过量而引起的问题。

然而，根据本发明人的研究，发现当欲通过使用经单糖还原而获得的糖醇（下文称为“单糖醇”）如山梨醇制备银杏叶提取物的高浓度水溶液时，由于单糖醇的稳定作用小，所以几乎不能获得稳定的高浓度水溶液。相反，当为了获得稳定的高浓度水溶液而加入大量单糖醇时，单糖醇在保存过程中析出结晶。同样，当使用经大分子量的寡糖还原而获得的糖醇时，由于水溶液粘度或透明度降低，显然几乎不能获得可实际使用的高浓度水溶液。

本发明人已通过研究银杏叶提取物的液化方法和发现完全解决上述那些问题的方法最终完成了本发明。

本发明的主要目的是提供一种增强含有银杏叶提取物的高浓度水溶液的保存稳定性的技术。

本发明的上述和其它目的以及新特征将从下面的详述和优选实施方案中更明显地看出。

具体讲，本发明提供一种含有银杏叶提取物的水溶液，该溶液包括：

银杏叶提取物;和

经二糖还原而获得的糖醇（下文称为“二糖醇”）和经三糖还原而获得的糖醇（下文称为“三糖醇”）至少之一，和/或分子中具有一个碱性氮原子且常温下对水的溶解度至少为10g/100ml的有机化合物。

即，本发明的含有银杏叶提取物的水溶液是：

（1）含有银杏叶提取物和二糖醇和三糖醇至少之一的水溶液，

（2）含有银杏叶提取物和分子中具有一个碱性氮原子且常温下对水的溶解度至少为10g/100ml的有机化合物，和

（3）含有银杏叶提取物，二糖醇和三糖醇至少之一，和分子中具有一个碱性氮原子且常温下对水的溶解度至少为10g/100ml的有机化合物的水溶液。

考虑到每个成人适宜的银杏叶提取物摄取量和服用时适宜的稀释量，在上述（1）-（3）的各情形下，需要银杏叶提取物在本发明的含银杏叶提取物的水溶液中的浓度为至少1%（重量）。

可按常规方法，通过用含水有机溶剂如含水甲醇、含水乙醇、含水丙酮、含水甲乙酮等等提取银杏叶，然后从提取物中除去溶剂而得到银杏叶提取物。银杏叶提取物含有黄素苷，二黄酮，ginkgoride等作为不溶于水的有效成分。

可用于本发明的二糖醇如有麦芽糖醇（maltitol），乳糖醇（lactitol），还原泊雷糖醇（paratinose）等，其中麦芽糖醇是特别优选的。作为三糖醇的实例有麦芽三糖醇（maltotriol）等。这些二糖醇和三糖醇可单独使用，也可两种或多种组合使用。此外，由还原淀粉的水解产物而产生的少量糖醇，或通过四糖或较大的多糖的还原而获得的糖醇可混在所用的二糖醇和三糖醇中。

这些糖醇在银杏叶提取物水溶液中的含量应为30～75%（重量）。如果糖醇的含量低于30%（重量），则使银杏叶提取物以稳定状况溶于水是困难的。相反，如果糖醇的含量超过75%（重量），则部分糖醇可能会析出结晶。从使银杏叶提取物以稳定状况溶于水和防止糖醇析出的角度看，三糖醇优于二糖醇。因此，当结合使用二糖醇和三糖醇时，三糖醇的优选用量为总醇量的一半或更多。

本发明的含银杏叶提取物的水溶液可含有分子中具有一个碱性氮原子且常温下对水的溶解度至少为10g/100ml的有机化合物（下文简称为“用于本发明的有机化合物”）代替或与上述糖醇（二糖醇和/或三糖醇）一起使用。

作为用于本发明的有机化合物，可举例说明的有，例如，

胺类如尿素，盐酸胍，乙醇胺，1，2-乙二胺，吗啉等及其衍生物;

氨基酸如甘氨酸，半胱氨酸，苏氨酸，精氨酸，赖氨酸，组氨酸等及其衍生物;

含季氮化合物如烷基三甲基铵盐，烷基吡啶鎓盐，烷基乙酸内铵盐，烷基咪唑鎓内铵盐，盐酸吡哆醇（维生素B6），盐酸肉碱（维生素B_T），盐酸硫胺（维生素B1）等;

酰胺类如甲酰胺，二甲基甲酰胺，烟酰胺，泛酸钙，羟泛酸等。

由于银杏叶提取物的主要用途是医药（包括外用），食品和饮料，所以特别优选的用于本发明的含银杏叶提取物的水溶液的有机化合物是氨基酸，维生素，尿素，和在上述用于本发明的有机化合物中的生理上可接受的表面活性剂。

用于本发明的有机化合物具有增强含有银杏叶提取物的高浓度水溶液如在上述二糖醇或三糖醇中的储存稳定性的作用。不能规定用于本发明的含银杏叶提取物的水溶液的有机化合物的最低浓度，因为它随种类不同而不同，但通常为1%（重量）左右。同样，用于本发明的有机化合物与银杏叶提取物的比例是前者比后者过量10%（重量）或更多较好，过量20%（重量）或更多更好。

包括银杏叶提取物和用于本发明的有机化合物的含银杏叶提取物的水溶液除用于医药（内服和外用）外，还可用于食品，饮料，化妆品等。

当包括银杏叶提取物和用于本发明的有机化合物的含银杏叶提取物的水溶液用作饮料时，宜加入上述二糖醇或三糖醇。这些糖醇的加入可进一步改善包括银杏叶提取物和用于本发明的有机化合物的含银杏叶提取物的水溶液的可保存性。由于包括银杏叶提取物和糖醇的含银杏叶提取物的水溶液有时可随时间，依组成和储存条件析出提取物组分，所以可通过加入用于本发明的有机化合物进一步改善其储存稳定性。

在包括银杏叶提取物、糖醇以及用于本发明的有机化合物的含银杏叶提取物的水溶液中，与不含糖醇或有机化合物的含银杏叶提取物的水溶液相比其中所加糖醇和有机化合物的量减少。例如，在其中加入了40%（重量）左右糖醇的水溶液情况下，即使本发明所用有机化合物的浓度为约0.02-0.1%（重量）银杏叶提取物也能在常温下很快溶解。而当银杏叶提取物水溶液含有银杏叶提取物和糖醇但不含本发明所用的有机化合物时，如果糖醇的含量低于30%（重量），则难于以稳定状况溶解银杏叶提取物。但是，如果它含有本发明所用的有机化合物，当糖醇的含量至少为20%（重量）时银杏叶提取物也能稳定地溶于水。

为了制备含有银杏叶提取物和糖醇的银杏叶提取物水溶液，可在加热条件下将银杏叶提取物粉末以及二糖醇和/或三糖醇溶于水，然后用水稀释。

仅仅通过在常温下将银杏叶提取物粉末加入到含有本发明所使用的有机化合物的水溶液中并搅拌就可制备含有银杏叶提取物以及本发明所使用的有机化合物的银杏叶提取物的水溶液，不需要象加热等特定操作。在此情况下，一种简便易行的方法就是将银杏叶提取物加入和溶解在已基本饱和的本发明所用的有机化合物的浓缩水溶液中，然后用水稀释该浓缩水溶液。

通过将银杏叶提取物加入到本发明所用有机化合物的基本上饱和的浓缩水溶液中以溶解提取物，然后用含有二糖醇或三糖醇的水稀释浓缩水溶液，可以简便易行地制备包含有银杏叶提取物、糖醇以及本发明所用有机化合物的银杏叶提取物水溶液。在此情况下也不需要使用象加热等特定操作。

一个令人惊奇的现象是，在常温下不溶于水的银杏叶提取物能够很快地溶于被认为是溶解力较低的本发明所用有机化合物的水溶液。但是，可以认为是在两种成分间引起了某种剧烈反应。例如，作为银杏叶提取物成分之一的多酚的糖苷与本发明所用有机化合物中的碱性氮原子间可能形成了一种分子化合物。银杏叶提取物溶于强碱（苛性碱等）的水溶液这一现象是已知的，但是本发明人所发现的上述溶解现象与溶解机理完全不同。

在如此制备的本发明银杏叶提取物水溶液中，可加入各种添加剂，如增稠剂（阿拉伯胶等）、可用作食品添加剂的有机溶剂（乙醇、丙二醇等）、甜化剂（葡萄糖、果糖等单糖;蔗糖、麦芽糖等寡聚糖;山梨糖醇等单糖醇;asperteme，stebia等）、着色剂、香料、防腐剂以及营养物等。加入阿拉伯胶或乙醇（不多于1%）对于改善保存稳定性非常有效。

本发明的银杏叶提取物水溶液能够以极好的稳定性保持在银杏叶提取物的水溶液状态，并能长期保存而不产生任何沉淀。尤其是，含有二糖醇和/或三糖醇的以糖浆状存在的溶液具有合适的粘度并成为透明水溶液，只需在家里将适当少量（1-20ml左右）的该溶液用水（温水，也可用果汁等含水饮料）稀释就可使其成为易于迅速被饮用的溶液。

下面用实施例对本发明作进一步的叙述。

实施例1

在加热条件下用均化器将2g银杏叶提取物的干粉、115g  Oligotose  H-70[商品名，由Mitsubishi  Kasei  Shokuhin  Co.公司生产，它是一种液态形式的还原水解的淀粉产物，含有约35%（重量）的麦芽糖醇和47%（重量）的麦芽三糖醇，两者均指固体份，总固体约为70%（重量）]以及10g水组成的混合物均匀分散，得到一种透明的糖浆。该糖浆在20℃时的粘度为200cps，当用水将其稀释时迅速产生透明的水溶液。该糖浆能够在30℃稳定保存一个月，在4℃稳定保存三个月。

实施例2

按与实施例1相同的方式得到一种透明的糖浆。唯一不同的是用10g  10%（重量）阿拉伯胶水溶液代替10g水。该糖浆在20℃时的粘度为1500cps，并且当用水将其稀释时迅速产生透明的水溶液。该糖浆能够在4℃稳定地保存六个月，在30℃也能稳定保存六个月。

实施例3

用均化器均匀地分散由2g银杏叶提取物干粉、115g  Malti-syrup[商品名，为Towa  Kasei  Kogyo  K.K.公司生产的一种含有75%（重量）的麦芽糖醇的水溶液]以及10g水组成的混合物，得到一种透明的糖浆。它在20℃时的粘度为1900cps，并且当用水将其稀释时迅速产生透明的水溶液。该糖浆能够在30℃稳定地保存一个月，在4℃稳定地保存二个月。

实施例4

按与实施例3相同的方式得到一种透明的糖浆。唯一不同之处在于分别用40g  Milktol[商品名，由Towa  Kasei  Kogyo  K.K.生产，麦芽糖醇）以及5g山梨醇代替115g含有75%（重量）的麦芽糖醇的水溶液用40g阿拉伯胶水溶液代替10g水，并实施加热。该糖浆在20℃时的粘度为4200cps，并且当用水将其稀释时迅速产生透明的水溶液。该糖浆能够在30℃稳定地保存一个月，在4℃稳定地保存三个月。

实施例5

在加热条件下用均化器将1.5g银杏叶提取物的干粉、80g  Oligotose  H-70、30g山梨醇以及20g  10%（重量）阿拉伯胶水溶液的混合物均匀分散。该糖浆在20℃时的粘度为350cps，当用水将其稀释时迅速产生透明的水溶液。该糖浆能够在30℃稳定保存一个月，在4℃稳定保存二个月。

比较实施例1

按与实施例1相同的方式得到一种透明的糖浆。唯一不同之处是用70%（重量）山梨醇水溶液代替Oligotose  H-70。该糖浆在20℃时的粘度为400cps，当用水稀释时它变混浊。而且，当将其在30℃放置时一天后析出山梨醇结晶。

比较实施例2

按与实施例1相同的方式得到一种透明的糖浆。唯一不同之处是用含有四聚物或大分子的糖醇（即通过还原四糖或更大的多糖而得到的糖醇，如麦芽四糖醇）的70%（重量）的还原水解淀粉产物水溶液[其中糖醇的含量为固体含量的60%（重量）或更多]代替Oligotose  H-70。该糖浆在制成后不久为透明状。但3天后它变得轻度混浊，从而降低了其商业价值。而且它在20℃时的粘度变为8500cps，因此难以分装。另外，当用水稀释时它变混浊。

比较实施例3

按与实施例5相同的方式得到一种20℃时的粘度为105cps的糖浆，不同之处是60g  Oligotose  H-70和20g水代替Oligo-tose  H-70。当用水稀释时该糖浆变混浊。而且，当将其在30℃放置五天后它也变混浊。

比较实施例4

按与实施例4相同的方式得到一种糖浆，不同之处是10%（重量）阿拉伯胶水溶液的量从10g改为15g。该糖浆在高温时具有良好的流动性，而当冷却至30℃时它变为极其粘稠的液体，无流动性。而且，用水稀释时极其费时，因此，它不是一种可以实用的糖浆。

实施例6

（1）溶解性试验-1

于20℃将表1所列的各种有机化合物（1-27号）和一种无机化合物（28号）以5g的量分别溶于100ml水中以制备水溶液。向每一水溶液中加入10g银杏叶提取物干粉并摇动10分钟，以观察溶解状况。当有机化合物在20℃水中溶解度等于或低于5g/100ml时，制备饱和溶液，并且，所加银杏叶提取物的量为有机化合物量的两倍。

表  1

有机化合物  碱性氮  溶解度  溶解状态

（g/100ml，20℃）

编号  化合物名称

1  二甲基甲酰胺  存在  无限  0

2  单乙醇胺  存在  无限  0

3  尿素  存在  108  0

4  甘氨酸  存在  22.5  0

5  半胱氨酸盐酸化物  存在  110  0

6  苏氨酸  存在  20  0

7  组氨酸盐酸化物  存在  42  0

8  月桂酰三甲基  存在  76（于0℃）  0

氯化铵

9  盐酸吡哆醇  存在  19  0

10  盐酸硫胺  存在  100  0

11  烟酰胺  存在  50  0

12  泛酸钙  存在  19  0

13  缬氨酸  存在  8.5  X

14  甲硫氨酸  存在  3.3  X

15  异亮氨酸  存在  3.8  X

16  牛磺酸  存在  9  X

17  双氰胺  存在  3.2  X

18  烟酸  存在  1.6  X

19  核黄素  存在  0.01  X

20  甘氨酸  无  无限  X

21  乙酸  无  无限  X

22  焦棓酚  无  62.5  X

23  抗坏血酸  无  22.4  X

24  柠檬酸  无  59.4  X

25  柠檬酸钠  无  67  X

26  蔗糖  无  66.4  X

27  山梨醇  无  72  X

28  氯化铵  存在  27.1  X

（无机化合物）

注：溶解状态：

0-表示溶解后形成一种透明水溶液

X-表示不溶

试验结果

从表1可清楚看出，银杏叶提取物干粉完全溶解于分子中含有碱性氮原子并且在20℃水中的溶解度等于或大于10g/100ml的有机化合物（1-12号）的水溶液，但不溶于分子中含有碱性氮原子并且在20℃水中的溶解度低于10g/100ml的有机化合物（13-19号）的水溶液、分子中不含碱性氮原子有机化合物（20-27号）的水溶液以及分子中含有碱性氮原子并且于20℃水中的溶解度等于或大于10g/100ml的无机化合物（28号）的水溶液。

（2）溶解性试验-2

于20℃将表1所列的各种有机化合物1-12号以10g的量分别溶于100ml水中以制备水溶液。向每一水溶液中加入20g银杏叶提取物干粉并摇动10分钟，以观察振动后的溶解状况。每一银杏叶提取物干粉均完全溶于每一水溶液。

（3）保存试验

于20℃将5g表1所示的有机化合物1-12分别溶于100ml水中以制备水溶液。向每一水溶液中加入10g银杏叶提取物干粉并摇动10分钟，制备出含有银杏叶提取物的透明水溶液。将这些溶液于室温下放置一个月后观察其状态。其结果是所有含有银杏叶提取物的水溶液中均未产生沉淀，而为稳定的水溶液。

实施例7

于20℃将2g赖氨酸盐酸盐溶于5g水中，制备水溶液。在该水溶液中溶解1g银杏叶提取物干粉，并再加入2kg麦芽糖醇糖浆[75%（重量）的麦芽糖醇水溶液]，然后向混合物中加水至5升，制备出含有银杏叶提取物的糖浆。该糖浆即使在室温下放置一个月也不形成任何沉淀。

实施例8

按实施例7的方式制备含有银杏叶提取物的糖浆，唯一不同的是用泛酸钙代替赖氨酸盐酸盐以及用蔗糖糖浆[65%（重量）的蔗糖水溶液]代替麦芽糖醇糖浆。该糖浆即使在室温下放置一个月也不形成任何沉淀。

实施例9

按实施例7的方式制备含有银杏叶提取物的糖浆，不同之处在于用甘氨酸代替赖氨酸盐酸盐并用3g藻酸钠代替2kg麦芽糖醇糖浆。该糖浆即使在室温下放置一个月也不形成任何沉淀。

实施例10

按实施例9的方式制备银杏叶提取物，不同的是用2.5g十甘油一月桂酸酯代替3g藻酸钠。该糖浆即使在室温下放置15天也不出现任何沉淀。

实施例11

于20℃将1g泛酸钠溶于1g水而制得水溶液。向该水溶解1g银杏叶提取物干粉，并进一步加入13.3kg麦芽糖醇糖浆[75%（重量）的麦芽糖醇水溶液]，加水至混合物体积为100ml，制备出含有银杏叶提取物的糖浆。该糖浆即使在室温下放置一个月也不形成任何沉淀。

实施例12

通过将5g银杏叶提取物干粉溶于10g（20℃）被尿素饱和的水中而制备一种透明的银杏叶提取物水溶液。该水溶液即使在20℃用水稀释100倍也不形成沉淀。

比较实施例5

在1g银杏叶提取物干粉溶于100ml（20℃）50（v/v）%乙醇水溶液中后，向其中加水至总量5升。其结果是溶液变混浊，并析出沉淀。

比较实施例6

将1g银杏叶提取物干粉溶于100ml（20℃）50（v/v）%乙醇水溶液中后，再加入2.5g十甘油一月桂酸酯，然后加水（20℃）至总量5升。当将其置于室温下放置2天后溶液变混浊，并析出沉淀。

比较实施例7

将1g银杏叶提取物干粉溶于100ml（20℃）50（v/v）%乙醇水溶液，然后加入2kg蔗糖糖浆（65%（重量）的蔗糖水溶液），再加水至总量5升。制备出含有银杏叶提取物的透明糖浆。当将其置于室温下放置5天后，溶液变混浊，并析出沉淀。

比较实施例8

将1g银杏叶提取物干粉加到1g水中，并将混合物加热至80℃，在用均化器将溶液均匀分散后向其中加入13.3g麦芽糖醇糖浆[75%（重量）的麦芽糖醇水溶液]并搅拌。冷却后加水（20℃）至总量100ml，制备出含有银杏叶提取物的轻度混浊的糖浆。它在室温下放置3天后变混浊，并有沉淀析出。

Claims (9)

1、一种含银杏叶提取物的水溶液，包括至少1%(重量)得自银杏叶的含水有机溶剂提取物，和

选自二糖醇、三糖醇和/或分子中具有一个碱性氮原子且常温下对水的溶解度至少为10g/100ml的有机化合物至少之一。

2、权利要求1所述的含银杏叶提取物的水溶液，其中所述的二糖醇是麦芽糖醇。

3、权利要求1所述的含银杏叶提取物的水溶液，其中所述的三糖醇是麦芽三糖醇。

4、权利要求1所述的含银杏叶提取物的水溶液，其中所述的有机化合物是选自氨基酸，维生素，尿素和生理上可接受的表面活性剂之一。

5、权利要求1所述的含银杏叶提取物的水溶液，其中所述的溶液包括至少1%（重量）的得自银杏叶的含水有机溶剂提取物，和30～75%（重量）的至少一种选自二糖醇和三糖醇的糖醇。

6、权利要求5所述的含银杏叶提取物的水溶液，其中所述的三糖醇的含量为所述二糖醇和三糖醇总含量的1/2或更多。

7、权利要求1所述的含银杏叶提取物的水溶液，其中溶液包括至少1%（重量）得自银杏叶的含水有机溶剂提取物，和至少占所述含水有机溶剂提取物的10%（重量）的所述有机化合物。

8、权利要求1所述的含银杏叶提取物的水溶液，其中溶液进一步包括选自阿拉伯树胶和低于1%乙醇至少之一。

9、权利要求1所述的含银杏叶提取物的水溶液，其中溶液进一步包括选自单糖，寡糖，和单糖醇至少之一。