CN101057868B - 治疗骨质疏松疾病的中药制剂的制备方法和检测方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗骨质疏松等疾病的中药制剂及制法和质控方法，属于中药的技术领域。它由牡蛎等药组成，加入辅料分别制成滴丸剂、分散片剂、颗粒剂、软胶囊、注射剂等药剂学上允许的剂型，同时提供了本制剂的含量测定方法，主要用于治疗儿童、成人或老年人缺钙引起的骨质疏松、骨质增生、骨痛、肌肉痉挛，小儿佝偻症等病症，同时工艺合理，质量可控，可直接指导生产；服用方便，外观美洁，易于被患者接受。

Description

治疗骨质疏松疾病的中药制剂的制备方法和检测方法

技术领域

本发明涉及一种治疗骨质疏松等疾病的中药制剂及制法和质控方法，属于中药的技术领域。

技术背景

骨质疏松症是一个世界范围的、越来越引起人们重视的健康问题。目前全世界约2亿人患有骨质疏松，其发病率已跃居常见病、多发病的第七位。最新研究表明，在我国一直被认为是老年人特有疾病的骨质疏松症，实际上在儿童时期就已存在。特别需要强调的是，目前医学上还未有安全而有效的根治方法，帮助已疏松的骨骼恢复原状，因此，正确认识、早期预防显得尤为重要。随着人口老龄化日趋明显，作为中老年多发的退行性疾病--骨质疏松症及其并发症，已成为一个社会性的健康问题而备受老年病学者的关注，并引起了各国政府的高度重视。许多发明人及药品企业对其做了大量的研究，也提供了一些治疗的产品；如：已上市的肾骨散，产品剂型为散剂，容易吸湿变质、口感差，不利于患者长期服用。鉴于这些情况，需要寻找一种治疗效果理想，工艺先进，生物利用度高的新的药物制剂以及这种制剂的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于：提供一种治疗骨质疏松等疾病的中药制剂及制法和质控方法；制备成分散片、滴丸等制剂；本发明提供的分散片，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用；本发明提供的滴丸，能够提高药物生物利用度，增加药物溶解性、抗湿性；并且工艺成熟稳定，利于普及推广。

本发明是这样构成的：

本发明为治疗骨质疏松等疾病的中药制剂，是牡蛎30～100g与辅料制作成注射液、粉针、小容量注射液、注射用浓溶液、无菌粉末、凝胶剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂或膜剂。

进一步说，本发明所述制剂为滴丸剂、分散片剂、颗粒剂、软胶囊。

本发明的药材提取方法为：取牡蛎60g，粉碎成粗粉，用80℃食用醋浸提三次，时间分别为24小时、12小时、12小时，合并浸提液，滤过，滤液减压浓缩至稠膏状，在80℃真空干燥，粉碎，再制成其他制剂。

本发明所述制剂中的滴丸剂是这样制备的：取牡蛎60g，粉碎成粗粉，用80℃食用醋浸提三次，时间分别为24小时、12小时、12小时，合并浸提液，滤过，滤液减压浓缩至稠膏状，在80℃真空干燥，粉碎，以聚乙二醇为基质，药物与基质的配比为1∶1～3，混匀，料温为60～90℃，滴距为2～8cm，以20～50滴/min的速度滴入冷却剂二甲基硅油中，滴头内径为3.5～4.5mm；外径为4.5～5.5mm，冷却剂温度为0～20℃，冷却，即得。

更准确地说，本发明的滴丸剂是这样制备的：取牡蛎60g，粉碎成粗粉，用80℃食用醋浸提三次，时间分别为24小时、12小时、12小时，合并浸提液，滤过，滤液减压浓缩至稠膏状，在80℃真空干燥，粉碎，以PEG4000为基质，药物与基质的配比为1∶2，混匀，料温为80～90℃，滴距为4～6cm，滴入5～15℃的冷却剂二甲基硅油中，滴头内径为4.0mm，外径为5.0mm，滴速为30～40滴/min，冷却，即得。

本发明所述制剂中的分散片剂是这样制备的：取牡蛎60g，粉碎成粗粉，用80℃食用醋浸提三次，时间分别为24小时、12小时、12小时，合并浸提液，滤过，滤液减压浓缩至稠膏状，在80℃真空干燥，粉碎，加入按药物∶辅料比例为1∶1的微晶纤维素；按药物∶辅料比例为1∶1的羧甲基淀粉钠，混合均匀，过5号筛，用3％PVP醇溶液作润湿剂制软材，过2号筛制粒，60℃烘干，2号筛整粒，同时加入按药物∶辅料比例为1∶1的低取代羟丙纤维素混匀后压片，即得。

本发明所述的颗粒剂是这样制备的：取牡蛎60g，粉碎成粗粉，用80℃食用醋浸提三次，时间分别为24小时、12小时、12小时，合并浸提液，滤过，滤液减压浓缩至稠膏状，在80℃真空干燥，粉碎，加入4％乳糖，加乙醇湿润后制粒，制成颗粒，包薄膜衣，包衣湿度50℃，包衣液用60％乙醇溶解，即得颗粒剂。

本发明所述的质控方法包括以下全部或部分内容：

制剂中钙的滴定法含量测定：取本品粉末适量，精密称定，加水溶解或提取，水溶液加三乙醇胺溶液适量，用氢氧化钠试液调节pH至11～14，再加钙紫红素指示剂，用乙二胺四醋酸二钠滴定液滴定至溶液自紫红色转变为纯蓝色，即得。0.05mo1/L乙二胺四醋酸二钠滴定液1ml相当于2.004mg的钙。本品一日用剂量含钙不得少于0.15g。

所述的制剂中钙的滴定法含量测定方法更具体为：取本品粉末适量，精密称定，加水溶解或提取，水溶液加三乙醇胺溶液适量，用氢氧化钠试液调节pH至12～13，再加钙紫红素指示剂，用乙二胺四醋酸二钠滴定液滴定至溶液自紫红色转变为纯蓝色，即得。0.05mol/L乙二胺四醋酸二钠滴定液1ml相当于2.004mg的钙。本品一日用剂量含钙不得少于0.3g。

本发明所述制剂主要用于在制备治疗儿童、成人或老年人缺钙引起的骨质疏松、骨质增生、骨痛、肌肉痉挛，小儿佝偻症等疾病药物中的应用。

与现有技术相比，本发明克服了现有产品存在的问题，提供的分散片，崩解性好，溶出度佳；而提供的滴丸，可以掩盖药物的不良口味、气味，并且起到增加稳定性、改善生物利用度的作用；得到的制剂产品促进骨质形成，维持神经传导、肌肉收缩、毛细血管正常渗透压，保持血液酸碱平衡。用于儿童、成人或老年人缺钙引起的骨质疏松、骨质增生、骨痛、肌肉痉挛，小儿佝偻症。利用本发明提供的制备方法能够解决现有生产存在的缺点，比较经济、合理的制备需要的制剂；利用本发明提供的质量控制方法能保证制备的制剂科学、有效；本发明达到了发明的目的。

在研制滴丸的过程中，通过一系列实验，以选择本发明提供的药物制剂的制备工艺、使用的辅料种类及用量、比例等；保证其科学、合理、可行；得到的制剂具有有效的治疗效果。

实验例1：药物浸膏制备方法研究

1.1提取工艺研究

1.1.1因素选择：根据长期实践得知，中药浸提效果受到溶剂用量、提取时间、提取次数等因素的影响。因现有技术已对提取时间、提取次数进行了考察，故选择提取溶剂用量作为因素，重点考察因素的不同水平对浸提效果的影响。结合生产成本、能源等方面进行综合考虑，选择因素水平。

1.1.2指标确定：选择药材浸膏得率为考察指标。浸膏是固体制剂发挥疗效的物质基础，其收率高低直接影响制剂工艺，故选择浸膏得率为提取指标是合理、有效的控制手段。

1.1.3浸提溶剂用量筛选试验：称取牡蛎药材75g，共3份，分别加入12倍量、10倍量和8倍量的食用醋浸提三次，第一次24小时，第二次12小时，第三次12小时，合并浸提液，滤过，滤液浓缩至稠膏状，减压干燥，称定膏重，计算浸膏得率，试验结果见下表。

溶剂用量筛选试验结果表

试验号      溶剂用量(倍药材量)    膏重(g)        浸膏收得率(％)

1           12                    25.53          34.04

2           10                    25.35          33.80

3           8                     24.16          32.21

由上表可见：采用12倍药材量食用醋提取时样品出膏率最高，8倍药材量时出膏率最低，10倍药材量时与12倍药材量相差不大，综合考虑生产成本等因素选择以10倍药材量的提取溶剂进行提取。

1.2分离、浓缩、干燥工艺研究

分离选择：均采用200目滤布滤过。

浓缩工艺条件：结合工厂现有的生产设备，滤液采用三效浓缩罐浓缩，浓缩至稠膏，备用。浓缩条件为：温度为一效84℃、二效80℃、三效69℃，真空度为一效0.025Mpa、二效0.046Mpa、三效0.068Mpa。

干燥工艺条件：真空干燥：80℃，-0.08Mpa。

综上所述，提取条件确定为：取牡蛎生药，粉碎成粗粉，加10倍量的食用醋浸提三次(80℃，24小时、12小时、12小时)，合并提取液，滤过，滤液浓缩至稠膏状，在80℃真空干燥粉碎成细粉。

实验例2：成型工艺研究

2.1滴丸成型工艺研究

2.1.1滴丸处方设计和筛选

对滴丸基质聚乙二醇4000和聚乙二醇6000进行比较试验。将不同型号的聚乙二醇置小烧杯内，加热至80-90℃，待全部熔融后，加入浸膏粉，考察基质与浸膏粉的的融合情况，选择融合情况较好的处方进行滴制(滴制条件：料温85℃，冷却剂为二甲基硅油，滴距5cm，滴速30～40滴/分)，结果见下表。

上述结果表明，处方3熔融药液的流动性好，滴丸成型性好，光滑、圆润，丸重差异小，溶散较快，故选3号处方。

2.1.2冷却剂选择

取药材的浸膏粉20g，聚乙二醇400040g，混合均匀，加热至80-90℃，待全部熔融后，取适量，分别滴入二甲硅油和液体石蜡冷却剂中，以滴丸的成型情况为指标，结果见下表。

                                冷却剂选择

冷取剂种类    冷却剂温度    滴距      滴速         料温    滴丸成型情况

二甲基硅油    15℃          5cm       30～40d/min  85℃    圆整度好，成型好

液体石蜡      15℃          5cm       30～40d/min  85℃    滴丸拖尾，形状较差

上表表明，以二甲硅油为冷却剂滴丸圆整度好，成型好，因此选用二甲基硅油为冷却剂。

2.1.3冷却剂温度选择

取药材的浸膏粉20g，聚乙二醇400040g，混合均匀，加热至80-90℃，待全部熔融后，取适量，分别滴入不同温度的二甲硅油冷却剂中，观察滴丸成型情况，结果见下表。

           冷却剂温度选择

冷却剂温度    滴距    滴速         料温    滴丸成型情况

5℃           5cm     30～40d/min  85℃    圆整度好，成型好

15℃          5cm     30～40d/min  85℃    圆整度好，成型好

梯度冷却      5cm     30～40d/min  85℃    圆整度好，成型好

注：梯度冷却方法为：上部为10～20℃，下部为5～10℃。

上表表明，在上述三种冷却温度下，本品的成型性均良好，为简便操作，故选择冷却剂温度为5～15℃。

2.1.4滴头口径选择

取药材的浸膏粉20g，聚乙二醇4000 40g，按制法制得熔融药液，分别选择不同口径的滴管，滴制成丸，以丸型圆整度，硬度、拖尾为指标，结果见下表。

                  滴头口径选择

口径(内/外mm/mm)  丸重(mg)    圆整度    硬度    拖尾

3.5/4.5           40          +++       +       不拖尾

4.0/5.0           60          +++       +++     不拖尾

4.5/5.5           75          -         +       拖尾

注：+++示很好；++示较好；+示一般；-示差

上述结果表明，滴头口径为4.0/5.0(内/外mm/mm)的滴头所滴制的滴丸圆整度和硬度等外观指标较好，故选择滴头口径为4.0/5.0(内/外mm/mm)。

2.1.5滴距选择

取药材的浸膏粉20g，聚乙二醇400040g，按制法制得熔融药液，分别以不同的滴距滴制，考察所得滴丸的丸重差异和外观形状，结果见表12-6。

              表12-6滴距选择

滴距(cm)     重量差异         滴丸外观

2            -----            滴丸粘连，圆整度差

4            5％              滴丸外观圆整，表面光滑

6            7％              滴丸外观圆整，表面光滑

8            15％             滴丸外观圆整，表面光滑

上表表明，当滴距在4～6cm时，滴丸外观圆整，表面光滑，重量差异小，故选择滴距为4～6cm。

2.1.6熔融药液温度(料温)、滴制速度选择

取药材的浸膏粉20g，聚乙二醇400040g，按制法制得熔融药液，按下表的料温和滴制速度(其余条件按制法)进行滴制，结果见下表。

             熔融药液温度(料温)、滴制速度选择

滴速       料温      平均丸重    平均丸重-60

序号                                          滴丸外观

(d/min)    (℃)      (mg)        (mg)

120～30    60～70    56.4        -3.6            圆整、美观

220～30    70～80    57.6        -2.4            圆整、美观

320～30    80～90    57.3        -2.7            圆整、美观

430～40    60～70    58.1        -1.9            圆整、美观

530～40    70～80    61.1        1.1             圆整、美观

630～40    80～90    60.5        0.5             圆整、美观

740～50    60～70    64.3        4.3             圆整度稍差

840～50    70～80    63.1        3.1             圆整度稍差

940～50    80～90    63.2        3.2             圆整度稍差

从上表可知，当选用滴速30～40d/min、料温80～90℃时，所得丸重与目标丸重最接近，滴丸外观圆整、美观。故选择滴速30～40d/min、料温80～90℃。

2.2分散片剂成型工艺研究

分散片遇水可迅速崩解形成均匀的粘性悬液的水分散片，解决了原剂型崩解性差，溶出缓慢的缺点，本申请人制得的分散片在19℃～21℃水中3min内完全崩解，混悬性好、生物利用度高、分散均匀度。

分散均匀性的测定：参照中国药典2000年版附录IA，取分散片6片，置于100ml水中振摇，在(20±1)℃水中，3min内应全部崩解并通过2号筛。

2.2.1辅料筛选

组别微晶纤维素        低取代羟丙纤维素    羧甲基淀粉钠    PVP醇溶液   分散均匀性

    内加(药物∶辅料)  外加(药物∶辅料)    (药物∶辅料)    浓度％

1       1.5∶1        2∶1                2∶1            5           粒成粘团

2       1.5∶1        -                   2∶1            5           粒较粗

3       1.5∶1        2∶1                -               4           粒较粗

4       1∶1          1∶1                1∶1            4           粒较粗

5       1∶1          1∶1                1∶1            3           合格

6       1∶1          -                   -               3           粒成粘团

结果表明，最佳工艺条件为加入按药物∶辅料比例为1∶1的微晶纤维素；按药物∶辅料比例为1∶1的羧甲基淀粉钠，混合均匀，过5号筛，用3％PVP醇溶液作润湿剂制软材，过2号筛制粒，60℃烘干，2号筛整粒，同时加入按药物∶辅料比例为1∶1的低取代羟丙纤维素混匀后压片。

2.2.2崩解时限检查

组别                         崩解/溶散时间

普通片                       28.2min

丸剂                         55.6min

胶囊剂                       30.0min

本发明分散片                 85sec

结果表明，本发明制得的分散片崩解时限远低于现有肾骨制剂。

2.3颗粒剂

2.3.1分组

组别      包衣温度(℃)       乙醇浓度(％)

1         50                 80

2         50                 60

3         60                 80

4         60                 60

5         70                 80

6         70                 60

2.3.2吸湿百分率的测定：

取一定量的浸膏粉，置五氧化二磷干燥器内恒重48h。将底部盛有氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器放入25℃的恒温培养箱内恒温24h，此时干燥器内的相对湿度为75％。在已恒重的称量瓶底部放入厚约2mm的药粉，准确称重后置于上述玻璃干燥器内(称量瓶盖打开)于25℃保存，定时(6，12，24，48，60h)称量，按下式计算吸湿百分率。

吸湿率(％)＝(吸湿后药粉重量-吸湿前药粉重量)/吸湿前药粉重量×100％

组别          1     2     3     4     5     6

吸湿率(％)  3.27  3.40  3.98  4.78  4.21  4.08

结果：实验结果表明，包衣温度选择50℃为好，80％乙醇浓度和60％乙醇浓度吸湿率小于其他浓度乙醇。从节约成本考虑，选择60％乙醇浓度。

实验例3：药效学实验

3.1对维甲酸致大鼠骨质疏松模型的防治作用

取230±20g雄性大鼠，按体重随机分组，除正常对照组外其余各组大鼠ig维甲酸70mg/kg，连续造模2周。在造型的同时，各组大鼠按表1所示，每天给药一次，连续30天，每周称体重一次，并记录各项体征变化。最后一次给药后1小时测量其体温，处死动物取腰椎、股骨，用千分卡尺测量骨长度；用电子天平称骨重。

3.1.1对维甲酸模型大鼠骨密度及骨矿物质的影响

结果显示，维甲酸造型后动物骨密度及骨矿物质含量显著下降，本发明制剂及阳性药肾骨散能升高动物的骨密度及骨矿物质含量，对维甲酸模型大鼠骨密度及骨矿物质的下降有显著的拮抗作用。

组别            动物数  剂量            骨密度骨                  矿物质含量

                (只)    g/kg    腰椎骨(g/cm²)  股骨(g/cm²)     腰椎骨(g)  股骨(g)

正常对照组      10      -     0.6354±0.0112 0.1458±0.0058  0.4128±0.0897 0.0254±0.0015

模型对照组      10      -     0.0827±0.0108 0.1124±0.0042  0.3021±0.0012 0.0158±0.0023

本发明滴丸组    10      5.0   0.1003±0.0005 0.1437±0.0327  0.4056±0.0057 0.0211±0.0038

本发明分散片组  10      5.0   0.1012±0.0032 0.1445±0.0856  0.4092±0.0569 0.0223±0.0304

本发明颗粒剂组  10      5.0   0.1008±0.0136 0.1440±0.0300  0.4017±0.0003 0.0219±0.0106

肾骨散组        10      5.0   0.1020±0.0034 0.1429±0.0289  0.4066±0.0602 0.0231±0.0001

3.1.2对维甲酸模型大鼠骨长度和重量的影响

维甲酸造型后动物除体重下降外，动物骨长度变短，骨重量减轻。本发明直接可明显增加模型大鼠的骨长度和骨重量，效果优于肾骨散。

组别            动物数(只) 剂量(g/kg)     股骨重量(mg)     股骨长度(mm)

正常对照组      10         -              665.15±50.28    38.09±1.52

模型对照组      10         -              482.31±28.64    28.52±1.17

本发明滴丸组    10         5.0            625.87±37.19    35.21±1.08

本发明分散片组  10         5.0            630.75±20.61    34.981±2.37

本发明软胶囊组  10         5.0            629.09±30.23    35.89±3.10

肾骨散组        10         5.0            620.87±27.08    33.74±1.70

实验例4滴丸剂中钙的滴定法含量测定

4.1试药

基准碳酸钙    基准试剂      广东·汕头市西陇化工厂

氢氧化钠      分析纯        天津市北方化玻购销中心

钙紫红素      指示剂        北京瀛海精细化工厂

无水硫酸钠        分析纯        北京化工厂

乙二胺四醋酸二钠  分析纯        北京化工厂

4.2测定法取本品，研细，取约0.18g，精密称定，加水70ml溶解后，加10％三乙醇胺30ml，用氢氧化钠试液调节pH至12～13，再加钙紫红素指示剂0.1g，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液自紫红色转变为纯蓝色，即得。每1ml乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)相当于2.004mg的钙(Ca)。

4.3阴性干扰排除试验为考察辅料是否干扰Ca的测定，除牡蛎外，按处方比例称取辅料同法制成阴性对照溶液并测定。结果表明，阴性对Ca的含量测定无干扰。

4.4线性关系的考察取基准碳酸钙0.20827g，置50ml容量瓶中，加适量稀盐酸使其完全溶解，加水至刻度，摇匀。精密量取上述溶液3ml、6ml、9ml、12ml、15ml置锥形瓶中，加10％三乙醇胺30ml，再加水至100ml，用氢氧化钠试液调节pH至12～13，再加钙紫红素指示剂0.1g，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液自紫红色转变为纯蓝色，即得。每1ml乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)相当于2.004mg 的钙(Ca)。以消耗滴定液的体积为横坐标，基准碳酸钙中钙的含量(mg)为纵坐标做图，绘制标准曲线。结果如下：

                    标准曲线测定结果

编号                所耗滴定液体积(mL)     含钙量(mg)

1                   2.48                   5.004

2                   4.98                   10.007

3                   7.50                   15.011

4                   9.96                   20.015

5                   12.48                  25.019

线性方程为：M＝2.00307V-0.02823

相关系数：γ＝0.9999

结果表明，钙(Ca)在5.004～25.019mg范围内与消耗的滴定液的体积呈线性关系。

4.5重复性试验取同一批号本品，研细，从中取约0.18g(共5份)，精密称定，按正文供试品制备及测定法进行操作。结果如下：

                      重复性试验

编号    称量(g)      所耗滴定液体积(ml)      含量(mg/丸)

1       0.18356      8.06                    5.356

2       0.17878      7.84                    5.350

3       0.17921      7.64                    5.201

4       0.1843       8.12                    5.375

5       0.18678      8.18                    5.342

平均含量＝5.325mg/丸，RSD＝1.18％。

结果表明，重复性良好。

4.6加样回收率试验取同一批本品，研细，从中取约0.09g(共6份)，精密称定，分置锥形瓶中；取基准碳酸钙0.20755g，置50ml容量瓶中，加适量稀盐酸溶解，加水至刻度，摇匀，精密量取5.0ml(共6份)，分置上述锥形瓶中，加10％三乙醇胺30ml，再加水至100ml，用氢氧化钠试液调节pH至12～13，再加钙紫红素指示剂0.1g，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.0505mol/L)滴定至溶液自紫红色转变为纯蓝色，即得。每1ml乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)相当于2.004mg的钙(Ca)。测定结果如下：

                         加样回收率试验

     供试品称量    供试品中钙含量    基准碳酸钙折合    测得量    回收率

编号

        (g)           (mg)           成钙加入量(mg)    (mg)      (％)

1       0.09482       8.377          8.3111            6.729     100.49

2       0.09191       8.120          8.3111            6.364     99.20

3       0.09779       8.640          8.3111            6.880     99.16

4       0.09167       8.099          8.3111            6.425     100.19

5       0.09526       8.416          8.3111            6.668     99.30

6       0.09546       8.434          8.3111            6.820     100.91

平均回收率＝99.87％，RSD＝0.76％。

4.7样品含量测定按测定法项下操作，测定样品，结果如下：

              十批样品含量测定结果

批号                                    Ca(mg/丸)

1                                       5.205

2                                       6.568

3                                       4.916

4                                       7.392

5                                       4.642

6                                       6.121

7                                       4.476

8                                       5.619

9                                       5.159

10                                      5.574

具体的实施方式

本发明的实施例1：

取牡蛎60g，粉碎成粗粉，用80℃食用醋浸提三次，时间分别为24小时、12小时、12小时，合并浸提液，滤过，滤液减压浓缩至稠膏状，在80℃真空于燥，粉碎，以PEG4000为基质，药物与基质的配比为1∶2，混匀，料温为85℃，滴入10℃冷却剂二甲基硅油中，滴距为5cm，滴头内径为4.0mm，外径为5.0mm，滴速为35滴/min，即得滴丸剂。

本发明的实施例2：

取牡蛎60g，粉碎成粗粉，用80℃食用醋浸提三次，时间分别为24小时、12小时、12小时，合并浸提液，滤过，滤液减压浓缩至稠膏状，在80℃真空干燥，粉碎，加入按药物∶辅料比例为1∶1的微晶纤维素；按药物∶辅料比例为1∶1的羧甲基淀粉钠，混合均匀，过5号筛，用3％PVP醇溶液作润湿剂制软材，过2号筛制粒，60℃烘干，2号筛整粒，同时加入按药物∶辅料比例为1∶1的低取代羟丙纤维素混匀后压片，即得分散片。

本发明的实施例3：

取牡蛎75g，粉碎成粗粉，用80℃食用醋浸提三次，时间分别为24小时、12小时、12小时，合并浸提液，滤过，滤液减压浓缩至稠膏状，在80℃真空干燥，粉碎，加入4％乳糖，加乙醇湿润后制粒，制成颗粒，包薄膜衣，包衣温度50℃，包衣液用60％乙醇溶解，即得颗粒剂。

本发明的实施例4：

取牡蛎30g，粉碎成粗粉，用80℃食用醋浸提三次，时间分别为24小时、12小时、12小时，合并浸提液，滤过，滤液减压浓缩至稠膏状，在80℃真空干燥，粉碎，制粒，装胶囊，即得胶囊剂。

本发明的实施例5：

取牡蛎100g，粉碎成粗粉，用80℃食用醋浸提三次，时间分别为24小时、12小时、12小时，合并浸提液，滤过，滤液减压浓缩至稠膏状，在80℃真空干燥，粉碎，加入淀粉，挤出-滚圆法制丸，即得微丸剂。

本发明的实施例6：

取牡蛎75g，粉碎成粗粉，用80℃食用醋浸提三次，时间分别为24小时、12小时、12小时，合并浸提液，滤过，滤液减压浓缩至稠膏状，在80℃真空干燥，粉碎，以PEG4000为基质，药物与基质的配比为1∶1，混匀，料温为90℃，滴入5℃二甲基硅油中，滴距为4cm，滴头内径为3.5mm，外径4.5mm，滴速为20滴/min，冷却，即得。

本发明的实施例7：

取牡蛎75g，粉碎成粗粉，用80℃食用醋浸提三次，时间分别为24小时、12小时、12小时，合并浸提液，滤过，滤液减压浓缩至稠膏状，在80℃真空干燥，粉碎，以PEG4000为基质，药物与基质的配比为1∶3，混匀，料温为80℃，滴入15℃二甲基硅油中，滴距为6cm，滴头内径4.5mm，外径5.5mm的滴管，滴速为50滴/min，冷却，即得。

本发明的实施例8：

取牡蛎75g，粉碎成粗粉，用80℃食用醋浸提三次，时间分别为24小时、12小时、12小时，合并浸提液，滤过，滤液减压浓缩至稠膏状，在80℃真空干燥，粉碎，以PEG4000为基质，药物与基质的配比为1∶1.4，混匀，料温为70℃，滴入0℃二甲基硅油中，滴距为2cm，滴头内径为3.5mm，外径4.5mm的滴管，滴速为30滴/min，冷却，即得。

本发明的实施例9：

取牡蛎75g，粉碎成粗粉，用80℃食用醋浸提三次，时间分别为24小时、12小时、12小时，合并浸提液，滤过，滤液减压浓缩至稠膏状，在80℃真空干燥，粉碎，以PEG4000为基质，药物与基质的配比为1∶3，混匀，料温为90℃，滴入20℃二甲基硅油中，滴距为8cm，滴头内径为4mm，外径5mm的滴管，滴速为40滴/min，冷却，即得。

实施例10滴丸剂中钙的滴定法含量测定

取本品，研细，取约0.18g，精密称定，加水70ml溶解后，加10％三乙醇胺30ml，用氢氧化钠试液调节pH至12，再加钙紫红素指示剂0.1g，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液自紫红色转变为纯蓝色，即得。每1ml乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)相当于2.004mg的钙(Ca)。本品一日用剂量含钙不得少于0.3g。

实施例11微丸剂中钙的滴定法含量测定

取本品粉末0.3g，精密称定，加水80ml超声提取，滤过，滤液加10％三乙醇胺30ml，用氢氧化钠试液调节pH至13，再加钙紫红素指示剂0.1g，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液自紫红色转变为纯蓝色，即得。每1ml乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.1mol/L)相当于4.008mg的钙(Ca)。本品一日用剂量含钙不得少于0.3g。

实施例12微囊剂中钙的滴定法含量测定

取本品粉末0.3g，精密称定，加水80ml超声提取，滤过，滤液加20％三乙醇胺30ml，用氢氧化钠试液调节pH至14，再加钙紫红素指示剂0.2g，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液自紫红色转变为纯蓝色，即得。每1ml乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)相当于2.004mg的钙(Ca)。本品一日用剂量含钙不得少于0.15g。

Claims (2)

1.治疗骨质疏松疾病的中药制剂的制备方法，其特征在于：所述制剂中的滴丸剂这样制备：取牡蛎60g，粉碎成粗粉，用80℃食用醋浸提三次，时间分别为24小时、12小时、12小时，合并浸提液，滤过，滤液减压浓缩至稠膏状，在80℃真空干燥，粉碎，以PEG4000为基质，药物与基质的配比为1∶2，混匀，料温为80～90℃，滴距为4～6cm，滴入5～15℃的冷却剂二甲基硅油中，滴头内径为4.0mm，外径为5.0mm，滴速为30～40滴/min，冷却，即得。

2.如权利要求1所述的治疗骨质疏松疾病的中药制剂的检测方法，其特征在于含量测定方法包括以下内容：

制剂中钙的滴定法含量测定：取本品粉末适量，精密称定，加水溶解或提取，水溶液加三乙醇胺溶液适量，用氢氧化钠试液调节pH至12～13，再加钙紫红素指示剂，用乙二胺四醋酸二钠滴定液滴定至溶液自紫红色转变为纯蓝色，即得；0.05mol/L乙二胺四醋酸二钠滴定液1ml相当于2.004mg的钙；本品一日用剂量含钙不得少于0.3g。