ES2968011T3

ES2968011T3 - Nuevas formulaciones de cannabinoides

Info

Publication number: ES2968011T3
Application number: ES16798004T
Authority: ES
Inventors: Abraham J Domb; Amnon Hoffman; Dvora Izgelov
Original assignee: Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Current assignee: Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Priority date: 2015-10-26
Filing date: 2016-10-26
Publication date: 2024-05-06
Anticipated expiration: 2036-10-26
Also published as: DK3368014T3; EP4279071A3; EP3368014B1; EP3368014A1; AU2022202259A1; WO2017072762A1; AU2022202259B2; US20180325861A1; PL3368014T3; PT3368014T; AU2016347651A1; CA3003120A1; EP4279071A2

Abstract

La invención proporciona formulaciones y métodos para mejorar la biodisponibilidad oral de composiciones de cannabinoides. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Nuevas formulaciones de cannabinoides

Campo tecnológico

La invención se refiere generalmente a formulaciones para la administración oral de cannabinoides, particularmente combinaciones de cannabinoides.

Antecedentes

La noción de sinergismo entre varios cannabinoides surge de la experiencia clínica con el cannabis medicinal. Cualquier tipo de planta de cannabis natural contiene más de 60 tipos de cannabinoides. Una serie de estudios clínicos sugirieron que los extractos de cannabis natural son más eficaces y menos peligrosos que sus componentes cannabinoides sintéticos o purificados solos, tales como el Tetrahidrocannabinol (THC) o el Cannabidiol (CBD). Los pacientes con Esclerosis Múltiple (EM), por ejemplo, informaron que preferían el cannabis natural al Marinol® (dronabinol, THC, una forma sintética del isómero principal de THC, trans-A9-THC). Adicionalmente, los estudios in vivo sugirieron que los niveles de THC en el cerebro se elevan en presencia de CBD. Dos ensayos clínicos controlados doble ciego que examinaron el efecto de la combinación THC:CBD 1:1 sobre los espasmos musculares (337 sujetos) y el dolor neuropático central (66 sujetos) en la EM mostraron una mejora significativa de estos síntomas en el grupo tratado frente al placebo. Por el contrario, un estudio análogo de los efectos del Marinol sobre el dolor neuropático central/periférico no encontró beneficios clínicos significativos y adicionalmente informó sobre una tolerancia significativamente menor a los efectos adversos del Marinol. Un estudio de fase III de pacientes con dolor por cáncer intratable y que no responde a los opioides informó de que la eficacia analgésica de la combinación THC:CBD 1:1 era mejor que la del producto basado en THC. Estos y muchos otros estudios señalaron las ventajas clínicas específicas de las combinaciones de cannabinoides, particularmente aquellas que contienen THC y CBD en proporciones iguales o diferentes.

El interés por el CBD ha sido impulsado por los primeros hallazgos de sus efectos aliviantes sobre la ansiedad y el pánico relacionados con el THC, tanto en animales como en seres humanos. Más recientemente, se ha demostrado que el CBD actúa sobre el THC a través de un mecanismo farmacocinético, concretamente mediante la inhibición de las enzimas metabólicas del THC y, más concretamente, reduciendo la formación de 11-hidroxi-THC, uno de los metabolitos psicoactivos del THC.

Aunque se ha reconocido el fundamento terapéutico detrás del suministro de combinaciones de THC:CBD, aún queda por resolver el logro de formulaciones terapéuticamente eficaces de una combinación de estos dos principios activos y los modos de suministro oral eficaz de la misma. Esto se debe al aparente fracaso de los sistemas de suministro existentes para proporcionar una biodisponibilidad alta, uniforme y reproducible de ambos principios activos simultáneamente. Hay varias razones por las que la biodisponibilidad oral del THC y el CBD es deficiente. Ambos son altamente lipófilos y, por lo tanto, son poco solubles ex vivo e in vivo. Ciertos eventos presistémicos en el tracto gastrointestinal (GI) y el metabolismo de primer paso, principalmente en los niveles pre-enterocíticos e intraenterocíticos, también contribuyen a su escasa biodisponibilidad.

Un ejemplo de un producto de THC:CBD recientemente comercializado es Sativex® aprobado en varios países de Europa, Canadá, Nueva Zelanda e Israel para la espaticidad y el dolor neuropático en la EM, y en Canadá para el dolor en el cáncer. Sativex, sin embargo, es líquido y se administra mediante aerosol sobre la superficie oromucosa para evitar el metabolismo de primer paso, lo que limita su uso, especialmente cuando se usa de forma crónica. En concreto, la formulación de Sativex contiene excipientes que a menudo provocan lesiones, ulceraciones, dolor y molestias en la mucosa oral, lo que lleva a la interrupción del tratamiento. Esto se suma a los datos farmacocinéticos de Sativex que muestran una notable variabilidad entre sujetos después de dosis únicas y repetidas. Estos perfiles individuales variables y erráticos se han traducido en un aumento de administraciones diarias, casi tres veces como promedio. El cumplimiento por parte de los pacientes de un régimen farmacológico diario tan frecuente suele ser deficiente, en parte debido a la carga económica resultante.

Divulgaciones anteriores en este campo generalmente se relacionaban con formulaciones de agentes lipófilos: el documento US 7.919.113 que describe formulaciones de agentes lipófilos que forman una microemulsión; el documento WO07056242 que describe ciertos sistemas de suministro de fármacos autoemulsionantes; y el documento WO13108254 que describe formulaciones basadas en nanoliposferas que incorporan piperina.

Descripción general

Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los productos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento.

La presente invención aborda la necesidad mencionada anteriormente de un suministro oral eficaz de cannabinoides y combinaciones de cannabinoides, maximizando al mismo tiempo sus efectos terapéuticos específicos, obteniendo niveles de fármaco en plasma estables y predecibles y, por lo tanto, obteniendo efectos farmacodinámicos reproducibles y, en última instancia, aumentando el cumplimiento farmacológico de los pacientes.

En el presente documento se divulgan formulaciones y métodos para mejorar el suministro oral de cannabinoides, y particularmente combinaciones de cannabinoides, con valor comprobado en términos de estabilidad, biodisponibilidad y seguridad. La validez del presente concepto inventivo se ha ejemplificado para composiciones que comprenden dos cannabinoides que son esencialmente distintos por sus propiedades físicas, químicas y biológicas (terapéuticas), tales como combinaciones de THC:CBD. Esto implica que se puede aplicar el mismo enfoque a otros tipos de cannabinoides y principios activos basados en cannabinoides, es decir, isoformas, derivados, precursores o metabolitos de cannabinoides, incluidos los cannabinoides naturales y sintéticos. Además, este enfoque constituye la base para proporcionar formulaciones y métodos aplicables a combinaciones de cannabinoides y otros agentes terapéuticos, fármacos y complementos alimenticios, que hasta ahora se han considerado incompatibles en términos de solubilidad, estabilidad y biodisponibilidad oral. Al ser flexibles y moduladores, las formulaciones y los métodos son adicionalmente relevantes para aplicaciones clínicas personalizadas, por lo que la mejora de la estabilidad, la biodisponibilidad y el efecto farmacodinámico pueden conducir a una reducción de la dosis terapéutica de los principios activos.

También se ilustran formulaciones líquidas, compuestas esencialmente de una combinación de tensioactivos, lípidos grasos C<8>-C<12>y disolventes orgánicos específicamente adaptados para contener composiciones de cannabinoides en una forma de dosificación única. Una característica destacada de las formulaciones anteriores es que al entrar en contacto con un medio acuoso, por ejemplo, tras la administración oral y el contacto con fluidos corporales, tales como los presentes en el tracto GI, estas formulaciones forman nanopartículas que se dispersan en los fluidos GI, aumentando así la biodisponibilidad in vivo. Esto sin poner en peligro su tolerabilidad y seguridad en seres humanos.

Debido a esta característica particular, las formulaciones de la invención también se denominan en el presente documento pro-nanoliposferas('PNL'),partículas o gotitas.

Debe apreciarse que se desconoce el mecanismo exacto de acción de las formulaciones de la invención en el intestino. Es igualmente posible que la biodisponibilidad mejorada observada de estas formulaciones pueda atribuirse a las partículas per se, o a la interacción o interacciones entre los principios activos incorporados en ellas y otros constituyentes, o ambos.

Este logro actual con un suministro oral eficaz de combinaciones de THC:CBD debe apreciarse en vista de las limitaciones antes mencionadas de los productos de THC:CBD disponibles. Estos dos principios activos, debido a sus propiedades físicas y químicas específicas, son conocidos por ser poco solubles en los fluidos corporales, tener una capacidad limitada para cruzar membranas biológicas, un efecto de transporte de glicoproteína P (P-gp) y un metabolismo de primer paso significativos, y una biodisponibilidad oral excepcionalmente escasa. Las formulaciones y métodos actualmente desarrollados superan estas limitaciones al hacer que estos dos principios activos estén disponibles en la circulación sanguínea, o al disolverlos y dispersarlos en la medida en que cruzan membranas biológicas, o al protegerlos de ser metabolizados o transportados de manera inversa.

Adicionalmente, este logro es sorprendente por otra parte, en vista de la reconocida labilidad del THC y CBD, en particular, a la oxidación, hidrólisis y degradación térmica y fotolítica en luz y temperatura ambientes, que imponen limitaciones significativas a la obtención de formulaciones satisfactorias de THC y CBD. tanto en formas líquidas como sólidas. La degradación del THC (un cannabinoide psicoactivo fuerte) conduce a la formación de cannabinol (CBN (un cannabinoide psicoactivo débil). Además, el THC y el CBD, y otros cannabinoides, tienen tendencia a adherirse a superficies sólidas.

El presente logro debería apreciarse aún más en vista de la conveniencia de productos que contengan THC:CBD y métodos de suministro eficaz de los mismos. Se ha mencionado anteriormente la potenciación de los efectos terapéuticos relacionados con el THC y la reducción de los efectos adversos del THC por parte del CBD. Al actuar en vías biológicas distintas, los efectos de estos dos cannabinoides son aún más complementarios. Mientras que el THC o A9-THC, es un agonista parcial de los receptores CB<1>(neuronal) y CB<2>(inmunológico), el CBD muestra una alta potencia como antagonista de los receptores CB<1>/CB<2>. Esto subyace a los efectos psicotrópicos diferenciales del THC y el CBD, así como a sus efectos diferenciales sobre los procesos inmunológicos e inflamatorios y, por tanto, a sus diferentes usos clínicos.

Breve descripción de los dibujos

LaFig. 1muestra la concentración plasmática de CBD frente al tiempo (media ± ETM) después de la administración por vía oral (PO) a ratones de CBD ( ♦ ) y la formulación de CBD de la invención, CBD-PNL (▲) con una dosis de CBD de 15 mg/kg (n=6 en cada grupo).

LasFig. 2A-2Cproporcionar un estudio comparativo de la concentración plasmática de CBD frente al tiempo (media ± ETM) después de la administración oral a ratones de varias formulaciones de CBD con una dosis de CBD de 15 mg/kg y una dosis de potenciadores de la absorción de 10 mg/kg (n=6 en cada grupo). LaFig. 2Amuestra CBD (♦ ) , CBD-PNL(▲)y CBD-Curcumina-PNL (x). LaFig. 2Bmuestra CBD (♦ ) , CBD-PNL(▲)y CBD-Resveratrol-PNL (■). LaFig. 2Cmuestra CBD (♦ ) , CBD-PNL(▲),CBD-piperina-PNL (■) y CBD con piperina en solución (x).

LaFig. 3muestra un estudio análogo con varias formulaciones de THC. Se muestra un gráfico de concentración plasmática de THC frente al tiempo (media ± ETM) para THC(▲),THC-PNL (♦ ) , THC-piperina-PNL (■) y THC con piperina en solución (x), con THC 20 mg/kg, piperina 10 mg/kg.

LasFig. 4A-4Dmuestran los resultados de un estudio clínico preliminar en voluntarios sanos que recibieron una dosis única de varias formulaciones de las invenciones frente a Sativex, mientras se controlaban las concentraciones de THC y CBD en sangre (media ± ETM) en ayunas durante un período de 24 h. LasFig. 4A-4Bmuestran los niveles de THC y CBD en sangre para la formulación de piperina-PNL THC:CBD de la invención, P-PNL-THC:CBD (■) con una dosis de THC de aproximadamente 20 mg, y CBD - 20 mg de CBD en comparación con Sativex ( ♦ ) (n =3). LasFig. 4C-4Dmuestran los niveles de THC y CBD en sangre para formulaciones de piperina-PNL que contienen THC o CBD con aproximadamente 10 mg de principios activos, P-PNL-THC o P-PNL-CBD (♦ ) , respectivamente, en comparación con Sativex (■) (n=9).

LaFig. 5muestra los resultados del estudio clínico aleatorizado de Fase 1 (n=15) para las formulaciones de la invención de piperina-PNL, P-PNL:THC:CBD (■), PNL-THC:CBD (x) de la invención y Sativex (•), referentes a las concentraciones de CBD en sangre.

LaFig. 6muestra los resultados del mismo ensayo, formulaciones de la invención P-PNL:THC:CBD (■), PNL-THC:CBD (x) de la invención y Sativex (•), referentes a las concentraciones medias de THC en sangre.

LaFig.7muestra los resultados del mismo ensayo, formulaciones de la invención de P-PNL:THC:CBD (■), PNL-THC:CBD (x) y Sativex (•), referentes a las concentraciones medias de 11-OH-THC en sangre, el principal metabolito activo del THC.

Descripción detallada de las realizaciones

El alcance de la invención está definido por las reivindicaciones.

La invención proporciona una formulación para su uso en la administración oral de una cantidad eficaz de una composición cannabinoide que comprende una combinación de Tetrahidrocannabinol (THC) y Cannabidiol (CBD), o una isoforma, un derivado, un precursor o un metabolito de los mismos seleccionados entre A9-THC, A8-THC, una forma ácida de THC o CBD, es decir THC-A o CBD-A, 11-OH-THC y formas de ácido THC-11-oico, en un portador o excipiente farmacéuticamente aceptables, comprendiendo la composición cannabinoide entre 0,2 y 15% en peso de THC y CBD del peso total de la formulación, comprendiendo adicionalmente la formulación (a) al menos un tensioactivo, (b) al menos un componente lipídico, (c) un disolvente anfífilo biocompatible soluble en agua, en donde la formulación está libre de piperina; y en donde tras la administración y el contacto con un medio acuoso, la formulación se convierte en partículas de un tamaño inferior a aproximadamente 500 nm, aumentando así la biodisponibilidad de la composición cannabinoide administrada.

En un ejemplo, que no forma parte de la invención, se proporciona un método para la administración oral de una composición cannabinoide, comprendiendo el método

(i)administrar a un sujeto una formulación que comprende

(a)al menos un tensioactivo,

(b)al menos un componente lipídico,

(c)un disolvente anfífilo biocompatible soluble en agua, y

(ii)administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición cannabinoide que comprende una combinación de cannabinoides, isoformas, derivados, precursores o metabolitos de cannabinoides en un portador o excipiente farmacéuticamente aceptables,

de modo que, tras la administración y el contacto con un medio acuoso, la formulación se convierte en partículas de un tamaño inferior a aproximadamente 500 nm, aumentando así la biodisponibilidad de la composición cannabinoide administrada.

En ciertas realizaciones, en el método anterior la formulación en(i)y la composición cannabinoide en(ii)se administran simultáneamente o sucesivamente.

En algunas realizaciones, los métodos se aplican a la administración oral de la formulación en (i) y Sativex para mejorar la biodisponibilidad oral de este último.

En otro ejemplo, que no forma parte de la invención, se proporciona un método para la administración oral de una composición cannabinoide, mediante la cual, de acuerdo con dicho método, a un sujeto se le administra una formulación que comprende

(a)una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición cannabinoide que comprende una combinación de cannabinoides, isoformas, derivados, precursores o metabolitos de cannabinoides,

(b)al menos un tensioactivo,

(c)al menos un componente lipídico,

(d)un disolvente anfífilo biocompatible soluble en agua,

de modo que, tras la administración, la formulación se convierte en partículas de un tamaño inferior a aproximadamente 500 nm, aumentando así la biodisponibilidad de la composición cannabinoide.

En algunas realizaciones, las formulaciones utilizadas en los métodos anteriores forman partículas de menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 100 nm o menos de aproximadamente 50 nm, y adicionalmente partículas en el rango de al menos aproximadamente 10-100 nm, 20-90 nm, 30-80 nm, 40-70 nm o 50-60 nm, o en el intervalo de al menos aproximadamente 10-30 nm.

En algunas realizaciones, el tamaño de las partículas se selecciona entre aproximadamente 10-500 nm, 10-400 nm, 10-300 nm, 10-200 nm y 10-100 nm.

En otras realizaciones, el tamaño de las partículas se selecciona entre aproximadamente 10-300 nm, 10-250 nm, 10 200 nm, 10-150 nm, 10-100 nm y 10-50 nm.

En otras realizaciones más, el tamaño de las partículas se selecciona entre aproximadamente 10-100 nm, 10-90 nm, 10-80 nm, 10-70 nm, 10-60 nm, 10-50 nm, 10-40 nm, 10-30 nm, 10-20 nm.

En algunas realizaciones, el tamaño de las partículas está en el rango de aproximadamente 10-200 nm, 10-190 nm, 10-180 nm, 10-170 nm, 10-160 nm, 10-150 nm, 10-140 nm, 10-130 nm, 10-120 nm, 10-110 nm, 10-100 nm, 10-90 nm, 10-80 nm, 10-70 nm, 10-60 nm, 10-50 nm, 10-40 nm, 10-30 nm, o 10-20 nm.

En algunas realizaciones, el tamaño de las partículas es de aproximadamente 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 o 100 nm.

En algunas realizaciones de una cualquiera o más de las formulaciones o métodos divulgados en el presente documento, el tamaño de las partículas está entre aproximadamente 10 y 200 nm.

La determinación del diámetro de las partículas, el índice de polidispersidad y el potencial Z promedio se puede llevar a cabo mediante varios métodos conocidos en la técnica. En el presente documento se proporcionan ejemplos de tales mediciones, p. ej., en el EJEMPLO 2 yTabla 1.

Como se emplea en el presente documento, el término'cannabinoide',o cualquier variación lingüística del mismo, abarca la clase de compuestos químicos, cannabinoides/agonistas de cannabinoides/compuestos relacionados con cannabinoides, que actúan con diversas afinidades sobre los receptores cannabinoides endógenos (CB1 y CB2). Este grupo incluye los endocannabinoides (producidos naturalmente por seres humanos y animales), fitocannabinoides (que se encuentran en el cannabis y algunas otras plantas) y cannabinoides sintéticos (fabricados artificialmente), los más notables son el THC y el CBD.

En algunos casos, el término se hace referencia a los cannabinoides clásicos que se originan o imitan a los cannabinoides naturales producidos por las plantas de cannabis. Hasta ahora se han aislado más de 80 cannabinoides diferentes de diversas variedades de cannabis. Las principales clases de cannabinoides clásicos se enumeran a continuación.

Tipo Estructura

Tipo cannabigerolCBG

Tipo Estructura

Tipo cannabidiolCDB

Tipo tetrahidrocannabinol y cannabinolTHC, CBN

Tipo cannabielsoínaCBE

Tipo cannabiciclolCBL

Tipo cannabicitránCBT

La composición cannabinoide de la invención comprende una combinación de tetrahidrocannabinol (THC) y cannabidiol (CBD), o una isoforma, un derivado, un precursor o un metabolito del mismo seleccionado entre A9-<t>H<c>, A8-THC, una forma ácida de THC o CBD, concretamente THC-A o CBD-A, 11-OH-THC y formas de ácido THC-11-oico.

Las formulaciones a las que se hace referencia en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, se refieren a formulaciones de la invención, p. ej., formulaciones de PNL-THC:CBD y P-PNL-THC:CBD.

A continuación, se muestran las estructuras químicas de THC y CBD.

Todas las clases de cannabinoides derivan de compuestos de tipo cannabigerol y se diferencian principalmente en la forma en que se cicla este precursor. Los cannabinoides clásicos derivan de sus respectivos ácidos 2-carboxílicos (2-COOH, también denominados -A) mediante descarboxilación (catalizada por calor, luz o condiciones alcalinas). De particular relevancia para la invención son los precursores ácidos de THC y CBD, THC-A y CBD-A.

En una realización, la composición cannabinoide comprende una combinación de THC y CBD o una isoforma, un derivado, un precursor o un metabolito de los mismos según se reivindica que es un cannabinoide sintético o un cannabinoide natural obtenido de extractos de cannabis como cannabinoide único o una combinación de cannabinoides.

En algunas realizaciones, las formulaciones utilizadas de acuerdo con la invención comprenden cannabinoides naturales en forma de extractos de cannabis únicos o combinados. El término'extracto natural de cannabis'se refiere a cualquier tipo de extracto de cualquier tipo de planta de cannabis, p. ej., extractos de aceites, tinturas o extracciones con alcohol, etc., de una planta de cannabis o un material vegetal o parte del mismo, tales como flores, p. ej., flores de plantas femeninas.

En algunas realizaciones, los métodos se aplican a formulaciones orales que comprenden combinaciones de THC:CBD (como principios activos), que tienen un contenido de principios activos de entre 0,2 y 15% de THC y CBD (en peso), o más, o entre 0,2-1% o 1-5%, 5-10% o 10-15% de t Hc y CBD, y combinaciones de estas proporciones.

Los métodos pueden articularse adicionalmente como métodos de uso o administración de formulaciones orales que comprenden combinaciones de THC:CBD con una razón de THC:CBD entre 0,01:99,99 y 99,99:0,01 (en peso).

En ciertas realizaciones, los métodos pueden usar o administrar formulaciones que comprenden una combinación de THC:CBD, en donde la razón de THC:CBD es aproximadamente 1:1, lo que ha demostrado ser ventajoso, al igual que otras combinaciones, para el tratamiento o alivio de muchos trastornos.

En otras realizaciones más, los métodos usan formulaciones en las que el THC está en exceso. Tales métodos son particularmente aplicables, por ejemplo, en el contexto del tratamiento del dolor crónico, pérdida de peso o pérdida de apetito debido al SIDA, y para las náuseas causadas por la quimioterapia contra el cáncer, así como para muchas otras aplicaciones clínicas.

En otras realizaciones más, los métodos usan formulaciones en donde el CBD está en exceso. El CBD es conocido por sus propiedades analgésicas, antiinflamatorias y neuroprotectoras.

Debe apreciarse que los métodos se aplican a una amplia gama de composiciones de THC:CBD y otros cannabinoides. Una característica importante de los métodos es su capacidad para mejorar la biodisponibilidad de las composiciones cannabinoides y su consiguiente amplia aplicabilidad clínica. Anorexia, emesis, dolor, inflamación, esclerosis múltiple, trastornos neurodegenerativos (tales como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, el síndrome de Tourette, la enfermedad de Alzheimer), epilepsia, autismo, fibromialgia, tuberculosis, enfermedades inflamatorias del intestino, incluidas la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, glaucoma, osteoporosis, esquizofrenia, trastornos cardiovasculares, cáncer, obesidad y trastornos relacionados con el síndrome metabólico, es sólo una lista parcial de afecciones clínicas que son tratables mediante los métodos y formulaciones de la invención.

La'biodisponibilidad mejorada'se refiere a la biodisponibilidad lograda con formulaciones de la invención en comparación con la biodisponibilidad lograda y medida para otras composiciones cannabinoides, tales como las representadas, p. ej., en laFig. 1aFig. 7en el presente documento. Actualmente se ha ilustrado la mejora de la biodisponibilidad de formulaciones y métodos con relación a Sativex, una formulación cannabinoide en ensayo clínico y el tratamiento de referencia para los tratamientos con cannabinoides.

En ciertas realizaciones, la biodisponibilidad de las presentes formulaciones en comparación con una de las composiciones cannabinoides orales conocidas puede estar en el rango de aproximadamente 5-10%, 5-15%, 5-20%, y adicionalmente por encima de 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100% y más.

Debido a su generalidad y amplia aplicabilidad clínica, en algunas realizaciones, los métodos se aplican a formulaciones o composiciones que comprenden agentes terapéuticamente activos o no activos adicionales, o combinaciones de los mismos, que forman parte de la formulación cannabinoide, o se administran independientemente de forma simultánea o sucesiva. En algunas realizaciones, estos son agentes terapéuticos no activos para mejorar la biodisponibilidad de los principios activos, tales como potenciadores de la absorción.

Cabe señalar que, según la invención, los potenciadores de la absorción no son componentes obligatorios para garantizar una biodisponibilidad mejorada de los cannabinoides, como se ha demostrado actualmente en un ensayo clínico en seres humanos.

No obstante, ciertos potenciadores de la absorción pueden ser deseables para el propósito de ciertas realizaciones y aplicaciones, ya sea que formen parte de formulaciones de la invención o se administren junto con las mismas. Entre los agentes actualmente probados, se encuentran la curcumina, el resveratrol y la piperina.

Se describe adicionalmente un método para la administración oral de una composición cannabinoide (que no forma parte de la invención), por medio de lo cual según dicho método a un sujeto se le administra una cápsula de gelatina que comprende una formulación que comprende

(a)una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición cannabinoide o isoformas, derivados, precursores o metabolitos de la misma,

(b)al menos un tensioactivo,

(c)al menos un componente lipídico,

(d)un disolvente anfífilo biocompatible soluble en agua, y

(e)opcionalmente un potenciador de la absorción,

de modo que tras la administración o el contacto con un medio acuoso la formulación se convierte en partículas de un tamaño inferior a aproximadamente 500 nm, aumentando así la biodisponibilidad de la composición cannabinoide.

Además, se entiende que, para los fines de numerosas realizaciones y aplicaciones, las formulaciones de la invención pueden comprender al menos un agente terapéuticamente activo adicional, ya sea formando parte de la formulación o administrándose junto con la misma. Bajo esta característica particular se entiende cualquier agente terapéutico, fármaco o combinación de fármacos, de una o más Categorías Generales de Fármacos clasificados por la FDA según sus efectos clínicos y aplicabilidad a los trastornos humanos, y también vitaminas y complementos alimenticios, tales como ácidos grasos omega, ácidos grasos omega-3 (EPA, DHA, ALA). En algunas realizaciones, existen agentes terapéuticamente activos seleccionados de al menos un grupo de analgésicos, antirreumáticos, antibióticos, fármacos quimioterapéuticos, inmunosupresores, antipsicóticos, fármacos para trastornos neurológicos, fármacos para el tratamiento del SIDA y combinaciones de los mismos.

En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos se seleccionan entre antibióticos, antiepilépticos, antiespásticos, fármacos antiinflamatorios, analgésicos y fármacos antipsicóticos.

Los métodos actualmente descritos pueden ser aplicables adicionalmente para incluir otros fármacos poco solubles en agua. Los ejemplos de tales fármacos en el contexto de terapias basadas en cannabinoides incluyen, aunque no se limitan a: grupo de analgésicos/antirreumáticos (Ibuprofeno, Diclofenaco), grupo de antibióticos/agentes quimiotepéuticos (Nitrofurantoína) y fármacos para el tratamiento del SIDA (Nevirapina).

Cabe señalar que en el caso de ciertos cannabinoides o extractos de cannabinoides, las formulaciones utilizadas de acuerdo con la invención pueden comprender adicionalmente agentes enmascaradores del sabor tales como edulcorantes, aromas o aceite de menta.

El término'tensioactivo'como se entiende en el presente documento abarca compuestos anfífilos seleccionados entre compuestos aniónicos, catiónicos, no iónicos y zwitteriónicos. El tensioactivo se puede seleccionar entre polioxietileno, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán y mezclas de los mismos.

En algunas realizaciones, las formulaciones pueden comprender al menos un tensioactivo que es al menos un tensioactivo de alto HLB (equilibrio hidrófilo/lipófilo) con un HLB de al menos aproximadamente 8, y al menos un tensioactivo de bajo HLB con un HLB de menos de aproximadamente 5.

El término'componente lipídico'en el presente documento incluye materiales sólidos o líquidos insolubles en agua que son solubles en la formulación. Los ejemplos no limitantes de tales componentes sólidos incluyen ácidos grasos, aceites vegetales hidrogenados, aminas grasas y alcoholes grasos o sus respectivos ésteres o amidas que son sólidos a temperatura ambiente (25-27°C; en otras palabras, los sólidos tienen un punto de fusión que superior a 25-27°C), polímeros que son sólidos a temperatura ambiente y parafinas y ceras que son sólidas a temperatura ambiente. Los componentes líquidos incluyen aceites naturales (oliva, sésamo, girasol, aceite de linaza, cáñamo y coco), grasas de cadena media y parafina líquida.

En algunas realizaciones, las formulaciones comprenden al menos un componente lipídico que es un ácido graso, una amina grasa, un alcohol graso o un éster graso o una mezcla de los mismos.

Bajo el término'componente lipídico'se quieren significar adicionalmente componentes lipídicos sólidos tales como tricaprina, trilaurina, trimiristina, tripalmitina, triestearina y mezclas de los mismos que son sólidos a 25-27°C, y adicionalmente compuestos que solidificanin situtras su dispersión en un medio acuoso, p. ej., aceite vegetal parcial o totalmente hidrogenado que es sólido a 25-27°C.

En algunas realizaciones, las formulaciones comprenden al menos un componente lipídico que es un mono-, un di-, un triglicérido, un éster de ácido graso con alcoholes de cadena larga y corta, tricaprina, trilaurina, trimiristina, tripalmitina, triestearina o una mezcla de los mismos.

El término'ásteres de ácidos grasos'en el presente documento se refiere a mono-, di- y triglicéridos y ésteres de ácidos grasos con alcoholes de cadena larga y corta que son sólidos a temperatura ambiente.

En algunas realizaciones, las formulaciones comprenden una grasa etoxilada y compuestos grasos.

Se pretende que los términos'grasa etoxilada'y'compuesto graso'abarquen adicionalmente aceites de ricino hidrogenados con polietilenglicol, p. ej., Cremophor y Cremophor RH, y otros fosfolípidos, p. ej., un fosfolípido de huevo, un fosfolípido de soja y lecitina de diversos grados y purezas.

En ciertas realizaciones, las formulaciones comprenden o comprenden adicionalmente un fosfolípido o una combinación de fosfolípidos.

En realizaciones adicionales, las formulaciones comprenden al menos un fosfolípido que se selecciona entre un fosfolípido de huevo, un fosfolípido de soja y lecitina de diversos grados y purezas.

El término'disolvente anfífilo'se refiere a compuestos seleccionados entre ésteres alquílicos inferiores (que tienen entre 1 y 8 átomos de carbono) de ácido láctico, ésteres alquílicos inferiores (que tienen entre 1 y 8 átomos de carbono) de lactona y N-metilpirrolidona. Algunos ejemplos no limitantes de ésteres alquílicos inferiores incluyen ésteres metílico, etílico, propílico, isopropílico, butílico, hexílico, pentílico y octílico.

En algunas realizaciones, el disolvente anfífilo se selecciona entre lactato de metilo, lactato de etilo, lactato de propilo, espironolactona y N-metilpirrolidona.

En otras realizaciones, el disolvente anfífilo es una combinación de un éster alquílico inferior de ácido láctico con N-metilpirrolidona.

En algunas realizaciones, el disolvente anfífilo comprende una combinación de disolventes seleccionados de la familia de ésteres alquílico inferiores de ácido láctico junto con un disolvente seleccionado de la familia de ésteres de alquil lactona o N-metilpirrolidona.

En otras realizaciones, el disolvente anfífilo se combina con un disolvente orgánico hidrófilo tal como etilenglicol, glicofurol o PEG 400.

En algunas realizaciones, la formulación se puede dispersar en agua con una razón de aproximadamente 1:5 (formulación:agua) o más, y adicionalmente en el rango de razones de 1:5, 1:10, 1:20, 1:30, 1:40, 1:50 y hasta 1:100, respectivamente, o más.

Una característica particularmente ventajosa de las formulaciones es que se pueden cargar en una cápsula formada a presión para suministro oral. Por lo tanto, en el presente documento también se ilustra una cápsula de gelatina, que comprende una formulación como se divulga en el presente documento (con respecto a cualquier formulación de la invención), consistiendo en, o comprendiendo tal formulación, por ejemplo, una pluralidad de partículas de un tamaño de menos de aproximadamente 500 nm, en donde las nanopartículas comprenden:

(a)una composición cannabinoide que comprende una combinación de cannabinoides, isoformas, derivados, precursores o metabolitos de cannabinoides según se reivindica,

(b)al menos un tensioactivo,

(c)al menos un componente lipídico, y

(d)un disolvente anfífilo biocompatible soluble en agua.

En algunas realizaciones, las formulaciones utilizadas en los métodos anteriores forman partículas de un tamaño como se divulga en el presente documento.

En ciertas realizaciones, las formulaciones se pueden comprimir en comprimidos o píldoras para administración oral.

Debe apreciarse que en algunas realizaciones la formulación puede comprender adicionalmente al menos uno de un antioxidante, un potenciador de la absorción, un agente que imparte color y sabor, un conservante, un estabilizador, una sal o una combinación de los mismos.

Para estos fines pueden servir diversos edulcorantes, modificadores del sabor, antioxidantes y conservantes que son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, modificadores del sabor tales como edulcorantes artificiales, aromas como fresa y aceite de menta por ejemplo, así como otros edulcorantes vegetales, azúcares, miel, citrato, ácidos, mentol; anís, aceite de eucalipto, hinojo, antioxidantes tales como las vitaminas E (tocoferol) y C y sus derivados, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT) reconocido como GRAS, y sulfuros, y palmitato de ascorbilo; cualquier edulcorante permitido para administración oral tal como azúcar, glucosa, sucralosa, ciclamato, sacarosa, sacarina, fructosa, maltosa, extracto de stevia, sacarina sódica; sales tales como NaCl, NaHCO<3>, Na<2>CO<3>, citrato y otros.

Se pueden usar otros aditivos, tales como nutrientes, vitaminas, diversos solidificantes y modificadores de la viscosidad, tales como ácido esteárico, ácido cetílico, polímeros, alcohol cetílico, alcoholes cetoestearílicos, alcohol estearílico; y potenciadores de viscosidad específicos tales como alginato, alginato de PG, Carbopol, polímeros mucoadhesivos, Carbófilos, celulosas, Plurónicos y Pluronic F127.

En ciertas realizaciones, las formulaciones se pueden adaptar adicionalmente para facilitar la gastrorresistencia y/o la liberación controlada de los ingredientes activos o fármacos. El término'liberación controlada'se refiere a un recubrimiento o una modificación que permite lograr una liberación dependiente del tiempo, una liberación sostenida, una liberación prolongada y una liberación adicional por impulsos o una liberación retardada de los principios activos o fármacos. Bajo el término'gastro-resistencia'se quiere significar un recubrimiento o una modificación que permite lograr la liberación del fármaco con pH controlado, direccionamiento gastrointestinal, suministro al colon, protección de principios activos sensibles a los ácidos, protección de la mucosa gástrica frente a principios activos agresivos. En este sentido, la gastrorresistencia también es una liberación dirigida de fármacos. Los recubrimientos y modificaciones gastrorresistentes son especialmente aplicables a formulaciones de dosis orales. También pueden aumentar la eficacia de los fármacos y proporcionar una mejor estabilidad en el almacenamiento.

La gastrorresistencia y/o la liberación controlada se pueden lograr en el caso de formulaciones sólidas, después de la adsorción de la formulación a un sustrato, mediante la modificación del recubrimiento usando, por ejemplo, un recubrimiento o estratificación de poli(met)acrilatos. Un ejemplo de recubrimiento de poli(met)acrilato ampliamente utilizado en la industria farmacológica para lograr una liberación controlada y dirigida de fármacos es EUDRAGIT®.

Debe apreciarse que las formulaciones pueden formar partículas de un tamaño de menos de aproximadamente 200 nm, menos de aproximadamente 100 nm o menos de aproximadamente 50 nm, y adicionalmente partículas en el rango de al menos aproximadamente 10-100 nm, 20-90 nm, 30-80 nm, 40-70 nm y 50-60 nm, y de al menos aproximadamente 10-30 nm.

Las formulaciones comprenden una combinación de THC y CBD, o isoformas, derivados, precursores o metabolitos de los mismos, según se reivindica. Las ventajas de tales composiciones se han discutido previamente junto con las dificultades para lograr una disolución y estabilidad satisfactorias de los principios activos. El éxito actual de las formulaciones de THC:CBD es además sorprendente en vista de ensayos aparentemente fallidos con agentes análogos tales como paclitaxel, anfotericina B, base libre de bupivacaína, triamcinolona y dexametasona, y en particular ciclosporina A. Estas formulaciones de THC y CBD actualmente desarrolladas se relacionaron adicionalmente con una mayor estabilidad, biodisponibilidad y seguridad en ensayos clínicos en seres humanos.

Por lo tanto, en algunas realizaciones, se proporcionan formulaciones que comprenden entre 0,2 y 15% de una combinación de THC y CBD (en peso).

En ciertas realizaciones, las formulaciones comprenden entre 0,2 y 10% en peso de una combinación de principios activos de THC y CBD.

En algunas realizaciones, la cantidad de combinación de principios activos es de 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12. 13, 14 y 15% del peso total de la formulación. En ciertas realizaciones, la cantidad de combinación de principios activos está entre 0,2 y 9%, entre 0,2 y 8%, entre 0,2 y 7%, entre 0,2 y 6%, entre 0,2 y 6%, entre 0,2 y 5%, entre 0,2 y 4%, entre 0,2 y el 3%, entre 0,2 y 2%, entre 0,2 y 1,5% o entre 0,2 y 1%.

En realizaciones adicionales, la cantidad de principios activos está entre 1-15%, 1-14%, 1-13%, 1-12%, 1-11%, 1-10%, 1-9%, 1-8%, 1-7%, 1-6%, 1-5%, 1-4%, 1-3% o entre 1-2% del peso total de la formulación.

En algunas realizaciones, la razón de THC:CBD en las formulaciones está entre 0,01:99,99 y 99,99:0,01.

En ciertas realizaciones, la razón entre THC:CBD está entre 0,05:99,95 y 99,95:0,05, entre 0,1:99,9 y 99,9:0,1, entre 1:99 y 99:1, entre 2:98 y 98:2, entre 3:97 y 97:3, entre 5:95 y 95:5, entre 10:90 y 90:10, entre 15:85 y 85:15, entre 20:80 y 80:20, entre 25:75 y 75:25, entre 30:70 y 70:30, entre 35:65 y 65:35, entre 40:60 y 60:40, o entre 55:45 y 45:55.

En realizaciones adicionales, el THC está presente en exceso. Más específicamente, la razón THC:CBD es 99,99:0,01, 99,95:0,05, 99,9:0,1, 99:1, 98:2, 97:3, 95:5, 90:10, 85:15, 80:20, 75:25, 70:30, 65:35 o 60:40.

En otras realizaciones, el CBD está presente en exceso. En algunas realizaciones, la razón THC:CBD es 0,01:99,99, 0,05:99,95, 0,1:99,9, 1:99, 2:98, 3:97, 5:95, 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70, 35:65 o 40:60.

En otras realizaciones más, la razón THC:CBD en las formulaciones de la invención es aproximadamente 1:1. El término'aproximadamente'en el presente documento se refiere a una desviación de al menos alrededor de 10% (+/-) en el contenido medido (peso).

En ciertas realizaciones, la formulación comprende entre 0,2 y 10% de principios activos, estando los principios activos THC y CBD a una razón de aproximadamente 1:1.

En algunas realizaciones, las formulaciones según lo anterior comprenden una razón 1:1 de THC:CBD en una cantidad total de 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5. 6, 7, 8, 9 o 10% en peso del peso total de la formulación. En algunas realizaciones, la cantidad está entre 0,2 y 9%, entre 0,2 y 8%, entre 0,2 y 7%, entre 0,2 y 6%, entre 0,2 y 6%, entre 0,2 y 5%, entre 0,2 y 4%, entre 0,2 y 3%, entre 0,2 y 2%, entre 0,2 y 1,5% o entre 0,2 y 1%. En algunas realizaciones, la cantidad está entre 1 y 10%, entre 1 y 9%, entre 1 y 8%, entre 1 y 7%, entre 1 y 6%, entre 1 y 5%, entre 1 y 4%, entre 1 y 3% o entre 1 y 2%.

De particular relevancia son las composiciones de THC y CBD que componen al menos uno de A9-THC, A8-THC, THC-A, CBD-A o 11-OH-THC, formas de ácido THC-11-oico.

El al menos un cannabinoide puede ser un cannabinoide sintético, semisintético o natural. En algunas realizaciones, la combinación de cannabinoides comprende cannabinoides naturales en forma de un extracto único o una combinación de extractos de cannabis.

Las formulaciones están libres de piperina.

En algunas realizaciones, las formulaciones comprenden adicionalmente al menos un agente terapéuticamente activo adicional poco soluble en agua, o una combinación de los mismos.

El'fármaco poco soluble en agua'utilizado en el presente documento, es un fármaco líquido, algunos de sus ejemplos no limitantes incluyen: albendazol, danazol, ketoconazol, itraconazol, atovacuona, troglitazona, valsartán, nimesulida, loratadina, griseofulvina, felodipina, probucol, ubiquinona, cefixima, furosemida, ácido salicílico, ketoprofeno, tinidazol, aceclofenaco, hidrocoltiazida, ofloxacina, ibuprofeno, nevirapina.

En algunas realizaciones, el fármaco poco soluble se selecciona entre hormonas, suplementos, vitaminas o combinaciones de los mismos. Los ejemplos de vitaminas poco solubles en agua incluyen las vitaminas A, D, E y K.

En otro ejemplo (que no forma parte de la invención) se divulga un kit que comprende:

(a)una formulación que comprende al menos un tensioactivo, al menos un lípido, un disolvente anfífilo biocompatible soluble en agua y agua, de manera que la formulación sea convertible, al entrar en contacto con un medio acuoso, en partículas de un tamaño inferior a aproximadamente 500 nm, o menos de aproximadamente 200 nm, 100 nm o 50 nm o menos.

(b)una composición cannabinoide que comprende una combinación de cannabinoides, isoformas, derivados, precursores o metabolitos de cannabinoides en un portador o un excipiente,

(c)instrucciones de uso.

En algunas realizaciones,(b)puede ser una formulación cannabinoide de la invención en agua o agua con un agente enmascarador del sabor y/o antioxidante.

El kit está destinado a lograr un efecto terapéutico controlado, en donde cada uno de los múltiples componentes del kit puede administrarse simultáneamente o cada una de dichas múltiples formas de dosificación puede administrarse secuencialmente en cualquier orden.

Más específicamente, el kit incluye recipientes para composiciones separadas, de manera que(a)y(b)están en recipientes, viales, botellas separadas o en un paquete dividido. En ciertas realizaciones, también pueden estar contenidas composiciones separadas dentro de un único recipiente no dividido. Típicamente, el kit incluye instrucciones para la administración de componentes separados.

En algunas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de las formulaciones que comprenden composiciones cannabinoides(b)y/o formulación sin cannabinoides(a)se personalizan para conseguir una dosis personalizada. El término'dosis personalizada'se refiere a un método en donde la dosis terapéuticamente eficaz se adapta al paciente individual en función de su respuesta prevista y el alivio de los síntomas de una enfermedad. En este método, se pueden emplear pruebas de diagnóstico para seleccionar terapias apropiadas y óptimas basadas en el contexto de los análisis moleculares o bioquímicos y otros (potencialmente genéticos) de un paciente.

En ciertas realizaciones, el kit puede comprender adicionalmente al menos otro agente terapéuticamente activo poco soluble en agua, o una combinación de los mismos.

También se ilustra, y no forma parte de la invención, un método para lograr una cantidad terapéuticamente eficaz personalizada de al menos un agente terapéutico poco soluble en agua en un sujeto tratado con el mismo, comprendiendo el método administrar al sujeto:

(i)una cantidad de una formulación que comprende

(a)al menos un tensioactivo,

(b)al menos un componente lipídico,

(c)un disolvente anfífilo biocompatible soluble en agua, y

(ii)una cantidad de al menos un agente terapéutico poco soluble en agua o una formulación que comprende el mismo y(a), (b)y(c),

de modo que al administrar las formulaciones en(i)y en(ii)se convierten en partículas de un tamaño inferior a aproximadamente 500 nm, aumentando así la biodisponibilidad de dicho agente terapéutico poco soluble en agua,

(iii)el seguimiento de al menos un efecto terapéutico en el sujeto para ajustar la cantidad de la formulación en(i)y/o la cantidad del agente terapéutico poco soluble en agua o la formulación en(ii)para lograr una cantidad terapéuticamente eficaz personalizada del agente terapéutico poco soluble en agua o la formulación del mismo para administrar al sujeto.

Los términoscantidad terapéuticamente eficaz'o'dosis'significan una cantidad de un principio activo relacionada con cualquier cambio en una afección tratada medida según los criterios de definición relevantes, es decir, efecto terapéutico, ya sea en un modelo animal o en un ensayo clínico. En este sentido, el efecto terapéutico es también un efecto farmacodinámico. El término'cantidad terapéuticamente eficaz personalizada'se refiere adicionalmente a una dosificación terapéutica individual después de repetidos ensayos y optimización.

En ciertas realizaciones, se identifica un cambio en la afección que se está tratando si hay al menos 5% de mejora, o 10% de mejora, o al menos 25%, o al menos 50%, o al menos 75% o al menos 100% de mejora. El cambio puede basarse en mejoras en la gravedad de la afección tratada en un individuo, o en una diferencia en la frecuencia de afecciones mejoradas en poblaciones de sujetos con y sin tratamiento con las formas de dosificación de la invención, o con las formas de dosificación de la invención combinadas con otros fármacos.

Una cantidad terapéuticamente eficaz (también cantidad farmacológica, farmacéutica o fisiológicamente eficaz) significa en el presente documento la cantidad de agente activo (un cannabinoide o una combinación) en una composición farmacéutica que se necesita para proporcionar un nivel deseado de agente activo en el torrente sanguíneo o en un órgano diana del sujeto, para proporcionar una respuesta fisiológica anticipada. La cantidad exacta dependerá de numerosos factores, p. ej., tipo de agente, actividad de una composición, uso previsto para el paciente (p. ej., número de dosis por día), consideraciones del paciente y otros, que pueden ser determinados fácilmente por un experto en la técnica. Se puede administrar una cantidad eficaz de un agente en una administración, o mediante administraciones múltiples de una cantidad que totalice una cantidad eficaz, preferiblemente dentro de un período de 24 horas. Se puede determinar utilizando procedimientos clínicos convencionales para determinar las cantidades apropiadas y el momento de administración. Se entiende que la cantidad eficaz puede ser el resultado de una determinación empírica y/o individualizada (caso por caso) por parte del profesional de atención médica a cargo y/o el individuo.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere adicionalmente a la cantidad de los principios activos (como una combinación o un componente único) en términos de mg por peso corporal por día, dependiendo adicionalmente del número de administraciones por día. Esta cantidad puede estar en el intervalo de al menos aproximadamente 1 a 100 mg de principio o principios activos por kg de peso corporal por día, p. ej., 1-10, 1-20, 1-30, 1-40, 1-50, 1-60, 1 70, 1-80, 1-90 y 1-100 mg/Kg/día, o más.

En algunas realizaciones, la cantidad eficaz es al menos aproximadamente de 1 a 1.000 pg de principio o principios activos por kg de peso corporal por día, p. ej., 1-10, 1-20, 1-30, 1-40, 1-50, 1-60, 1-70, 1-80, 1-90 y 1-100 pg/Kg/día, o más.

En algunas realizaciones, la cantidad eficaz es inferior a 1.000 |jg de principio o principios activos por kg de peso corporal por día.

El método anterior se puede aplicar adicionalmente a las formulaciones actualmente desarrolladas, en donde por al menos un agente terapéutico poco soluble en agua se entiende una composición cannabinoide que comprende una combinación de cannabinoides, isoformas, derivados, precursores o metabolitos de cannabinoides en un portador o excipiente farmacéuticamente aceptables.

En un aspecto, la invención proporciona una formulación para su uso en la administración oral de una cantidad eficaz de una composición cannabinoide que comprende una combinación de Tetrahidrocannabinol (THC) y Cannabidiol (CBD), o una isoforma, un derivado, un precursor o un metabolito de los mismos seleccionados entre A9-THC, A8-THC, una forma ácida de THC o CBD, concretamente THC-A o CBD-A, 11-OH-THC y formas de ácido THC-11-oico, en un portador o excipiente farmacéuticamente aceptables, comprendiendo la composición cannabinoide entre 0,2 y 15% en peso de THC y CBD del peso total de la formulación, comprendiendo adicionalmente la formulación

(a)al menos un tensioactivo,

(b)al menos un componente lipídico,

(c)un disolvente anfífilo biocompatible soluble en agua,

en donde la formulación está libre de piperina; y

de modo que tras la administración y el contacto con un medio acuoso, la formulación se convierte en partículas de un tamaño inferior a aproximadamente 500 nm, aumentando así la biodisponibilidad de la composición cannabinoide administrada.

En ciertas realizaciones, la formulación según lo anterior está adaptada para administrarse simultáneamente con la composición cannabinoide o sucesivamente.

En numerosas realizaciones, dicha formulación está adaptada para administrarse simultáneamente con la composición cannabinoide o sucesivamente.

Debe apreciarse que la divulgación proporciona adicionalmente un procedimiento para preparar una formulación, comprendiendo dicho procedimiento:

(I)disolver un disolvente anfífilo y opcionalmente un fosfolípido,

(II)añadir al menos un tensioactivo a la solución obtenida en la etapa (I) para obtener una solución homogénea;

(III)añadir una cantidad predeterminada de una combinación de THC y CBD a una razón deseada al preconcentrado formado en la etapa(II)para obtener una solución homogénea que, al entrar en contacto con una fase acuosa, forma espontáneamente una nanodispersión encapsulada de fármaco (THC/CBD).

Ejemplos de trabajo

Reactivos y métodos.

Los productos químicos utilizados en los presentes experimentos se enumeran a continuación:

El THC como Dronabinol se obtuvo de THC PHARM;

CBD - de STI Pharmaceuticals Ltd;

Piperina, curcumina y resveratrol - de SABINA CORPORATION;

Polisorbato 20 (Tween 20) - de Merk KGaA;

Monooleato de sorbitán (Span 80) - de OFER Chem. Lab. Suppliers;

Lecitinas - de Cargill;

Tricaprina - de la CREMER Oleo Division;

Aceite de ricino hidrogenado polioxilado 40 (HCO 40) - de BASF Chem. Comp.;

Lactato de etilo - de PURAC.

Caracterización de formulaciones de PNL-cannabinoides.

El tamaño de partícula y el potencial Z se determinaron utilizando Zetasizer Nano ZS ZEN 3600 (Malvern Instruments Ltd, Malvern, Reino Unido). Antes de determinar el tamaño de partícula y el potencial Z, se mezclaron con agitación vorticial 200 |jl del preconcentrado en 1.800 j l de agua destilada a 37°C durante 30 segundos formando una dilución a una razón de 1:10 (v/v). Las mediciones se tomaron utilizando Folded Capillary Cells (Malvern Instruments Ltd., Malvern, Reino Unido). Antes de las mediciones, la celda se lavó con etanol y agua desionizada.

Estudios en animales

En los procedimientos experimentales se utilizaron ratas Wistar macho (Harlan, Israel), de 300 a 350 g. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de Experimentación Animal de la Facultad de Medicina Hadassah de la Universidad Hebrea de Jerusalén (IACUC).

Se prepararon PNL y PNL Avanzadas (que incorporaban curcumina, resveratrol o piperina) de nueva aportación 30 minutos antes de cada experimento, mediante mezcla con agitación vorticial de los preconcentrados en agua precalentada a 37°C (1:10 v/v) durante 30 segundos. formando una nanodispersión Ac/Ag. La concentración de cannabinoides fue de 3 mg/mL. Las formulaciones de PNL se administraron a los animales mediante sonda oral (n=6). Un grupo de control recibió una composición cannabinoide distinta de PNL a la misma concentración (n=6). Otro grupo de control recibió una solución (propilenglicol:etanol:agua, 4,5:4,5:1). La dosis administrada de cannabinoide en los grupos experimental y de primer control fue de 15 mg/kg.

Los animales se anestesiaron durante el período de la cirugía mediante inyección intraperitoneal de 1 mL/kg de solución de ketamina-xilazina (9:1 respectivamente), se colocaron sobre una superficie calentada y se mantuvieron a 37°C (Harvard Apparatus Inc., Holliston, MA). Se colocó una cánula permanente en la vena yugular derecha de cada animal para tomar muestras de sangre sistémica utilizando los métodos descritos anteriormente. La cánula se tunelizó debajo de la piel y se exteriorizó en la parte dorsal del cuello. Una vez finalizado el procedimiento quirúrgico, los animales se transfirieron a jaulas para recuperarse durante la noche (12-18 h). Durante este período de recuperación, se les privó de comida, pero no de agua. Durante todo el experimento, estuvo disponible el libre acceso a los alimentos 4 h después de la administración oral. Los animales fueron asignados aleatoriamente a los diferentes grupos experimentales.

Estudios en seres humanos

Un estudio clínico preliminar incluyó voluntarios sanos que recibieron una dosis única de varias formulaciones de las invenciones frente a Sativex en ocho aplicaciones, mientras se controlaban las concentraciones de THC y CBD en sangre (media ± ETM) en ayunas durante un período de 24 horas. Los sujetos recibieron una formulación de THC:CBD en piperina-PNL, P-PNL-THC:CBD, que comprendía una dosis de THC:CBD de aproximadamente 20 mg cada una en comparación con Sativex (n=3), o formulaciones de piperina-PNL que contenían THC o CBD únicamente, P- PNL-THC o P-PNL-CBD, que comprendían aproximadamente 10 mg de principios activos cada una, en comparación con Sativex (n=9). El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de Experimentación Animal de la Facultad de Medicina Hadassah de la Universidad Hebrea de Jerusalén (IACUC).

El estudio de fase 1, unicéntrico, abierto, aleatorizado, comparativo, cruzado de 5 períodos y 5 vías, de dosis única, incluyó 15 voluntarios varones sanos admitidos y controlados en el centro de investigación clínica (CRC) 12 h antes de cada sesión de dosificación. Los sujetos recibieron un desayuno normalizado y en 30 minutos se les administró una dosis única de PNL-THC:CBD, P-PNL-THC:CBD (PNL Avanzadas que contiene piperina) o Sativex. Los sujetos permanecieron en el CRC y fueron controlados durante un período de 24 h. Se extrajeron periódicamente muestras de sangre para análisis farmacocinéticos (PK) y se registraron los signos vitales y los parámetros de seguridad. Los sujetos permanecieron confinados en la cama o sentados hasta que se les sirvió la comida 4 h después de la administración del fármaco. Los sujetos fueron dados de alta de la sala 24 h después de la administración de la dosis después de la aprobación del médico del estudio. A los sujetos se les impuso un período de lavado mínimo de 4 días entre cada sesión de tratamiento. Se realizó una visita de final del estudio (EOS) entre 7 y 10 días después de la última sesión de tratamiento. Los sujetos fueron seleccionados según rigurosos criterios de inclusión y exclusión predefinidos. El protocolo del estudio y los formularios de consentimiento informado (ICF) fueron aprobados por la Junta de Revisión Institucional (IRB) del Centro Médico Sourasky de Tel Aviv y por el Departamento de Ensayos Clínicos del Ministerio de Salud.

Los productos probados incluyeron: cápsulas orales de gelatina dePNL-THC.CBD(3,6 mg de THC y 3,3 mg de CBD por cápsula), dosis total 10,8 mg de THC y 10 mg de CBD; y cápsulas orales de gelatina deP-PNL-THC.CBD(3,6 mg de THC, 3,3 mg de CBD y 10 mg de piperina por cápsula), dosis total 7,2 mg de THC, 6,7 mg de CBD y 20 mg de piperina. El producto de referencia fue:Sativex spray bucal,4 pulsaciones, dos debajo de la lengua y 2 dentro de la mejilla, cada pulsación contenía 2,7 mg de THC y 2,5 mg de CBD, dosis total: 10,8 mg de THC y 10 mg de CBD.

Se extrajeron muestras de sangre dentro de los 60 minutos posteriores a la dosificación y se utilizaron 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 8, 12 y 24 h después de la dosificación para determinar Cmax, tmax, AUCt, AUCinf, y Ty2. de THC, 11-OH-THC y/o CBD. Se determinaron los parámetros farmacocinéticos para THC, 11-OH-THC y CBD. Se realizó un análisis lineal de efectos mixtos en Cmax, tmax, AUCt, con términos fijos para secuencia, modo de administración, período y un término aleatorio para voluntario anidado dentro de la secuencia utilizando parámetros farmacocinéticos transformados logarítmicamente. Para cada parámetro, se obtuvieron estimaciones e intervalos de confianza de 90% para las medias geométricas entre todos los pares relevantes de formas de administración calculando estimaciones e intervalos de confianza de 90% para la diferencia entre las diferentes formas de administración dentro del marco del modelo mixto. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando SAS v9.3 o superior (SAS Institute, Cary NC, EE. UU.).

Para la evaluación de la seguridad, se registraron los eventos adversos durante todo el período del estudio. Se controlaron los signos vitales durante las sesiones internas de 24 h y en la visita al final del estudio. Se realizó un examen físico antes de cada sesión de dosificación, antes del alta del centro de investigación clínica y en la visita del final del estudio. En la visita del final del estudio se realizaron un ECG de 12 derivaciones y evaluaciones de laboratorio de seguridad.

Ejemplo 1

1.1 Preparación de formulaciones de PNL y PNL Avanzadas (P-PNL)

Los excipientes utilizados para preparar pronanopartículas en blanco se enumeran a continuación:

Polisorbato 20 (Tween 20) - 14,1% (p/p);

Monooleato de sorbitán (Span 80) - 14,1

Lecitina - 8,3%

Tricaprina: 14,1%;

HCO 40 - 14,1%;

Lactato de etilo: 35,4%.

Las formulaciones de cannabinoides en PNL se prepararon mediante el método de pronanopartículas. La composición final de PNL se determinó en estudios de optimización de acuerdo con la capacidad óptima de solubilización de los principios activos y el tamaño de partícula más pequeño obtenido tras la dilución del preconcentrado en fase acuosa. Se colocaron un codisolvente anfífilo (lactato de etilo) y un fosfolípido de soja (4:1), respectivamente, en un tubo de centelleo limpio y se calentaron a 40°C hasta su completa disolución. Se añadieron un triglicérido (tricaprina), aceite de ricino hidroxilado polioxilado 40, Tween 20 y Span 80 (razones de 1:1:1:1). La mezcla se agitó suavemente y se calentó a 40°C hasta que se formó una solución homogénea.

Para estudios con animales, se añadieron el ingrediente o los ingredientes activos, formando un preconcentrado de CBD-PNL que contenía CBD al 3% (p/p) o THC-PNL que contenía THC al 3% (p/p), se agitó suavemente y se calentó a 40°C hasta que se formó una solución homogénea. Tras una suave agitación en fase acuosa, estos preconcentrados forman espontáneamente una nanodispersión Ac/Ag encapsulada de fármaco. Se incorporó un potenciador de la absorción a PNL para formar PNL Avanzadas mediante el siguiente método. Se añadió un polifenol (curcumina o resveratrol) o un alcaloide (piperina) al preconcentrado de CBD-PNL para formar tres PNL Avanzadas; CBD-Curcumina-PNL, CBD-Piperina-PNL y CBD-Resveratrol-PNL. Además, se añadió Piperina a THC-PNL para formar THC-Piperina-PNL. La cantidad de cada potenciador de la absorción en cada uno de las PNL Avanzadas fue del 2% (p/p).

1.2 Evaluación de la carga de fármaco

Para estudios en animales e in vitro, la carga de principios activos en varias formulaciones de PNL-cannabinoide, es decir, CBD-PNL, THC-PNL, se evaluó después de diluciones 1:10 de los preconcentrados preparados como se describe anteriormente. La solución obtenida (400 pL) se colocó en dispositivos centrífugos Nanosep® (Pall Life Sciences, Ann Arbor, MI, EE. UU.) con membranas de corte de 30 K y se centrifugaron durante 30 min. a 10.000 RPM a 25°C. Además, se colocó una solución de CBD y THC (300 pg/mL) dentro de dispositivos centrífugos similares y se centrifugó de la misma manera para evaluar la adsorción no específica de CBD y THC en el tubo de ensayo y la superficie de la membrana. Se utilizaron duplicados para cada concentración.

El porcentaje de adsorción no específica (ANE) de THC o CBD se calculó como:

concentración de la solución de CBD o THC después de la centrifugación * 100

100---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

concentración de la solución de CBD o THC antes de la centrifugación

El porcentaje de carga de THC o CBD se calculó como:

concentración de la solución de CBD después de la centrifugación de CBD-PNL * 100

100-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------concentración de la solución de CBD antes de la centrifugación de CBD-PNL) * (100%-ANE%)

Para determinar la capacidad de la formulación para formar nanopartículas cargadas con el fármaco, se cargó la formulación base en una jeringa automática que liberó en agua una corriente de formulación base durante una hora. La formulación liberada se dispersó inmediatamente para formar una solución casi transparente que mostró >90% de transmisión cuando se examinó la transmisión en UV/VIS a 550 nm.

Ejemplo 2

2.1 Caracterización de PNL y PNL Avanzadas in vitro

Los preconcentrados de PNL y PNL Avanzada (P-PNL) se dispersaron en agua (1:10, v/v) antes de su administración a los animales. El diámetro medio de las partículas, el índice de polidispersidad y el potencial Z promedio se presentan en laTabla 1.

Tabla 1:Tamaño de partícula, potencial Z e índice de polidispersidad (PDI) de varias PNL y PNL Avanzadas obtenidas mediante dilución 1:10 v/v en fase acuosa. (Datos presentados como media ± SD, n=3).

Se evaluó la dispersión de la carga de fármaco en fase acuosa de CBD-PNL, THC-PNL, CBD-Piperina-PNL, CBD-Resveratrol-PNL y THC-Piperina-PNL, lo que dio como resultado una alta carga de fármaco, tanto para CBD como para THC, de >99% del fármaco inicialmente disuelto en el preconcentrado. Estos resultados indican que la cantidad de fármaco libre, es decir, CBD y THC, no incorporada a estos sistemas de suministro fue insignificante.

2.2 Estudios de formulaciones combinatorias de PNL.

Se llevaron a cabo una serie de estudios de optimización:

2.2.1Se disolvió 1 mL de formulación de pronanopartículas en blanco con 100 mg de ciclosporina para formar una solución transparente uniforme, que tras la adición de una gota de la formulación produjo la formación de nanopartículas de aproximadamente 40 nm. A esta solución de ciclosporina se le añadieron 50 y 100 mg de paclitaxel, anfotericina B, base libre de bupivacaína, CBD, triamcinolona y dexametasona y se dejó que se disolvieran. Las mezclas se examinaron visualmente para determinar la disolución completa, la precipitación después de 24 horas en refrigeración y el tamaño de las partículas cuando se añadieron al agua. La adición de THC afectó a la formulación original de ciclosporina con un efecto pronunciado para las formulaciones de 100 mg. El paclitaxel y la anfotericina B no se disolvieron completamente en la formulación original y precipitaron después de la refrigeración.

La adición de 50 mg de CBD formó una solución transparente en la solución de ciclosporina; sin embargo, un aumento en la cantidad de CBD provocó precipitaciones al cabo de unos días, a temperatura ambiente. El tamaño de partícula de las formulaciones, cuando se añadieron al agua, estaba por encima de 100 nm, en comparación con la formulación original, según se determinó mediante la prueba de turbidez de transmisión UV a 550 nm.

Este experimento demostró que mezclar dos o más agentes activos en la formulación afectaba a la calidad de la formulación y limitaba su uso en el suministro de dos agentes en una única solución. Fueron necesarias pruebas y ajustes exhaustivos para diseñar una formulación que pudiera contener dos o más agentes en una sola formulación. Es sorprendente que el THC y el CBD pudieran formar una solución estable a una concentración de 10% p/v que no precipitara y formara un tamaño de partícula adecuado por debajo de 100 nm cuando se añadían al agua.

2.2.2El componente de tricaprina, en la formulación base, se reemplazó por triglicéridos líquidos de cadena media o aceite de sésamo para formar una solución oleosa transparente. Se disolvió 10% p/v de THC y CBD totales en esta solución a cualquier razón para formar soluciones transparentes. Cuando se mezcló en agua, se obtuvo una dispersión transparente con transmisión casi completa cuando se probó con un espectrofotómetro UV/VIS a 550 nm, lo que indica una nanodispersión fina. Este experimento demostró que el aceite líquido es adecuado para elaborar nanodispersiones de prolípidos para CBD y THC.

2.2.3La solución transparente al 10% p/p de THC y CBD en la formulación pro-nanodispersión se absorbió en micropartículas porosas poliméricas o de sílice. Se probaron las siguientes partículas para determinar la absorción de la formulación: Poly-Pore E200 (INCI: polímero entrecruzado de metacrilato de alilo, partículas altamente porosas), Neusilin® US2 un gránulo fino ultraligero de aluminometasilicato de magnesio y ampliamente aceptado como excipiente multifuncional que mejora la calidad de los productos farmacéuticos (FUJI Chemical Industry); gel de sílice, cuentas porosas de poliestireno (200-500 micras) con 0,5% de entrecruzamiento.

Se mezcló 1 g de una formulación base con cantidades crecientes de absorbentes hasta que se obtuvo un polvo de flujo libre. 150, 250, 300 y 350 mg de Poly-Pore, Neusilin® US2, cuentas de poliestireno y gel de sílice absorbieron 1 mL de la formulación para formar un polvo de flujo libre, respectivamente. Los polvos se cargaron fácilmente en cápsulas de gelatina dura con una presión suave, permaneciendo estables sin que saliera aceite de las cápsulas cuando se colocaron horizontalmente sobre papel de filtro durante una semana a temperatura ambiente. Se mezcló polvo Poly-Pore cargado con base de formulación a una razón de 1:2 con polvo de celulosa microcristalina a una razón de 1:1 y se granuló con PVP y los gránulos formados se comprimieron en comprimidos que permanecían estables. Este experimento se repitió con una solución de CBD al 5% en la formulación base con resultados similares.

Los polvos Polypore cargados con la formulación base a una razón p/v de 1:4 se dispersaron en agua con agitación para determinar la liberación de las partículas y la formación de nanopartículas. Las nanopartículas se formaron durante un período de una hora, lo que indicó que la carga en partículas porosas puede proporcionar un efecto de liberación controlada en el tracto GI. Cuando se cargó una formulación de CBD al 5% en Polypore a una razón de 1:2 y se dispersó en exceso de agua con pH 2 a 37°C, el CBD se liberó al agua durante más de 2 horas, según lo determinado por la absorción UV. Los medios acuosos permanecieron casi transparentes, lo que indica la formación de nanopartículas.

2.2.4Se han mezclado 13 moléculas, algunas son fármacos comunes de diversas propiedades químicas y físicas en la formulación Liposphere en blanco y en la formulación cargada de CBD al 5% p/V. En un experimento típico, se añadieron 5 mg del segundo agente a 95 mg de solución de CBD que contenía 5 mg de CBD en una mezcla de formulación base (solución transparente de lactato de etilo, Tween 80, Span 20, tricaprina, fosfolípido y Cremophor RH40). Se utilizó calor en los casos en los que el agente no se disolvía a temperatura ambiente. Las mezclas se evaluaron después de una hora a temperatura ambiente y después de refrigeración durante 6 y 13 días. LaTabla 2resume los datos de estabilidad y tamaño de partículas para la formulación después de la preparación y después de 13 días. De las 13 moléculas analizadas, cuatro no se disolvieron en el blanco ni en la formulación cargada de CBD, dos interfirieron en la solución de CBD y precipitaron. En tres formulaciones, la segunda molécula añadida aumentó el tamaño de partícula a más de 60 nm después de la dispersión en agua y solo cuatro agentes no alteraron el tamaño de partícula de la formulación dispersada.

Tabla 2:Estabilidad y tamaño de partícula de varias formulaciones combinatorias de PNL: X indica no solubilidad, V indica solubilidad.

Este experimento indica que no existe un procedimiento predecible para determinar qué compuesto se disolverá conjuntamente en el CBD sin cambiar el tamaño de las partículas. Por lo tanto, la combinación de CBD/THC para formar 5/5% p/p en la formulación base y permanecer estable es sorprendente, particularmente cuando esta formulación ya confirmó su estabilidad durante más de 3 meses.

Las formulaciones se prepararon mezclando el polvo sólido seco del compuesto probado en la formulación en blanco para formar 5% p/v o en una formulación que ya contiene un 5% p/p de CBD. El tamaño de partícula se determinó mediante un analizador de tamaño de partícula.

2.3 Optimización de la carga de fármaco

Para el ensayo clínico de fase 1, la formulación de pronanopartículas (PNL) se preparó de acuerdo con lo anterior. Se añadió PNL al CBD presado previamente. Los frascos se guardaron a 37°C hasta la completa disolución del CBD. Se diluyó CBD-PNL (a una razón de 1:9) con agua precalentada a 37°C. Las soluciones se probaron para determinar el tamaño de las partículas y la inspección visual como se detalla enTabla 3.

Tabla 3:Escrutinio preliminar para la carga máxima de CBD.

La carga máxima de CBD que permitió la formación de una solución transparente fue de 10-12,5%; por encima de estas concentraciones se formó una nanoemulsión turbia.

Cuatro formulaciones de CBD-PNL a concentraciones de 6, 7, 8 y 10% se mantuvieron a temperatura ambiente y en condiciones de almacenamiento refrigeradas, protegidas de la luz. Todas las preparaciones se realizaron basándose en el peso. Cada formulación fue probada en cuanto a apariencia, tamaño de partícula y distribución. Se realizaron pruebas duplicadas en la fecha de fabricación y después de 1, 2 y 3 meses. La prueba analítica del contenido de CBD se realizó mediante LC-MS.

El tamaño de partícula de las preparaciones se mantuvo aproximadamente igual durante dos meses a ambas temperaturas. Al cabo de 3 meses, hubo un ligero aumento en el tamaño de las partículas a 2-8°C.

La distribución del tamaño (polidispersidad) estuvo por debajo de 0,4 en todos los puntos de tiempo y condiciones de almacenamiento. Después de 3 meses de almacenamiento a 2-8°C, se observó una disminución en la polidispersidad.

Las preparaciones mantenidas a temperatura ambiente tenían la forma de un líquido transparente de color amarillo con una textura oleosa. T ras la dilución con agua, se formó una solución transparente en todos los puntos de tiempo. Se solidificaron las preparaciones conservadas en el frigorífico. Una vez expuestas a temperatura ambiente, se volvieron líquidas como las que estaban a temperatura ambiente. Se obtuvo una solución transparente tras la dilución en todos los puntos de tiempo.

2.4 Estudios de estabilidad de formulación dispersa y no dispersa.

2.4.1La estabilidad física medida por el tamaño de partícula de las formulaciones de PNL-THC:CBD y P-PNL-THC:CBD de la invención se estimó en diversas condiciones, a 2-8°C, a temperatura ambiente (RT) y a 40°C (Tabla 4). Estos resultados respaldan el almacenamiento a 2-8°C o temperatura ambiente y 40°C sin efecto sobre la capacidad de formar nanopartículas de menos de 50 nm.

Tabla 4:Estabilidad física por tamaño de partícula de formulaciones de PNL-THC:CBD y P-PNL-THC:CBD en diversas condiciones.

2.4.2Para estudiar las propiedades de las formulaciones dispersas, se prepararon CBD-PNL de acuerdo con lo anterior que comprendían 2% de CBD. Se diluyó con agua CBD-PNL de calidad HPLC precalentada a 37°C en diluciones X10, X20 y X50. Cada dilución se probó en dos condiciones: a 37°C y en refrigerador (2-8°C). Se evaluó la estabilidad de las soluciones, lo que incluyó determinación del tamaño de partícula, inspección/apariencia visual y ensayo analítico mediante HPLC.

El tamaño de partícula de 2% de CBD-PNL almacenadas como solución anhidra se midió en el momento inicial y después de 1 mes. No se observó diferencia en el tamaño de las partículas (determinado después de dilución de una muestra en agua antes de la medición) a 2-8°C, un ligero aumento en el tamaño de 19,04 a 25,97 nm a 37°C. El tamaño estaba por debajo del límite de <60 nm. Para las soluciones diluidas, el tamaño de partícula a 37°C fue mayor que a 2-8°C en las tres diluciones en todos los puntos de tiempo. A 2-8°C, se observó una tendencia de aumento del tamaño de las partículas con el tiempo en todas las diluciones. En todos los puntos por debajo de los 2 meses, el tamaño de partícula fue inferior a 27 nm. Sin embargo, a 37°C el tamaño de las partículas aumentó significativamente después de 2 meses en todas las diluciones. En una dilución X10, el tamaño de partícula a los 2 meses aumentó a 94 nm. La solución X10 mostró el cambio de tamaño más significativo. Estos resultados respaldan el almacenamiento a temperatura ambiente o inferior.

La distribución del tamaño estimado como índice de polidispersidad (valor Pdi) mostró que a 2-8°C, el Pdi estaba por debajo de 0,3 en las soluciones diluidas y disminuía con el tiempo de almacenamiento; a 37°C, el Pdi fue significativamente menor que el observado a 2-8°C.

El análisis mediante inspección visual sugirió que las preparaciones X20, X50 a 37°C estaban en forma de soluciones transparentes en todos los momentos. Sin embargo, la preparación X10 estuvo transparente durante el transcurso de más de 1 mes; a los 2 meses se detectó una solución turbia. La inspección visual, junto con las mediciones de tamaño y distribución de tamaño refuerzan la observación de que el aumento de la temperatura de almacenamiento (probablemente por encima del punto de fusión de la tricaprina) produce inestabilidad de la nanodispersión.

Las preparaciones diluidas mantenidas en el refrigerador formaron soluciones transparentes en todo momento, en las tres diluciones.

El CBD se recuperó de las soluciones diluidas a 37°C y 2-8°C después de 1 mes. La proporción de CBD recuperado se comparó con la concentración en el momento inicial. Hubo una disminución de aproximadamente 14% en la recuperación de CBD a 37°C. La proporción de CBD recuperado de las soluciones diluidas a 2-8°C mostró una disminución menor de aproximadamente 3%.

Estos resultados demuestran la estabilidad de las soluciones dispersas mientras se almacenan a 37°C y la viabilidad de usar directamente las soluciones dispersas para la administración de fármacos.

2.5 Liberación controlada en pronanodispersión en agua.

Para asemejarse al uso potencial de la carga de esta formulación en un sistema OROS para el suministro prolongado de la formación oleosa que forma espontáneamente nanopartículas, se cargaron la formulación base y la formulación de ciclosporina al 10% (disponible comercialmente) en bombas ALZET y se colocaron en agua con pH 2 durante 2 horas, seguido de la sustitución de los medios acuosos a pH 7 que representan el intestino. Se liberó una corriente continua de solución lipídica que formó nanopartículas. La bomba ALZE<t>se puede controlar para liberar el contenido utilizando diferentes tamaños y presiones aplicadas.

Ejemplo 3

3.1 Biodisponibilidad relativa de CBD en estudios con animales

Para los estudios de biodisponibilidad, se prepararon CBD-PNL y CBD-PNL Avanzadas de nueva aportación (que incorporaban curcumina, resveratrol o piperina) 30 minutos antes de cada experimento, mezclando con agitación vorticial los preconcentrados en agua precalentada a 37°C (1:10 v/v) durante 30 segundos formando una nanodispersión Ac/Ag. La concentración de CBD obtenida fue de 3 mg/mL. Se administraron a los animales la formulación de CBD-PNL y las CBD-PNL Avanzadas (CBD-Curcumina-PNL, CBD-Resveratrol-PNL y CBD-Piperina-PNL, 15 mg/kg) mediante sonda oral (n=6). El primer grupo de control recibió 15 mg/kg de solución de CBD (propilenglicol: etanol: agua, 4,5:4,5:1) a una concentración de 3 mg/mL (n=6). Otro grupo de control recibió una solución (propilenglicol: etanol: agua, 4,5:4,5:1) a una concentración de 3 mg/mL de CBD y 2 mg/mL de piperina. La dosis administrada de CBD fue de 15 mg/kg, respectivamente, la dosis administrada de piperina fue de 10 mg/kg.

100 - Solución AM conc. después de la centrifugación

*100

solución AM conc. antes de la centrifugación

Se tomaron muestras de sangre sistémica (0,35 mL) 5 minutos antes de la dosis, 0,33, 0,66, 1, 1,5, 2, 3, 5 y 6 h después de la dosis. Para prevenir la deshidratación, se administraron a las ratas volúmenes iguales de solución fisiológica después de cada extracción de muestra de sangre. El plasma se separó mediante centrifugación (4.000 g, 7 min, 4°C) y se almacenó a -20°C en espera del análisis.

Los perfiles de tiempo de concentración plasmática de CBD y CBD-PNL dispersas después de su administración oral a ratas a una dosis de 15 mg/kg se representan enFig. 1.Los parámetros AUC y Cmax correspondientes obtenidos en estos experimentosin vivose enumeran enTabla 1.La administración oral de CBD-PNL dispersas dio como resultado valores significativamente mayores de AUC y Cmax en comparación con el CBD solo (Fig. 1yTabla 1).

Los perfiles de tiempo de concentración plasmática de CBD y las diferentes formulaciones de CBD-PNL Avanzadas después de su administración oral a ratas a una dosis de 15 mg/kg se representan enFig. 2A-C.La administración oral de CBD-curcumina-PNL dio como resultado valores de AUC y Cmax significativamente más bajos en comparación con la administración oral de CBD-PNL a ratas (Fig. 2A). Por otra parte, la administración oral de CBD-curcumina-PNL dio como resultado una biodisponibilidad oral similar en comparación con la administración de CBD solo (Fig.

2A). Por lo tanto, es razonable suponer que la incorporación de curcumina daña la formación adecuada de las nanoliposferas de CBD al introducir este preconcentrado en la fase acuosa, es decir, los fluidos del tracto gastrointestinal, lo que da como resultado una peor biodisponibilidad oral del CBD.

La administración oral de CBD-Resveratrol-PNL dio como resultado valores más altos de AUC y Cmax en comparación con el fármaco libre (Fig. 2B). Sin embargo, la biodisponibilidad oral de estas PNL Avanzadas no fue superior en comparación con la formulación de CBD-PNL (Fig. 2B).

La administración oral de CBD-piperina-PNL dio como resultado un aumento significativo de los valores de AUC y Cmax en comparación con la administración de CBD-PNL y CBD solo, lo que sugiere una biodisponibilidad ventajosa de CBD-piperina en comparación con otras formulaciones de PNL Avanzadas que incorporan curcumina o resveratrol (Fig. 2A-C). Por lo tanto, la piperina fue identificada como un potenciador líder de la absorción y se probó en estudios adicionales que investigaban su efecto sobre la biodisponibilidad oral del THC.

3.2 Biodisponibilidad relativa de THC en estudios con animales

Para los estudios de biodisponibilidad, se prepararon THC-PNL y THC-Piperina-PNL de nueva aportación dispersas 30 minutos antes de cada experimento, mezclando con agitación vorticial el preconcentrado en agua (1:10 v/v) precalentada a 37°C durante 30 segundos. La concentración de THC obtenida fue de 3 mg/mL. Se administraron THC-PNL y THC-Piperina-PNL dispersas (20 mg/kg) a los animales mediante sonda oral (n=6). El primer grupo de control recibió 20 mg/kg de THC disuelto en propilenglicol:etanol (1:1) para obtener una concentración de THC de 3 mg/mL (n=6). Otro grupo de control recibió una solución (propilenglicol:etanol, 1:1) a una concentración de 3 mg/mL de THC y 2 mg/mL de piperina. La dosis administrada de THC fue de 20 mg/kg, respectivamente, la dosis administrada de piperina fue de 12 mg/kg.

Se tomaron muestras de sangre sistémica (0,35 mL) 5 minutos antes de la dosis, 0,33, 0,66, 1, 1,5, 2, 3, 4 y 6 horas después de la dosis. Para prevenir la deshidratación, se administraron a las ratas volúmenes iguales de solución fisiológica después de cada extracción de muestra de sangre. El plasma se separó mediante centrifugación (4.000 g, 7 min, 4°C) y se almacenó a -20°C en espera del análisis.

Los perfiles temporales de concentración plasmática de THC, THC-PNL dispersas, THC-Piperina-PNL dispersas y THC con piperina en una solución después de su administración oral a ratas a una dosis de 20 mg/kg se representan en laFig. 3.Los parámetros AUC y Cmax correspondientes obtenidos en estos experimentos in vivo se enumeran en laTabla 1.La administración oral de THC con piperina dio como resultado una biodisponibilidad similar en comparación con el THC solo. La administración oral de THC-piperina-PNL dio como resultado un aumento de 8 y 4 veces en AUC y Cmax, respectivamente, en comparación con CBD solo y CBD con piperina, lo que demuestra un aumento de 1,5 veces en a Uc en comparación con THC-PNL.

Ejemplo 4

4.1 Estudio preliminar de formulaciones de PNL-cannabinoides en seres humanos

Un estudio clínico preliminar en voluntarios sanos que recibieron una dosis única de una formulación combinada de cannabinoides, P-PNL-THC:CBD con una dosis de THC:CBD de aproximadamente 20 mg cada una o Sativex en ocho aplicaciones sugirió una biodisponibilidad significativamente mejorada de los principios activos en la formulación de la invención (Fig. 4a-4b). De manera similar, los sujetos que recibieron cannabinoides individuales como P-PNL-THC o P-PNL-CBD con aproximadamente 10 mg de principios activos cada uno, o Sativex mostraron una biodisponibilidad de principios activos significativamente mejor incluso en formas de dosificación más bajas (Fig. 4c-4d). Este estudio sugirió que las formulaciones desarrolladas actualmente no solo mejoran la biodisponibilidad de cannabinoides individuales y, por lo tanto, pueden ayudar a reducir la dosificación terapéuticamente eficaz, sino también que este efecto no disminuye en formulaciones que comprenden combinaciones de cannabinoides.

4.2 Ensayo clínico de fase 1 de PNL-THC:CBD y P-PNL-THC:CBD

Se llevó a cabo un estudio cruzado de cinco vías, aleatorizado, de un solo centro, para comparar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de las formulaciones de PNL-cannabinoides y P-PNL-cannabinoides (Avanzadas) administradas como dosis únicas y Sativex bucal en voluntarios sanos. En resumen, en ambas formulaciones se observó un aumento inmediato del THC y CBD en plasma y ambos cannabinoides fueron detectables en el plasma 8 h después de la administración. El perfil de seguridad de los fármacos probados no sugiere efectos adversos graves y generalizados relacionados con los fármacos a las dosis probadas. Las formulaciones de PNL y P-PNL, ambas con sistemas de suministro de fármacos autonanoemulsionantes, fueron igualmente eficaces en el suministro de CBD y THC, observándose una clara correlación lineal dosis-analito en plasmo. La absorción de ambas sustancias farmacológicas de Sativex fue sistemáticamente menor y más lenta en comparación con las dos formulaciones orales suministradas en cápsulas blandas.

4.3 Ensayo clínico: estudios farmacocinéticos.

La formulación de PNL-THC:CBD produjo niveles máximos de CBD en plasma 1,6 veces más altos, y en la mitad de tiempo, que una dosis equivalente (10 mg de CBD) suministrada a través del aerosol bucal Sativex (medias LS de 2,8 ng/mL en 1,3 h vs. 1,8 ng/mL en 2,9 h, respectivamente). La exposición general al CBD después del tratamiento con PNL-THC:CBD fue aproximadamente 1,3 veces mayor que después del tratamiento con Sativex (AUC de 8,7 ng/mL*h y 6,7 ng/mL*h, respectivamente). La biodisponibilidad relativa de la dosis de 10 mg de CBD suministrada a través de PNL-THC:CBD frente a Sativex fue de 131%. Se observó un aumento similar de 1,5 veces en la absorción de THC con la formulación oral, en comparación con Sativex, y alcanzó su punto máximo en el plazo de 1,3 h en lugar de 3,2 h después del suministro de Sativex. El alcance general de la exposición fue 1,2 veces mayor (AUC de 19,3 ng/mL*h frente a 16,7 ng/mL*h para PNL-THC:CBD frente a Sativex, respectivamente). La biodisponibilidad de la dosis de 10 mg de THC suministrada en forma de PNL-THC:CBD, con relación a la dosis de 10 mg en Sativex, fue de 116%.

Se midieron concentraciones máximas de CBD en plasma similares después de los tratamientos con P-PNL-THC:CBD y Sativex. Al ajustar por diferencias de dosis (6,7 frente a 10 mg, respectivamente), P-PNL-THC:CBD permitió una mayor absorción de CBD. Los niveles máximos se alcanzaron en aproximadamente la mitad del tiempo cuando se suministró en forma de P-PNL-THC:CBD frente a Sativex (1,6 h frente a 2,9 h, respectivamente). La exposición general al CBD (AUC) después del tratamiento con P-PNL-THC:CBD fue menor (5,2 ng/mL*h) en comparación con el suministro por vía oromucosa (6,7 ng/mL*h). La biodisponibilidad de la dosis de 6,7 mg de CBD suministrada en forma de P-PNL-THC:CBD, con relación a la dosis de 10 mg de CBD en Sativex, fue de 118%. Al ajustar las diferencias de dosis, la formulación P-PNL-THC:CBD fue tan eficaz como la formulación de PNL en el suministro de THC, es decir, produjo niveles máximos de THC extrapolados 1,5 veces más altos en la mitad del tiempo en comparación con Sativex. Como se observó para la formulación de PNL, el alcance general de la exposición fue similar para ambos modos de suministro. La biodisponibilidad de la dosis de 7,2 THC suministrada en forma de P-PNL-THC:CBD, con relación a la dosis de 10 mg en Sativex, fue de 118%. Los perfiles PK del metabolito 11-OH-THC imitaron fielmente los observados para el THC en ambas vías de suministro, aunque las tasas de eliminación fueron considerablemente más lentas (~4 h) para todos los fármacos probados, como se esperaba para el metabolito. Los resultados de estos experimentos se demuestran gráficamente enFig. 5-Fig. 7.

En conjunto, P-PNL-THC:CBD no mostró superioridad sobre la formulación de PNL-THC:CBD en la cinética en el aumento de CBD, THC y 11-OH-THC circulantes. Las dos formulaciones exhibieron correlaciones lineales entre dosis y analito: una disminución de ~1,5 veces en la dosis (de 10 a 7 mg tanto para THC como para CBD) dio como resultado una disminución de ~1,5 en Cmax y AUC. La adición de piperina a la formulación de P-PNL-THC:CBD no dio como resultado una mayor absorción de THC y CBD. En ambas formulaciones, se observó un aumento inmediato de THC y CBD en plasma y ambos cannabinoides fueron detectables en el plasma 8 h después de la administración.

4.3 Ensayo clínico: estudios de biodisponibilidad.

Al comparar la biodisponibilidad del ingrediente activo tras el suministro por vía oral frente a vía oromucosa, todas las formulaciones orales probadas mostraron una mayor biodisponibilidad de CBD y/o THC (Tabla 5). La biodisponibilidad relativa de la formulación de 10 mg de CBD en comparación con Sativex se estimó en 131% con la plataforma PNL y 118% con P-PNL. La biodisponibilidad del THC también fue mayor tras el suministro oral y fue similar para las formulaciones de PNL y P-PNl (116% y 118% en comparación con Sativex, respectivamente).

Tabla 5:Biodisponibilidad de CBD y THC tras el suministro oral, en comparación con Sativex (población PK).

4.4 Resultados de seguridad y tolerabilidad.

Se notificaron un total de 24 EA, con una incidencia similar en las sesiones de tratamiento con fármacos en investigación. De los 15 sujetos, 8 (53,3%) sufrieron al menos un EA. En cada uno de los 5 tratamientos, entre 3 y 4 sujetos sufrieron al menos un EA. Ninguno fue grave, 3 de ellos fueron considerados moderados y el resto leves, 58,3% (14/24) se consideraron relacionados con los fármacos del estudio. El dolor de cabeza fue el EA notificado con más frecuencia (13/24, 54,2%, notificado por 6 (de los 15), mientras que todos los demás eventos se notificaron hasta dos veces a lo largo del estudio. La mayoría de los EA fueron leves (87,5%) y considerados relacionados con el tratamiento del estudio. Los EA restantes se clasificaron como moderados; ninguno fue grave. De los diez EA considerados posiblemente relacionados con el fármaco del estudio, 8 fueron notificados por dos sujetos, padeciendo un sujeto dolor de cabeza después de las cinco sesiones de prueba y notificando otro sujeto dolor de cabeza después de 3/5 sesiones.

No se observaron anomalías clínicamente significativas en las pruebas de laboratorio al final del estudio de las muestras de sangre y orina. De manera similar, no se observaron anomalías clínicamente significativas en los signos vitales, los registros de ECG o los hallazgos físicos.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una formulación para su uso en la administración oral de una cantidad eficaz de una composición cannabinoide que comprende una combinación de Tetrahidrocannabinol (THC) y Cannabidiol (CBD), o una isoforma, un derivado, un precursor o un metabolito de los mismos seleccionados entre A9-THC, A78-THC, una forma ácida de THC o CBD, concretamente THC-A o CBD-A, 11-OH-THC y formas de ácido THC-11-oico, en un portador o excipiente farmacéuticamente aceptables, comprendiendo la composición cannabinoide entre 0,2 y 15% en peso. de THC y CBD del peso total de la formulación, comprendiendo adicionalmente la formulación

(a) al menos un tensioactivo,

(b) al menos un componente lipídico,

(c) un disolvente anfífilo biocompatible soluble en agua,

en donde la formulación está libre de piperina; y

en donde tras la administración y el contacto con un medio acuoso, la formulación se convierte en partículas de un tamaño inferior a aproximadamente 500 nm, aumentando así la biodisponibilidad de la composición cannabinoide administrada.

2. La formulación según la reivindicación 1, en donde dichos cualesquiera de THC y CBD o una isoforma, un derivado, un precursor o un metabolito de los mismos que sea un cannabinoide sintético o un cannabinoide natural se obtiene de extractos de cannabis como un cannabinoide único o una combinación de cannabinoides.

3. La formulación según la reivindicación 1, en donde la relación THC:CBD es aproximadamente 1:1.

4. La formulación según la reivindicación 1, en donde el THC está en exceso.

5. La formulación según la reivindicación 1, en donde el CBD está en exceso.

6. La formulación según la reivindicación 1, que comprende adicionalmente al menos un agente terapéuticamente activo o no activo adicional, o una combinación de los mismos, excluyendo piperina.

7. La formulación según la reivindicación 6, en donde el agente terapéuticamente activo se selecciona entre analgésicos, antirreumáticos, antibióticos, fármacos quimioterapéuticos, inmunosupresores, antipsicóticos, fármacos para trastornos neurológicos, fármacos para el tratamiento del SIDA y combinaciones de los mismos.