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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes vielstufiges Verfahren
zur Herstellung eines Extrakts aus Ginkgo biloba mit vermindertem
Gehalt an polycyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffen. Die Erfindung
betrifft ferner einen Extrakt aus Ginkgo biloba mit vermindertem
Gehalt an polycyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffen, erhältlich nach
dem erfindungsgemäßen Verfahren
sowie dessen Verwendung.
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Extrakte
aus den Blättern
von Ginkgo biloba werden seit Jahrzehnten als Arzneimittel verwendet.
Derzeit werden sie zur Behandlung verschiedener Arten von Demenz
und deren Symptome sowie von cerebralen und peripheren Durchblutungsstörungen verwendet.
Inhaltsstoffe, mit denen die Wirksamkeit verknüpft ist, sind Terpenlaktone
(Ginkgolide A, B, C und Bilobalid) sowie Glycoside von Flavonen
(Quercetin, Kämpferol und
Isorhamnetin). Die Blätter
von Ginkgo biloba enthalten aber auch erhebliche Mengen an Komponenten, die
nicht zur erwünschten
Wirksamkeit beitragen, sondern für
Risiken und Nebenwirkungen verantwortlich sein können. Dies sind vor allem unpolare
Pflanzeninhaltsstoffe wie z.B. Ginkgolsäuren und umweltbedingte unpolare
Fremdstoffe wie polycyclische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAK's). In einem wirksamen
und gleichzeitig möglichst
sicheren und nebenwirkungsarmen Ginkgoextrakt sollten die genannten
unpolaren Stoffe also möglichst
weitgehend fehlen.
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Aufgrund
der in weiten Teilen der Welt bestehenden bzw. zunehmenden Luftverschmutzung,
die durch den stark steigenden Verbrauch an fossilen Brennstoffen
wie z.B. Erdöl
bedingt ist und auch Anbaugebiete von Ginkgo biloba betrifft, erhält man in
letzter Zeit vermehrt Ginkgo-Blätter,
die mit erheblichen Mengen an umweltbedingten unpolaren Fremdstoffen,
insbesondere polycyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffen (PAK's) belastet sind.
PAK's sind dabei
eine Sammelbezeichnung für
aromatische Verbindungen mit kondensierten Ringsystemen wie z.B.
Fluoren, Phenanthren, Anthracen, Fluoranthen, Pyren, Benz[a]anthracen, Chrysen,
Benzo[b]fluoranthen, Benzo[k]fluoranthen, Benzo[a]pyren, Indeno[1,2,3-cd]pyren,
Dibenzo[ah]anthracen und Benzo[ghi]perylen. Zumindest ein Teil der
PAK's sind krebserregend,
so dass sich ein erhebliches Bedürfnis
ergibt, sicherzustellen, dass Extrakte, die aus belasteten Ginkgo-Blättern hergestellt
werden, weitestgehend von diesen Schadstoffen befreit sind. Eine
Untergrenze, unter der PAK's
als unbedenklich gelten, lässt
sich wie im allgemeinen bei krebserregenden Stoffen dabei nicht
festlegen.
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In
der
EP 431535 B1 wird
bereits ein Ginkgo-Extrakt beschrieben, der arm an Ginkgolsäuren ist
(< 10 bzw. < 1 ppm). Ob dieses
Verfahren gleichzeitig in der Lage ist, in den Ginkgo-Blättern vorhandene
PAK's weitgehend
abzureichern, ist nicht beschrieben. Es wurde jetzt festgestellt,
dass das Verfahren gemäß
EP 431535 B1 bereits
zu einer PAK-Abreicherung führt.
Nachdem aber keine Unbedenklichkeitsgrenze existiert, besteht dennoch
ein erhebliches Bedürfnis,
dieses Verfahren noch weiter zu verbessern, so dass eine stärkere Abreicherung
der PAK's stattfindet.
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Aufgabe
der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, das in der
EP 431535 B1 beschriebene
Verfahren so zu modifizieren, dass die Gehalte an PAK's weiter minimiert
werden. Gegenstand der Erfindung sind darüber hinaus auch Ginkgoextrakte,
die nach diesem modifizierten Verfahren erhältlich sind sowie deren Verwendung.
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Gemäß Anspruch
3 der
EP 431535 B1 (in
Klammern die bevorzugten Parameter des davon abhängigen Anspruchs 4), deren
Gesamtoffenbarungsgehalt von der vorliegenden Anmeldung ausdrücklich mitumfasst
sein soll, ist das darin beanspruchte Verfahren zur Herstellung
eines Extraktes aus Ginkgo biloba-Blättern dadurch gekennzeichnet,
dass
- (a) frische oder getrocknete grüne Blätter von
Ginkgo biloba bei einer Temperatur von etwa 40 bis 100 °C mit wäßrigem Aceton,
einem wäßrigen Alkanol
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder wasserfreiem Methanol extrahiert
werden,
- (b) das organische Lösungsmittel
aus dem Extrakt größtenteils
bis zu einem maximalen Gehalt von 10 Gew.-% (maximal 5 Gew.-%) abgetrennt
wird, wobei in den letzten Destillationsstufen Wasser zugefügt werden
kann,
- (c) die verbliebene eingeengte wäßrige Lösung mit Wasser bis zu einem
Feststoffgehalt von 5 bis 25 Gew.-% (15 bis 20 Gew.-%) verdünnt, unter
Rühren
bis auf eine Temperatur unter 25 °C
(von etwa 10 bis 12 °C
gekühlt)
auskühlen
gelassen und solange stehengelassen wird, bis ein Niederschlag entsteht,
und der resultierende Niederschlag, der aus den lipophilen Bestandteilen
besteht, die sich in Wasser nicht gut lösen, entfernt wird,
- (d) Ammoniumsulfat zur verbliebenen wäßrigen Lösung (bis zu einem Gehalt von
30 Gew.-%) zugefügt
und die entstandene Lösung
mit Methylethylketon oder einem Gemisch aus Methylethylketon und
Aceton extrahiert wird (in einem Verhältnis von 9:1 bis 4:6, vorzugsweise
6:4),
- (e) der erhaltene Extrakt auf einen Feststoffgehalt von 50 bis
70 % eingeengt und das so erhaltene Konzentrat mit Wasser und Ethanol
so verdünnt
wird, daß eine
Lösung
erhalten wird, die 50 Gew.-% Wasser und 50 Gew.-% Ethanol bei einem
Feststoffgehalt von 10 Gew.-% enthält,
- (f) eine wäßrige Lösung eines
Bleisalzes (Bleiacetat, Bleihydroxidacetat oder Bleinitrat oder
eine wäßrige Suspension
von Bleihydroxid) zu der auf diese Weise erhaltenen Lösung solange
zugefügt
wird, bis eine Farbänderung
von Braun zu Umbra eintritt, und der entstandene Niederschlag entfernt
wird, oder ein Polyamid anstelle eines Bleisalzes verwendet wird,
- (g) die verbliebene wäßrige Alkohollösung mit
einem aliphatischen oder cycloaliphatischen Lösungsmittel mit einem Siedepunkt
von 60 bis 100 °C
extrahiert wird, um die Alkylphenolverbindungen weiter zu entfernen,
- (h) die verbliebene wäßrige Alkohollösung unter
vermindertem Druck auf einen Ethanolgehalt von etwa 5 % eingeengt
und Ammoniumsulfat bis zu einem Gehalt von 20 Gew.-% zugefügt wird,
- (i) die erhaltene Lösung
mit einem Gemisch aus Methylethylketon und Ethanol in einem Verhältnis von
8:2 bis 5:5, vorzugsweise 6:4, extrahiert wird,
- (k) die resultierende organische Phase auf einen Feststoffgehalt
von 50 bis 70 Gew.% eingeengt wird,
- (l) das resultierende Konzentrat unter vermindertem Druck bei
einer Höchsttemperatur
von 60 bis 80 °C
eingeengt wird, wobei ein Trockenextrakt mit einem Wassergehalt
von weniger als 5 % erhalten wird.
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Überraschenderweise
wurde nun festgestellt, dass durch eine Kombination mehrerer Variationen
des Verfahrens gemäß
EP 431535 B1 eine
bessere Abreicherung von PAK's
erreicht werden kann, als dies bei der Nacharbeitung des Beispiels
1 der Fall ist.
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Erfindungsgemäß tragen
folgende Variationen dabei zur wirkungsvolleren PAKabreicherung
bei:
- – in
Schritt (b) wird das organische Lösungsmittel bis zu einem maximalen
Gehalt von 2 Gew.-%, bevorzugt bis zu 1 Gew.-% abgetrennt,
- – in
Schritt (c) erfolgt Kühlung
bis ≤ 6 °C,
- – in
Schritt (c) wird ferner die Dauer der Niederschlagsbildung auf mindestens
1 Stunde, bevorzugt auf mindestens 10 Stunden bei ≤ 6 °C verlängert,
- – nach
Schritt (e) wird eine Filtration eingefügt und das Filtrat weiterverarbeitet,
- – in
Schritt (g) wird als aliphatisches oder cycloaliphatisches Lösungsmittel
Heptan eingesetzt,
- – in
Schritt (g) wird die Extraktion mit Heptan mindestens fünfmal durchgeführt,
- – in
Schritt (k) wird vor dem Einengen mit ≤ 20 Gew.-% Ammoniumsulfat getrocknet,
- – nach
Schritt (k) wird so mit Ethanol versetzt, dass ein Ethanol-Gehalt
von mindestens 80 Gew.-% resultiert, und es wird 2 bis 10 h bei ≤ 12 °C gehalten
und filtriert.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren
zur Herstellung eines Extraktes aus Ginkgo biloba-Blättern ist
demnach dadurch gekennzeichnet, dass
- (a) frische
oder getrocknete grüne
Blätter
von Ginkgo biloba (Droge) bei einer Temperatur von etwa 40 bis 100 °C, bevorzugt
40 bis 60 °C
mit 20–90
Gew.-%igem wäßrigen Aceton,
einem 20–90
Gew.-%igen wäßrigen Alkanol
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol)
oder wasserfreiem Methanol, wobei das Droge-Lösungsmittel-Verhältnis 1:4
bis 1:20, bevorzugt 1:5 bis 1:10 beträgt, extrahiert werden,
- (b) das organische Lösungsmittel
aus dem Extrakt größtenteils
bis zu einem maximalen Gehalt von 2 Gew.-%, bevorzugt bis zu 1 Gew.-%
abgetrennt wird, wobei in den letzten Destillationsstufen Wasser
zugefügt
werden kann,
- (c) die verbliebene eingeengte wäßrige Lösung mit Wasser bis zu einem
Feststoffgehalt von 5 bis 25 Gew.-% verdünnt, unter Rühren bis
auf eine Temperatur unter 6 °C
gekühlt
und mindestens 1 Stunde, bevorzugt mindestens 10 Stunden bei dieser
Temperatur stehengelassen wird, und der resultierende Niederschlag,
der aus den lipophilen Bestandteilen besteht, die sich in Wasser
nicht gut lösen,
entfernt wird,
- (d) Ammoniumsulfat (bevorzugt etwa 30 Gew.-%) zur verbliebenen
wäßrigen Lösung zugefügt und die
entstandene Lösung
mit Methylethylketon oder einem Gemisch aus Methylethylketon und
Aceton extrahiert wird (in einem Verhältnis von vorzugsweise 6:4),
- (e) der erhaltene Extrakt auf einen Feststoffgehalt von 50 bis
70 % eingeengt und das so erhaltene Konzentrat mit Wasser und Ethanol
so verdünnt
wird, daß eine
Lösung
erhalten wird, die 50 Gew.-% Wasser und 50 Gew.-% Ethanol bei einem
Feststoffgehalt von 10 Gew.-% enthält, eine Filtration durchgeführt und das
Filtrat in (f) weiterverarbeitet wird,
- (f) eine wäßrige Lösung eines
Bleisalzes (bevorzugt Bleihydroxidacetat) zu der auf diese Weise
erhaltenen Lösung
solange zugefügt
wird, bis eine Farbänderung
von Braun zu Umbra eintritt, und der entstandene Niederschlag entfernt
wird, oder ein Polyamid anstelle eines Bleisalzes verwendet wird,
- (g) die verbliebene wäßrige Alkohollösung mit
Heptan extrahiert wird, wobei die Extraktion bevorzugt mindestens
fünf mal
erfolgt, um die Alkylphenolverbindungen weiter zu entfernen,
- (h) die verbliebene wäßrige Alkohollösung unter
vermindertem Druck auf einen Ethanolgehalt von etwa 5 % eingeengt
und Ammoniumsulfat bis zu einem Gehalt von 20 Gew.-% zugefügt wird,
- (i) die erhaltene Lösung
mit einem Gemisch aus Methylethylketon und Ethanol in einem Verhältnis von
8:2 bis 5:5, vorzugsweise 6:4, extrahiert wird,
- (k) die resultierende organische Phase mit ≤ 20 Gew.-% Ammoniumsulfat getrocknet
und auf einen Feststoffgehalt von 50 bis 70 Gew.-% eingeengt wird,
so mit Ethanol versetzt wird, dass ein Ethanol-Gehalt von mindestens
80 Gew.-% resultiert, und mindestens 2h, bevorzugt bis 10 h bei ≤ 12 °C gehalten
und filtriert wird,
- (l) das resultierende Filtrat unter vermindertem Druck bei einer
Höchsttemperatur
von 60 bis 80 °C
eingeengt und getrocknet wird, wobei ein Trockenextrakt mit einem
Wassergehalt von weniger als 5 % erhalten wird.
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Das
bevorzugte Extraktionslösungsmittel
in Schritt (a) ist wässriges
Aceton, besonders bevorzugt mit einem Acetongehalt von etwa 60 Gew.-%.
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Gegenstand
der Erfindung sind ferner Extrakte, insbesondere Trockenextrakte,
die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
erhältlich
sind und durch einen gegenüber
dem entsprechenden Extrakt gemäß
EP 431535 B1 verminderten
Gehalt an PAK's
gekennzeichnet sind.
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Trockenextrakte
haben dabei gemäß Europäischem Arzneibuch
im allgemeinen einen Trockenrückstand
von mindestens 95 Gew.-%.
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Die
erfindungsgemäßen Extrakte
können
in Form von Pulvern, Granulaten, Tabletten, Dragees oder Kapseln
vorzugsweise oral verabreicht werden. Zur Herstellung von Tabletten
wird der Extrakt mit geeigneten pharmazeutisch verträglichen
Hilfsstoffen wie z.B. Laktose, Cellulose, Siliciumdioxid, Croscarmellose
und Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten gepresst, die gegebenenfalls
mit einem geeigneten Überzug
z.B. aus Hydroxymethylcellulose, Polyethylenglykol, Farbstoffen
(z.B. Titandioxid, Eisenoxid) und Talkum versehen werden. Der erfindungsgemäße Extrakt
kann auch, gegebenenfalls unter Zusatz von Hilfsstoffen wie z.B.
Stabilisatoren, Füllmittel
etc., in Kapseln abgefüllt
werden. Die Dosierung erfolgt dabei so, dass pro Tag 10 bis 2000
mg, bevorzugt 50 bis 1000 mg und besonders bevorzugt 100 bis 500
mg Extrakt zugeführt
werden.
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Gegenstand
der Erfindung sind darüber
hinaus Arzneimittel, Lebensmittel und sonstige Zubereitungen, die
diese Extrakte, ggf. in Kombination mit anderen Stoffen, wie z.B.
Wirkstoffen und/oder pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen enthalten.
Unter Lebensmittel sind hierbei insbesondere diätetische Lebensmittel, Nahrungsergänzungsmittel
sowie „medical
food" und „dietary
supplements" zu
verstehen.
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Vergleichsbeispiel 1
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Getrocknete
und gemahlene Blätter
von Ginkgo biloba mit umweltbedingter PAK-Belastung wurden bei einer Temperatur
von etwa 58 °C
zweimal mit jeweils der 7.5-fachen
Menge (m/m) Aceton / Wasser 60/40 (m/m) extrahiert (Schritt a)).
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Das
organische Lösungsmittel
wurde aus den vereinigten Extraktlösungen größtenteils abgetrennt, wobei
Wasser zugefügt
wurde (Feststoffgehalt etwa 15 Gew.-%; Acetongehalt 2.51 %) (Schritt
b)).
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Unter
Rühren
wurde bis auf eine Temperatur von etwa 12 °C gekühlt und nach einer Stunde der
resultierende Niederschlag entfernt (Schritt c)).
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Etwa
30 Gew.-% Ammoniumsulfat wurden zur verbliebenen wässrigen
Lösung
zugefügt
und die entstandene Lösung
mit einem 6:4-Gemisch (m/m) aus Methylethylketon und Aceton extrahiert
(Schritt d)).
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Der
erhaltene Extrakt wurde auf einen Feststoffgehalt von etwa 60 Gew.-%
eingeengt und das so erhaltene Konzentrat mit Wasser und Ethanol
so verdünnt,
dass eine Lösung
erhalten wurde, die 50 Gew.-% Wasser und 50 Gew.-% Ethanol bei einem
Feststoffgehalt von etwa 10 Gew.-% enthielt (Schritt e)). Diese
wurde mit einer wässrigen
Lösung
von Bleihydroxidacetat versetzt und der entstandene Niederschlag
abgetrennt (Schritt f)).
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Die
verbliebene wässrige
Alkohollösung
wurde drei mal mit jeweils 1/3 des Volumens Hexan extrahiert (Schritt
g)).
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Danach
wurde die verbliebene wässrige
Alkohollösung
unter vermindertem Druck eingeengt (Ethanolgehalt etwa 5 %) und
etwa 20 Gew.-% Ammoniumsulfat zugefügt (Schritt h)).
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Die
erhaltene Lösung
wurde mit einem Gemisch aus Methylethylketon und Ethanol in einem
Verhältnis 6:4
(m/m) extrahiert (Schritt i)).
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Die
resultierende organische Phase wurde mit etwa 20 Gew.-% Ammoniumsulfat
getrocknet und auf einen Feststoffgehalt von etwa 60 Gew.-% eingeengt
(Schritt k)). Das Konzentrat wurde gefriergetrocknet (Schritt l)).
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Beispiel 1:
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Getrocknete
und gemahlene Blätter
von Ginkgo biloba mit umweltbedingter PAK-Belastung (aus der gleichen Charge wie
in Vergleichsbeispiel 1) wurden bei einer Temperatur von etwa 58 °C zweimal
mit jeweils der 7.5-fachen Menge (m/m) Aceton/Wasser 60/40 (m/m)
extrahiert (Schritt a)).
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Das
organische Lösungsmittel
wurde aus den vereinigten Extraktlösungen größtenteils abgetrennt, wobei
Wasser zugefügt
wurde (Feststoffgehalt etwa 15 Gew.-%; Acetongehalt < 0.01 %) (Schritt
b)).
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Unter
Rühren
wurde bis auf eine Temperatur von etwa 4 °C gekühlt und nach einer Stunde der
resultierende Niederschlag entfernt (Schritt c)).
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Etwa
30 Gew.-% Ammoniumsulfat wurden zur verbliebenen wässrigen
Lösung
zugefügt
und die entstandene Lösung
mit einem 6:4-Gemisch (m/m) aus Methylethylketon und Aceton extrahiert
(Schritt d)).
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Der
erhaltene Extrakt wurde auf einen Feststoffgehalt von etwa 60 Gew.-%
eingeengt und das so erhaltene Konzentrat mit Wasser und Ethanol
so verdünnt,
dass eine Lösung
erhalten wurde, die 50 Gew.-% Wasser und 50 Gew.-% Ethanol bei einem
Feststoffgehalt von etwa 10 Gew.-% enthielt. Die Lösung wurde
filtriert (Schritt e)) und das Filtrat mit einer wässrigen
Lösung
von Bleihydroxidacetat versetzt und der entstandene Niederschlag
abgetrennt (Schritt f)).
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Die
verbliebene wässrige
Alkohollösung
wurde drei mal mit jeweils 1/3 des Volumens Heptan extrahiert (Schritt
g)).
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Danach
wurde die verbliebene wässrige
Alkohollösung
unter vermindertem Druck eingeengt (Ethanolgehalt etwa 5 %) und
etwa 20 Gew.-% Ammoniumsulfat zugefügt (Schritt h)).
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Die
erhaltene Lösung
wurde mit einem Gemisch aus Methylethylketon und Ethanol in einem
Verhältnis 6:4
(m/m) extrahiert (Schritt i)).
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Die
resultierende organische Phase wurde mit etwa 20 Gew.-% Ammoniumsulfat
getrocknet und auf einen Feststoffgehalt von etwa 60 Gew.-% eingeengt.
Das Konzentrat wurde so mit Ethanol versetzt, dass ein Ethanolgehalt
von mindestens 80 Gew.-% resultierte. Es wurde 5 Stunden bei 10°C gekühlt und
filtriert (Schritt k)) und gefriergetrocknet (Schritt l)).
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Beispiel 2:
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Getrocknete
und gemahlene Blätter
von Ginkgo biloba mit umweltbedingter PAK-Belastung (aus der gleichen Charge wie
in Vergleichsbeispiel 1) wurden bei einer Temperatur von etwa 58 °C zweimal
mit jeweils der 7.5-fachen Menge (m/m) Aceton/Wasser 60/40 (m/m)
extrahiert (Schritt a)).
-
Das
organische Lösungsmittel
wurde aus den vereinigten Extraktlösungen größtenteils abgetrennt, wobei
Wasser zugefügt
wurde (Feststoffgehalt etwa 15 Gew.-%; Acetongehalt 0.01 %) (Schritt
b)).
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Unter
Rühren
wurde bis auf eine Temperatur von etwa 4 °C gekühlt und nach ca. 15 h der resultierende Niederschlag
entfernt (Schritt c)).
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Etwa
30 Gew.-% Ammoniumsulfat wurden zur verbliebenen wässrigen
Lösung
zugefügt
und die entstandene Lösung
mit einem 6:4-Gemisch (m/m) aus Methylethylketon und Aceton extrahiert
(Schritt d)).
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Der
erhaltene Extrakt wurde auf einen Feststoffgehalt von etwa 60 Gew.-%
eingeengt und das so erhaltene Konzentrat mit Wasser und Ethanol
so verdünnt,
dass eine Lösung
erhalten wurde, die 50 Gew.-% Wasser und 50 Gew.-% Ethanol bei einem
Feststoffgehalt von etwa 10 Gew.-% enthielt.: Die Lösung wurde filtriert
(Schritt e)) und das Filtrat mit einer wässrigen Lösung von Bleihydroxidacetat
versetzt und der entstandene Niederschlag abgetrennt (Schritt f)).
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Die
verbliebene wässrige
Alkohollösung
wurde fünf
mal mit jeweils 1/3 des Volumens Heptan extrahiert (Schritt g)).
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Danach
wurde die verbliebene wässrige
Alkohollösung
unter vermindertem Druck eingeengt (Ethanolgehalt etwa 5 %) und
etwa 20 Gew.-% Ammoniumsulfat zugefügt (Schritt h)).
-
Die
erhaltene Lösung
wurde mit einem Gemisch aus Methylethylketon und Ethanol in einem
Verhältnis 6:4
(m/m) extrahiert (Schritt i)).
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Die
resultierende organische Phase wurde mit etwa 20 Gew.-% Ammoniumsulfat
getrocknet und auf einen Feststoffgehalt von etwa 60 Gew.-% eingeengt.
Das Konzentrat wurde so mit Ethanol versetzt, dass ein Ethanolgehalt
von mindestens 80 Gew.-% resultierte. Es wurde 5 Stunden bei 10°C gekühlt und
filtriert (Schritt k)) und gefriergetrocknet (Schritt l)).
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Ergebnisse:
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Die
Gehalte der resultierenden Extrakte an den polycyclischen aromatischen
Kohlenwasserstoffen (PAK) Fluoren, Fluoranthen, Pyren und Benzo[k]fluoranthen
sind nachstehender Tabelle zu entnehmen. Man erkennt, dass die Summe
der Gehalte bei den erfindungsgemäßen Beispielen 1 und 2 deutlich
niedriger ist als beim Vergleichsbeispiel 1. Ferner wird in Beispiel
2 durch zusätzliche
Verfahrensvariationen ein noch niedrigerer Wert als in Beispiel
1 gefunden. Tabelle
1: Zusammensetzung der Extrakte gemäß obiger Beispiele
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Die
nicht in der Tabelle genannten PAK's Phenanthren, Anthracen, Benz[a]anthracen,
Chrysen, Benzo[b]fluoranthen, Benzo[a]pyren, Indeno[1,2,3-cd]pyren, Dibenzo[ah]anthracen
und Benzo[ghi]perylen waren in den Extrakten gemäß Vergleichsbeispiel 1 und
Beispielen 1 und 2 nicht nachweisbar (< 0.5 ppb).
