DE2117429C3 - Verfahren zur Herstellung eines Injektions- bzw. Infusionspräparates mit einem Gehalt an einem Wirkstoffgemisch aus den Blättern von Ginkgo biloba - Google Patents

Verfahren zur Herstellung eines Injektions- bzw. Infusionspräparates mit einem Gehalt an einem Wirkstoffgemisch aus den Blättern von Ginkgo biloba

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DE2117429C3 DE2117429A DE2117429A DE2117429C3 DE 2117429 C3 DE2117429 C3 DE 2117429C3 DE 2117429 A DE2117429 A DE 2117429A DE 2117429 A DE2117429 A DE 2117429A DE 2117429 C3 DE2117429 C3 DE 2117429C3
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Description

Der Ginkgo-Baum (Ginkgo biloba L; syn. Salisburia adiantifolia Smith) gehört zu den phylogenetisch ältesten Bäumen, die heute noch existieren. Er gilt als vollkommen resistent gegen Schädlinge und Krankheiten. Seine Blätter haben insektizide Wirkung. Diese Wirkung wird zum Teil dem hohen Säuregehalt der Blätter zugeschrieben. An weiteren Inhaltsstoffen sind aliphatische Alkohole, Ketone, die Ginkgolide und Flavonoid-Verbindungen bekannt; vgl. Koji Nakanishi, The Chemistry of Natural Products, Butterworths London, Band 4 (1967), Seite 89. Von den Flavonoid-Verbindungen enthält Ginkgo biloba L. Gallocatechin, Galleopicatechin, Prodelphinidine, Flavonglykoside und Biflavone.
In der FR-PS 69 09 278 ist ein Verfahren zur Gewinnung eines vasoaktiven Wirkstoffgemisches aus den Blättern von Ginkgo biloba beschrieben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man frische oder getrocknete grüne Blätter von Ginkgo biloba mit einem wasserhaltigen niederen aliphatischen Keton oder Alkohol bei einer Temperatur von etwa 40 bis 100° C extrahiert, den Extrakt mit einem lipophilen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 15 bis 50° C extrahiert und gegebenenfalls die wasserhaltige extrahierte organische Phase unter vermindertem Druck eindampft und das erhaltene Produkt in an sich bekannter Weise konfektioniert
Es wurde festgestellt daß die nach diesem Verfahren erhaltenen Extrakte aus den Blättern von Ginkgo ίο biloba, bei denen die lipophilen Substanzen entfernt wurden, Glykoside vorwiegend phenolischer Natur enthalten, unter anderem die Glykoside von Quercetin, Isoquercetin, Kämpferol-3-rhamnosidoglukosid, Luteolinglukosid und Sitosteringlukosid. Da das Verfahren unter sehr milden Bedingungen durchgeführt wird, liegen in dem erhaltenen Arzneimittel die Pflanzeninhaltsstoffe überwiegend in ihrer ursprünglichen Form vor.
Die wasserhaltige extrahierte organische Phase kann ohne weitere Reinigung als Arzneipräparat, z. B. in flüssiger Form, als Tablette oder Dragee, zur oralen Verabreichung verwendet werden.
In der Praxis wird das Verfahren folgendermaßen durchgeführt: Die Extraktion der Blätter wird etwa 1 bis 5 Stunden bei Normaldruck oder vorzugsweise geringem Überdruck bei einer Temperatur zwischen etwa 40 und 100° C, vorzugsweise bei 60 bis 80° C, durchgeführt. Nach beendeter Extraktion wird der Extrakt von den Blättern abgetrennt, z. B. abgepreßt.
Vorzugsweise werden die Blätter gemahlen und mit einem niederen aliphatischen Keton oder Alkohol mit einem Wassergehalt von etwa 20 bis 50% extrahiert.
Der erhaltene wasserhaltige Extrakt wird hierauf mit einem lipophilen, mit Wasser praktisch nicht mischbaren Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 15 bis 50° C extrahiert. Vorzugsweise wird als Lösungsmittel für diesen Zweck ein halogenierter niederer aliphatischer Kohlenwasserstoff verwendet, z. B. Methylenchlorid. Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff. Vorzugsweise wird Tetrachlorkohlenstoff als Lösungsmittel verwendet.
Der nach diesem Verfahren erhaltene wasserhaltige Extrakt eignet sich zwar zur Herstellung von oral applizierbaren Arzneipräparaten, jedoch noch nicht zur Herstellung von stabilen Injektionspräparaten. Nach einer Lagerzeit von wenigen Monaten bilden sich Niederschläge. Um diesen Vorgang zu unterbinden, müssen aus dem Extrakt Substanzen unbekannter Art entfernt werden, die die Stabilität des Injektionspräparates beeinträchtigen. Bei den Substanzen unbekannter Art handelt es sich vermutlich um Salze von mehrwertigen Kationen wie Magnesium, Calcium und Eisen.
Dies wurde dadurch erreicht, daß man den nach der Extraktion mit dem lipophilen Lösungsmittel erhaltenen wasserhaltigen Extrakt mit Ammoniumsulfat versetzt und die Lösung anschließend mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, das zwischen etwa 60 und 100°C siedet und in Wasser eine gewisse Löslichkeit besitzt. Es wurde festgestellt, daß Diäthylketon und insbesondere Methyläthylketon sich für diesen Zweck besonders gut eignen. Der erhaltene Methyläthylketonextrakt wird nach dem Trocknen, z. B. mit wasserfreiem Natriumsulfat, vorzugsweise unter vermindertem Druck, eingedampft. Der Rückstand wird anschließend mit einem niederen aliphatischen Alkohol, vorzugsweise Äthanol, erschöpfend extrahiert. Hierbei verbleibt ein ungelöster Rückstand. Der Alkoholextrakt wird filtriert
und vorzugsweise unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von etwa 30 bis 600C, vorzugsweise bei etwa 50° C, getrocknet und anschließend pulverisiert
Vorzugsweise wird der wasserhaltige Extrakt mit Ammoniumsulfat bis zu einer Sättigung von etwa 15 bis etwa 30%, insbesondere etwa 20%, versetzt.
Zur Herstellung einer Injektionslösung wird das erhaltene Pulver z. B. zu 5% in Wasser gelöst und mit einer wäßrigen Alkalimetallhydroxidlösung, vorzugsweise 0,1 η Natronlauge, auf pH 7,5 eingestellt Die Lösung wird anschließend z. B. mit der neunfachen Menge einer etwa 4prozentigen Sorbitlösung in Wasser verdünnt Diese Lösung ist injizierbar und bleibt auch nach 15minütigem Sterilisieren bei 120° C klar.
Es hat sich nachträglich gezeigt, daß die Verwendung der Injektionslösung z. B. zur Herstellung von Inrusior.slösungen beschränkt ist
Infusionslösungen werden häufig als Mischlösungen verschiedener Injektionslösungen gebraucht. Enthalten diese Amine, kann es bei Mischung mit dem beschriebenen Gingko-Extrakt zu Fällungen kommen. Diese Fällungen kommen dadurch zustande, daß die in der Injektionslösung noch vorhandenen Prodelphinidine mit den Aminen schwer lösliche Komplexe bilden. Deshalb muß der beschriebene Extrakt für die Anwendung von Infusionslösungen weiter so gereinigt werden, daß die unerwünschten Prodelphinidine entfernt werden. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung eines Injektions- bzw. Infusionspräparates mit einem Gehalt an einem vasoaktiven Wirkstoffgemisch aus den Blättern von Ginkgo biloba, woraus Stabilitätsbeeinträchtigende Substanzen unbekannter Art entfernt sind, durch Extrahieren frischer oder getrockneter grüner Blätter von Ginkgo biloba mit einem wasserhaltigen niederen aliphatischen Keton oder Alkohol bei einer Temperatur von etwa 40 bis 100°C, Extrahieren des Extraktes mit einem lipophilen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 15 bis 50° C, Versetzen des wasserhaltigen Extrakts mit Ammoniumsulfat, Extrahieren der Lösung mit Methyläthylketon und Eindampfen des Methyläthylketonextrakts, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Methyläthylketonkonzentrat mit einem gegebenenfalls wasserhaltigen niederen aliphatischen Alkohol verdünnt und die erhaltene Alkohollösung entweder
(a) mit einer Bleiverbindung, vorzugsweise frisch hergestelltem Bleihydroxid, behandelt, den gebildeten Niederschlag abtrennt, die Alkohollösung einengt, mit Ammoniumsulfat versetzt und mit Methyläthylketon extrahiert, die sich abscheidende Methyläthylketon-Alkohol-Phase abtrennt, die wäßrige Phase mit Methyläthylketon extrahiert, die sich abscheidende Methyläthylketon-Alkohol-Phase abtrennt und mit der oben erhaltenen Methyläthylketon-Alkohol-Phase vereinigt, die vereinigten Methyläthylketon-Alkohol-Phasen mit Ammoniumsulfat versetzt, die sich abscheidende Wasserphase abtrennt, die Methyläthylketon-Alkohol-Phase nach dem Trocknen eindampft, bzw.
(b) mit einem feinpulvrigen, hochmolekularen Polyamid behandelt, den Feststoff abfiltriert, das Filtrat eindampft und danach den gemäß (a) oder (b) erhaltenen Ruckstand in Äthanol löst, den gebildeten Niederschlag abtrennt und die Lösung eindampft.
Das nach dem Verfahren der Erfindung hergestellte Wirkstoffgemisch ist frei von den unerwünschten Prodelphinidinen, enthält aber die für die Wirksamkeit erwünschten Flavon- und Steroiciglykoside. Das Wirkstoffgemisch ist gut wasserlöslich und eignet sich zur Herstellung von Injektions- und Infusionslösungen. Die für die galenische Instabilität und Inkompatibilität verantwortlichen Stoffgruppen sind eliminiert
Das Wirkstoffgemisch aus Ginkgo biloba wird in vorteilhafter Weise zur Behandlung von peripheren arteriellen Durchblutungsstörungen, Claudicatio intermittens und Gefäßstörungen verwendet Die Tagesdosis beträgt 50 bis 200 mg.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
100 kg getrocknete, grob gemahlene grüne Blätter von Ginkgo biloba werden 5 Stunden im Umlaufextrakteur mit 380 Liter 60gewichtsprozentigem Aceton bei etwa 55°C extrahiert und nach dem Erkalten mit etwa 100 atü abgepreßt. Die Lösung wird anschließend mit 50 Liter, 40 Liter und 30 Liter Tetrachlorkohlenstoff ausgerührt, und die Phasen werden jedesmal getrennt. In der Actton-Wasser-Phase werden 35 kg Ammoniumsulfat gelöst. Diese Lösung wird mit 35 Liter Methyläthylketon versetzt. Nach gutem Durchmischen wird die sich abscheidende Aceton-Methyläthylketon-Phase abgetrennt. Diese Phase wird unter Zusatz von weiteren 26 kg festem Ammoniumsulfat gerührt. Nach dem Abfiltrieren der Feststoffe wird das erhaltene Filtrat unter vermindertem Druck auf eine Konzentration von 20 bis 60 Gewichtsprozent Trockenrückstand eingedampft. Das erhaltene Konzentrat wird mit 50gewichtsprozentigem vergälltem Äthanol bis zu einer Endkonzentration von 10% Trocken rückstand verdünnt
Die so erhaltene lOprozentige Äthanollösung wird unter Rühren und Begasen mit Stickstoff mit 10 Liter einer Bleihydroxid-Suspension versetzt, deren Herstellung nachstehend beschrieben ist. Es bildet sich ein hellbrauner Niederschlag, der über geeignete Filterschichten oder durch Zentrifugieren abgetrennt wird. Zur weiteren Verarbeitung auf das gewünschte Wirkstoffgemisch wird die Äthanollösung vorzugsweise unter vermindertem Druck auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt. Die konzentrierte Lösung wird unter Rühren mit 10 kg Ammoniumsulfat und 10 Liter Methyläthylketon versetzt. Nach Beendigung des Rührvorganges scheidet sich eine Methyläthylketon-Äthanol-Phase ab, die von der wäßrigen Phase abgetrennt wird. Die wäßrige Phase wird mit 8 Liter Methyläthylketon versetzt und gerührt. Die sich abscheidende Methyläthylketon-Äthanol-Phase wird mit der beim Ausrühren mit 10 Liter Methyläthylketon erhaltenen Methyläihylketon-Äthanol-Phase vereinigt. Die vereinigten Methyläthylketon-Äthanol-Phasen werden unter Zusatz von 4 kg Ammoniumsulfat gerührt. Eine sich abscheidende Wasserphase wird abgetrennt. Die überstehende Methyläthylketon-Äthanol-Phase wird über 0,8 kg Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der zähe Rückstand wird in 15 Liter vergälltem Äthanol gelöst. Der nach 12stündigem Stehen abgeschiedene
Niederschlag wird abgetrennt Das klare Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird unter vermindertem Druck bei 50° C getrocknet und pulverisiert Aus 100 k<* Droge werden 1,2 kg des erfindungsgemäßen Wirkstoffgemisches erhalten.
Herstellung der Bleihydroxid-Suspension:
5 kg Bleiacetat [PtyOCOChbk x 3 H2O] werden in 50 Liter vollentsalztem Wasser gelöst, das vorher mit Stickstof begast wurde. Diese Lösung wird in einem geeigneten Gefäß unter Rühren und ständiger Begasung mit Stickstoff innerhalb weniger Minuten mit einer Lösung von 1 kg Natriumhydroxid in 8 Liter Wasser versetzt Es billet sich ein Niederschlag von Bleihydroxid, der sich nach Beendigung des Rührvorganges am Boden des Gefäßes absetzt Die überstehende, fast klare Wasserphase wird abgehebert und der Bleihydroxid-Niederschlag zweimal mit jeweils 20 Liter stickstoffbegastem Wasser, erforderlichenfalls mit größeren Wassermengen, gewaschen, bis das letzte Waschwasser einen pH zwischen 7 und 8 zeigt. Der Bleihydroxid-Niederschlag wird mit 50gewichtsprozentigem, vergälltem Äthanol auf 10 Liter Endvolumen verdünnt.
Beispiel 2
Zu dem gemäß Beispiel 1 hergestellten lOprozentigen Konzentrat des Ginkgo-Extraktes werden unter Rühren und Begasen mit Stickstoff 12 Liter einer lOprozentigen Lösung von Bleiacetat [Pb(OCOCH3)2 x 3 H2O] in Wasser gegeben. Der sich abscheidende Niederschlag wird durch Filtrieren oder Zentrifugieren abgetrennt. Die Äthanollösung wird unter vermindertem Druck auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt, mit 10 kg Ammoniumsulfat und 12 Liter Methyläthylketon versetzt und kräftig gerührt Die sich bildende Methyläthylketon-Äthanol-Phase wird abgetrennt. Die zurückbleibende Wasserphase wird erneut mit 10 Liter Methyläthylketon gerührt Die abgeschiedene Methyläthylketon-Äthanol-Phase wird mit der zuvor erhaltenen vereinigt. Die vereinigten Methyläthylketon-Äthanol-Phasen werden mit 4 kg Ammoniumsulfat versetzt und kräftig gerührt. Die sich abscheidende Wasserphase wird abgetrennt. Nach dem Trocknen der Methyläthylketon-Äthanol-Phase über 0,8 kg Natriumsulfat wird die klare Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 15 Liter vergälltem Äthanol gelöst Der nach 12stündigem Stehen abgeschiedene Niederschlag wird abgetrennt Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck bei 50°C getrocknet. Es werden 1,1 kg des erfindungsgemäßen Wirkstoffgemisches erhalten.
Beispiel 3
Das gemäß Beispiel 1 erhaltene Konzentrat mit einem Gehalt von 20 bis 60% Trockenrückstand wird mit vergälltem Äthanol auf einen Gehalt von 10% verdünnt. In diese Äthanollösung v.ird 1 kg PoIyamid(Nylon-6®)-Pulver mit einer Korngröße kleiner als 0,3 mm eingerührt. Nach einstündigem Rühren wird der Feststoff abfiltriert Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft Der Rückstand wird in 15 Liter vergälltem Äthanol gelöst, ein nach 12stündigem Stehen gebildeter Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 1,5 kg des erfindungsgemäßen Wirkstoffgemisches erhalten.
Ein Ansatz von 50 kg Lösung enthält:
175 g des erfindungsgemäßen Wirkstoffgemisches 1,5 kg 95prozentigen Alkohol
!,4bisl,6kgO,l η NaOH
2 kg Sorbit pro injectione
ad 50 kg zur Injektion geeignetes Wasser
Diese Lösung wird nach den üblichen pharmazeutischen Methoden hergestellt, nach den geltenden ίο Vorschriften abgefüllt und sterilisiert
Das erfindungsgemäß hergestellte Produkt, nachstehend als Ginkgoextrakt bezeichnet, hat folgende Eigenschaften:
A. Wirkung auf die peripheren Gefäße
1. Prüfung des Durchflußvolumens am isolierten Kaninchenohr nach Gautrelet, Gaddum und Kwiatkowski:
a) Es kommt zu einer dosisabhängigen Steigerung des Durchflußvolumens entsprechend
einer peripheren Vasodilatation.
b) Die dosisabhängige Steigerung des peripheren Durchflußvolumens zeigt sich auch bei vorheriger Gabe von Adrenalin.
2. Prüfung des Durchflußvolumens an isolierten Blutgefäßen nach Furchgott und Bhadrakom:
a) Der Ginkgoextrakt hat keine Wirkung auf die isolierte Kaninchenaorta.
b) Der Ginkgoextrakt tonisiert aber die isolierte Vena cava von Kaninchen.
3. Prüfung der Kapillardurchlässigkeit nach Ambrose und Eds:
Der Ginkgoextrakt bewirkt eine dosisabhängige Verzögerung der an Kaninchen durch Chloroform hervorgerufenen Kapillarpermeabilitätssteigerung.
4. Prüfung der Wirkung auf das entzündliche Ödem: Der Ginkgoextrakt bewirkt eine geringe und nicht dosisabhängige Wirkung des durch Carragenin ausgelösten Rattenpfotenödems.
B. Spasmolytische Wirkung auf die glatte Muskulatur in vitro
1. Prüfung am Meerschweinchenileum:
a) Nachweis der tonisierenden Wirkung bei Dosen oberhalb 10-4;
b) Präventivwirkung auf den Bariumchloridspasmus;
c) Kurativwirkung beim Bariumchloridspasmus;
d) Präventivwirkung auf den Acetylcholinspas-
mus;
e) Präventivwirkung auf den Histaminspasmus;
f) Anti-Bradykininwirkung, ähnlich dem Quercetin.
2. Prüfung am Kaninchenduodenum:
Eine Wirkung auf die Peristaltik konnte nicht nachgewiesen werden.
3. Prüfung am Rattenuterus:
Der Ginkgoextrakt hat eine gewisse Hemmwirkung auf die Serotoninkontraktion des Rattenuterus.
C. Wirkung auf das neuro-vegetative System (Versuche an Beagle-Hunden)
1. Prüfung des arteriellen Blutdrucks: b5 a) Bei i. v. Anwendung am einseitig vagotomier-
ten Hund bei Dosen bis zu 120μg/kg keine Wirkung auf den Blutdruck. Dosen über 200 μσ/kg führen zu kurzdauern-
den Blutdrucksenkungen ohne erkennbare Dosis-Wirkungsrelation.
b) Bei oraler Anwendung bis zu 2 mg/kg keine Wirkung auf den arteriellen Blutdruck.
10 mg/kg können deutliche Blutdrucksenkungen von bis zu 4 Stunden Dauer auslösen.
2. Prüfung der Atmung:
Bis 2 mg/kg keine Einwirkung auf die Atmung. Höhere Dosen führen zu leichter Steigerung der Atemfrequenz.
3. Prüfung von Herzfrequenz und EKg:
Bei Dosen bis zu 5 mg/kg keine Wirkung auf Herzfrequenz und EKg. Höhere Dosen wurden nicht geprüft.
4. Prüfung der Nierenfunktion:
Nachweis einer Zweiphasenwirkung: initiai-Verminderung der Harnmenge, nachfolgend vermehrte Harnausscheidung.
5. Diverse Prüfungen:
a) Der Ginkgoextrakt hat keinen Einfluß auf die durch mechanische Vagusreizung ausgelöste Hypotension.
b) Auch die durch Carotisverschluß ausgelöste Hypertension wird nicht beeinflußt.
c) Verstärkung der durch Acetylcholin induzierten Hypotension, aber nur bei hohen Dosen.
d) Leichte Verstärkung der durch Adrenalin \erursachten Hypertension, aber nur bei hohen Dosen.
D. Wirkung auf das Zentralnervensystem
(Versuche an Mäusen)
1. Prüfung der Spontanmotiiuäi nach Boissier:
Bei i. m. und oraler Anwendung m Dosen bis zu 5 mg/kg keine Wirkung auf die Motilität.
Bei sehr hohen Dosen Motilitätsminderung.
Prüfung imTraknonstest nach Joulou Courvoisier: Keine Beeinflussung des Normalverhaltens der Tiere.
Prüfung im 4-Frleckentes: nach Boissier und Simon Aron: "
Norniabweichungen nur bei stark überhöhten Dosen.
4. Prüfung auf Potenzierung der Hexobarbitalnarko-Se:
Keine solche Wirkung vornanden.
5. Prüfung auf Beeinflussung der Hypothermie durch Reserpin nach Boissier:
Ke,ne solche Wirkung \orhanden.
b. Prüfung auf zentral-anticholinergische Wirkung nach Levy:
Eine Hemmung der Oxolremorinwirkung ist nicht nachweisbar.
's 7. Prüfung auf analgetische Wirkung nach Siugmund und Cadmus:
Versuchsresultate vergleichbar mit denen bekannter Anlipyrctika und Analgetika. Die Befunde sollen aber nicht überbewertet werden, da die in Prüfungsmethode nur bedingt Schlüsse zuläßt.
Fi. Wirkung auf die Diurese
(Versuche an Beagle-Hunden)
iri. Erst bei Dosen ab 300 ng/kg zeigt sich eine Sieiger uiig der Ui mitienge um ca. 10%.
l-\ Wirkung auf Leber und Galle
:o 1. Prüfung auf cholezystokinetischc Wirkung:
Erst bei Dosen ab 25 mg/kg kommt bei Meerschweinchen eine cholczystokinetische Wirkung zustande.
2. Prüfung auf anti-cholezystokmetische Wirkung:
;■■-, Eine anti-cholezystokinetische Wirkung ist nicht
vorhanden.
3. Prüfung der Cholerese beim anästhesierten Hund:
Keine cholereiischc Wirkung nachweisbar.
je Der Ciinkpoevtrikt hat somit deutliche venenton'sicrende Eigenschaften (isolierte Vena cava vom Kaninchen) und wirkt antagonistisch gegenüber den verschiedenen, Spasmus auslösenden Substanzen an der glatten Müskuiiiiui. Daraus resultiert eine sehr beachtliche
ji Steigerung des Durchflußvolumens an den Gefäßen der Peripherie (perfundierlcs Ohr).
Es ist dabei besonders bemerkenswert, daß sich diese Wirkungen des Ginkgoextraktes nicht nur unter physiologischen Verhältnissen zeigen, sondern auch - nach Anwendung chemischer Moderatoren, wie Catecholamine, Acetylcholin, Serotonin und Bradykinin, zustande kommen.
Diese Wirkungen auf die periphere Vasomotorik, von denen einige auch in der Gefäßpathologie eine Rolle spielen, werden noch ergänzt durch vasoprotektive Eigenschaften im Kapillarbereich. Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß die Aktivität der Ginkgo-biloba-Inhaltsstoffe durch das erfindungsgemäße Verfahren nicht beeinträchtigt wird.

Claims (1)

  1. 2! 17 429
    Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung eines Injektions- bzw. Infusionspräparates mit einem Gehalt an einem vasoaktiven Wirkstoffgemisch aus den Blättern von Ginkgo biloba, woraus Stabilitätsbeeinträchtigende Substanzen unbekannter Art entfernt sind, durch Extrahieren frischer oder getrockneter grüner Blätter von Ginkgo biloba mit einem wasserhaltigen niederen aliphatischen Keton oder Alkohol bei einer Temperatur von etwa 40 bis 1000C, Extrahieren des Extraktes mit einem lipophilen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 15 bis 50° C, Versetzen des wasserhaltigen Extrakts mit Ammoniumsulfat Extrahieren der Lösung mit Methylethylketon, Eindampfen des Methyläthylketonextrakts, dadurch gekennzeichnet, daß man das Methyläthylketonkonzenirat mit einem gegebenenfalls wasserhaltigen niederen aliphatischen Alkohol verdünnt und die erhaltene Alkohollösung entweder
    (a) mit einer Bleiverbindung, vorzugsweise frisch hergestelltem Bleihydroxid, behandelt, den gebildeten Niederschlag abtrennt, die Alkohollösung einengt, mit Ammoniumsulfat versetzt und mit Methylethylketon extrahiert, die sich abscheidende Methyläthylketon-Alkohol- Phase abtrennt, die wäßrige Phase mit Methyläthylketon extrahiert, die sich abscheidende Methyläthylketon-Alkohol-Phase abtrennt und mit der oben erhaltenen Methyläthylketon-Alkohol-Phase vereinigt, die vereinigten Methyläthylketon-Alkohol-Phasen mit Ammoniumsulfat versetzt, die sich abscheidende Wasserphase abtrennt, die Methyläthylketon-AIkohol-Phase nach dem Trocknen eindampft, bzw.
    (b) mit einem feinpulverigen, hochmolekularen Polyamid behandelt, den Feststoff abfiltriert, das Filtrat eindampft und danach den gemäß (a) oder (b) erhaltenen Rückstand in Äthanol löst, den gebildeten Niederschlag abtrennt und die Lösung eindampft.
DE2117429A 1971-04-08 1971-04-08 Verfahren zur Herstellung eines Injektions- bzw. Infusionspräparates mit einem Gehalt an einem Wirkstoffgemisch aus den Blättern von Ginkgo biloba Expired DE2117429C3 (de)

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