DE2147263A1

DE2147263A1 - Neues Verfahren für die Gewinnung von Ochropamin, sowie derart hergestelltes Ochropamin

Info

Publication number: DE2147263A1
Application number: DE19712147263
Authority: DE
Inventors: Jean A.A.J. Brüssel M Hannart
Original assignee: Forschag, Forschungs- Und Chemie Ag, Basel (Schweiz)
Priority date: 1970-09-30
Filing date: 1971-09-22
Publication date: 1972-06-29
Also published as: DE2147263C3; CA935163A; FR2105140A1; JPS554108B1; DE2147263B2; FR2105140B1; GB1321417A

Description

Essen, den 21. September I971

P A 7 3 N T A. M V7 Ä L T E (37 565/Ti)

Dr. An J r e j e\7 3iki 2147263

D r, - I η g. 11 ο η Ic e
Dipl.-Ing. Gesthuysen

43 Essen, Theaterplatz 3 Telefon 223994

FORSCHAG) Forschungs- und Chemie AG., Basel(Schweiz)

"Neues Verfahren für die Gewinnung von Ochropamin, sowie derart hergestelltes Ochropamin"

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren für die Gewinnung von Ochropamin, sowie auf das derart hergestellte Ochropamin, insbesondere als therapeutisches Produkt.

Ochropamin, ein Indolalkaloid, wurde bisher aus Pflanzenarten der Gattung Ochrosia, insbesondere aus der Art Ochrosia poweri gewonnen (Sieh B.Douglas, J.L.Kirkpatrick, B.P.Moor· unoj J.A.Weisbach in Austral ,J.Chemie 17., 246, 196H). Die Anmelderin hat jetzt gefunden, dass Ochropamin antiviru-

lente Eigenschaften bei sehr schwacher Toxizit&t aufweist* Di· Anmelderin hat auseerdem ·benfall* gefunden, dass Ochropamin auch aus Arten der tropischen Gattung Cabucala (Familie der Apocynazeen), insbesondere «us der Art Cabucala striolata caudata, gewonnen werden kann» Aus den Blättern dieser Pflan-

i se, Pflanxenfeilen mit de» höohsten Aikaloidgehalt, Xlsst »ich* gesAss dmr Herkunft des Musters «ine fleeamtmenge yon I bis : 10»! t verschiedenertiier Alkaloide pW Kilogramü getrocknet«» •litter gewinnen, woraus 2 bis 3,5 g reinen Ochrop*mins abgesondert werden können.

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Das erfindungsgemässe Herstellur isx ein

Verfahren üblicher Art, wobei eine von der . η Pflanzenart herrührende Drogenmenge mit eir ■ : s Lösungsmittel in alkalischem Medium extrahi L dis <..---art ins Lösungsmittel übergegangene Basen c ■■ · si ^ wässrigen Säurelösung abgesondert werden, inils

wässrige Säurelösung einer geeigneten Beha· ,3 Absonderung der Gesamtalkaloidmenge ausges i

schliesslich das reine Ochropamin auf ehrt h κ

Wege aus der Gesamtalkaloidmenge gewonnen ^ Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass d -·

Pflanzendroge von der Art Cabucala striola -vas^üh wovon vorzugsweise die Blätter verarbeitet

Das derart erhaltene Ochropamin ze'.:- :,:-v.'■;,:. -« viruzide Wirkung beim Tabakmosaikvirus sowie b -;.r. Ii ^;;i savirus. Es hat ausserdem die folgenden pharmakodyn:m j,hen Eigenschaften:

- ToxizitSt bei der Maus bei intravenöser Vevs r j: ung: DL 50 = 39 mg/kg;

- Bei der Katze, Beschleunigung des Atmungsr nmus und Vergrösserung der betreffenden Amplitude}

- bei der Ratte» Verringerung der Ermüdbarkeit;

- bei der Mau·» Vergröeaerung der Lebhaftigkeit;

- leichte Blutdruckerhöhung bei Verabreichung ir ^r Böse von 1/5 DL 50*

- schwache Einwirkung auf ümn Ber*rhytnmus : ie betreffende Amplitude.

In den folgenden Zeilen wird ohne V - :.<ieine ein-209827/0997

BAD ORIGINAL

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schränkende Absicht ein Durchführungsbeispiel zwecks näherer Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens beschrieben.

Blätter der Pflanzenart Cabucala striolata werden am Ort der Ernte in dicken, oft umgeschüttelten Schichten im Schatten getrocknet. Die Blätter können gegebenenfalls auch in einer Trockenanlage in einem warmen Luftstrom getrocknet werden. Die Droge wird als trocken bezeichnet, wenn ihr Wassergehalt auf 121 herabgesetzt ist.

Die trocknen Blätter werden darauf feingerieben und von der feingeriebenen Masse wird eine Menge von 4 Kg abgewogen. Das Pulver wird alkalisch gemacht durch gründliche Mischung mit H Litern einer 10-prozentigen Natriumkarbonatlösung (Na₂CO₃.10H₂ und darauf zwei Stunden lang mit Ruhe gelassen. Die pflanzliche Maese wird darauf in einem Extraktor der Soxhlet Art während drei Stunden mit Äthyläther extrahiert, wobei am Ende der Behandlung 27,5 Liter Extraktionelösung zur Verfügung stehen. Die Lösungsmittelmenge wird bis auf 6 Liter eingedampft und nach Filtrieren sechsmal nacheinander je mit 500 ml einer 1-prozentigen wässrigen Phosphorsäurelösung behandelt» Dies führt zu einer Gesamtflüssigkeitemenge von ungefähr 3 L, welche die gesamten Basen in phosphatierter Form enthält. Die wässrige Flüssigkeit wird bei erniedrigtem Druck vom restierenden Lösungsmittel befreit, mit 50 g Knochenkohle gemischt, und filtriert. Nach allmählicher Alkalisierung mit einer Ammoniak-.lösung werden die Basen durch Schütteln der wässrigen Phase mit 250 ml Chloroform extrahiert. Es wird sechsmal nacheinander mit dem betreffenden Lösungsmittel extrahiert, worauf die !,ösungsmittelmengen gesammelt werden und die derart erhaltene

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Gesamtmenge mit Wasser gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet, filtriert und trockengedampft wird. Die Ausbeute beträgt MO g Gesamtalkaloide, d.h. eine Ausbeute von 10 g pro Kg Trockeriblätter.

Die Gesamtalkaloidmenge wird in Benzol gelöst und die derart erhaltene Lösung wird durch eine mit 1500 g Tonerde (Aluminiumoxyd) gefüllte Chromatographie-Säule geleitet, worauf der Reihe nach mit den folgenden Lösungsmitteln eluiert wird:

reines Benzol,

eine Benzol-Äther-Mischung 50/50, reiner Äther,

Chloroform,

methanolhaltiges Chloroform (1%), methanolhaltiges Chloroform (1,5%)

Das Ochropamin löst sich im schwach methanolhaltigen Chloroform und wird in den betreffenden Fraktionen gewonnen. Die chromatographische Behandlung lässt sich mit stärker methanolhaltigem Chloroform weiterführen um auch die übrigen Alkaloide zu erfassen.

Die Ochropaminhaltigen Fraktionen werden vereinigt und die derart erhaltene Gesamtflüssigkeit wird trockengedampft, was einen Trockenrest von 17,5 g ergibt, der in Äthanol gelöst wird. Durch stufenweise Konzentrierung des Lösungsmittels erhält man einen ersten Niederschlag von 8,15 g und darauf einen zweiten Niederschlag von 2,1 g, d.h. eine Gesamtausbeute von 10,25 g Ochropamin.

Das derart erhaltene Ocrhopamin ist durch die folgenden Eigenschaften gekennzeichnet:

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1. Schmelzpunkt : 134⁰C

2. Drehvermögen : (a)_D= -153° (Azeton)

3. Summenformel: C₂₂H₂₆OoN₂

4. Molekulargewicht: 366,44

5. Zusammensetzung (in %): C : 72,10

H : 7,15

OCH₃: 8,46

N : 7,65

6. UV-Spektrum : 243(4,28) - 315 (4,25)

7. IR-Spektrum: 3400, 2940, 2770, 1730, 1715, 1650, 1615, 750

8. MKR-Spektrum (MKR: magnetische Kernresonanz) : ein Quadruplett\on 3 Protonen, zusammen auf 1,7 ein Singulett von 6 Protonen bei 2,55 ein Singulett von 3 Protonen bei 4,03 ein Quadruplett von 1 Proton auf 5,4 vier zyklische Protonen zwischen 7 und 8 ppm

9. Massenspektrum: eine M -Spitze bei 366 und Hauptspitzen bei 351, 334-335, 323,307,252,222,188,180, 172, 143, 134, 122, 120, 115.

Prüfung der vorgenannten Eigenschaften erlaubt den Schluss, das es sich tatsächlich um Ochropamin mit der folgenden Strukturformel handelt:

CHqOOC

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Die Erfindung bezieht sich ebenfalls auf das gemäss dem obenbeschriebenen Verfahren gewonnene Ochropamin als neues gewerbliches Erzeugnis, sowie mit vollem Recht auf sämtliche ein derartiges Ochropamin erhalterris therapeutische Präparate.

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Claims

2U7263 ANSPRUCHE

1.- Verfahren zur Gewinnung von Ochropamin, wobei eine Drogenmenge pflanzlicher Herkunft mit einem geeigneten Lösungsmittel in alkalischem Medium extrahiert wird, die derart ins Lösungsmittel übergegangene Basen durch Zusatz einer wässrigen Säurelösung abgesondert werden, die betreffende wässrige Säurelösung einer geeigneten Behandlung zwecks Absonderung der Gesamtalkaloidmenge ausgesetzt wird und schliesslich das reine Ochropamin auf chromatographischem Wege aus dieser Gesamtalkaloidmenge gewonnen wird, dadurch gekennzeichnet, dass die betreffende Droge pflanzlicher Herkunft durch die Pflanze Cabucala striolata caudata geliefert wird.

2.- Verfahren gemäss dem Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die betreffende Droge pflanz.-!icher Herkunft aus zu Pulver feinzerriebenen getrockneten Blättern der Pflanze Cabucala striolata caudata besteht.

3.- Verfahren gemäss dem Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die chromatographische Trennung durch nacheinanderfolgendes Eluieren mit reinem Benzol, einem Benzol-Äther-Gemisch 50/50, reinem Äther, Chloroform, methanolhaltigern Chloroform mit einem Methanolgehalt von 1% und methanolhaltigem Chloroform mit einem Methanolgehalt von 1,5% stattfindet, wobei das Ochropamin in den schwach methanolhaltigen Chloroformfraktionen erhalten wird.

4.- Ochropamin, gewonnen gemäss einem Verfahren

laut irgendeines der Ansprüche 1 bis 3, als neues gewerbliches Erzeugnis.

5.-Sämtliche therapeutische Präparate,dadurch gekennzeichnet, dass sie ein gemäss einem Verfahren laut irgendeines der Ansprüche 1 bis 3 gewonnene^ Ochropamin enthalten.

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