ES2314238T3 - Conjugados de oligosacaridos farmaceuticamente activos. - Google Patents
Conjugados de oligosacaridos farmaceuticamente activos. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula (X - Ym)n - S, en la que X es un compuesto farmacéuticamente activo, Y es un enlazador bifuncional, S es un mono-, di- o trisacárido, n es igual o inferior al número de unidades de sacárido en S y m es, independientemente de n, 0 ó 1 en la que al menos una unidad de sacárido de S se obtiene de un monosacárido aldosa que comprende un grupo aldehído libre y en la que m = 0, X y S se unen entre sí por un enlace amida, éster o tioéster o en la que m = 1, X y S se unen mediante un enlazador farmacéuticamente aceptable Y, estando dicho enlazador Y unido a S mediante un enlace amida, éster o tioéster y estando unido el enlazador Y preferiblemente a X por un enlace amida, imina, amina secundaria o terciaria, éter, éster, carbonato, carbamato, urea o tioéster y en la que el enlace X-Y puede ser diferente del enlace Y-S.
Description
Conjugados de oligosacáridos farmacéuticamente
activos.
La presente invención se refiere a conjugados de
oligosacáridos farmacéuticamente activos que tienen la fórmula
(X-Y_{m})_{n}-S, en los
que el componente X es un compuesto farmacéuticamente activo, Y es
un enlazador bifuncional y S es un oligosacárido, que consiste en 1
a 20 unidades de sacáridos, n es igual o inferior al número de
unidades de sacáridos en el oligosacárido S y m es,
independientemente de n, 0 ó 1.
Además, la presente invención se refiere a un
proceso para preparar compuestos de la presente invención, que
comprende la etapa de acoplar los componentes X y S directamente o
indirectamente mediante un grupo enlazador bifuncional. Además, la
presente invención se refiere al uso de dichos conjugados de
oligosacáridos farmacéuticamente activos como un medicamento así
como a composiciones farmacéuticas, composiciones farmacéuticas
secadas por congelación y a un kit que comprende todos al menos uno
de dichos conjugados de oligosacáridos farmacéuticamente
activos.
Muchas moléculas farmacéuticamente activas de
bajo peso molecular están espectacularmente limitadas en su
aplicación médica o incluso no se usan debido a una solubilidad
insuficiente en soluciones acuosas. Aparte de otros efectos
indeseables, esto da como resultado a menudo una disminución
sustancial de la biodisponibilidad. A pesar de esta desventaja,
algunos fármacos se administran debido a una ausencia de
alternativas adecuadas. En estos casos, la formulación galénica
puede ser, por ejemplo, un bolo oleoso o una emulsión, que dan ambos
como resultado a menudo un depósito doloroso de los mismos en el
sitio de inyección.
Como un efecto secundario incluso aún más grave,
una carencia de solubilidad puede conducir a fenómenos de
acumulación del fármaco en uno o más compartimentos u órganos
corporales (hígado, riñón, etc.) que se acompañan generalmente por
efectos secundarios tóxicos. Además, la baja solubilidad implica
frecuentemente un intervalo terapéutico muy estrecho, dando como
resultado un valor bajo del índice terapéutico.
Ha habido varias estrategias más o menos
exitosas para superar las desventajas de la insolubilidad tales
como, por ejemplo, atrapamiento del fármaco en matrices solubles o
insolubles, administración dirigida con liposomas y nanopartículas.
Una manera elegante de resolver este problema es acoplando la
sustancia médica insoluble a un polímero hidrófilo biocompatible
grande, tal como polietilenglicol (PEG), dextrano, almidón u otros
polímeros solubles en agua.
Actualmente; el polímero más ampliamente usado a
este respecto es PEG debido a que los conjugados de dextrano
suscitan a menudo reacciones alérgicas en aplicación clínica. Sin
embargo, se ha observado que los conjugados de PEG conducen en
ocasiones a efectos secundarios tales como, por ejemplo, prurito,
reacciones de hipersensibilidad y pancreatitis.
El almidón de hidroxietilo (HES) tiene un perfil
de biocompatibilidad más prometedor y tiene un comportamiento
farmacocinético bien conocido, predecible. Además, es mucho más
versátil en términos de su disponibilidad de peso molecular (por
ejemplo, se puede producir de 10 kD a > de 500 kD) que polímeros
sintéticos como PEG. También se ha aceptado que es más seguro que
PEG debido a su ruta de degradación bien investigada.
Sin embargo, el almidón de hidroxietilo comparte
una desventaja común con todos los demás polímeros disponibles
actualmente: su polidispersidad. Los conjugados poliméricos son
siempre una mezcla de moléculas que tienen pesos moleculares
distribuidos alrededor de un valor promedio. Esta ausencia de
homogeneidad da como resultado un nivel bajo de caracterización
química y bioquímica. Además, el componente polimérico puede evitar
que el componente farmacéuticamente activo alcance su sitio de
acción (receptor, enzima, etc.). En estos casos, el fármaco
requiere, para ser activo, su suministro en la forma no conjugada
original y, por tanto, se requiere la escisión del polímero por
reacciones metabólicas para su eficacia farmacéutica.
En resumen, todavía hay una necesidad de
derivados estables y solubles en agua de compuestos
farmacéuticamente activos que tengan un perfil farmacocinético y
biocompatibilidad mejorados en comparación con los componentes
farmacéuticamente activos de los conjugados solos. Los conjugados
mejorados pueden ser capaces de activación hidrolítica en
condiciones fisiológicas. Específicamente, hay una necesidad de
conjugados estables y solubles en agua como profármacos que se
puedan metabolizar rápidamente para liberar el componente
farmacéuticamente activo in vivo. Además, existe una
necesidad de derivados estables y solubles en agua de compuestos
farmacéuticamente activos que tengan un perfil farmacocinético
mejorado que sean farmacéuticamente activos como conjugados y/o se
liberen lentamente del conjugado para proporcionar una forma de
liberación retardada y una protección estérica contra enzimas
metabólicas.
En un aspecto, la presente invención proporciona
un compuesto que tiene la fórmula:
(X-Y_{m})_{n}-S,
en la
que
X es un compuesto farmacéuticamente activo,
Y es un enlazador bifuncional,
S es un oligosacárido, que consiste en 1 a 20
unidades de sacáridos,
n es igual o inferior al número de unidades de
sacárido en el oligosacárido S, y
m es, independientemente de n, 0 ó 1.
Preferiblemente, n es 1 a 8, más preferiblemente
de 1 a 3 y mucho más preferiblemente 1.
En una realización preferida, m es 0 y X y S se
enlazan entre sí por un enlace amida, imina, amina secundaria o
terciaria, éter, éster, carbonato, carbamato, urea o tioéster.
Más preferiblemente, los componentes X y S se
unen entre sí por un enlace
- (i)
- que implica un oxígeno, nitrógeno o azufre del componente X y un derivado de carbono del componente S o
- (ii)
- que implica un oxígeno, nitrógeno o azufre de un sacárido del componente S y un derivado de carbono del componente X.
La expresión derivado de carbono como se usa en
este documento se refiere a los derivados de carbono que están
comprendidos en un enlace una amina, imina, amina secundaria o
terciaria, éter, éster, carbonato, carbamato, urea o tioéster.
En una realización preferida alternativa, la
presente invención se refiere a compuestos de la invención, en los
que m es 1 y X y S se unen mediante un grupo enlazador
farmacéuticamente aceptable Y, uniéndose dicho grupo enlazador Y a
X y S mediante un enlace amida, imina, amina secundaria o terciaria,
éter, éster, carbonato, carbamato, urea o tioéster y en el que el
enlace X-Y puede ser diferente del enlace
Y-S.
El término "oligosacárido" como se usa en
este documento se define incluyendo de 1 a 20 sacáridos. Se subraya
en la definición de oligosacáridos se incluyen específicamente
mono-, di- y trisacáridos.
Se observó sorprendentemente que muchos de los
fármacos insolubles conocidos no requieren polímeros hidrófilos
grandes para producir la hidrofilicidad deseada en un conjugado de
fármaco. Inesperadamente, se observa que son suficientes de 1 a 20
unidades de sacáridos. Los conjugados de acuerdo con la presente
invención se pueden producir de manera sencilla con la homogeneidad
que es necesaria para un perfil farmacocinético predecible y
deseable así como biocompatibilidad mejorada.
En una realización preferida, S consiste en 1 a
10, preferiblemente de 2 a 7 unidades de sacáridos.
El oligosacárido S puede ser lineal o ramificado
y las unidades de sacáridos dentro del oligosacárido se unen entre
sí mediante enlaces \alpha- o \beta(1-2),
(1-4) o (1-6).
Preferiblemente, el oligosacárido es lineal y
más preferiblemente, el oligosacárido es lineal y las unidades de
sacáridos dentro del oligosacárido se unen mediante enlaces
\alpha- o \beta(1-4). En la realización
más preferida, el oligosacárido es lineal y las unidades de sacárido
dentro del oligosacárido se unen mediante enlaces
\alpha(1-4).
De acuerdo con la invención, se prefiere que uno
o más componentes farmacéuticos X se unan a una unidad o unidades
de sacárido terminales del oligosacárido S.
La expresión "unidad de sacárido terminal"
como se usa en este documento se refiere a una unidad de sacárido
que no está unida a ninguna unidad de sacárido adicional o solamente
a una en S.
En una realización preferida, el oligosacárido S
comprende unidades de sacárido aldosa, preferiblemente unidades de
sacárido aldosa terminales que tienen un extremo reductor libre. Más
preferiblemente, el oligosacárido S comprende al menos una unidad
de sacárido que está unida a un compuesto X que se obtiene de un
monosacárido aldosa que comprende un grupo aldehído libre.
Cuando se usan oligosacáridos menores de acuerdo
con esta invención, otra ventaja importante más es la posibilidad
de solubilizar una cantidad mucho mayor de la sustancia
farmacéuticamente activa sin producir soluciones altamente
viscosas, que se observan generalmente para moléculas pequeñas
conjugadas con polímero a elevadas concentraciones. Por ejemplo, un
fármaco conjugado de trisacárido (por ejemplo, ácido maltotriónico)
en solución conseguirá una concentración prácticamente 100 veces
superior en comparación con el mismo fármaco acoplado a almidón de
hidroxietilo con una masa molar de 50 kD antes de alcanzar un valor
de viscosidad inaceptable. Por lo tanto, se pueden alcanzar
concentraciones mayores del componente terapéutico de forma mucho
más sencilla con los conjugados de acuerdo con esta invención. Como
consecuencia, los conjugados de la invención no solamente son más
fáciles de manejar para formulaciones galénicas (por ejemplo,
efectos secundarios disminuidos tales como, por ejemplo, depósito
disminuido del conjugado en el sitio de administración y acumulación
disminuida en localizaciones indeseadas en un cuerpo) y
aplicaciones clínicas sino que también permiten una dosificación
terapéutica mayor en comparación con conjugados de HES o PEG.
En una realización preferida, la viscosidad de
conjugados de acuerdo con la invención es 1-100
mPasc (Pascal x s), preferiblemente 1-10 mPasc, más
preferiblemente 1-7 mPasc. Para una revisión de la
viscosidad en relación a la fisiología, véase, J. D. Bronzine The
biomedical engineering handbook, CRC Press, USA, Salem, 1995.
En una realización preferida, la proporción
molar de X a S está en el intervalo de 20:1 a 1:1, preferiblemente
en el intervalo de 15:1 a 1:1, más preferiblemente en el intervalo
de 5:1 a 1:1. Mucho más preferiblemente, la proporción de X a S es
1:1.
También se prefieren conjugados que comprenden
componentes farmacéuticamente activos X estructuralmente diferentes.
Preferiblemente, los conjugados comprenden de 1 a 3 componentes x
estructuralmente diferentes, más preferiblemente 1 componente
X.
En una realización preferida, el oligosacárido S
comprende una o más de las unidades de oligosacárido que son
idénticas o diferentes y se seleccionan cada una del grupo que
consiste en:
- a)
- monosacáridos, preferiblemente: ribosa, arabinosa, xilosa, lixosa, alosa, altrosa, glucosa, manosa, gulosa, idosa, galactosa, talosa, fucosa;
- b)
- disacáridos, preferiblemente lactosa, maltosa, isomaltosa, celobiosa, gentiobiosa, melibiosa, primeverosa, rutinosa;
- c)
- homólogos de disacáridos, preferiblemente maltotriosa, isomaltotriosa, maltotetraosa, isomaltotetraosa, maltopentaosa, maltohexaosa, maltoheptaosa, lactotriosa, lactotetraosa;
- d)
- ácidos urónicos, preferiblemente ácido glucurónico, ácido galacturónico;
- e)
- oligosacáridos ramificados, preferiblemente panosa, isopanosa,
- f)
- amino monosacáridos, preferiblemente galactosamina, glucosamina, manosamina, fucosamina, quinovosamina, ácido neuramínico, ácido murámico; lactosadiamina, acosamina, bacilosamina, daunosamina, desosamina, forosamina, garosamina, kanosamina, kansosamina, micaminosa, micosamina, perosamina, neumosamina, purpurosamina, rodosamina;
- g)
- sacáridos modificados, preferiblemente abequosa, amicetosa, arcanosa, ascarilosa, boivinosa, chacotriosa, chalcosa, cladinosa, colitosa, cimarosa, 2-desoxirribosa, 2-desoxiglucosa, diginosa, digitalosa, digitoxosa, evalosa, evernitrosa, hamamelosa, maninotriosa, melibiosa, micarosa, micinosa, nigerosa, noviosa, oleandrosa, paratosa, rodinosa, rutinosa, sarmentosa, sedoheptulosa, solatriosa, soforosa, estreptosa, turanosa, tivelosa.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización más preferida, S comprende
una o más de las unidades de sacáridos que se seleccionan del grupo
que consiste en glucosa, galactosa, glucosamina, galactosamina,
ácido glucurónico, ácido glucónico, ácido galacturónico, lactosa,
lactotetraosa, maltosa, maltotriosa, maltotetraosa, isomaltosa,
isomaltotriosa, isomaltotetraosa y ácido neuramínico.
El compuesto farmacéuticamente activo X puede
ser cualquier compuesto farmacéutico o vitamina que carezca de una
solubilidad en agua deseable.
Preferiblemente, el compuesto farmacéuticamente
activo X se selecciona del grupo que consiste en:
- \quad
- fármacos antibióticos, antidiabéticos, antidiuréticos, anticolinérgicos, antiarrítmicos, antieméticos, antiepilépticos, antihistamínicos, antimicóticos, antisimpatotónicos, antitrombóticos, androgénicos, antiandrogénicos, estrogénicos, antiestrogénicos, antiosteoporóticos, anticancerosos, immunosupresores, vasodilatadores, antipiréticos, analgésicos, antiinflamatorios, hipotensores, antitusivos, antidepresivos, \beta-bloqueantes y vitaminas.
Más preferiblemente, el compuesto
farmacéuticamente activo X se selecciona del grupo que consiste
en:
\newpage
- a)
- fármacos que comprende un grupo amino primario, seleccionado preferiblemente del grupo que consiste en:
- \quad
- Albuterol, Alendronato, Amikacina, Ampicilina, Amoxicilina, Anfotericina B, Atenolol, Azatioprina, Cefaclor, Cefadroxilo, Cefotaxima, Ceftazidima, Ceftriaxon, Cilastatina, Cimetidina, Ciprofloxacina, Clonidina, Colistina, Cosintropina, Cicloserina, Daunorrubicina, Doxorrubicina, Desmopresina, Dihidroergotamina, Dobutamina, Dopamina, Efedrina, Epinefrina, ácido \varepsilon-Aminocapróico, Ergometrina, Esmolol, Famotidina, Flecainida, ácido Fólico, Flucitosina, Furosemida, Ganciclovir, Gentamicina, Glucagon, Hidrazalina, Imipenem, Isoproterenol, Ketamina, Liotironina, Merpatricina, Metaraminol, Metildopa, Metoclopramida, Metoprolol, Mexiletina, Mitomicina, Neomicina, Netilmicina, Nimodipina, Nistatina, Octreótido, Oxitocina, Pamidronato, Pentamidina, Fentolamina, Fenilefrina, Procainamida, Procaína, Propranolol, Ritodrin, Sotalol, Teicoplanina, Terbutalina, Tiamina, Tiludronato, Tolazolina, Trimetoprim, Trometamina, Vancomicina, Vasopresina y Vinblastina;
- b)
- fármacos que comprenden un grupo de ácido carboxílico, seleccionado preferiblemente del grupo que consiste en:
- \quad
- Acetilcisteína, Azlocilina, Aztreonam, Bencilpenicilina, Camptotecina, Cefamandol, Cefazolina, Cefepim, Cefotaxima, Cefotetan, Cefoxitina, Ceftazidima, Ceftriaxon, Cefalotina, Cilastatina, Ciprofloxacina, ácido Clavulánico, Dicloxacilina, ácido \varepsilon-Aminocaprónico, Floxacilina, ácido Fólico, Furosemida, ácido Fusidínico, Imipemem, Indometacina, Ketorolac, Liotironina, Melfalano, Metildopa, Piperacilina, Prostaciclina, Prostaglandina, Teicoplanina, Ticarcilina y Vancomicina.
- c)
- fármacos que comprenden un grupo -OH acrílico, seleccionado preferiblemente del grupo que consiste en:
- \quad
- Albuterol, Alopurinol, Apomorfina, Ceftriaxon, Dobutamina, Dopamina, Doxiciclina, Edrofonio, Isoproterenol, Liotironina, Metaraminol, Metildopa, Minociclina, Pentazocina, Fenilefrina, Fentolamina, Propofol, Rifamicina, Ritodrina, Teicoplanina, Terbutalina, Tetraciclina y Vancomicina.
- d)
- fármacos que comprenden un grupo -OH alifático, seleccionado preferiblemente del grupo que consiste en Ciclosporina, Taxol y Paclitaxel.
En una realización preferida, los compuestos de
la presente invención comprenden un enlazador bifuncional, donde el
enlazador bifuncional se selecciona del grupo que consiste en:
- a)
- moléculas enlazadoras que conectan un grupo -SH con un grupo amino, obtenidas preferiblemente de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
- AMAS
- (N-\alpha(maleimidoacetoxi)succinimida éster),
- BMPS
- (N-\beta(maleimidopropiloxi)succinimida éster),
- GMBS
- (N-\gamma(maleimidobutiriloxi)succinimida éster),
- EMCS
- (N-\varepsilon (maleimidocaproiloxi)succinimida éster),
- MBS
- (m-maleimidobenzoil-N-hidroxisuccinimida éster),
- SMCC
- (succinimidil-4-(N-maleimidometil)-ciclohexano-1-carboxilato),
- SMPB
- (succinimidil-4-(p-maleimidofenilo) butirato),
- SPDP
- (succinimidil-3-(2-piridilditio) propionato),
- Sulfo-GMBS
- (N-(\gamma-maleimidobutiriloxi)sulfosuccinimida éster), y
- Sulfa-EMCS
- (N-(\varepsilon-maleimidocaproiloxi)sulfosuccinimida éster);
- b)
- moléculas enlazadoras que conectan dos grupos -SH obtenidas preferiblemente de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
- BMB
- (1,4-Bis-maleimidobutano),
- BMDB
- (1,4-Bis-maleimido-2,3-dihidroxibutano),
- BMH
- (Bis-maleimidohexano),
- BMOE
- (Bis-maleimidoetano),
- DTME
- (Ditio-bis-maleimidoetano),
- HBVS
- (1,6-Hexano-bis-vinilsulfona),
- BM(PEO)_{3}
- (1,8-Bis-maleimidotrietileneglicol),
- BM(PEO)_{4}
- (1,11-Bis-maleimidotetraetilenglicol);
- c)
- moléculas enlazadoras que conectan dos grupos amino, obtenidas preferiblemente de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
- BSOCOES
- Bis-(2-(succinimidiloxicarboniloxi)-etil)sulfona,
- BS^{3}
- (Bis-(sulfosuccinimidil)suberato,
- DFDNB
- (1,5-Difluoro-2,4-dinitrobenceno),
- DMA
- (Dimetiladipimidato 2 HCl),
- DSG
- (disuccinimidil glutarato),
- DSS
- (disuccinimidil suberato), y
- EGS
- (etilenglicol bis(succinimidilsuccinato),
- d)
- moléculas enlazadoras que conectan un grupo -SH y un grupo funcional -CHO, obtenidas preferiblemente de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
- BMPH
- (N-(ácido \beta-maleimidopropiónico)hidrazida TFA),
- EMCH
- (N-(ácido \varepsilon-maleimidocaproico)hidrazida),
- KMUH
- (N-(ácido \kappa-maleimidoundecanoico)hidrazida),
- M_{2}C_{2}H
- (4-(N-maleimidometil)ciclohexano-1-carboxihidrazida HCl),
- MPBH
- (ácido 4-(4-N-maleimidofenil)butírico hidrazida HCl) y
- PDPH
- (3-(2-piridilditio)propionil hidrazida),
- e)
- moléculas enlazadoras que conectan un grupo -SH a un grupo -OH, preferiblemente un compuesto obtenido de PMPI (N-(p-maleimidofenil)isocianato);
- f)
- moléculas enlazadoras que conectan un grupo -SH a un grupo -COOH, preferiblemente obtenido de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
- BMPA
- (ácido N-\beta-maleimidopropiónico),
- EMCA
- (ácido N-\varepsilon-maleimidocaproico) y
- KMUA
- (ácido N-\kappa-maleimidoundecanoico)
- g)
- moléculas enlazadoras que transforman un grupo amino en un grupo carboxilo, preferiblemente obtenido de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: MSA (metil-N-succinimidiladipato) y sus homólogos de cadena más larga y corta de los derivados de etilenglicol correspondientes:
- h)
- moléculas enlazadoras que transforman un grupo -COOH en un grupo amino, preferiblemente obtenido de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: DAB (1,4-diaminobutano) o sus homólogos de cadena más larga y corta o los derivados de etilenglicol correspondientes.
Para el especialista en la técnica, la
preparación de conjugados de la presente invención está dentro de su
conocimiento y requiere solamente experimentación de rutina y
optimización de estrategias de síntesis convencionales que están
ampliamente disponibles en la técnica anterior. Están disponibles
numerosas estrategias no degradantes y selectivas para unir grupos
funcionales amina, alcohol y tiol con grupos funcionales aldehído,
ácido carboxílico o ácido carboxílico activado. Si el componente X
y/o S carecen del grupo funcional deseado, se puede introducir por
derivatización química de grupos funcionales existentes, la adición
de grupos funcionales adecuados o la adición de moléculas
enlazadoras funcionales adecuadas.
En un aspecto adicional, la presente invención
se refiere a un proceso para preparar compuestos de acuerdo con la
presente invención, que comprende las etapas de:
- a)
- acoplar uno o más compuestos farmacéuticamente activos X, que comprenden un grupo amino, alcohol y/o tiol a uno o más grupos aldehído de un oligosacárido S, o
- b)
- acoplar uno o más compuestos farmacéuticamente activos, que comprenden un grupo amino, alcohol y/o tiol a uno o más grupos carboxílicos de un oligosacárido S, o
- c)
- acoplar uno o más compuestos farmacéuticamente activos X, que comprenden un grupo amino, alcohol y/o tiol a uno o más grupos carboxílicos activados de un oligosacárido S o
- d)
- acoplar uno o más compuestos farmacéuticamente activos X que comprenden un grupo funcional carboxilo y/o aldehído a uno o más grupos amino, tiol o alcohol de un oligosacárido S.
El grupo carboxilo se puede usar como tal o
después de una etapa de activación previa que produce un grupo de
ácido carboxílico activado, tal como, por ejemplo, una lactona, un
éster activo, un anhídrido simétrico, un anhídrido mixto, un
halogenuro de un ácido carboxílico o cualquier otra forma activada
de un grupo carboxílico que sea adecuada para producir el enlace
éster deseado.
Se seleccionan ejemplos preferidos de ácidos
carboxílicos activados que se pueden usar para practicar
realizaciones específicas de la presente invención del grupo que
consiste en una lactona, un anhídrido, una anhídrido mixto y un
halogenuro de un ácido carboxílico.
Se seleccionan ejemplos preferidos de ácidos
carboxílicos activados del grupo que consiste en una lactona, un
anhídrido, un anhídrido mixto y un halogenuro de un ácido
carboxílico.
Son ácidos carboxílicos activados más preferidos
los ésteres de p-nitrofenol,
2,4,6-trinitrofenol; p-clorofenol,
2,4,6-triclorofenol; pentaclorofenol;
p-fluorofenol; 2,4,6-trifluorofenol;
pentafluorofenol; N-hidroxibenzotriazol;
N-hidroxisuccinimida.
Se pueden formar ácidos carboxílicos activados,
por ejemplo, usando uno de los siguientes reactivos:
- \quad
- N-hidroxi succinimida, N-hidroxi ftalimida, tiofenol, p-nitrofenol, o,p-dinitrofenol, triclorofenol, trifluorofenol, pentaclorofenol, pentafluorofenol, 1-hidroxi-1H-benzotriazol (HOBt), HOOBt, HNSA, 2-hidroxi piridina, 3-hidroxi piridina, 3,4-dihidro-4-oxobenzotriazin-3-ol, 4-hidroxi-2,5-difenil-3(2H)-tiofenona-1,1-dióxido, 3-fenil-1-(p-nitrofenil)-2-pirazolin-5-ona), [1-benzotriazolil-N-oxitris(dimetilamino)-fosfonio-hexa-fluorofosfato] (BOP), [1-benzotriazoliloxitripirrolidinofosfonio-hexafluoro-fosfato (PyBOP), [O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluroniohexa-fluorofosfato (HBTU), [O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio-tetrafluoroborato (TBTU), [O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-bis(pentametilen)uronio-hexafluorofosfato, [O- (benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-bis(tetrametilen)uronio-hexafluorofosfato, carbonildiimidazol (CDI), carbodiimidas, son ejemplos 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIPC).
Cuando el proceso de la invención da como
resultado la formación de una imina, se prefiere que el proceso
comprenda adicionalmente la etapa de reducir la imina hasta una
amina secundaria.
Esto se consigue preferiblemente en una
reducción selectiva de etapa única, más preferiblemente mediante un
agente reductor selectivo seleccionado del grupo que consiste
en:
- \quad
- cianoborohidrato sódico, borohidrato sódico, complejo de 4-(dimetilamino)piridina-boro, complejo de N-etildiisopropil-amina-boro, complejo de N-etilmorfolina-boro, complejo de N-metil-morfolina-boro, complejo de N-fenilmorfolina-boro, complejo de lutidina-boro, complejo de trietilamina-boro, complejo de trimetilamina-boro; triacetato-borohidrato sódico, trietilo-borohidrato sódico, trimetoxiborohidrato sódico, tri-sec-butilborohidrato potásico (K-selectride), tri-sec-butilborohidrato sódico (N-selectride), tri-sec-butilborohidrato de litio (L-selectride), triamilborohidrato potásico (KS-selectride) y triamilborohidrato de litio (LS-selectride), más preferiblemente por cianoborohidrato sódico.
Se prefiere especialmente que la imina se
reduzca por NaBH_{3}CN a valores de pH de 6-7.
El grupo funcional implicado en la reacción de
acoplamiento del proceso de la presente invención puede ser el
grupo funcional aldehído de una o más unidades de sacáridos,
preferiblemente una o más unidades de sacáridos terminales en el
oligosacárido S. Este grupo funcional aldehído se puede usar como
tal o se puede modificar químicamente de forma adicional.
En una realización preferida, el proceso de la
invención comprende adicionalmente una etapa b') o c') antes de la
etapa b) o c) respectivamente, en la que uno o más grupos aldehído
terminales de un precursor de oligosacárido S se oxidan
selectivamente para producir el oligosacárido S que se tiene que
usar en la etapa b) o c).
Las etapas de oxidación preferidas para oxidar
uno o más grupos aldehído terminales del oligosacárido S hasta
grupos carboxílicos o carboxílicos activados son los que usan:
- (i)
- halógeno, preferiblemente I_{2}, Br_{2}, en solución alcalina, o
- (ii)
- iones metálicos, preferiblemente Cu^{++} o Ag^{+}, en solución alcalina o
- (iii)
- oxidación electroquímica.
El grupo carboxilo resultante se puede usar en
la reacción de acoplamiento para producir un éster, tioéster o una
amida. El grupo carboxilo se puede usar como tal o después de una
etapa de activación previa, que produce un grupo de ácido
carboxílico activado, tal como, por ejemplo, una lactona, un éster
activo, un anhídrido simétrico, un anhídrido mixto, un halogenuro
de un ácido carboxílico o cualquier otra forma activada de un grupo
carboxílico que sea adecuada para producir el enlace éster, tioéster
o amida deseado.
Se prefiere un proceso de la invención, en el
que la etapa c), el uno o más grupos carboxílicos activados de un
oligosacárido S son grupos carboxílicos activados seleccionados del
grupo que consiste en una lactona, un anhídrido, un anhídrido mixto
y un halogenuro de un ácido carboxílico.
Preferiblemente, el proceso de la invención es
uno en el que en la etapa c), el uno o más grupos carboxílicos
activados de un oligosacárido S son un(os) grupo(s)
lactona.
Preferiblemente, un grupo lactona de este tipo
se produce por la oxidación del grupo aldehído terminal de una
aldosa. Más preferiblemente, la oxidación se realiza con I_{2} en
presencia de NaOH, produciendo un grupo intermedio carboxílico que
se transforma en una lactona por eliminación de agua.
Con el proceso de la invención, tal como el que
se describe de un modo ilustrativo en el Ejemplo 1, es posible
conseguir rendimientos prácticamente cuantitativos.
El derivado de lactona de oligosacárido es
suficientemente activo para reaccionar con una función amino
primaria. Al contrario que las condiciones normales que se usan
para reacciones de acoplamiento similares, que requieren
habitualmente la presencia de activadores, por ejemplo,
carbodiimidas, se observó sorprendentemente que la reacción también
avanza de forma sencilla con rendimientos químicos altos sin un
activador. Esto es una ventaja sustancial porque sobran las etapas
de purificación adicionales que se necesitan para separar el
activador y sus productos secundarios.
Preferiblemente, el acoplamiento de un derivado
de oligosacárido de lactona y uno o más compuestos farmacéuticamente
activos X que comprenden una función amino se realiza en ausencia
de un activador.
Debido a la baja estabilidad en agua de tales
lactonas y debido a la baja solubilidad en agua del componente
farmacéuticamente activo, la reacción se realiza preferiblemente en
presencia de un disolvente orgánico adecuado.
Son disolventes orgánicos preferidos no próticos
polares (DMF, DMSO, N-metilpirrolidona y similares)
o alcoholes inferiores (es decir, C_{1-10}, por
ejemplo MeOH, EtOH, PrOH, i-ProH, n-butanol,
iso-butanol, terc-butanol, glicol,
glicerol). En casos específicos, también puede ser ventajoso
realizar la reacción en una fase líquida heterogénea, por ejemplo,
una dispersión o suspensión liquida.
Los grupos funcionales implicados en el
acoplamiento de X y S pueden ser un grupo nucleófilo seleccionado
de un alcohol, tiol y un grupo funcional amina y un grupo funcional
aceptor, seleccionado de un grupo funcional aldehído, ácido
carboxílico y ácido carboxílico activado, preferiblemente una
lactona. Cualquiera de los grupos funcionales puede estar presente
de forma natural en un componente X o S o se puede introducir
mediante transformación química, por ejemplo, aminación reductora
de un oligosacárido haciendo reaccionar el mismo con, por ejemplo,
una diamina (es decir, hidrazina, DAB u homólogos de los mismos)
para producir una función amino).
Otro modo de transformar y unir grupos
funcionales es mediante la introducción de un enlazador bifuncional
que comprenda al menos dos grupos funcionales que sean compatibles
como los componentes seleccionados X y S.
En un aspecto adicional, la presente invención
se refiere a un proceso para preparar compuestos de acuerdo con la
invención, que comprende las etapas de:
- a)
- acoplar un grupo o grupos enlazadores bifuncionales adecuados al compuesto X, y
- b)
- acoplar el producto o productos de la etapa a) a uno o más grupos aldehído, ácido carboxílico o carboxílico activado de un oligosacárido S, o
- a')
- acoplar un grupo o grupos enlazadores bifuncionales adecuados a uno o más grupos aldehído, ácido carboxílico o carboxílico activado de un oligosacárido S, y
- b')
- acoplar el producto o productos de la etapa a) a uno o más compuestos X.
Cuando se forma un enlace imina entre el grupo
enlazador y bifuncional y el componente X y/o S, se puede reducir
preferiblemente adicionalmente hasta una amina secundaria. Esto se
consigue preferiblemente en una reducción selectiva de etapa única,
más preferiblemente mediante un agente reductor selectivo
seleccionado del grupo que consiste en:
- \quad
- cianoborohidrato sódico, borohidrato sódico, complejo de 4-(dimetilamino)piridina-boro, complejo de N-etildiisopropil-amina-boro, complejo de N-etilmorfolina-boro, complejo de N-metil-morfolina-boro, complejo de N-fenilmorfolina-boro, complejo de lutidina-boro, complejo de trietilamina-boro, complejo de trimetilamina-boro; triacetato-borohidrato sódico, trietilo-borohidrato sódico, trimetoxiborohidrato sódico, tri-sec-butilborohidrato potásico (K-selectride), tri-sec-butilborohidrato sódico (N-selectride), tri-sec-butilborohidrato de litio (L-selectride), triamilborohidrato potásico (KS-selectride) y triamilborohidrato de litio (LS-selectride), más preferiblemente por cianoborohidrato sódico.
Se prefiere especialmente que la imina se
reduzca por NaBH_{3}CN a valores de pH de 6-7.
También se prefiere que en la etapa b) o en la
etapa a'), el uno o más grupos carboxílicos activados de un
oligosacárido S sean grupos carboxílicos activados seleccionados del
grupo que consiste en una lactona, un anhídrido, un anhídrido mixto
y un halogenuro de un ácido carboxílico.
Son moléculas enlazadoras adecuadas las que
tienen en un extremo cualquier grupo funcional reactivo que
reaccione con el componente X y en el otro extremo, cualquier grupo
funcional reactivo que sea capaz de reaccionar con un oligosacárido
S. Preferiblemente, dicho enlazador bifuncional reacciona con una
amina, alcohol, tiol, aldehído, ácido carboxílico o ácido
carboxílico activado de X y S.
Se conocen en la técnica muchos enlazadores
adecuados. Preferiblemente, los enlazadores adecuados forman un
enlace amida, imina, amina secundaria, éster, tioéster, urea,
carbonato y/o carbamato.
En una realización preferida, el enlazador
bifuncional es preferiblemente no tóxico y fisiológicamente
aceptable. Más preferiblemente, el enlazador bifuncional comprende
una cadena alifática lineal o ramificada, preferiblemente una
cadena alifática de 1 a 20, más preferiblemente de 1 a 12, mucho más
preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono.
Los enlazadores bifuncionales particularmente
preferidos se seleccionan del grupo que consiste en:
- a)
- moléculas enlazadoras que conectan un grupo -SH con un grupo amino, obtenidas preferiblemente de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
- AMAS
- (N-\alpha(maleimidoacetoxi)succinimida éster),
- BMPS
- (N-\beta(maleimidopropiloxi)succinimida éster),
- GMBS
- (N-\gamma(maleimidobutiriloxi)succinimida éster),
- EMCS
- (N-\varepsilon (maleimidocaproiloxi)succinimida éster),
- MBS
- (m-maleimidobenzoil-N-hidroxisuccinimida éster),
- SMCC
- (succinimidil-4-(N-maleimidometil)-ciclohexano-1-carboxilato),
- SMPB
- (succinimidil-4-(p-maleimidofenilo) butirato),
- SPDP
- (succinimidil-3-(2-piridilditio) propionato),
- Sulfo-GMBS
- (N-(\gamma-maleimidobutiriloxi)sulfosuccinimida éster), y
- Sulfa-EMCS
- (N-(\varepsilon-maleimidocaproiloxi)sulfosuccinimida éster);
- b)
- moléculas enlazadoras que conectan dos grupos -SH obtenidas preferiblemente de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
- BMB
- (1,4-Bis-maleimidobutano),
- BMDB
- (1,4-Bis-maleimido-2,3-dihidroxibutano),
- BMH
- (Bis-maleimidohexano),
- BMOE
- (Bis-maleimidoetano),
- DTME
- (Ditio-bis-maleimidoetano),
- HBVS
- (1,6-Hexano-bis-vinilsulfona),
- BM(PEO)_{3}
- (1,8-Bis-maleimidotrietileneglicol),
- BM(PEO)_{4}
- (1,11-Bis-maleimidotetraetilenglicol);
- c)
- moléculas enlazadoras que conectan dos grupos amino, obtenidas preferiblemente de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
- BSOCOES
- Bis-(2-(succinimidiloxicarboniloxi)-etil)sulfona,
- BS^{3}
- (Bis-(sulfosuccinimidil)suberato,
- DFDNB
- (1,5-Difluoro-2,4-dinitrobenceno),
- DMA
- (Dimetiladipimidato 2 HCl),
- DSG
- (disuccinimidil glutarato),
- DSS
- (disuccinimidil suberato), y
- EGS
- (etilenglicol bis(succinimidilsuccinato),
- d)
- moléculas enlazadoras que conectan un grupo -SH y un grupo funcional -CHO, obtenidas preferiblemente de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
- BMPH
- (N-(ácido \beta-maleimidopropiónico)hidrazida TFA),
- EMCH
- (N-(ácido \varepsilon-maleimidocaproico)hidrazida),
- KMUH
- (N-(ácido \kappa-maleimidoundecanoico)hidrazida),
- M_{2}C_{2}H
- (4-(N-maleimidometil)ciclohexano-1-carboxihidrazida HCl),
- MPBH
- (ácido 4-(4-N-maleimidofenil)butírico hidrazida HCl) y
- PDPH
- (3-(2-piridilditio)propionil hidrazida),
- e)
- moléculas enlazadoras que conectan un grupo -SH a un grupo -OH, preferiblemente un compuesto obtenido de PMPI (N-(p-maleimidofenil)isocianato);
- f)
- moléculas enlazadoras que conectan un grupo -SH a un grupo -COOH, preferiblemente obtenido de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
- BMPA
- (ácido N-\beta-maleimidopropiónico),
- EMCA
- (ácido N-\varepsilon-maleimidocaproico) y
- KMUA
- (ácido N-\kappa-maleimidoundecanoico)
- g)
- moléculas enlazadoras que transforman un grupo amino en un grupo carboxilo, preferiblemente obtenido de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: MSA (metil-N-succinimidiladipato) y sus homólogos de cadena más larga y corta de los derivados de etilenglicol correspondientes:
- h)
- moléculas enlazadoras que transforman un grupo -COOH en un grupo amino, preferiblemente obtenido de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: DAB (1,4-diaminobutano) o sus homólogos de cadena más larga y corta o los derivados de etilenglicol correspondientes.
Los productos de acoplamiento directo (por
enlace amida, éster, imina, amina secundaria, carbonato, carbamato,
urea o tioéster) o indirecto (mediante moléculas enlazadoras
bifuncionales) se pueden analizar por métodos cromatográficos
convencionales (tales como, por ejemplo, HPLC, TLC) y se pueden
caracterizar completamente usando EM, IR o RMN. Esto es una ventaja
sustancial frente a la conjugación polimérica. El producto de
reacción de los oligosacáridos está claramente definido debido a
que es una entidad única y no la suma de muchos homólogos
polidispersos como lo son en el campo de la conjugación polimérica.
Después de esto, las técnicas de purificación, aislamiento y
caracterización se convierten en más eficaces cuando trabajan con
los conjugados de oligosacáridos de la presente invención.
El componente X que es parte de los conjugados
de acuerdo con la invención media en su utilidad farmacéutica. Por
lo tanto, los conjugados de la presente invención serán
farmacéuticamente activos, también, y además, proporcionan las
ventajas con respecto al componente farmacéuticamente activo solo
que se han descrito con más detalle anteriormente.
Por tanto, en un aspecto adicional, la presente
invención se refiere al compuesto de acuerdo con la invención para
el uso como un medicamento.
Además, la presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende al menos uno de los
compuestos de acuerdo con la invención y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Se prefiere particularmente formular los
compuestos de la invención por secado por congelación. Por un lado,
el secado por congelación es una etapa de deshidratación y
purificación preferida. Por otro lado, el secado por congelación
mejorará la estabilidad de las composiciones de sacáridos.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a
una composición farmacéutica secada por congelación que comprende
al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invención y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas deshidratadas,
en particular, secadas por congelación se pueden regenerar para
estar preparadas para el uso añadiendo al menos un disolvente acuoso
fisiológicamente aceptable, tal como agua, solución salina
fisiológica o cualquier otra formulación acuosa adecuada.
A este respecto, la presente invención también
se refiere a un kit que comprende al menos uno de los compuestos de
acuerdo con la invención en una forma deshidratada, preferiblemente
en forma liofilizada, y al menos un disolvente acuoso
fisiológicamente aceptable.
En composiciones farmacéuticas, la proporción
molar de oligosacárido y sustancia farmacéuticamente activa está
preferiblemente en el intervalo de 20:1 a 1:1, preferiblemente de
5:1 a 1:1.
En general, los compuestos de la presente
invención muestran elevada solubilidad y estabilidad en soluciones
acuosas y también en medios fisiológicos in vitro.
Dependiendo de la necesidad terapéutica, los compuestos de la
presente invención se pueden diseñar para ser escindidos muy
rápidamente en plasma y soluciones de esterasa, algunas de ellas
incluso cuantitativamente dentro del intervalo de unos pocos minutos
(por ejemplo, en el caso de enlaces éster) o actuar como formas de
liberación lenta del fármaco (por ejemplo, cuando se unen como
amida), proporcionando de este modo profármacos excelentes (es
decir, fármacos conjugados que muestran su efecto farmacéutico
solamente después de ser liberados en la forma libre). Los
compuestos de la presente invención también son eficaces in
vivo. Algunos que actúan como profármacos se hidrolizan
rápidamente en la corriente sanguínea. Otros se hidrolizarán muy
lentamente, proporcionando de este modo formas de liberación lenta
del compuesto farmacéuticamente activo. Alternativamente, incluso
otros conservarán su actividad farmacéutica mientras que están
conjugados.
Al realizar el tratamiento de un mamífero que
necesita la acción farmacéutica, los compuestos descritos mediante
la presente invención para dicho propósito se pueden administrar en
cualquier forma o modo que haga que el compuesto terapéutico esté
biodisponible en una cantidad eficaz, incluyendo vías orales o
parenterales. Por ejemplo, los productos de la presente invención
se pueden administrar por vía enteral (oral, sublingual, bucal y
rectal), parenteral (intradérmica, subcutánea, intramuscular,
intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, intraarticular,
intratecal y epidural), tópica (cremas, pomadas, lociones, parches
transdérmicos, gotas oculares, inhaladores, cremas, anillos y
esponjas vaginales, implantes), intranasal, bucal, rectal y
similares.
Se prefiere la administración parenteral de los
compuestos de la presente invención.
El especialista en la técnica para preparar
formulaciones puede seleccionar de forma sencilla la forma y el
modo de administración apropiados dependiendo de las características
particulares del producto seleccionado, la enfermedad o la afección
que se tiene que tratar, el estadio de la enfermedad o afección y
otras circunstancias pertinentes. (Remington's Pharmaceutical
Sciences, Mack Publishing Co. (1990)). Los productos de la presente
invención se pueden administrar solos o en la forma de una
preparación farmacéutica en combinación con vehículos o excipientes
farmacéuticamente aceptables, cuya proporción y naturaleza se
determinan por la solubilidad y propiedades químicas del producto
seleccionado, la vía de administración seleccionada y la práctica
farmacéutica convencional. Son ejemplos no limitantes de vehículos
o excipientes aceptables, por ejemplo, aglutinantes,
recubrimientos, cargas, auxiliares de compresión y encapsulación,
disgregantes, pomadas y lociones, lubricantes, materiales para
comprimidos masticables, parenterales, plastificantes, lubricantes
en polvo, cápsulas de gelatina blanda, esferas para recubrimiento,
agentes de esferonización, agentes suspensores y gelificantes,
edulcorantes, agentes de granulación en húmedo. Para aplicación
oral, las preparaciones adecuadas están en forma de comprimidos,
píldoras, cápsulas, polvos, grageas, sobrecitos, obleas,
suspensiones, emulsiones, soluciones, gotas, zumos, jarabes,
mientras que para aplicación parenteral, tópica e inhalada las
formas adecuadas son soluciones, suspensiones, preparaciones secas
que se pueden reconstituir de forma sencilla así como
pulverizadores. Los compuestos de acuerdo con la invención en una
sustancia de liberación sostenida, en forma disuelta o en un parche,
opcionalmente con adición de agentes que promueven la penetración
en la piel, son preparaciones de aplicación percutánea adecuadas.
Los productos de la presente invención, mientras que son eficaces
por sí mismos, se pueden formular y administrar en forma de sus
sales farmacéuticamente aceptables, tales como sales de adición de
ácido o sales de adición de base, para propósitos de estabilidad,
modulación de hidrofobia, solubilidad aumentada y similares.
La cantidad de agente activo que se tiene que
administrar al paciente depende del peso molecular y la toxicidad
del fármaco, el peso del paciente, del tipo de aplicación, los
síntomas y la gravedad de la enfermedad. Normalmente se administran
de 0,1 mg/kg a 25 mg/kg de al menos una sustancia de la presente
invención, pero cuando se aplica localmente, por ejemplo, por
administración intracoronaria, son también posibles dosis totales
mucho menores.
La Figura 1 muestra los resultados del ensayo de
inhibición con anfotericina B modificada de acuerdo con el Ejemplo
9. Las condiciones de ensayo son de acuerdo con la DIN 58940.
Mlt-AmpB = anfotericina B conjugada con ácido
maltotriónico. Los pocillos claros indican que no hay crecimiento
del organismo de ensayo Candida albicans (es decir, efecto
positivo de AmpB). Los pocillos turbios indican crecimiento del
organismo de ensayo (es decir, sin efecto de AmpB). CIM =
concentración inhibidora mínima.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente
el mejor modo considerado por los inventores para realizar su
invención. Los ejemplos se refieren a realizaciones preferidas y no
tienen que considerarse como limitantes del alcance de la
invención.
En un matraz de fondo redondo se disuelve un
gramo de maltotriosa (-2 mmol) en agua destilada (1,0 ml). Después
de esto se añadieron 2,0 ml de una solución de I_{2} 0,1 N y la
solución paso a ser marrón. Después se conectó una pipeta de 2 ml
que contenía 2,0 ml de NaOH 1 N al matraz usando un conector de dos
vías y la solución de NaOH se añadió por goteo, una vez cada cuatro
minutos (teniendo cada gota el volumen de -20 \mul). Después de
añadir prácticamente 0,2 ml de la solución NaOH, la solución comenzó
a aclararse de nuevo, después se tenía que añadir la segunda parte
de 2 ml de la solución de I_{2} 0,1 N. Al final de este proceso se
usaron 50 ml de una solución de I_{2} 0,1 N y 7,5 ml de solución
de NaOH 1 N. Después se detuvo la reacción, se acidificó con
solución de HCl 2,0 N y se extrajo varias veces con éter de etilo
para retirar cualquier I_{2} restante. Al final, la solución se
pasó directamente a través del intercambiador de cationes
IR-120 H^{+} y después se incubó durante una
noche en presencia de carbonato de plata para eliminar cualquier
exceso de yodo/yoduro. Después de esto, el filtrado se pasó una vez
más a través del mismo intercambiador de cationes antes de ser
liofilizado. Se observó que el rendimiento final era del 85% y del
95%.
Se disolvieron 46,61 mg de lactona de ácido
maltotriónico y 21,31 mg de Anfotericina B (proporción -4:1) en 1,0
ml de DMSO anhidra en atmósfera inerte (argón). La temperatura se
aumentó hasta 70ºC y se dejó continuar la reacción protegida de la
luz en condiciones de agitación moderada durante 24 h. Después de
esto, la reacción se detuvo por la adición de 20 ml de acetona fría
que precipita el producto de acoplamiento. Después, el precipitado
se lavó una vez más con acetona fría, después con metanol y
finalmente de nuevo con acetona, antes de disolverse en agua y
liofilizarse. El producto acoplado tiene un contenido de fármaco
(estimado por absorción de UV a 410 nm) de 120 \mug por mg.
Se han realizado reacciones análogas también con
Mepartricina y con Nistatina.
En un matraz de fondo redondo de dos cuellos se
disolvieron 64 mg de Neomicina y 52 mg de lactona de ácido
maltotriónico en 2,0 ml de DMSO. Después de aumentar la temperatura
hasta 70ºC, la reacción avanzó durante 24 h en atmósfera inerte
(argón). Finalmente la reacción se detuvo el producto de
acoplamiento se precipitó añadiendo acetona fría. El precipitado se
lavó una vez más con metanol y finalmente de nuevo con acetona.
Después de la disolución en agua, el producto se liofilizó para
obtener 108 mg de producto de acoplamiento (rendimiento del
93%).
En un matraz de fondo redondo de dos cuellos se
disolvieron 0,7 mg de Daunorrubicina en 1 ml de DMSO junto con
62,41 mg de lactona de ácido maltotriónico y 0,152 mg de DMAP. La
reacción avanzó a 70ºC durante 24 h en atmósfera de argón y
agitación moderada. La reacción se detuvo añadiendo acetona fría que
precipita el conjugado. Después de la centrifugación, el sedimento
sólido se resuspende en acetona varias veces hasta que el filtrado
no mostró ninguna coloración roja más. El sedimento se disuelve
finalmente en agua y se liofiliza. La pureza del producto de
acoplamiento se comprobó por RP-HPLC y el contenido
de fármaco se determinó por fotometría de UV. El producto de
acoplamiento contiene 0,4 \mug de Daunorrubicina por mg. El
rendimiento fue del 78%.
En un frasco de fondo redondo de 50 ml se ha
agitado de 1 ml de propofol con 2,5 ml de TEA a temperatura
ambiente. Cuando la mezcla tenía un aspecto homogéneo se añadieron
5,5 mmol de anhídrido succínico. Se dejó que la reacción avanzará
en condiciones de agitación moderada durante 22 h. El progreso de la
reacción se siguió por control por TLC o simplemente observando la
desaparición de anhídrido succínico cuya solubilidad en la mezcla es
baja, de tal forma que la mayor parte del mismo permanece en el
vaso de reacción en forma de un sólido blanco. Después de 22 horas,
la reacción se detuvo, la solución tenía un aspecto marrón. Después
de la eliminación de la mayor parte del TEA al vacío se añadieron
10 ml de HCl 0,2 N a la solución que se agitó vigorosamente y se
mantuvo en un baño de hielo durante 30 minutos. Después de esto, el
precipitado agitado se retiró de la reacción por filtración a
través de un filtro de embudo apropiado. El precipitado se disolvió
una vez más en EtOH y se precipitó una segunda vez añadiendo agua
fría, se filtró y se mantuvo a -20ºC.
Se disolvieron tres gramos de ácido lactobiónico
en 5 ml de DMSO caliente (\sim 70ºC). Después de la disolución
completa se añadieron 7,5 mmol de sal de monocloruro de hidrazina al
vaso de reacción. La solución se agitó a 45ºC durante 20 h. El
progreso de la formación de hidrazida se controló usando TLC
acoplada a un ensayo de ninhidrina para mostrar la presencia de
grupos amino libres. La amina protonada tenía un aspecto amarillo
en el ensayo de ninhidrina. Cuando parecía que la reacción se había
completado, se detuvo añadiendo un exceso de agua y después se
insertó solución de NaOH 0,1 N gota a gota hasta que se alcanzó un
pH de \sim 10 para neutralizar el HCl. La mezcla se congeló y
liofilizó. El producto seco se disolvió después en agua y se
liofilizó una vez más para eliminar las últimas trazas de DMSO.
Se disolvieron tres gramos de lactona de ácido
lactobiónico en 5,0 ml de DMSO caliente (\sim 70ºC). Una vez
disuelto, se añadió 1,0 gramos de mono
BOC-hidrazina al vaso de reacción. La reacción
avanzó durante 16 h en atmósfera inerte (argón) y se controló por
TLC (eluato CH_{3}Cl). Cuando la mancha del
BOC-hidrazina desapareció se detuvo la reacción, se
enfrió hasta 4-5ºC y se extrajo con
agua-cloroformo varias veces. La fase acuosa se
desgasificó finalmente y se liofilizó. El producto disuelto en MeOH
se ha desprotegido de la función de BOC burbujeando gas de HCl en
la solución durante 30'. La desprotección también se controló por
TLC. En este momento, el disolvente se había evaporado
completamente, se lavó tres veces el sólido con éter de etilo para
retirar completamente el HCl remanente y finalmente se disolvió en
agua y se liofilizó. La sal de clorhidrato se caracterizó por
IEN-EM.
Se disolvieron tres gramos de lactona de ácido
lactobiónico en 3,0 ml de DMSO caliente (\sim70ºC). En un vaso
separado se disolvió un exceso molar de 30 veces de diamino butano
en 2,0 ml de DMSO y después se añadió a la primera solución. La
reacción se dejó en argón durante una noche con agitación moderada.
El control de la reacción se realizó mediante TLC. Después de
detener la reacción añadiendo 30 ml de solución de NaOH 0,01 N,
esta solución se extrajo con una mezcla de cloroformo/acetato de
etilo 4:1 varias veces. La fase orgánica lavada dos veces con agua
se eliminó mientras que la fase acuosa, después de la
desgasificación, se liofilizó. El producto mostró el máximo molar
calculado en IEN-EM.
Uno ml de mono-propofol éster de
ácido succínico y un mmol de amino derivado de ácido lactobiónico
(de la reacción b, c o d) se disolvieron en 3 ml de DMF y se
agitaron a temperatura ambiente. La temperatura se disminuyó hasta
0ºC y se añadió una cantidad molar de 1:1 de DCC a la solución
enfriada. Se dejó continuar la reacción una hora en estas
condiciones antes de aumentar gradualmente la temperatura hasta
25ºC. La reacción se controló mediante TLC acoplada a un ensayo de
ninhidrina. La desaparición de las funciones amino libres indicó el
final de la reacción (normalmente después de 2 h). Después, la
reacción se detuvo añadiendo HCl diluido. El precipitado se lavó
tres veces con agua fría y después se eliminó. Las fracciones
acuosas se congelaron y liofilizaron. La pureza del producto se
comprobó mediante TLC, se confirmó por RP-HPLC
(C_{18}) y su caracterización se realizó por
IEN-EM.
En un matraz de fondo redondo de dos cuellos se
disolvieron 1,8 mmol de mono-propofol éster de ácido
succínico en 2,0 ml de MeOH. Después, la solución se enfría en un
baño de hielo. Después se añade un exceso molar de 5 veces de CDI a
la solución y se deja avanzar en las mismas condiciones durante 15
min. Con la ayuda de un embudo de goteo se añadió lentamente una
solución equimolar de glucosamina en 2 ml de MeOH durante 10 min.
Después de esto, se dejó que la reacción avanzará durante una hora
más en hielo y después durante una noche a temperatura ambiente. La
reacción se controla mediante TLC. La reacción se detiene finalmente
añadiendo 10 ml de solución de HCl 0,1 En fría, se filtra y se pasa
a través de una columna de intercambio de cationes llena de
IR-120 H^{+}. El eluato finalmente se liofiliza y
se comprueba la pureza mediante RP-HPLC. El producto
se caracterizó mediante IEN-EM en
RMN.
RMN.
En 2,0 ml de una mezcla 3:1 de DMSO: MeOH se
disolvieron 200 mg de Propofol, un exceso molar de tres veces de
ácido maltotriónico y una cantidad catalítica de TEA. La solución se
dejó con agitación a temperatura ambiente durante 10 min. En un
vaso separado se disolvieron 350 mg de DCC en 1 ml de la misma
solución y se añadieron gota a gota a la anterior mezcla durante un
periodo de tiempo de 3 min. La reacción se calentó hasta 60ºC y se
dejó avanzar en estas condiciones durante 20 h. Finalmente se detuvo
y después se filtró. El producto de acoplamiento se recuperó
mediante precipitación en acetona (50 ml) y se lavó varias veces con
EtOH (100 ml), acetato de etilo (100 ml) y finalmente acetona (100
ml). La reacción se ha controlado mediante TLC y la pureza del
producto se ha confirmado también por RP-HPLC en una
columna de C-18.
En un matraz de fondo redondo de 50 ml de dos
cuellos se disolvieron 10 mmol de ácido glucurónico en 2,0 ml de
DMF. Se añadió una cantidad equimolar de TEA y la solución se enfrió
en un baño de hielo. Después se añadieron 12 mmol de clorocarbonato
de isobutilo y la reacción se mantuvo fría durante 30 min. En un
vaso separado se mezclaron 10 mmol de propofol con 0,5 ml de TEA y
después se añadieron gota a gota a la primera solución con la ayuda
de un embudo de goteo. La reacción avanzó durante 1 día a 4ºC y
durante una noche a temperatura ambiente. Se controló mediante TLC.
Después de detener el avance, la solución se evaporó dando un
producto oleoso marrón que se disolvió en agua y se extrajo varias
veces con cloroformo. La fase orgánica, lavada dos veces con agua,
se puede eliminar. La fase acuosa, después de la desgasificación, se
pasó a través de un intercambiador de iones mixto antes de ser
liofilizada. La pureza se comprobó mediante RP-HPLC
y el producto se caracterizó mediante IEN-EM y
RMN.
Se suspendieron cinco gramos de ácido glucónico
en 15 ml de MeOH caliente. Después de la disolución completa se
añadieron 4 gramos de monoBOC-hidrazina al vaso de
reacción. La solución se sometió a reflujo durante 36 h. Después de
la adición de monoBOC-hidrazina, la suspensión
desapareció. Al final, la reacción mostró un precipitado blanco que
contenía la mayoría del producto. El disolvente se retiró al vacío y
el producto sólido se extrajo en una mezcla de solución de NaOH 0,1
N/cloroformo. La fase orgánica se retiró mientras que la fase
acuosa se pasó a través de una resina de intercambio aniónico y se
liofilizó. Finalmente, el producto se disolvió en MeOH frío y se
desprotegió de la función BOC burbujeando gas de HCl en la solución
durante 30'. La pureza del producto protegido y del desprotegido se
comprobó mediante TLC, HPLC y la identidad se confirmó mediante
IEN-EM.
1 mmol del mono-propofol éster
de ácido succínico (de la reacción a) del ejemplo 5) y 1 mmol del
amino derivado del ácido glucónico (de la reacción b)) se
disolvieron en 3 ml de DMF y se agitaron a temperatura ambiente.
Después se añadió un exceso molar 1,5 de CDI
(1,1'-carbonildiimidazol) al vaso de reacción junto
con 150 \mul de TEA. Se dejó avanzar la reacción durante una
noche en estas condiciones. La reacción se controló mediante TLC
acoplada a un ensayo de ninidrina. La desaparición de las funciones
amino libres indicó el final de la reacción. Después se detuvo la
reacción y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo, todavía
oleoso, se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice usando una mezcla de CHCl_{3}/MeOH como eluyente. La
pureza del producto final se comprobó mediante TLC, se confirmó
mediante RP-HPLC (C_{18}) y su caracterización se
realizó por IEN-EM.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 5 g de glucosa y 3,5 mg de
monoBOC-hidrazida en 60 ml de una mezcla 5:1 de
MeOH-agua en un matraz de fondo redondo de 250 ml.
La solución se calentó brevemente hasta 60ºC (5-10
minutos, opcional) y se dejó después alcanzar lentamente la
temperatura ambiente. Después de esto se añadieron 2,6 g de
NaBH_{3}CN y el pH se corrigió hasta 6-7
añadiendo unas pocas gotas de una solución de HCl 2 N. La reacción
se dejó avanzar durante 12 días mientras que se comprobaba y
corregía el pH hasta 6-7 mediante una solución de
HCl 2 N diariamente. Se consideró que la reacción había terminado
cuando no se observó desplazamiento en el valor de pH. Al final, el
MeOH se evaporó al vacío y la solución de agua se extrajo varias
veces con CHCl_{3}. Después se desgasificó la fase acuosa, se
incubó en presencia del intercambiador aniónico y se liofilizó.
Finalmente, el producto sólido se disolvió en una mezcla 8:2 de
CHCl_{3}/MeOH y se extrajo sobre gel de sílice. Los disolventes
orgánicos se evaporaron, el producto se disolvió en agua y se volvió
a liofilizar. Se obtuvieron 6,56 g de producto purificado,
correspondiente a un rendimiento del 79%. El producto se caracterizó
mediante IEN-EM. Parte de este producto se
desprotegió de la función BOC y otra parte se utilizó como tal,
posponiendo la desprotección hasta después de la etapa de
acoplamiento final. En ambos casos, la desprotección se realizó
disolviendo el producto en MeOH frío y burbujeando HCl en esta
solución durante
30'.
30'.
Tres mmol del mono-propofol
éster de ácido succínico (de la reacción a) del ejemplo 5) y 3 mmol
del
1-desoxi-1-hidrazinoglucitol
(de la reacción b) se disolvieron en 10 ml de DMF y se agitaron a
temperatura ambiente. Después se añadió un exceso molar 1,5 de CDI
al vaso de reacción junto con 150 \mul de TEA. Se dejó avanzar la
reacción durante una noche en estas condiciones. La reacción se
controló mediante TLC acoplada a un ensayo de ninidrina. La
desaparición de las funciones amino libres indicó el final de la
reacción. Después se detuvo la reacción y el disolvente se evaporó
al vacío. El residuo, todavía oleoso, se purificó por cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla de
CHCl_{3}/MeOH como eluyente. La pureza del producto final se
comprobó mediante TLC, se confirmó mediante RP-HPLC
(C_{18}) y su caracterización se realizó por
IEN-EM.
Además, la misma reacción se realizó con el
1-desoxi-1-hidrazinoglucitol
protegido con BOC.
\vskip1.000000\baselineskip
Para mostrar la eficacia de Anfotericina B
después del acoplamiento covalente a ácido maltotriónico, el
conjugado se comprobó por su potencial de inhibición de crecimiento
del patógeno Candida albicans de acuerdo con un
procedimiento normalizado (DIN 58940).
Método de dilución de Bouillon realizado en
placas de microtitulación de 96 pocillos de acuerdo con la E DIN
58940 Medical microbiology - Susceptibility testing of pathogens to
antimicrobial agents, Part 84: Microdilution - Special requirements
for testing of fungi against antifungical agents. Los resultados se
dan como CIM (concentración inhibidora mínima). La CIM es la
concentración mínima en la que no se puede detectar crecimiento
fúngico en la muestra ensayada.
Cepa: Candida albicans DSM 11943
Inóculo: C. albicans 5 * 10^{4} KBE/ml
en Medio de Alta Resolución (Oxoid)
Temperatura de Incubación: 30ºC
Volumen de Muestra: 100 \mul
Volumen de Ensayo: 200 \mul (100 \mul de
muestra + 100 \mul inóculo)
Sustancia ensayada:
Mlt-AmpB, contenido de fármaco:
2,05 \mug por mg.
Anfotericina B de Alpharma, Dinamarca, Lote
1970005.
Después de disolver el producto acoplado secado
por congelación en PBS (solución salina tamponada con fosfato), la
solución se filtró a través de un filtro no pirogénico estéril
(Whatman, filtro de jeringa 13 mm, polisulfona, 0,2 \mum) y
posteriormente se realizó un ensayo de CIM. El valor deseado de CIM
de acuerdo con la DIN 58940 debe estar entre 0,125 y 1,0
\mug/ml.
El resultado (véase la Figura 1) muestra que la
anfotericina B acoplada ha perdido parcialmente la actividad
original, sin embargo, todavía permanece en el intervalo de
actividad aceptado. Se debe entender que el conjugado es
completamente soluble, aunque no se puede observar diferencia entre
el material filtrado estéril y el no filtrado.
Por lo tanto, la pérdida de potencia se puede
compensar de forma sencilla con el gran aumento de solubilidad. De
hecho, el conjugado presenta una solubilidad en agua superior a 800
mg por ml, que da como resultado una cantidad de fármaco en
solución de prácticamente 100 mg en 1 ml mientras que la solubilidad
en agua de la Anfotericina como tal está alrededor de 0,1 mg por ml
y solamente usando solución con valores de pH extremos. En
comparación, Mlt-AmpB tiene una solubilidad en agua
mejorada 1000 veces.
Claims (26)
1. Un compuesto que tiene la fórmula
(X-Y_{m})_{n}-S,
en la
que
X es un compuesto farmacéuticamente activo,
Y es un enlazador bifuncional,
S es un mono-, di- o trisacárido,
n es igual o inferior al número de unidades de
sacárido en S y
m es, independientemente de n, 0 ó 1
en la que al menos una unidad de sacárido de S
se obtiene de un monosacárido aldosa que comprende un grupo
aldehído libre y
en la que m = 0, X y S se unen entre sí por un
enlace amida, éster o tioéster o
en la que m = 1, X y S se unen mediante un
enlazador farmacéuticamente aceptable Y, estando dicho enlazador Y
unido a S mediante un enlace amida, éster o tioéster y estando unido
el enlazador Y preferiblemente a X por un enlace amida, imina,
amina secundaria o terciaria, éter, éster, carbonato, carbamato,
urea o tioéster y en la que el enlace X-Y puede ser
diferente del enlace Y-S.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que S es lineal y la unidad o unidades de sacáridos dentro de S se
unen por enlaces \alpha(1-4).
3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en
el que la viscosidad de dicho compuesto es 1-100
mPasc, preferiblemente 1-10 mPasc, más
preferiblemente 1-7 mPasc.
4. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que la proporción molar de X a S está
en el intervalo de 20:1 a 1:1, preferiblemente en el intervalo de
15:1 a 1:1, más preferiblemente en el intervalo de 5:1 a 1:1, mucho
más preferiblemente aproximadamente 1:1.
5. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que S comprende una o más de las
unidades de oligosacáridos que son idénticas o diferentes y se
seleccionan cada una del grupo que consiste en:
- h)
- monosacáridos, preferiblemente: ribosa, arabinosa, xilosa, lixosa, alosa, altrosa, glucosa, manosa, gulosa, idosa, galactosa, talosa, fucosa;
- i)
- disacáridos, preferiblemente lactosa, maltosa, isomaltosa, celobiosa, gentiobiosa, melibiosa, primeverosa, rutinosa;
- j)
- homólogos de disacáridos, preferiblemente maltotriosa, isomaltotriosa, lactotriosa;
- k)
- ácidos urónicos, preferiblemente ácido glucurónico, ácido galacturónico;
- l)
- oligosacáridos ramificados, preferiblemente panosa, isopanosa,
- m)
- amino monosacáridos, preferiblemente galactosamina, glucosamina, manosamina, fucosamina, quinovosamina, ácido neuramínico, ácido murámico; lactosadiamina, acosamina, bacilosamina, daunosamina, desosamina, forosamina, garosamina, kanosamina, kansosamina, micaminosa, micosamina, perosamina, neumosamina, purpurosamina, rodosamina;
- n)
- sacáridos modificados, preferiblemente abequosa, amicetosa, arcanosa, ascarilosa, boivinosa, chacotriosa, chalcosa, cladinosa, colitosa, cimarosa, 2-desoxirribosa, 2-desoxiglucosa, diginosa, digitalosa, digitoxosa, evalosa, evernitrosa, hamamelosa, maninotriosa, melibiosa, micarosa, micinosa, nigerosa, noviosa, oleandrosa, paratosa, rodinosa, rutinosa, sarmentosa, sedoheptulosa, solatriosa, soforosa, estreptosa, turanosa, tivelosa.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el
que S comprende una o más de las unidades de sacáridos que se
seleccionan del grupo que consiste en glucosa, galactosa,
glucosamina, galactosamina, ácido glucurónico, ácido glucónico,
ácido galacturónico, lactosa, maltosa, maltotriosa, isomaltosa,
isomaltotriosa y ácido neuramínico.
7. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que el compuesto farmacéuticamente
activo X se selecciona del grupo que consiste en:
- \quad
- fármacos antibióticos, antidiabéticos, antidiuréticos, anticolinérgicos, antiarrítmicos, antieméticos, antiepilépticos, antihistamínicos, antimicóticos, antisimpatotónicos, antitrombóticos, androgénicos, antiandrogénicos, estrogénicos, antiestrogénicos, antiosteoporóticos, anticancerosos, immunosupresores, vasodilatadores, antipiréticos, analgésicos, antiinflamatorios, hipotensores, antitusivos, antidepresivos, \beta-bloqueantes y vitaminas.
8. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que el compuesto farmacéuticamente
activo X se selecciona del grupo que consiste en:
- a)
- fármacos que comprende un grupo amino primario, seleccionado preferiblemente del grupo que consiste en:
- \quad
- Albuterol, Alendronato, Amikacina, Ampicilina, Amoxicilina, Anfotericina B, Atenolol, Azatioprina, Cefaclor, Cefadroxilo, Cefotaxima, Ceftazidima, Ceftriaxon, Cilastatina, Cimetidina, Ciprofloxacina, Clonidina, Colistina, Cosintropina, Cicloserina, Daunorrubicina, Doxorrubicina, Desmopresina, Dihidroergotamina, Dobutamina, Dopamina, Efedrina, Epinefrina, ácido \varepsilon-Aminocapróico, Ergometrina, Esmolol, Famotidina, Flecainida, ácido Fólico, Flucitosina, Furosemida, Ganciclovir, Gentamicina, Glucagon, Hidrazalina, Imipenem, Isoproterenol, Ketamina, Liotironina, Merpatricina, Metaraminol, Metildopa, Metoclopramida, Metoprolol, Mexiletina, Mitomicina, Neomicina, Netilmicina, Nimodipina, Nistatina, Octreótido, Oxitocina, Pamidronato, Pentamidina, Fentolamina, Fenilefrina, Procainamida, Procaína, Propranolol, Ritodrin, Sotalol, Teicoplanina, Terbutalina, Tiamina, Tiludronato, Tolazolina, Trimetoprim, Trometamina, Vancomicina, Vasopresina y Vinblastina;
- b)
- fármacos que comprenden un grupo de ácido carboxílico, seleccionado preferiblemente del grupo que consiste en:
- \quad
- Acetilcisteína, Azlocilina, Aztreonam, Bencilpenicilina, Camptotecina, Cefamandol, Cefazolina, Cefepim, Cefotaxima, Cefotetan, Cefoxitina, Ceftazidima, Ceftriaxon, Cefalotina, Cilastatina, Ciprofloxacina, ácido Clavulánico, Dicloxacilina, ácido \varepsilon-Aminocaprónico, Floxacilina, ácido Fólico, Furosemida, ácido Fusidínico, Imipemem, Indometacina, Ketorolac, Liotironina, Melfalano, Metildopa, Piperacilina, Prostaciclina, Prostaglandina, Teicoplanina, Ticarcilina y Vancomicina.
- c)
- fármacos que comprenden un grupo -OH acrílico, seleccionado preferiblemente del grupo que consiste en:
- \quad
- Albuterol, Alopurinol, Apomorfina, Ceftriaxon, Dobutamina, Dopamina, Doxiciclina, Edrofonio, Isoproterenol, Liotironina, Metaraminol, Metildopa, Minociclina, Pentazocina, Fenilefrina, Fentolamina, Propofol, Rifamicina, Ritodrina, Teicoplanina, Terbutalina, Tetraciclina y Vancomicina.
- d)
- fármacos que comprenden un grupo -OH alifático, seleccionado preferiblemente del grupo que consiste en Ciclosporina, Taxol y Paclitaxel.
9. El compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que el enlazador bifuncional es un
enlazador seleccionado del grupo que consiste en:
- i)
- moléculas enlazadoras que conectan un grupo -SH con un grupo amino, obtenidas preferiblemente de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
- AMAS
- (N-\alpha(maleimidoacetoxi)succinimida éster),
- BMPS
- (N-\beta(maleimidopropiloxi)succinimida éster),
- GMBS
- (N-\gamma(maleimidobutiriloxi)succinimida éster),
- EMCS
- (N-\varepsilon (maleimidocaproiloxi)succinimida éster),
- MBS
- (m-maleimidobenzoil-N-hidroxisuccinimida éster),
- SMCC
- (succinimidil-4-(N-maleimidometil)-ciclohexano-1-carboxilato),
- SMPB
- (succinimidil-4-(p-maleimidofenilo) butirato),
- SPDP
- (succinimidil-3-(2-piridilditio) propionato),
- Sulfo-GMBS
- (N-(\gamma-maleimidobutiriloxi)sulfosuccinimida éster), y
- Sulfa-EMCS
- (N-(\varepsilon-maleimidocaproiloxi)sulfosuccinimida éster);
- j)
- moléculas enlazadoras que conectan dos grupos -SH obtenidas preferiblemente de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
- BMB
- (1,4-Bis-maleimidobutano),
- BMDB
- (1,4-Bis-maleimido-2,3-dihidroxibutano),
- BMH
- (Bis-maleimidohexano),
- BMOE
- (Bis-maleimidoetano),
- DTME
- (Ditio-bis-maleimidoetano),
- HBVS
- (1,6-Hexano-bis-vinilsulfona),
- BM(PEO)_{3}
- (1,8-Bis-maleimidotrietileneglicol),
- BM(PEO)_{4}
- (1,11-Bis-maleimidotetraetilenglicol);
- k)
- moléculas enlazadoras que conectan dos grupos amino, obtenidas preferiblemente de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
- BSOCOES
- Bis-(2-(succinimidiloxicarboniloxi)-etil)sulfona,
- BS^{3}
- (Bis-(sulfosuccinimidil)suberato,
- DFDNB
- (1,5-Difluoro-2,4-dinitrobenceno),
- DMA
- (Dimetiladipimidato 2 HCl),
- DSG
- (disuccinimidil glutarato),
- DSS
- (disuccinimidil suberato), y
- EGS
- (etilenglicol bis(succinimidilsuccinato),
- l)
- moléculas enlazadoras que conectan un grupo -SH y un grupo funcional -CHO, obtenidas preferiblemente de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
- BMPH
- (N-(ácido \beta-maleimidopropiónico)hidrazida TFA),
- EMCH
- (N-(ácido \varepsilon-maleimidocaproico)hidrazida),
- KMUH
- (N-(ácido \kappa-maleimidoundecanoico)hidrazida),
- M_{2}C_{2}H
- (4-(N-maleimidometil)ciclohexano-1-carboxihidrazida HCl),
- MPBH
- (ácido 4-(4-N-maleimidofenil)butírico hidrazida HCl) y
- PDPH
- (3-(2-piridilditio)propionil hidrazida),
- m)
- moléculas enlazadoras que conectan un grupo -SH a un grupo -OH, preferiblemente un compuesto obtenido de PMPI (N-(p-maleimidofenil)isocianato);
- n)
- moléculas enlazadoras que conectan un grupo -SH a un grupo -COOH, preferiblemente obtenido de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
- BMPA
- (ácido N-\beta-maleimidopropiónico),
- EMCA
- (ácido N-\varepsilon-maleimidocaproico) y
- KMUA
- (ácido N-\kappa-maleimidoundecanoico)
- o)
- moléculas enlazadoras que transforman un grupo amino en un grupo carboxilo, preferiblemente obtenido de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: MSA (metil-N-succinimidiladipato) y sus homólogos de cadena más larga y corta de los derivados de etilenglicol correspondientes:
- p)
- moléculas enlazadoras que transforman un grupo -COOH en un grupo amino, preferiblemente obtenido de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: DAB (1,4-diaminobutano) o sus homólogos de cadena más larga y corta o los derivados de etilenglicol correspondientes.
10. Un proceso para preparar compuestos de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que
comprende las etapas de:
- b)
- acoplar uno o más compuestos farmacéuticamente activos X, que comprenden un grupo amino, alcohol y/o tiol con uno o más grupos carboxílicos de S, o
- c)
- acoplar uno o más compuestos farmacéuticamente activos, que comprenden un grupo amino, alcohol y/o tiol con uno o más grupos carboxílicos activados de S.
11. El proceso de la reivindicación 10, que
comprende adicionalmente una etapa b') o c') antes de la etapa b) o
c), respectivamente, en el que uno o más grupos aldehídos terminales
de un precursor de S se oxidan selectivamente para producir el S
que se tiene que usar en la etapa b) o c).
12. El proceso de la reivindicación 11, en el
que el uno o más grupos aldehído terminales de S se oxidan
selectivamente hasta grupos carboxílicos o grupos carboxílicos
activados usando
- (i)
- halógeno, preferiblemente I_{2}, Br_{2}, en solución alcalina, o
- (ii)
- iones metálicos, preferiblemente Cu^{++} o Ag^{+}, en solución alcalina o
- (iii)
- oxidación electroquímica.
13. El proceso de la reivindicación 10, en el
que la etapa c), el uno o más grupos carboxílicos activados de S
son grupos carboxílicos activados seleccionados del grupo que
consiste en una lactona, un anhídrido, un anhídrido mixto y un
halogenuro de un ácido carboxílico.
14. El proceso de la reivindicación 10, en el
que en la etapa c), el uno o más grupos carboxílicos activados de S
son un grupo funcional lactona.
15. El proceso de la reivindicación 13 ó 14, en
el que el acoplamiento del derivado de oligosacárido de lactona y
uno o más compuestos farmacéuticamente activos X que comprenden una
función amino se realiza en la ausencia de un activador.
16. El proceso de la reivindicación 14 ó 15, en
el que la lactona se acopla en disolventes no próticos,
preferiblemente DMF, DMSO, N-metilpirrolidona o
alcoholes, preferiblemente MeOH, EtOH, PrOH, i-ProH,
n-butanol, iso-butanol,
terc-butanol, glicol, glicerol.
17. Un proceso para preparar compuestos de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que
comprende las etapas de:
- a)
- acoplar un enlazador bifuncional adecuado Y al compuesto X, y
- b)
- acoplar el producto de la etapa a) a uno o más grupos ácido carboxílico o carboxílico activado de S, o
- a')
- acoplar un enlazadores o enlazadores bifuncionales Y adecuados a uno o más grupos ácido carboxílico o carboxílico activado de S y
- b')
- acoplar el producto o productos de la etapa a) a uno o más compuestos X.
18. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
17, en el que un enlace imina que se forma entre el enlazador
bifuncional Y y el componente X se reduce adicionalmente hasta una
amina secundaria.
19. El proceso de la reivindicación 18, en el
que la imina se reduce por NaBH_{3}CN a valores de pH de
6-7.
20. El proceso de la reivindicación 17, en el
que en la etapa b) o la etapa a'), el uno o más grupos carboxílicos
activados de S son grupos carboxílicos activados seleccionados del
grupo que consiste en una lactona, un anhídrido, un anhídrido mixto
y un halogenuro de un ácido carboxílico.
21. El proceso de una cualquiera de las
reivindicaciones 17 a 20, en el que el enlazador bifuncional
comprende una cadena alifática lineal o ramificada, preferiblemente
una cadena alifática de 1 a 20, más preferiblemente de 1 a 12,
mucho más preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono.
\newpage
22. El proceso de una cualquiera de las
reivindicaciones 17 a 21, en el que el enlazador bifuncional es un
enlazador seleccionado del grupo que consiste en:
- i)
- moléculas enlazadoras que conectan un grupo -SH con un grupo amino, obtenidas preferiblemente de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
- AMAS
- (N-\alpha(maleimidoacetoxi)succinimida éster),
- BMPS
- (N-\beta(maleimidopropiloxi)succinimida éster),
- GMBS
- (N-\gamma(maleimidobutiriloxi)succinimida éster),
- EMCS
- (N-\varepsilon (maleimidocaproiloxi)succinimida éster),
- MBS
- (m-maleimidobenzoil-N-hidroxisuccinimida éster),
- SMCC
- (succinimidil-4-(N-maleimidometil)-ciclohexano-1-carboxilato),
- SMPB
- (succinimidil-4-(p-maleimidofenilo) butirato),
- SPDP
- (succinimidil-3-(2-piridilditio) propionato),
- Sulfo-GMBS
- (N-(\gamma-maleimidobutiriloxi)sulfosuccinimida éster), y
- Sulfa-EMCS
- (N-(\varepsilon-maleimidocaproiloxi)sulfosuccinimida éster);
- j)
- moléculas enlazadoras que conectan dos grupos -SH obtenidas preferiblemente de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
- BMB
- (1,4-Bis-maleimidobutano),
- BMDB
- (1,4-Bis-maleimido-2,3-dihidroxibutano),
- BMH
- (Bis-maleimidohexano),
- BMOE
- (Bis-maleimidoetano),
- DTME
- (Ditio-bis-maleimidoetano),
- HBVS
- (1,6-Hexano-bis-vinilsulfona),
- BM(PEO)_{3}
- (1,8-Bis-maleimidotrietileneglicol),
- BM(PEO)_{4}
- (1,11-Bis-maleimidotetraetilenglicol);
- k)
- moléculas enlazadoras que conectan dos grupos amino, obtenidas preferiblemente de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
- BSOCOES
- Bis-(2-(succinimidiloxicarboniloxi)-etil)sulfona,
- BS^{3}
- (Bis-(sulfosuccinimidil)suberato,
- DFDNB
- (1,5-Difluoro-2,4-dinitrobenceno),
- DMA
- (Dimetiladipimidato 2 HCl),
- DSG
- (disuccinimidil glutarato), DSS (disuccinimidil suberato), y
- EGS
- (etilenglicol bis(succinimidilsuccinato),
- l)
- moléculas enlazadoras que conectan un grupo -SH y un grupo funcional -CHO, obtenidas preferiblemente de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
- BMPH
- (N-(ácido \beta-maleimidopropiónico)hidrazida TFA),
- EMCH
- (N-(ácido \varepsilon-maleimidocaproico)hidrazida),
- KMUH
- (N-(ácido \kappa-maleimidoundecanoico)hidrazida),
- M_{2}C_{2}H
- (4-(N-maleimidometil)ciclohexano-1-carboxihidrazida HCl),
- MPBH
- (ácido 4-(4-N-maleimidofenil)butírico hidrazida HCl) y
- PDPH
- (3-(2-piridilditio)propionil hidrazida),
- m)
- moléculas enlazadoras que conectan un grupo -SH a un grupo -OH, preferiblemente un compuesto obtenido de PMPI (N-(p-maleimidofenil)isocianato);
- n)
- moléculas enlazadoras que conectan un grupo -SH a un grupo -COOH, preferiblemente obtenido de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
- BMPA
- (ácido N-\beta-maleimidopropiónico),
- EMCA
- (ácido N-\varepsilon-maleimidocaproico) y
- KMUA
- (ácido N-\kappa-maleimidoundecanoico)
- o)
- moléculas enlazadoras que transforman un grupo amino en un grupo carboxilo, preferiblemente obtenido de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: MSA (metil-N-succinimidiladipato) y sus homólogos de cadena más larga y corta de los derivados de etilenglicol correspondientes:
- p)
- moléculas enlazadoras que transforman un grupo -COOH en un grupo amino, preferiblemente obtenido de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: DAB (1,4-diaminobutano) o sus homólogos de cadena más larga y corta o los derivados de etilenglicol correspondientes.
23. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9 para el uso como un medicamento.
24. Una composición farmacéutica que comprende
al menos uno de los compuestos de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 y un vehículo farmacéuticamente activo.
25. Una composición farmacéutica secada por
congelación que comprende al menos uno de los compuestos de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un vehículo
farmacéuticamente activo.
26. Un kit que comprende al menos uno de los
compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 9 en una forma deshidratada, preferiblemente en forma liofilizada
y al menos un disolvente acuoso fisiológicamente aceptable.
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