CN107043339B - 新交联试剂、大分子、治疗用偶联物及其合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供基于糖醇的新型化学实体。这些新化学实体具有生物相容性和生物降解性。分子可制成单一纯态形式。这些分子的分子量可小(小于1000道尔顿)可大(1000‑12万道尔顿)。糖醇衍生分子中可具有遍布整个分子的功能团用于化合物的交联，例如制备抗体‑药物偶联物，或协助递送治疗用蛋白、肽、siRNA和化疗药物。本发明还提供通过糖醇分子制备的新偶联物。本发明的范围还涵盖糖醇基分子和偶联物的合成方法。

Description

新交联试剂、大分子、治疗用偶联物及其合成方法
本申请为国际申请PCT/US2012/047255进入中国国家阶段的中国专利申请(申请号为201280034231.3，申请日为2012年7月18日，发明名称为“新交联试剂、大分子、治疗用偶联物及其合成方法”)的分案申请。
发明领域
本发明涉及新型糖醇基交联试剂、大分子、治疗用偶联物及其合成方法。更具体而言，本专利涉及可用于标记、偶联、修饰、分子固定、治疗或诊断试剂以及药物递送的新化学实体。此外，本专利涉及通过新糖醇基交联试剂和大分子制备的新型偶联物。
背景
在生物技术和制药行业，生物偶联技术经过改造已经用于药物实体和检测试剂的制备及配方策略的制定(Greg T.Hermanson″Bioconjugate Techniques″，2008ElsevierInc.；Christof M.Niemeyer″Bioconjugation Protocols：Strategies and Methods″，2004Humana Press，Inc.)。生物偶联是将两个或多个生物分子连接起来的化学过程，包括生物分子的偶联、标记、修饰或固定化。
发明摘要
本发明提供一类基于糖醇(SA)的新分子及其在偶联物制备中的应用，以及此类SA基分子的合成方法。本发明部分基于比聚乙醇(PEG)亲水性更好、流体力学体积更大的SA。本发明还部分基于糖醇(SAs)可进行衍生和修饰处理以便结合各种功能基团和活化基团生成SA交联试剂。本发明还部分基于糖醇(Sas)可与各种其它SAs进一步反应制备单一纯态高分子量(MW)化合物(SA大分子)，包括，例如，线型SA大分子和复杂的二维或三维结构，如支化、环状和超支化SA大分子)。
与现有化合物相比，本发明的SA大分子的优点包括，例如(1)偶联后糖醇所赋予的超亲水性可以用来调节生物分子特性；(2)能够制备具有多种功能基团的交联试剂；(3)可获取具有较高MW的单一纯态化合物；(4)多价态偶联位点使药物分子的负载量较高；(5)提高流体动力学半径；(6)生物降解性和生物相容性；(7)天然、便宜的起始原料
一方面，本发明总体上涉及一种具有选自下组的化学结构的偶联物
M1-(L-B)u 结构式(1)
B-(L-M1)u 结构式(2)
式中
每个M1各自独立地选自蛋白质、酶、抗体、抗体片段、多肽、寡核苷酸、寡核苷酸类似物、多糖；
每个B为改性糖醇聚合物，其包括：
1至2000个左右糖醇单体；
其中，每个单体有3至14个左右-OR1基团；
其中R1各自独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；
每个L各自独立地选自：
键和-V1-R2-V2-结构，其中：
V1和V2各自独立地选自：
狄尔斯-阿尔德反应加合物、1，3-偶极加合物
、-C(＝G2)-G1-、-G1-C(＝G2)-、-G3-、-G1-C(＝G2)-G1-、-S-S-、-S-(CH2)2-S(O)2-、-S(O)2-(CH2)2-S-、-S(O)2-N(R3)-、-N(R3)-S(O)2-、-C(O)-NH-NH-CH2-、-C(O)-NH-N＝CH-、-CH＝N-NH-C(O)-、-CH2-NH-NH-C(O)-、-N(R3)-S(O)2-N(R3)-、-C(O)-NH-CH(CH2SH)-、-N＝CH-、-NH-CH2-、-NH-C(O)-CH2-C(O)-NH-、-CH＝N-G4-、-CH2-NH-G4-、-G4-NH-CH2-、-G4-N＝CH-、-C(＝NH2 +)-NH-、-NH-C(＝NH2 +)-、-O-P(＝O)(O-)-NH-、-NH-P(＝O)(O-)-O-、-CH2-CH(NH2)-CH2-S-、-S-CH2-CH(NH2)-CH2-、-O-P(＝O)(O-)-O-、-O-P(＝O)(S-)-O-、-O-P(＝S)(S-)-O-、
其中：
每个G1各自独立地选自NR3、O和S；
每个G2各自独立地选自O或S；
每个G3各自独立地选自S、O、NR3和SO2；
每个G4各自独立地选自O或NR3；
每个R2各自独立地选自键、C1-C12烷基、-(CH2CH2O)1-10-、-(CH2CH2O)1-10-CH2-、任选取代的脂环基、杂脂环基、芳基、肽、和拟肽寡聚体；
每个R3各自独立地选自氢、C1-C8烷基、-(OCH2CH2)1-3、任选取代的脂环基、和任选取代的杂脂环基；
每个R8分别为C1-C8烷基；
u为1至200左右的整数。
另-方面，本发明总体上涉及具有化学结构式(3)的偶联物A：
(M2-L)q-B (3)
式中
每个M2各自独立地选自代谢物、荧光化合物、化学发光化合物、质谱标签、发色团、生物素、毒素、药物、化疗剂、细胞毒性剂、免疫抑制剂、诊断剂、放射配体和小分子；
每个B为改性糖醇聚合物，其包括：
1至2000个左右糖醇单体；
其中，每个单体有3至14个左右-OR1基团；
其中R1各自独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；
每个L各自独立地选自：
键和-V1-R2-V1-结构，其中：
V1和V2各自独立地选自：
狄尔斯-阿尔德反应加合物、1，3-偶极加合物、-C(＝G2)-G1-、-G1-C(＝G2)-、-G3-、-G1-C(＝G2)-G1-、-S-S-、-S-(CH2)2-S(O)2-、-S(O)2-(CH2)2-S-、-S(O)2-N(R3)-、-N(R3)-S(O)2-、-C(O)-NH-NH-CH2-、-C(O)-NH-N＝CH-、-CH＝N-NH-C(O)-、-CH2-NH-NH-C(O)-、-N(R3)-S(O)2-N(R3)-、-C(O)-NH-CH(CH2SH)-、-N＝CH-、-NH-CH2-、-NH-C(O)-CH2-C(O)-NH-、-CH＝N-G4-、-CH2-NH-G4-、-G4-NH-CH2-、-G4-N＝CH-、-C(＝NH2 +)-NH-、-NH-C(＝NH2 +)-、-O-P(＝O)(O-)-NH-、-NH-P(＝O)(O-)-O-、-CH2-CH(NH2)-CH2-S-、-S-CH2-CH(NH2)-CH2-、-O-P(＝O)(O-)-O-、-O-P(＝O)(S-)-O-、-O-P(＝S)(S-)-O-、
其中：
每个G1各自独立地选自NR3、O和S；
每个G2各自独立地选自O或S；
每个G3各自独立地选自S、O、NR3和SO2；
每个G4各自独立地选自O或NR3；
每个R2各自独立地选自键、C1-C12烷基
、-(CH2CH2O)1-10-、-(CH2CH2O)1-10-CH2-、任选取代的脂环基、杂脂环基、芳基、肽、和拟肽寡聚体；
每个R3各自独立地选自氢、C1-C8烷基、-(OCH2CH2)1-3、任选取代的脂环基、和任选取代的杂脂环基；
每个R8均为C1-C8烷基；
q为1至100左右的整数。
在又另一方面，本发明总体上涉及一种具有选自下组的化学结构的偶联物：
(M1)q-L-(B-(L-M2)k)u (4)
(M1-L)q-(B-(L-M2)k)u (5)和
M1-(L-B-(L-M2)k)u (6)
式中
每个M1各自独立地选自蛋白质、酶、抗体、抗体片段、多肽、亲和素、链霉亲和素、寡核苷酸、寡核苷酸类似物、多糖；
每个M2各自独立地选自代谢物、荧光化合物、化学发光化合物、质谱标签、发色团、生物素、毒素、药物、化疗剂、细胞毒性剂、免疫抑制剂、诊断剂、放射配体、小分子、和其它生物活性分子；
每个B为改性糖醇聚合物，其包括：
1至2000个左右糖醇单体；
其中，每个单体有3至14个左右-OR1基团；
其中R1各自独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；
每个L各自独立地选自：
键和-V1-R2-V2-结构，其中：
V1和V2各自独立地选自：
狄尔斯-阿尔德反应加合物、1，3-偶极加合物、-C(＝G2)-G1-、-G1-C(＝G2)-、-G3-、-G1-C(＝G2)-G1-、-S-S-、-S-(CH2)2-S(O)2-、-S(O)2-(CH2)2-S-、-S(O)2-N(R3)-、-N(R3)-S(O)2-、-C(O)-NH-NH-CH2-、-C(O)-NH-N＝CH-、-CH＝N-NH-C(O)-、-CH2-NH-NH-C(O)-、-N(R3)-S(O)2-N(R3)-、-C(O)-NH-CH(CH2SH)-、-N＝CH-、-NH-CH2-、-NH-C(O)-CH2-C(O)-NH-、-CH＝N-G4-、-CH2-NH-G4-、-G4-NH-CH2-、-G4-N＝CH-、-C(＝NH2 +)-NH-、-NH-C(＝NH2 +)-、-O-P(＝O)(O-)-NH-、-NH-P(＝O)(O-)-O-、-CH2-CH(NH2)-CH2-S-、-S-CH2-CH(NH2)-CH2-、-O-P(＝O)(O-)-O-、-O-P(＝O)(S-)-O-、-O-P(＝S)(S-)-O-、
其中：
每个G1各自独立地选自NH、O和S；
每个G2各自独立地选自O或S；
每个G3各自独立地选自S、O、NR3和SO2；
每个G4各自独立地选自O或NR3；
每个R2各自独立地选自键、C1-C12烷基
、-(CH2CH2O)1-10-、-(CH2CH2O)1-10-CH2-、任选取代的脂环基、杂脂环基、芳基、肽、和拟肽寡聚体；
每个R3各自独立地选自氢、C1-C8烷基、-(OCH2CH2)1-3、任选取代的脂环基、和任选取代的杂脂环基；
每个R8分别为C1-C8烷基；
u为1至100左右的整数。
q为1至100左右的整数；
k为0或1至20左右的整数。
在又另一方面，本发明总体上涉及一种具有选自下组的化学结构的偶联物：
S-(L-B-(L-M1)k)u (7)
S-(L-B-L-(M1)k)u (8)
S-(L-B-(L-M2)k)u (9)
S-(L-B-L-(M2)k)u (10)
式中
S包括固体载体；
每个M1各自独立地选自蛋白质、酶、抗体、抗体片段、多肽、亲和素、链霉亲和素、寡核苷酸、寡核苷酸类似物、多糖；
每个M2各自独立地选自代谢物、荧光化合物、化学发光化合物、质谱标签、发色团、生物素、毒素、药物、化疗剂、细胞毒性剂、免疫抑制剂、诊断剂、放射配体、小分子、和其它生物活性分子；
每个B均为改性糖醇聚合物，其包括：
1至2000个左右糖醇单体；
其中，每个糖醇单体有3至14个左右-OR1基团；
其中R1独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；
其中每个L各自独立地选自键和-V1-R2-V2-，
其中：
V1和V2各自独立地选自：
狄尔斯-阿尔德反应加合物、1，3-偶极加合物、-C(＝G2)-G1-、-G1-C(＝G2)-、-G3-、-G1-C(＝G2)-G1-、-S-S-、-S-(CH2)2-S(O)2-、-S(O)2-(CH2)2-S-、-S(O)2-N(R3)-、-N(R3)-S(O)2-、-C(O)-NH-NH-CH2-、-C(O)-NH-N＝CH-、-CH＝N-NH-C(O)-、-CH2-NH-NH-C(O)-、-N(R3)-S(O)2-N(R3)-、-C(O)-NH-CH(CH2SH)-、-N＝CH-、-NH-CH2-、-NH-C(O)-CH2-C(O)-NH-、-CH＝N-G4-、-CH2-NH-G4-、-G4-NH-CH2-、-G4-N＝CH-、-C(＝NH2 +)-NH-、-NH-C(＝NH2 +)-、-O-P(＝O)(O-)-NH-、-NH-P(＝O)(O-)-O-、-CH2-CH(NH2)-CH2-S-、-S-CH2-CH(NH2)-CH2-、-O-P(＝O)(O-)-O-、-O-P(＝O)(S-)-O-、-O-P(＝S)(S-)-O-、
其中：
每个G1各自独立地选自NH、O和S；
每个G2各自独立地选自O或S；
每个G3各自独立地选自S、O、NR3和SO2；
每个G4各自独立地选自O或NR3；
每个R2各自独立地选自键、C1-C12烷基、-(CH2CH2O)1-10-、-(CH2CH2O)1-10-CH2-、任选取代的脂环基、杂脂环基、芳基、肽和和拟肽寡聚体；
每个R3各自独立地选自氢、C1-C8烷基、-(OCH2CH2)1-3、任选取代的脂环基和任选取代的杂脂环基；
每个R8分别为C1-C8烷基；
u为1至500左右的整数；
k为0或1至20左右的整数。
在又另一方面，本发明总体上涉及一种具有包含三个或更多单体糖醇单元B1的线型、支化或大环多聚体糖醇的化合物；且
通过一个单体单元的X、Y或Z部分与另一个单体单元的X、Y或Z部分之间的反应形成的连接基团W，每个单体糖醇单元结合一个或多个其它单体单元；
其中
每个B1具有化学结构式(15)：
式中，对于每个B1：
n和p各自独立地选自0和1至12左右的一个整数；n+p在1和12之间；
r为0或1；
X、Y和Z各自独立地选自-OH、-J、-R5J、-C(＝O)-J、-C(＝O)-CH2-J、-NH-C(＝O)-CH2-J、-OR5、-OR6、-OR7、-O-甲磺酰基、-O-甲苯磺酰基、-NH-C(＝O)-CH2-O-甲磺酰基、-NH-C(＝O)-CH2-O-甲苯磺酰基、-SH、-S-S-叔丁基、-SR7、-SR5、-S-S-R8、-S(＝O)2-J、-NH2、-NHR5、-N(R5)R5、-NHR7、-NH-Fmoc、-NH-Boc、-C(＝O)H、-C(＝O)-R5、-C(＝O)OH、-N＝C＝S、-N＝C＝O、-C≡C-R5、-N＝N+＝N-、-O-NH2、-O-NH-Fmoc、O-NH-Boc、-O-N-(Boc)2、-O-N(-邻苯二甲酰亚胺基)、-NH-NH2、-C(＝O)-NH-NH2、-NH-C(＝O)-NH-NH2、-NH-C(＝S)-NH-NH2、甲苯磺酰肼、-R5-NH-C(＝NH2 +)-NH2、二苯甲酮、芳基重氮化物、重氮烷、重氮乙酰基、蒽醌、二氮丙啶、任选取代的三氟甲基苯基二氮丙啶、二烯烃、亲二烯体、1，3-偶极体、亲偶极体、烯烃、烯酮、烯烃(olefin)、带烯丙基氢的烯烃、二羰基、环氧化物、环氧乙烷、有机硅烷、膦基、酯、酸酐、碳酸酯基、乙二醛、-C(＝NH2)-O-R5、羟甲基膦衍生物、乙基乙烯基、马来酰亚胺、乙烯基砜、烯丙基砜、硫酯、顺铂衍生物、氮丙啶、丙烯酰基；
每个R5各自独立地选自氢、C1-C8烷基、脂环基、杂脂环基、苄基或芳基，其中R5中的任意环均为任选取代；
每个R6各自独立地选自苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；
每个R7各自独立地选自三苯基甲基(trityl)、MMT和DMT；
每个R8各自独立地选自2-吡啶基、4-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、5-硝基-4-吡啶基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、3-羧基-4-硝基苯基、和2，4-二硝基苯基；
每个J各自独立地选自Cl、Br和I；
L1、L2和L3分别为键或-R9-V-R2-*，其中：
“*”分别代表L1、L2、L3中结合X、Y、S、M1或M2的一部分，或Z；
每个V和W各自独立地选自狄尔斯-阿尔德反应加合物、1，3-偶极加合物、-C(＝G2)-G1-、-G1-C(＝G2)-、-G3-、-G1-C(＝G2)-G1-、-S-S-、-S-(CH2)2-S(O)2-、-S(O)2-(CH2)2-S-、-S(O)2-N(R3)-、-N(R3)-S(O)2-、-C(O)-NH-NH-CH2-、-C(O)-NH-N＝CH-、-CH＝N-NH-C(O)-、-CH2-NH-NH-C(O)-、-N(R3)-S(O)2-N(R3)-、-C(O)-NH-CH(CH2SH)-、-N＝CH-、-NH-CH2-、-NH-C(O)-CH2-C(O)-NH-、-CH＝N-G4-、-CH2-NH-G4-、-G4-NH-CH2-、-G4-N＝CH-、-C(＝NH2 +)-NH-、-NH-C(＝NH2 +)-、-O-P(＝O)(O-)-NH-、-NH-P(＝O)(O-)-O-、-CH2-CH(NH2)-CH2-S-、-S-CH2-CH(NH2)-CH2-、-O-P(＝O)(O-)-O-、-O-P(＝O)(S-)-O-、-O-P(＝S)(S-)-O、
其中：
每个G1各自独立地选自NH、O和S；
每个G1各自独立地选自O或S；
每个G3各自独立地选自S、O、NR3和SO2；
每个G4各自独立地选自O或NR3；
每个R2各自独立地选自键、C1-C12烷基、-(CH2CH2O)1-10-、-(CH2CH2O)1-10-CH2-、任选取代的脂环基、杂脂环基、芳基、肽、和拟肽寡聚体；
每个R3各自独立地选自氢、C1-C8烷基、-(OCH2CH2)1-3、任选取代的脂环基、和任选取代的杂脂环基；
每个R8分别为C1-C8烷基；
每个R9为键或-CH2-；
且
至少一个B1单元中的每个-L3-Z部分为-OR1；其中每个R1各自独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；至少一个B1单元中的n+p+r大于1。
在又另一方面，本发明总体上涉及具有化学结构式(26)的单体糖醇：
n和p各自独立地选自0和1至12左右的一个整数；n+p在2和12之间；
r为0或1；
每个X1各自独立地选自-OH、-J、-C(＝O)-CH2-J、-OR5、-S-S-R8、-NH-C(＝O)-CH2CH2-S-S-R8、-S-C(＝O)-CH3、-C(＝O)H，-C(＝O)-R5、-C(＝O)OH、-C≡C-R5、-N＝N+＝N、-O-NH2、-O-NH-Fmoc、O-NH-Boc、-O-N-(Boc)2、-O-N(-邻苯二甲酰亚胺基)、-C(＝O)-NH-NH2、酚基、任选取代的三氟甲基苯基二氮丙啶、二烯烃、亲二烯体、1，3-偶极体、亲偶极体、烯烃、烯酮、烯烃(olefin)、带烯丙基氢的烯烃、任选取代的N-羟基琥珀酰亚胺酯、亚氨酸酯、马来酰亚胺、亚磷酰胺；
每个Y4各自独立地选自-S-S-叔丁基、-SR7、-S-S-R8、
-NH-C(＝O)-CH2CH2-S-SR8、-NHR7、-NH-Fmoc、-NH-Boc、-O-NH2、-O-NH-Fmoc、-O-NH-Boc、-O-N-(Boc)2、-O-N(-邻苯二甲酰亚胺基)、任选取代的三氟甲基苯基二氮丙啶、任选取代的N-羟基琥珀酰亚胺酯、亚氨酸酯、马来酰亚胺；
每个R1各自独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；
每个R6各自独立地选自苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；
每个R7各自独立地选自三苯基甲基(trityl)、MMT和DMT；
每个R8各自独立地选自2-吡啶基、4-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、5-硝基-4-吡啶基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、3-羧基-4-硝基苯基、和2，4-二硝基苯基；
每个J各自独立地选自Cl、Br和I；
L4和L5各自独立地选自键、-CH2-＊、
-C(＝O)-NH-C1-8烷基-*、-CH2-NH-C(＝O)-C1-8烷基-*、-CH2-C(＝O)-NH-C1-8烷基-*，
“*”代表L4和L5中结合X1或Y1的一部分；
在又另一方面，本发明总体上涉及具有化学结构式(28)的二聚糖醇：
n1、n2、p1和p2各自独立地选自0和1至12左右的一个整数；n1+p2在1和12之间，n2+p2在2和12之间；
r为0或1；
其中W3选自-S-、-O-、-NH-、-NC1-C6烷基-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2、-P(＝S)2O-、和-P(＝S)(＝O)O-；
每个X3各自独立地选自-OH、-J、-C(＝O)-CH2-J、-OR5、-S-S-R8、-NH-C(＝O)-CH2CH2-S-S-R8、-S-C(＝O)-CH3、-C(＝O)H、-C(＝O)-R5、-C(＝O)OH、-C≡C-R5、-N＝N+＝N、-O-NH2、-O-NH-Fmoc、O-NH-Boc、-O-N-(Boc)2、-O-N(-邻苯二甲酰亚胺基)、-C(＝O)-NH-NH2、酚基、任选取代的三氟甲基苯基二氮丙啶、二烯烃、亲二烯体、1，3-偶极体、亲偶极体、烯烃、烯酮、烯烃(olefin)、带烯丙基氢的烯烃、任选取代的N-羟基琥珀酰亚胺酯、亚氨酸酯、马来酰亚胺、亚磷酰胺；
每个Y3各自独立地选自-S-S-叔丁基、-SR7、-S-S-R8、-NH-C(＝O)-CH2CH2-S-S-R8、-NHR7、-NH-Boc、-O-NH2、-O-NH-Fmoc、
-O-NH-Boc、-O-N-(Boc)2、-O-N(-邻苯二甲酰亚胺基)、任选取代的三氟甲基苯基二氮丙啶、任选取代的N-羟基琥珀酰亚胺酯、亚氨酸酯、马来酰亚胺；
每个R6各自独立地选自苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；
每个R7各自独立地选自三苯基甲基(trityl)、MMT和DMT；
每个R8各自独立地选自2-吡啶基、4-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、5-硝基-4-吡啶基、、2-硝基苯基、4-硝基苯基、3-羧基-4-硝基苯基、和2，4-二硝基苯基；
每个J各自独立地选自Cl、Br和I；
L4和L5各自独立地选自键、-CH2-＊、
-C(＝O)-NH-C1-8烷基-*、-CH2-NH-C(＝O)-C1-8烷基-*、-CH2-
C(＝O)-NH-C1-8烷基-*，
“*”代表L4和L5中结合X3或Y3的的一部分；
另一方面，本发明总体上涉及具有以下结构的化合物：
式中
u为2至8左右的整数；
m为1至8左右的整数；
p为1左右至2000左右的整数；
每个X1选自：
-NR18、
每个Y1选自：
每个W1选自-C(＝O)-NH-和-NH-C(＝O)-；
每个J1选自Cl、Br和I；
R18选自氢、C1-8烷基、脂环基、杂脂环基、苄基或芳基，其中R18中的任意环均为任选取代；
每个W2各自独立地选自：
每个W3各自独立地选自：
一方面，本发明总体上涉及具有以下结构的糖醇衍生化合物：
式中
n为2左右至8左右的整数；
X2为选自下组的化学或光交联基团：
Y2为选自下组的化学或光交联基团：
W1为选自-C(＝O)-NH-和-NH-C(＝O)-的独立连接子；
每个J1各自独立地选自Cl、Br和I；
每个W2各自独立地选自：
每个W3各自独立地选自：
在又另一方面，本发明总体上涉及具有以下结构的化合物：
式中
n为2至8左右的整数；
m为1至8左右的整数；
p为2至2000左右的整数；
其中每个W各自独立地选自-S-、-NH-、-O-、-NC1-C6烷基-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2、-P(＝O)2O-、-P(＝S)2O-、-C(＝O)O-、-P(＝S)(＝O)O-。
每个X3和Y3各自独立地选自下组的化学或交联基团：-NR18、
二烯烃、亲二烯体、1，3-偶极体、亲偶极体、烯烃、烯酮、烯烃(olefin)、带烯丙基氢的烯烃、二苯甲酮、芳基重氮化物、乙烯基砜和烯丙基砜；
L1和L2各自独立地选自键、-CH2-＊，
“*”代表L1和L2中结合X3或Y3的一部分；
R18为氢、C1-8烷基、脂环基、杂脂环基、苄基或芳基，其中R18中的任意环均为任选取代。
每个W1均为选自-C(＝O)-NH-和-NH-C(＝O)-的独立连接子；
每个J1各自独立地选自Cl、Br和I；
每个W2各自独立地选自：
每个W3各自独立地选自：
本发明进一步提供合成SA交联试剂及SA大分子的合成方法
参照以下附图、详细说明和权利要求书可以更全面地理解本发明的上述特性和实施方案。
附图简要说明
图1显示糖醇基连接子和聚乙二醇基连接子的化学结构、MW和LogP值。
图2显示单功能、同型双功能和异型双功能SA交联试剂的一般合成方法。
图3显示具有额外连接子的单功能、同型双功能和异型双功能SA交联试剂的一般合成方法。
图4显示实用交联试剂的实例。
图5显示用于固相肽和寡核苷酸合成的实用SA试剂的实例。
图6显示合成两单元、四单元和更高MW SA分子的方法。
图7显示基于D-甘露糖醇的线型SA大分子的MW。
图8显示在SA大分子的侧链上结合交联基团的一般方法。
图9显示通过固相合成的两种线型SA大分子的实例。
图10显示超支化SA大分子的一些不同构型的实例。
图11显示基于D-甘露糖醇的SA大分子的实例。
图12显示支化SA大分子的一般合成方法。
定义
本文所使用的术语“偶联”或“生物偶联”是指将两个或多个分子连接起来生成新分子的化学过程。其中的一个分子优选为生物分子。因此，“生物偶联”或“偶联”是指涉及通过共价修饰、标记、偶联或固定化作用改变分子特性的任何化学过程。偶联反应包括，例如通过预活化的羧酸酯形成酰胺键(如用胺形成N羟基-琥珀酰亚氨酯)，通过巯基与马来酰亚胺或卤代烷的反应形成硫醚，通过肼与酮或醛的反应形成腙，通过氨基氧与酮或醛的反应形成肟，通过氨基脲与酮或醛的反应形成缩氨基脲，以及用于偶联醛和胺的还原胺化反应。其它较为不常见的偶联反应包括点击化学(click chemistry，如Cu(I)催化的叠氮炔烃[3+2]环加成反应)、狄尔斯阿尔德反应以及涉及叠氮化物的光化学反应。
本文所使用的术语“偶联物”是指两个或更多分子的“偶联”反应的产物。可被偶联的分子的实例包括小分子、抗体及其片段、蛋白质(可溶蛋白和膜蛋白)、酶、核苷酸及其类似物、肽和拟肽、荧光化合物、化学发光化合物、放射性化合物、含同位素化合物、生物素和亲和素/链霉亲和素、毒素、药物、固体载体介质和其它生物活性分子。偶联物的实例包括抗体-药物偶联物、蛋白-药物偶联物、肽-药物偶联物、寡核苷酸-药物偶联物、肽-寡核苷酸偶联物、蛋白-寡核苷酸偶联物、抗体-酶偶联物、抗体-蛋白偶联物、蛋白-蛋白偶联物、蛋白-肽偶联物、蛋白-寡核苷酸偶联物、荧光化合物、固定化蛋白、固定化肽、固定化酶和固定化寡核苷酸。
本文所使用的术语“糖醇”(SA)是指通式OH-CH2-(CHOH)n-(C(O))r-(CHOH)p-CH2-OH所示的糖醇或酮糖，其中r为0或1，n和p分别在0至12左右的范围之内，且n与p之和大于1。当n为0时，SA是指羰基(醛或酮)已经还原为伯羟基或仲羟基的、氢化形式的碳水化合物。在一些情况下，SA是指多元醇、多羟基醇或聚合醇。糖醇的通式为HO-CH2-(CHOH)n-CH2-OH。天然糖醇的实例有乙二醇(两碳)、甘油(三碳)、赤藓糖醇(四碳)、苏糖醇(四碳)、阿拉伯糖醇(五碳)、木糖醇(五碳)、核糖醇(五碳)、甘露糖醇(六碳)、山梨糖醇(六碳)、半乳糖醇(六碳)、艾杜糖醇(六碳)。糖醇还可以是合成的。当r为1时，糖醇是指酮糖。天然酮糖的实例有二羟基丙酮(三碳)、赤藓酮糖(四碳)、核酮糖(五碳)、木酮糖(五碳)、果糖(六碳)、阿洛酮糖(六碳)、山梨糖(六碳)、塔格糖(六碳)、景天庚酮糖(七碳)。
本文所使用的术语“糖醇单元”(SA单元)是指“未改性”或“改性”单糖醇。“未改性”SA单元的通式为-CH2-(CHOH)n-(C(O))r-(CHOH)p-CH2-，其中r为0或1，n和p分别在0至12左右的范围之内，且n与p之和大于1。“改性”SA单元是指有一个或多个羟基经过化学修饰由其它功能基团取代的糖醇单元。“改性”SA单元还指有一个或两个羟甲基已经氧化然后由其它功能基团进一步修饰的SA单元。“改性”SA单元还指有一个或多个羟基的氢原子已经由化学保护基团、离去基团或其它功能基团取代的SA单元。羟基保护基的实例包括C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C6烷基甲硅烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基。
术语“单体”是指可通过化学方法结合其它分子形成聚合物的分子。本文所使用的术语“单体的”是指“未修饰”或“修饰”单糖醇。
本文所使用的术语“二聚体”是指由两个通过化学方法互相结合的单体糖醇组成的化学实体。
本文所使用的术语“三聚体”是指由三个单体糖醇组成的化学实体。
本文所使用的术语“四聚体”是指由四个单体糖醇组成的化学实体。
本文所使用的术语“生物相容”是指化合物具有的令其与生物兼容的特性，例如对活细胞、组织或生物体系不产生有毒、有害或免疫反应。本文所使用的术语“生物相容性”是指生物物质在特定应用中引发合适的宿主反应的能力。在另一种意义上，术语“生物相容性”是指对生物体系没有毒性或伤害作用的性质。在医学治疗领域，“生物相容性”是指生物物质有能力在治疗的接受者或受益者中发挥预期功能，且不诱发任何局部或全身性不良作用，同时在特定情况下产生最合适的有利细胞或组织反应并优化该治疗的临床相关表现。
本文所使用的术语“可生物降解”是指化合物所具有的能够通过一种或多种体内生物过程降解(例如通过代谢途径)的特性。本文所使用的“可生物降解”化合物是那些被细胞吸收时可通过溶酶体途径、其它生化机制或水解作用分解为细胞可以重新利用或处理为无显著细胞毒性的组分的化合物。
术语“交联”、“交联的”及其语法派生词是指分子之间或分子与固体载体之间的共价键或键。
本文所使用的术语“交联基团”、“功能基团”、“活化基团”和“化学活性基团”是指分子中明确、可界定的部分或单元，该部分或单元容易与其它分子的亲电子或亲核基团反应，通过共价键形成新分子。交联试剂包括，例如羟基、受保护的羟基、羧酸、受保护的羧基、胺、受保护的胺、硫醇、受保护的硫醇、二硫化物、烷基、二苯甲酮、蒽醌、重氮基、叠氮基、酰叠氮化物、炔烃、重氮盐、二氮丙啶、二烯烃、亲二烯体、1，3-偶极体、亲偶极体、烯烃、烯酮、烯烃(olefin)、带烯丙基氢的烯烃、二羧基、环氧化物、环氧乙烷、有机硅烷、异硫氰酸酯、异氰酸酯、膦基、对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、酰叠氮化物、酯(如N-羟基琥珀酰亚胺酯和1-苯并三唑基酯)、磺酰氯、酸酐、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、碳酸酯基(如N-羟基琥珀酰碳酸酯和1-苯并三唑基碳酸酯)、醛、酮、芳酮、乙二醛、亚氨酸酯、酸酐、氟苯基酯、羟甲基膦衍生物、卤代乙酰基、乙基乙烯基、芳基卤化物、三苯基氯甲烷卤化物、烷基卤化物、酰基卤化物、甲硅烷基卤化物、马来酰亚胺、乙烯基砜、氨氧基、受保护的氨氧基、缩氨基脲、缩氨基硫脲、肼、胍基、亚磷酰胺和糖基。典型技术领域中此类基团的详细说明参见以下文献：Greg T.Hermanson″Bioconjugate Techniques″，2008Elsevier，Inc.。
本文所使用的术语“交联试剂”是指包含一个交联基团并且能够与其它分子交联的分子。
本文所使用的术语“离去基团”是指可由其它化学结构单元取代的化学结构单元。离去基团的实例包括卤化物(如氯化物、溴化物、碘化物)、甲磺酰基(mesyl)、对甲苯磺酰基(tosyl)、三氟甲基磺酰基(triflate)和三氟甲磺酸酯。典型技术领域中离去基团的详细说明参见以下文献：Jerry March，Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，4thEd.，John Wiley and Sons，New York，1992，352-357)。
本文所使用的术语“保护基团”(PG)是指阻止功能基团在其它化学操作/转化的过程中反应的分子基团或化学结构单元。保护基团对于这些化学操作/转化是不活泼的，但是能够通过特定化学、酶或光化学手段去除或裂解，从而释放出最初的功能基团进一步反应。本领域内有多种可以使用的已知保护基团。典型技术领域的保护基团的详细描述参见以下文献：Theodora W.Green and Peter G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，2nd ed.，Wiley-Interscience，New York，1991。
本文所使用的术语“羟基保护基团”是指阻止羟基在其它化学操作/转化的过程中反应的分子基团或化学结构单元。化学结构单元的实例包括但不限于，烷基、芳基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、烷基甲硅烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基。
本文所使用的术语“连接子”、“连接”或“连接基团”是指一般由化学反应形成且通常带共价键的基团或键。连接子可包括额外的间隔子，例如乙二醇、亚甲基、肽或拟肽寡聚体。连接子包括，例如取代或未取代的杂脂环基、C1-C12烷基、-(CH2CH2O)1-10-、-(CH2CH2O)1-10-CH2-、取代或未取代的脂环基、杂脂环基、芳基、肽和拟肽寡聚体。连接子可包括连接基团，如酰基连接基团(如-C(O)-NH-和-OC(O)NH-)。典型连接基团包括但不限于，各自独立地选自以下基团的每个V和W：狄尔斯-阿尔德反应加合物、1，3-偶极加合物、-C(＝G2)-G1-、-G1-C(＝G2)-、-G3-、-G1-C(＝G2)-G1-、-S-S-、-S-(CH2)2-S(O)2-、-S(O)2-(CH2)2-S-、-S(O)2-N(R3)-、-N(R3)-S(O)2-、-C(O)-NH-NH-CH2-、-C(O)-NH-N＝CH-、-CH＝N-NH-C(O)-、-CH2-NH-NH-C(O)-、-N(R3)-S(O)2-N(R3)-、-C(O)-NH-CH(CH2SH)-、-N＝CH-、-NH-CH2-、-NH-C(O)-CH2-C(O)-NH-、-CH＝N-G4-、-CH2-NH-G4-、-G4-NH-CH2-、-G4-N＝CH-、-C(＝NH2 +)-NH-、-NH-C(＝NH2 +)-、-O-P(＝O)(O-)-NH-、-NH-P(＝O)(O-)-O-、-CH2-CH(NH2)-CH2-S-、-S-CH2-CH(NH2)-CH2-、-O-P(＝O)(O-)-O-、-O-P(＝O)(S-)-O-、-O-P(＝S)(S-)-O-、 其中每个G3各自独立地选自S、O、NR3和SO2；每个G4分别为O或NR3；每个R3自独立地选自氢、C1-C8烷基、-(OCH2CH2)1-3、任选取代的脂环基、和任选取代的杂脂环基；每个R8分别为C1-C8烷基。
本文所使用的术语“烷基”是指具有例如1至20个碳原子，常为1至12个左右、1至6个或1至4个碳原子的支化、未支化或环状烃。实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基(特-丁基)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基、3，3-二甲基-2-丁基、己基、辛基、癸基、十二烷基及类似物。烷基可以是未取代或取代的。烷基还可以是部分不饱和或完全不饱和的。因此，烷基的表述既包括烯基也包括炔基。
本文所使用的术语“SA分子”是指包括一个SA单元的分子。SA分子是指任何SA交联试剂、SA大分子、线型SA大分子、支化SA大分子和超支化SA大分子。
本文所使用的术语“SA大分子”是指糖醇衍生的高分子量化合物。通常，一个SA大分子至少有两个SA单元长。SA大分子的优选尺寸为1000道尔顿左右至120,000道尔顿左右。
本文所使用的术语“支化”是指糖醇上的一个取代基(例如氢原子)由糖醇的其它共价结合链或其它类型的链所取代。
本文所使用的术语“大环”或“大环的”是指环状大分子或分子的环状大分子部分。通常，大环包括七元环或更多碳原子的环。
本文所使用的术语“肽”或“多肽”是指通过肽键连接的氨基酸残基的聚合物。通常，肽有至少两个氨基酸长。生物化学中通常理解的肽键是一个氨基酸的羧基和另一个氨基酸的氨基之间的酰胺键。肽的优选长度为2个左右至40个左右氨基酸。术语肽还适用于有一个或多个氨基酸残基为相应天然氨基酸的人工化学类似物的氨基酸聚合物。术语“肽”也包括有一个或多个氨基酸残基为不对应于任何天然氨基酸的“非天然”氨基酸的氨基酸聚合物。
本文所使用的术语“蛋白质”是指通过肽键连接的氨基酸残基的聚合物。该术语旨在包括任何长度、结构或功能的蛋白质和多肽。但是，蛋白质通常有至少10个氨基酸长。蛋白质可以是天然的、重组的、合成的或其任意组合。蛋白质还可以是天然蛋白质的片段。蛋白质可以是单分子，也可以是多分子的复合物。术语蛋白质还适用于有一个或多个氨基酸残基为相应天然氨基酸的人工化学类似物的氨基酸聚合物。术语“蛋白质”的用法还包括有一个或多个氨基酸残基为不对应于任何天然氨基酸的“非天然”氨基酸的氨基酸聚合物。
本文所使用的术语“蛋白质片段”是指作为另一种蛋白质的一部分的肽。例如，蛋白质片段可以是通过消化整个蛋白而获得的肽。一个蛋白质片段通常包括至少两个氨基酸。
本文所使用的术语“治疗剂”是指有益于疾病治疗的化合物或分子。治疗剂包括，例如抗体片段、药物、毒素、核苷酸酶、激素、免疫调节剂、促凋亡剂、抗血管生成剂、硼化合物、光敏剂、染料和放射性同位素、蛋白质以及包含蛋白质的结构物、寡核苷酸、寡核苷酸类似物、多糖、代谢物、酶、多肽和毒素。治疗剂包括生物活性剂和结构物的药物前体。
本文所使用的术语“治疗结构单元”是指由“治疗剂”衍生的功能结构单元。
本文所使用的术语“诊断剂”是指能够单独或与其它试剂一起用于揭示、定位和界定一个病理过程的位置的化合物或分子。诊断剂包括，例如放射性物质、荧光染料、化学发光化合物、质谱标签、发色团、生物素、毒素、蛋白质、酶、抗体、抗体片段、多肽、亲和素、链霉亲和素、寡核苷酸、寡核苷酸类似物、多糖、代谢物、药物、化疗剂、细胞毒性剂、免疫抑制剂和放射配体。
本文所使用的术语“诊断结构单元”是指由“诊断剂”衍生的功能结构单元。
本文所使用的术语“生物功能结构单元”是指能够赋予某种生物功能或与生物体系相互作用赋予某种生物功能的结构单元。“生物功能结构单元”还指能够协助检测或诊断一些生物功能的结构单元。生物功能结构单元的实例包括治疗结构单元和诊断结构单元。
本文所使用的术语“抗体”是指全长免疫球蛋白分子或免疫球蛋白分子的免疫活性部分，例如抗体片段。“抗体”的用法是最广义的用法，且包括单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(如双特异性抗体)、抗体片段。本文披露的免疫球蛋白可以是任何类型的免疫球蛋白，例如IgM、IgD、IgG、IgE、IgA或任何亚型的免疫球蛋白(如IgG1、IgG2a、IgG2b、IgG3、IgA1、IgA2)。抗体可以是鼠科动物抗体、人类抗体、人源化抗体、嵌合抗体、兔抗体、鸡抗体或来自其他物种。
本文所使用的术语“抗体片段”是指抗体的一部分，例如F(ab’)2、Fab’、Fab、Fv、sFv、双体抗体、线性抗体、Fab表达文库产生的片段、抗独特型抗体、互补决定区(CDR)、胞外域(EDC)、以上任意一种与癌细胞抗原、病毒抗原或微生物抗原免疫特异性结合的抗体的表位结合片段、单链抗体分子、抗体片段形成的多特异性抗体。无论结构如何，抗体片段总是与全长抗体所识别的相同抗原结合。术语“抗体片段”还包括由抗体可变区组成的分离片段，例如由重链和轻链可变区组成的“Fv”片段，以及轻链和重链可变区通过肽连接子连接的重组单链多肽分子(scFv蛋白)。
本文所使用的术语“核苷酸”、“寡核苷酸”或“多核苷酸”是指核苷酸的聚合物。该聚合物包括但不限于天然核苷(即腺嘌呤核苷、胸腺嘧啶核苷、鸟嘌呤核苷、胞嘧啶核苷、尿嘧啶核苷、脱氧腺嘌呤核苷、脱氧胸腺嘧啶核苷、脱氧鸟嘌呤核苷、脱氧胞嘧啶核苷)、核苷类似物(如2-氨基腺嘌呤核苷、2-硫胸腺嘧啶核苷、次黄嘌呤核苷、吡咯并嘧啶、3-甲基腺嘌呤核苷、5-甲基胞嘧啶核苷、5-溴尿嘧啶核苷、5-氟尿嘧啶核苷、5-碘尿嘧啶核苷、5-丙炔基尿嘧啶核苷、5-丙炔基胞嘧啶核苷、5-甲基胞嘧啶核苷、7-脱氮腺嘌呤核苷、7-脱氮鸟嘌呤核苷、8-氧腺嘌呤核苷、8-氧鸟嘌呤核苷、O-6-甲基鸟嘌呤、2-硫胞嘧啶核苷)、化学改性碱基、生物改性碱基(如甲基化碱基)、插入的碱基、改性糖(如2′-氟核糖、核糖、2′-脱氧核糖、阿拉伯糖、己糖)或改性磷酸酯基团(如磷硫酰和5′-N-亚磷酰胺键)。核苷酸和寡核苷酸还包括主链经过修饰的其他碱基聚合物，例如锁核苷酸(LNA)、肽核苷酸(PNA)或苏糖核苷酸(TNA)。
本文所使用的术语“小干扰RNA”或“siRNA”是指诱发RNA干扰(RNAi)途径的小型抑制性双链RNA分子。siRNA通常具有18个左右至30个左右碱基对，并与反义链上的目标mRNA有不同程度的互补性。一些(但不是所有)siRNA在正义链和/或反义链的5’或3’末端有悬垂的未配对碱基。术语“siRNA”包括双链双螺旋以及可以形成双螺旋区发卡结构的单链。
本文所使用的术语“聚甘油”是指聚合甘油。甘油的结构为OH-CH2-CH(OH)-CH2-OH。聚甘油含有两个或更多甘油单元。聚甘油是在较高温度或碱性条件下通过普通甘油聚合反应制备。
本文所使用的术语“疏水性结构单元”是指亲水性很低的非极性分子或基团。疏水性分子或分子的疏水部分是在水性环境中具有与其它疏水性基团互相聚集的倾向的分子或部分，因为它们在水中不能破坏其周围强大的氢键网络。疏水性结构单元的实例包括烷烃、芳基、胆固醇、脂类、磷脂、脂肪酸。
本文所使用的术语“脂烷基”是指无环或环状非芳香族化合物。脂烷基的实例包括但不限于线型或支化烃链、脂肪酸链(如油酸)、长链烷基硫醇(如己硫醇)。
本文所使用的术语“固体载体”是指有机化学中常规使用的载体，例如寡核苷酸和肽的合成中使用的载体。本文所使用的术语“固体载体”还指生物化学和生物学中使用的载体，例如用于生物聚合物固定化和纯化的载体。固体载体的实例包括聚苯乙烯载体、聚酰胺载体、聚乙二醇载体、聚丙烯酸载体、复合载体及其复合物，如聚丙烯酸/β-丙氨酸共聚物载体、聚丙烯酰胺/聚苯乙烯共聚物载体、聚丙烯酰胺/聚乙二醇共聚物载体、聚乙二醇/聚苯乙烯共聚物载体、可控多孔玻璃、琼脂糖、葡聚糖凝胶、多糖基聚合物。在一些情况下，术语“固体载体”还指生物分析中使用的颗粒，例如聚合微球。此类载体的实例包括乳胶微球、由聚苯乙烯或聚苯乙烯共聚物组成的聚合颗粒、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯甲苯、聚甲基丙烯酸2-羟乙酯、聚二甲基丙烯酸乙二醇酯/聚甲基丙烯酸2-羟乙酯共聚物、聚乳酸-polycolicacid共聚物。“固体载体”还可包括无机结构物、金属和半导体、超顺磁性复合材料、可生物降解结构物以及合成类树状大分子和树突状结构，如量子点、染料编码颗粒和磁性编码颗粒。
本文所使用的术语“MW”是指分子量。
本文所使用的术语“小分子”是指小于800道尔顿的低分子量有机化合物。小分子的实例包括生物素、荧光标记化合物、糖、糖醇、代谢物、药物、杀虫剂、氨基酸、核苷酸、化学发光化合物、交联试剂。
本文所使用的术语“单MW”或“单分散性”是指一种或一组具有相同尺寸和分子量的化合物。天然聚合物(如蛋白质、肽和DNA)通常为单分散性的。SA大分子是以纯态手性起始原料单一MW化合物经过标准有机合成技术而合成纯化的。SA大分子可包括具有相同分子量但是彼此为立体或区位异构体的混合化合物。这些异构体在合成过程中产生，并可通过选择合适的条件或纯化方法减少。
本文所使用的术语“多分散”或“多分散性”是指具有不同尺寸、形状或分子量的聚合物的组合。例如，一种聚合物通常有一个特定的分子量分布范围。多分散性指数(PDI)或异质性指数衡量给定聚合物的分子量分布。该指数按以下公式计算：PDI＝Mw/Mn，式中Mw是重均分子量，Mn是数均分子量。根据采用的合成方法，除肽和寡核苷酸外大多数合成聚合物为多分散性的。肽和寡核苷酸是以纯态起始原料根据标准合成技术合成，通常经过纯化实现单分散性。
发明详细说明
交联试剂和偶联化学是生物偶联技术的两个关键部分。选择生物偶联反应的交联试剂时需要考虑许多因素：(1)连接子末端的反应基团；(2)间隔子的长度；(3)间隔子的物理性质，例如偶联后是亲水还是疏水，是否可裂解或可生物降解。
连接子末端的典型反应基团有预活化的羧酸酯(如N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯)、硫醇反应基团(如马来酰亚胺/烷基卤化物)、酮或醛反应基团(如肼/缩氨基脲/氨氧基)。其它末端基团有叠氮/炔烃和二烯烃/亲二烯体。抗体和蛋白等生物分子通常有多个能够与交联试剂的末端基团相互作用的相同或相似功能基团。偶联后生物分子标记的位置和程度通常不同。偶联物的异质性是药物开发中人们关心的主要问题。采用单一纯态异型双功能糖醇交联试剂和位点特异性标记可以减少复杂性。例如，巯基是一种常见的功能基团，因为其具有反应特异性且易于通过体外半胱氨酸诱变引入。巯基也在特定的抗体修饰和偶联中起到特殊的作用。其它可以被靶定的功能基团包括后期引入的醛、肼和叠氮化物功能基团。
以前的生物分子偶联技术依靠传统的间隔子，如疏水烃链、肽和乙二醇。许多重要偶联反应涉及强疏水化合物(如疏水药物、毒素、生物素或荧光化合物)与水溶性生物分子(如抗体、蛋白质或酶)的连接。大多数情况下，反应在水性缓冲液中进行。疏水连接子的存在有利于偶联反应，并且保持了最终产物的稳定性。
疏水连接子经过改造可调节各种分子的特性。此类连接子具有不同的结构单元，已用作药物递送剂、疏水性分子的水溶性增强剂、偶联间隔子或栓链、纳米技术中的封装分子并用于化妆品配方。聚乙二醇(PEG)是最常用的疏水性连接子之一，而且已经商品化。低MW异型双功能PEG化合物是最常见的用于连接疏水性化合物的化合物。
高MW聚合物已经在蛋白质、肽、寡核苷酸、siRNA和其它治疗用生物聚合物的偶联中得到应用。高MW聚合物与治疗用生物聚合物的偶联可使血液循环中的被偶联物质保持稳定，减少其免疫原性，降低抗体识别率并增加体内停留时间。聚合物偶联的其它益处包括带来了改变器官疾病倾向、通过内噬作用递送药物和靶向新药物的可能性(F.M.Veronese，M.Morpurgo″Bioconjugation in pharmaceutical chemistry″IL Farmaco 1999，54，497-516)。在蛋白质和肽的偶联中，修饰也保护蛋白质和肽免于体内蛋白质降解。
由于其疏水性和生物亲和性，高MW多分散性PEG连接子已经应用在修饰治疗用蛋白、抗体和小毒素。(Veronese M.F.“PEGylated protein in drugs：basic science andclinical applications.”2009，Verlag)。FDA批准的聚乙二醇化蛋白质或寡核苷酸的实例有培加酶非格司亭培加帕酶和聚乙二醇缩水甘油醚
但是，PEG基连接子有一些缺陷。(1)聚合化学的本性导致高MW(Mw)PEG分子的多分散性。对Mw从2到10000道尔顿范围的聚合物，Mw/Mn(数均)值大约为1.01，但是对较高MW聚合物，可以达到1.2。以多分散性PEG分子标记生物分子产生了其生物特性具有细微差别的多分散性偶联物。这一结果也使偶联物的分析复杂化。单分散性高Mw分子是理想的，但是，以当前PEG合成纯化技术制备商品化单分散性PEG产品过于困难、昂贵。Quanta BiodesignLimited公司的科学家努力开发了一种制造单一纯态PEG的较好工艺(US 2010/0009902A1，2010)。迄今为止，单一MW商品化PEG的最高分子量在1600～1700道尔顿范围之内(36个乙二醇单体)。由于单体的MW增量小(一个重复单元为44道尔顿)，该工艺不太可能产生分子量大于2000道尔顿的单一纯态MW的PEG。(2)PEG不可生物降解。使用高Mw的PEG和长期服用任意Mw的PEG都可能对人类有长期作用，安全性也不确定。(3)可用于偶联小MW药物的功能基团有限，从而导致载药量低。每个线型PEG仅有一个或两个羟基可用于连接药物。因此，目前还没有商品化的聚乙二醇化小MW药物。支化PEG和带有几个更多羟基的树状大分子结构已经面世。(4)尽管PEG连接子有亲水性，通过PEG连接子产生的某些偶联物仍然没有生物应用所需的足够大的溶解度。需要开发更亲水的连接子。
由于其氢键键合能力(受体和供体)，糖分子可能是目前最亲水的天然化合物。研究者将多糖与具有治疗作用的蛋白质连接起来，这延长了血液中的停留时间，减少了免疫原性，使生物活性的丧失达到最少(Imperiali，B，O’Connor SE，Curr.Opin.Chem.Biol.1999，3，643-649；Sinclair AM，Elliott S.J.Pharm.Sci.2005，94，1626-1635；Fernandes AI，Gregoriadis G.Int.J.Pharm.2001，217，215-224)。羟乙基淀粉等多糖衍生物(M.Orlando，Justus-Liebig Universitat Giesssen，2003，p191)已经在蛋白质偶联中得到应用(Constantinou，A.et al.Bioconjugate Chem.2008，19，643-650；Gregoriadis G.Int.J.Pharm.2005，300，125-130)。由于糖化学的复杂性和困难性，此类研究中使用的多糖往往和PEG一样为多分散性，而且结构多变。此外，刚性结构的多糖可能导致很大的免疫原性倾向。
糖醇(也称多元醇)是羰基(醛或酮)已经还原为伯羟基或仲羟基的、氢化形式的碳水化合物。糖醇在食品中天然存在，来源于植物产品(如水果和浆果)。糖醇常用作甜味剂的成分，用于制造聚合物(如水凝胶)。
已经有关于一些简单的功能化低MW单体糖醇结构的报道。表1列出了文献中发表的可用于偶联的功能化单体糖醇(如果化合物有多个CAS号或索引号，此处仅列出一个)。数据通过广泛搜索通式X-CH2-(CH2OR)n-CH2-Y得到，式中n为2至12，R可为氢、甲基或任何其它保护基团，X和Y可以是任何基团。表中排除了仅含NH2、COOH、SH、OH、Br或NO2的化合物，因为这些化合物需要进一步活化才能用于偶联。在单体糖醇方面，总共发现60个左右含任意种类功能基团的化合物。合成此类化合物的目的主要有以下几种：1)作为聚合的启动子或起始原料，如制造聚羟基化尼龙6或其它含羟基聚合物；2)作为小分子药物的起始原料，多数情况下是成为药物中与糖醇相似性很低的一部分；或3)作为功能基团转化纯合成方法开发。罕见的情况是将功能基团用作纯化手段(编号20，酰肼)。更为常见的一个例子是将同位素编码的功能化甘露醇(编号14)用于蛋白质足迹检测。另一个例子是将D-甘露醇用作连接2-氨基吡啶基与糖分子的间隔子(Galb1-4Fuc)进行荧光分析(Nishiyama K.etal.Chem.Pharm.Bull.2010，58，495-500)。据我们所知，这些功能化小分子SA化合物没有任何一个曾被用作连接两个或更多药物(如毒素、蛋白质、抗体、siRNA等)的间隔子。报道的糖醇化合物用途有限，因为所有这些化合物都非常简单而且效率不高；尤其是，文献中没有关于高效异型双功能交联试剂的报道。
表1：文献发表的功能化单体糖醇化合物(化学式：X-CH2-(CHOH)n-CH2-Y)
文献中罕见合成的高MW的SA分子。研究者已经合成了用作液晶的甘露醇二聚体(Akiyama，H.et al.Journals of Materials Chemistry，2009，19，5956-5963)。文献中也有新山梨醇胺衍生物的报道(Pol.2010，PL 206420 B1 20100831)。但是，这些化合物均不含任何有用的交联基团。另一方面，自然界产生一些SA聚合物。例如，与细菌细胞壁相关的磷壁酸主要包含通过磷酸二酯键互相连接的D-核糖醇残基。由于其位置，Fekete、Aniko等人为了开发新疫苗而合成了D-核糖醇-1-磷酸酯的八聚体和十二聚体(CarbohydrateResearch，2006，V341(12)，P2037-2048)。该聚合物可通过酮基偶联疫苗的载体牛血清蛋白，并将被用作单组分实验疫苗。没有任何文献显示此类寡聚体可用于调节其它治疗药物的药代动力学和药效学特性，或可用作活体药物递送的载体。
其它较不相关的糖醇结构(大多数为聚合物)可参见WO2010014678、PL206420、WO2010/134476、WO2010134476、JP2009249500、FR2906245、WO2009053596、FR2906245、WO2004025297、WO2001005224、FR2701949、WO9421595、EP536939、US4172094、EP675101A1、US2520670(聚甘油)、US2520671(多羟基化合物)和US2532036(多元醇)。
因此，生物技术和制药领域的关键需求是亲水性交联试剂、单一高MW的化合物和高负载能力的载体。以亲水性糖醇为主链制备用于连接不同类型药物、单一MW的SA大分子和位点特异性标记的治疗用蛋白的交联试剂，这一想法的实践能够引起整个制药行业的变革。
本发明提供一种具有选自下组的结构式的偶联物：
M1-(L-B)u 结构式(1)
B-(L-M1)u 结构式(2)
式中，
每个M1各自独立地选自蛋白质、酶、抗体、抗体片段、多肽、寡核苷酸、寡核苷酸类似物、多糖；
每个B为改性糖醇聚合物，其包括：1至2000个左右糖醇单体；
每个单体有3至14个左右-OR1基团；
每个R1各自独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；
每个L各自独立地选自键和-V1-R2-V2-结构，
每个V1和V2各自独立地选自狄尔斯阿尔德反应加合物、1，3-偶极加合物、-C(＝G2)-G1-、-G1-C(＝G2)-、-G3-、-G1-C(＝G2)-G1-、-S-S-、-S-(CH2)2-S(＝O)2-、-S(＝O)2-(CH2)2-S-、-S(＝O)2-N(R3)-、-N(R3)-S(＝O)2-、-C(＝O)-NH-NH-CH2-、-C(＝O)-NH-N＝CH-、-CH＝N-NH-C(＝O)-、-CH2-NH-NH-C(＝O)-、-N(R3)-S(＝O)2-N(R3)-、-C(＝O)-NH-CH(CH2SH)-、-N＝CH-、-NH-CH2-、-NH-C(O)-CH2-C(O)-NH-、-CH＝N-G4、-CH2-NH-G4、-G4-NH-CH2-、-G4-N＝CH-、-C(＝NH2 +)-NH-、-NH-C(＝NH2 +)-、-O-P(＝O)(O-)-NH-、-NH-P(＝O)(O-)-O-、-CH2-CH(NH2)-CH2-S-、-S-CH2-CH(NH2)-CH2-、-O-P(＝O)(O-)-O-、-O-P(＝O)(S-)-O-、-O-P(＝S)(S-)-O-、
每个G1各自独立地选自N R3、O和S；
每个G2各自独立地选自O和S；
每个G3各自独立地选自S、O、NR3和SO2；
每个G4各自独立地选自O和NR3；
每个R2各自独立地选自键、C1-C12烷基、-(CH2CH2O)1-10-、-(CH2CH2O)1-10-CH2-、任选取代的脂环基、杂脂环基、芳基、肽、和拟肽寡聚体；
每个R3各自独立地选自氢、C1-C8烷基、-(OCH2CH2)1-3、脂环基和杂脂环基，其中R3中的任意环均为任选取代。
每个R4分别为C1-C8烷基；且
u为1至20左右的整数。
本发明还提供具有以下结构式的偶联物：
(M2-L)q-B 结构式(3)
式中，
每个M2各自独立地选自代谢物、荧光化合物、化学发光化合物、质谱标签、发色团、生物素、毒素、药物、化疗剂、细胞毒性剂、免疫抑制剂、诊断剂、放射配体和小分子；
每个B为改性糖醇聚合物，其包括1至2000个左右糖醇单体；
每个单体有3至14个左右-OR1基团；
每个R1各自独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；
每个L各自独立地选自键和-V1-R2-V2-结构，
每个V1和V2各自独立地选自狄尔斯-阿尔德反应加合物、1，3-偶极加合物、-C(＝G2)-G1-、-G1-C(＝G2)-、-G3-、-G1-C(＝G2)-G1-、-S-S-、-S-(CH2)2-S(＝O)2-、-S(＝O)2-(CH2)2-S-、-S(＝O)2-N(R3)-、-N(R3)-S(＝O)2-、-C(＝O)-NH-NH-CH2-、-C(＝O)-NH-N＝CH-、-CH＝N-NH-C(＝O)-、-CH2-NH-NH-C(＝O)-、-N(R3)-S(＝O)2-N(R3)-、-C(＝O)-NH-CH(CH2SH)-、-N＝CH-、-NH-CH2-、-NH-C(O)-CH2-C(O)-NH-、-CH＝N-G4-、-CH2-NH-G4-、-G4-NH-CH2-、-G4-N＝CH-、-C(＝NH2 +)-NH-、-NH-C(＝NH2 +)-、-O-P(＝O)(O-)-NH-、-NH-P(＝O)(O-)-O-、-CH2-CH(NH2)-CH2-S-、-S-CH2-CH(NH2)-CH2-、-O-P(＝O)(O-)-O-、-O-P(＝O)(S-)-O-、-O-P(＝S)(S-)-O-、、
每个G1各自独立地选自NR3、O和S；
每个G2各自独立地选自O或S；
每个G3各自独立地选自S、O、NR3和SO2；
每个G4各自独立地选自O或NR3；
每个R2各自独立地选自键、C1-C12烷基、-(CH2CH2O)1-10-、-(CH2CH2O)1-10-CH2-、任选取代的脂环基、杂脂环基、芳基、肽、和拟肽寡聚体；
每个R3各自独立地选自氢、C1-C8烷基、-(OCH2CH2)1-3、脂环基和杂脂环基，其中R3中的任意环均为任选取代。
每个R4分别为C1-C8烷基；
q为1至100左右的整数。
本发明还提供一种具有选自下组的结构式的偶联物：
(M1)q-L-(B-(L-M2)k)u 结构式(4)
(M1-L)q-(B-(L-M2)k)u 结构式(5)和
M1-(L-B-(L-M2)k)u 结构式(6)
式中，
每个M1各自独立地选自蛋白质、酶、抗体、抗体片段、多肽、亲和素、链霉亲和素、寡核苷酸、寡核苷酸类似物、多糖；
每个M2各自独立地选自代谢物、荧光化合物、化学发光化合物、质谱标签、发色团、生物素、毒素、药物、化疗剂、细胞毒性剂、免疫抑制剂、诊断剂、放射配体和小分子；
每个B为改性糖醇聚合物，其包括1至2000个左右糖醇单体；
每个单体有3至14个左右-OR1基团；
每个R1各自独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；
每个L各自独立地选自键和-V1-R2-V2-结构，
每个V1和V2各自独立地选自狄尔斯-阿尔德反应加合物、1，3-偶极加合物、-C(＝G2)-G1-、-G1-C(＝G2)-、-G3-、-G1-C(＝G2)-G1-、-S-S-、-S-(CH2)2-S(＝O)2-、-S(＝O)2-(CH2)2-S-、-S(＝O)2-N(R3)-、-N(R3)-S(＝O)2-、-C(＝O)-NH-NH-CH2-、-C(＝O)-NH-N＝CH-、-CH＝N-NH-C(＝O)-、-CH2-NH-NH-C(＝O)-、-N(R3)-S(＝O)2-N(R3)-、-C(＝O)-NH-CH(CH2SH)-、-N＝CH-、-NH-CH2-、-NH-C(O)-CH2-C(O)-NH-、-CH＝N-G4-、-CH2-NH-G4-、-G4-NH-CH2-、-G4-N＝CH-、-C(＝NH2 +)-NH-、-NH-C(＝NH2 +)-、-O-P(＝O)(O-)-NH-、-NH-P(＝O)(O-)-O-、-CH2-CH(NH2)-CH2-S-、-S-CH2-CH(NH2)-CH2-、-O-P(＝O)(O-)-O-、-O-P(＝O)(S-)-O-、-O-P(＝S)(S-)-O-、、
每个G1各自独立地选自NR3、O和S；
每个G2各自独立地选自O和S；
每个G3各自独立地选自S、O、NR3和SO2；
每个G4各自独立地选自O和NR3；
每个R2各自独立地选自键、C1-C12烷基、-(CH2CH2O)1-10-、-(CH2CH2O)1-10-CH2-、任选取代的脂环基、杂脂环基、芳基、肽、和拟肽寡聚体；
每个R3各自独立地选自氢、C1-C8烷基、-(OCH2CH2)1-3、脂环基和杂脂环基，其中R3中的任意环均为任选取代。
每个R4分别为C1-C8烷基；
u为1至100左右的整数。
q为1至100左右的整数；
k为0或1至20左右的整数。
B优选为包括4至2000左右个糖醇单体。
u优选为1至10左右的整数。
任选地，M1选自抗体和抗体片段，M2为化疗药物，q为1，u为1至20左右的整数；k为1至10左右的整数。在本实施方案中，k更优选为1，u更优选为1至8左右的整数。
糖醇单体可通过醚键互相连接。
一方面，M2可以是化疗剂。在这方面，M2为抗癌治疗中使用的化疗剂。M2最优选为可选自肾上腺皮质抑制剂、抗代谢物、烷化剂、烷基磺酸酯、抗生素、抗有丝分裂剂、蒽环类抗生素、抗血管生成剂、喜树碱、COX-2抑制剂、CPT-11、阿霉素、阿霉素类似物、酶抑制剂、内皮抑素、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins)、氮丙啶衍生物、叶酸类似物、吉西他滨、HDAC抑制剂、热休克蛋白(HSP)90抑制剂、激素拮抗剂、甲氨蝶呤、甲基肼衍生物、mTOR抑制剂、亚硝基脲、氮芥、嘧啶类似物、嘌呤类似物、铂配合物、取代脲、SN-38、紫杉醇(taxols)、三氮烯、紫杉烷、酪氨酸激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、促凋亡剂、长春花生物碱、紫杉醇(paclitaxel)、美登素、卡奇霉素、和多拉司他汀。
M1可以是抗体。M1更优选为全人类抗体。
任选地，M1可以是选自下组的一种抗原的特异性抗体：肿瘤相关抗原、胰腺癌相关抗原、恶性疾病相关抗原、自体免疫疾病相关抗原、免疫功能障碍疾病相关抗原、白血病相关抗原、神经疾病相关抗原、抗跨膜激活剂抗原、和抗CAML相互作用因子抗原。
M1还可以是选自下组的一种抗原的特异性抗体：CA125、CA 15-3、CA19-9、L6、Lewis Y、Lewis X、α-胎蛋白、CA 242、胎盘碱性磷酸酶、前列腺特异性抗原、前列腺酸性磷酸酶、表皮生长因子、MAGE-1、MAGE-2、MAGE-3、MAGE-4、抗转铁蛋白受体、p97、MUC1-KLH、CEA、gp100、MART1、IL-2受体、CD4、CD5、CD8、CD14、CD15、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD33、CD37、CD38、CD40、CD40L、CD46、CD52、CD54、CD66a-d、CD67、CD74、CD79a、CD80、CD126、CD138、CD154、B7、MUC1、LALI、HM1.24、HLA-DR、肌腱蛋白、VEGF、PIGF、ED-B纤维连接蛋白、致癌基因、致癌基因产物、坏死抗原、T101、TAG、IL-6、MIF、TRAIL-R1(DR4)、TRAIL-R2(DR5)、人绒毛膜促性腺激素、粘蛋白、P21、MPG、和Neu致癌基因产物。
至少一个M2可包括放射性同位素。
至少一个M1可以是治疗用蛋白或肽。治疗用蛋白的氨基酸序列优选为含有与选自下组的野生型治疗用蛋白至少80％同源的序列：粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、干扰素、干扰素α-2a、干扰素α-2b、白细胞介素、白细胞介素-2、促红细胞生成素、生长激素、人生长激素、脱辅基肌红蛋白、天冬氨酰酶、瘦蛋白、血清蛋白、人绒毛膜促性腺激素、胰岛素、卵泡刺激素、促黄体生成素、尿酸氧化酶、腺苷脱氨酶、抗体融合蛋白、VII因子。治疗用蛋白的氨基酸序列更优选为含有与选自下组的野生型治疗用蛋白至少90％同源的序列：粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、干扰素、干扰素α-2a、干扰素α-2b、白细胞介素、白细胞介素-2、促红细胞生成素、生长激素、人生长激素、脱辅基肌红蛋白、天冬氨酰酶、瘦蛋白、血清蛋白、人绒毛膜促性腺激素、胰岛素、卵泡刺激素、促黄体生成素、尿酸氧化酶、腺苷脱氨酶、抗体融合蛋白、和VII因子。
至少一个M1可选自寡核苷酸和siRNA。
本发明还提供一种具有选自下组的结构式的偶联物：
S-(L-B-(L-M1)k)u 结构式(7)，
S-(L-B-L-(M1)k)u 结构式(8)，
S-(L-B-(L-M2)k)u 结构式(9)，
S-(L-B-L-(M2)k)u 结构式(10)
式中，
S包括固体载体；
每个M1各自独立地选自蛋白质、酶、抗体、抗体片段、多肽、亲和素、链霉亲和素、寡核苷酸、寡核苷酸类似物、多糖；
每个M2各自独立地选自代谢物、荧光化合物、化学发光化合物、质谱标签、发色团、生物素、毒素、药物、化疗剂、细胞毒性剂、免疫抑制剂、诊断剂、放射配体和小分子；
每个B为改性糖醇聚合物，其包括：1至2000个左右糖醇单体；
每个单体有3至14个左右-OR1基团；
每个R1各自独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；
每个L各自独立地选自键和-V1-R2-V2-结构，
每个V1和V2各自独立地选自狄尔斯-阿尔德反应加合物、1，3-偶极加合物、-C(＝G2)-G1-、-G1-C(＝G2)-、-G3-、-G1-C(＝G2)-G1-、-S-S-、-S-(CH2)2-S(＝O)2-、-S(＝O)2-(CH2)2-S-、-S(＝O)2-N(R3)-、-N(R3)-S(＝O)2-、-C(＝O)-NH-NH-CH2-、-C(＝O)-NH-N＝CH-、-CH＝N-NH-C(＝O)-、-CH2-NH-NH-C(＝O)-、-N(R3)-S(＝O)2-N(R3)-、-C(＝O)-NH-CH(CH2SH)-、-N＝CH-、-NH-CH2-、-NH-C(O)-CH2-C(O)-NH-、-CH＝N-G4-、-CH2-NH-G4-、-G4-NH-CH2-、-G4-N＝CH-、-C(＝NH2 +)-NH-、-NH-C(＝NH2 +)-、-O-P(＝O)(O-)-NH-、-NH-P(＝O)(O-)-O-、-CH2-CH(NH2)-CH2-S-、-S-CH2-CH(NH2)-CH2-、-O-P(＝O)(O-)-O-、-O-P(＝O)(S-)-O-、-O-P(＝S)(S-)-O-、、
每个G1各自独立地选自NR3、O和S；
每个G2各自独立地选自O和S；
每个G3各自独立地选自S、O、NR3和SO2；
每个G4各自独立地选自O和NR3；
每个R2各自独立地选自键、C1-C12烷基、-(CH2CH2O)1-10-、-(CH2CH2O)1-10-CH2-、任选取代的脂环基、杂脂环基、芳基、肽、和拟肽寡聚体；
每个R3各自独立地选自氢、C1-C8烷基、-(OCH2CH2)1-3、脂环基和杂脂环基，其中R3中的任意环均可任选取代。
每个R4分别为C1-C8烷基；
u为1至500左右的整数；
k为0或1至20左右的整数。
在本实施方案中，B可以是3至1000左右个糖醇单元。
在本实施方案中，S可以选自聚苯乙烯载体、聚酰胺载体、聚乙二醇载体、聚丙烯酸载体、聚丙烯酸/β-丙氨酸共聚物载体、聚丙烯酰胺/聚苯乙烯共聚物载体、聚丙烯酰胺/聚乙二醇共聚物载体、聚乙二醇/聚苯乙烯共聚物载体、可控多孔玻璃、琼脂糖、葡聚糖凝胶、多糖基聚合物、聚合微球、乳胶微球、由聚苯乙烯组成的聚合微球、由聚苯乙烯共聚物组成的聚合微球、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯甲苯、聚甲基丙烯酸2-羟乙酯、聚甲基丙烯酸2-羟乙酯共聚物、聚二甲基丙烯酸乙二醇酯/聚甲基丙烯酸2-羟乙酯共聚物、聚乳酸-polycolicacid共聚物、无机结构物、金属、半导体、超顺磁性复合材料、可生物降解结构物、合成树状大分子、树突状结构、量子点、染料涂层颗粒、和磁性涂层颗粒。任选地，S为琼脂糖珠。或者，S可以是磁性涂层颗粒。
在上述所有实施方案中，B可以是改性糖醇聚合物，其包括1至2000左右各糖醇单体B1，且通过一个单体单元的X、Y或Z部分与另一个单体单元的X、Y或Z部分之间的反应形成的连接基团W，每个糖醇单体结合一个或多个糖醇单体。
其中，每个B1分别具有化学结构式(6)：
n和p各自独立地选自0和1至12左右的一个整数；n+p在1和12之间；
r为0或1；
代表的每个键为单键或双键；
Q选自＝O、＝N-O-L-M1、＝N-O-L-M2、＝N-O-L-S、-NH-O-L-S、-NH-O-L-M1、-NH-O-L-M2；
X、Y和Z结合M1、M2或S时均为连接子V，
X、Y和Z不结合M1、M2或S时分别为各自独立地选自以下基团的功能基团：-OH、-J、-R5J、-C(＝O)-J、-C(＝O)-CH2-J、-NH-C(＝O)-CH2-J、-OR5、-OR6、-OR7、-O-甲磺酰基、-O-甲苯磺酰基、-NH-C(＝O)-CH2-O-甲磺酰基、-NH-C(＝O)-CH2-O-甲苯磺酰基、-SH、-S-S-叔丁基、-SR7、-SR5、-S-S-R8、-S(＝O)2-J、-NH2、-NHR5、-N(R5)R5、-NHR7、-NH-Fmoc、-NH-Boc、-C(＝O)H、-C(＝O)-R5、-C(＝O)OH、-N＝C＝S、-N＝C＝O、-C≡C-R5、-N＝N+＝N-、-O-NH2，-O-NH-Fmoc、O-NH-Boc、-O-N-(Boc)2、-O-N(-邻苯二甲酰亚胺基)、-NH-NH2、-C(＝O)-NH-NH2、-NH-C(＝O)-NH-NH2、-NH-C(＝S)-NH-NH2、甲苯磺酰肼、-R5-NH-C(＝NH2 +)-NH2、二苯甲酮、芳基重氮化物、重氮烷、重氮乙酰基、蒽醌、二氮丙啶、任选取代的三氟甲基苯基二氮丙啶、二烯烃、亲二烯体、1，3-偶极体、亲偶极体、烯烃、烯酮、烯烃(olefin)、带烯丙基氢的烯烃、二羰基、环氧化物、环氧乙烷、有机硅烷、膦基、酯、酸酐、碳酸酯基、乙二醛、-C(＝NH2)-O-R5、羟甲基膦衍生物、乙基乙烯基、马来酰亚胺、乙烯基砜、烯丙基砜、硫酯、顺铂衍生物、氮丙啶、丙烯酰基；
每个R5各自独立地选自氢、C1-C8烷基、脂环基、杂脂环基、苄基或芳基，其中R5中的任意环均为任选取代；
每个R6各自独立地选自苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；
每个R7各自独立地选自三苯基甲基(trityl)、MMT和DMT；
每个R8各自独立地选自2-吡啶基、4-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、5-硝基-4-吡啶基、、2-硝基苯基、4-硝基苯基、3-羧基-4-硝基苯基、和2，4-二硝基苯基；
每个J1选自Cl、Br和I；
L1、L2和L3分别为键或-R9-V-R2-*，其中：
“*”分别代表L1、L2、L3中结合X、Y、S、M1或M2的一部分，或Z；
每个W和V各自独立选自狄尔斯-阿尔德反应加合物、1，3-偶极加合物、-C(＝G2)-G1-、-G1-C(＝G2)-、-G3-、-G1-C(＝G2)-G1-、-S-S-、-S-(CH2)2-S(＝O)2-、-S(＝O)2-(CH2)2-S-、-S(＝O)2-N(R3)-、-N(R3)-S(＝O)2-、-C(＝O)-NH-NH-CH2-、-C(＝O)-NH-N＝CH-、-CH＝N-NH-C(＝O)-、-CH2-NH-NH-C(＝O)-、-N(R3)-S(＝O)2-N(R3)-、-C(＝O)-NH-CH(CH2SH)-、-N＝CH-、-NH-CH2-、-NH-C(＝O)-CH2-C(＝O)-NH-、-CH＝N-G4-、-CH2-NH-G4-、-G4-NH-CH2-、-G4-N＝CH-、-C(＝NH2 +)-NH-、-NH-C(＝NH2 +)-、-O-P(＝O)(O-)-NH-、-NH-P(＝O)(O--O-、-CH2-CH(NH2)-CH2-S-、-S-CH2-CH(NH2)-CH2-、-O-P(＝O)(O-)-O-、-O-P(＝O)(S-)-O-、-O-P(＝S)(S-)-O、
其中：
每个G1各自独立地选自NR3、O和S；
每个G1各自独立地选自O或S；
每个G3各自独立地选自S、O、NR3和SO2；
每个G4各自独立地选自O或NR3；
每个R2各自独立地选自键、C1-C12烷基、-(CH2CH2O)1-10-、-(CH2CH2O)1-10-CH2-、任选取代的脂环基、杂脂环基、芳基、肽、和拟肽寡聚体；
每个R3各自独立地选自氢、C1-C8烷基、-(OCH2CH2)1-3、任选取代的脂环基、和任选取代的杂脂环基；
每个R4分别为C1-C8烷基；
每个R9为键或-CH2-；
且
至少在一个B1单元中每个-L3-Z部分为-OR1；其中每个R1各自独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；
任选地，B具有化学结构式(7)：
式中，
代表连接M1、M2或S的键；
每个L4结合M1、M2或S时分别为连接子V，
当k为0时，代表Y；当k为1至20左右的整数时，代表连接M1、M2或S的键。
或者，B可以具有化学结构式(8)：
*1-L4-(B1-W)s-B1-L4-*2 (8)
式中：
“*1”代表L4中结合S、M1或M2的一部分；
每个L4结合M1、M2或S时，分别为连接子V，
s为0或独立地选自1至500左右的整数。
当k为0时，L4-*2代表Y；且
当k为1至20左右的整数时，“*2”代表L4中结合M1、M2或S的一部分。且
每个B1分别具有化学结构式(14)：
代表连接L1的键；代表连接L2的键。
另一方面，本发明还提供一种具有包含三个或更多糖醇单元B1的线型、支化或大环多聚体糖醇的化合物；且
通过一个单体单元的X、Y或Z部分与另一个单体单元的X、Y或Z部分之间的反应形成的连接基团W，每个单体糖醇单元结合一个或多个其它单体单元；
其中
每个B1具有化学结构式(15)：
式中，对于每个B1：
n和p各自独立地选自0和1至12左右的一个整数；且
n+p在1和12之间；
r为0或1；
X、Y和Z各自独立地选自-OH、-J、-R5J、-C(＝O)-J、-C(＝O)-CH2-J、-NH-C(＝O)-CH2-J、-OR5、-OR6、-OR7、-O-甲磺酰基、-O-甲苯磺酰基、-NH-C(＝O)-CH2-O-甲磺酰基、-NH-C(＝O)-CH2-O-甲苯磺酰基、-SH、-S-S-叔丁基、-SR7、-SR5、-S-S-R8、-S(＝O)2-J、-NH2、-NHR5、-N(R5)R5、-NHR7、-NH-Fmoc、-NH-Boc、-C(＝O)H、-C(＝O)-R5、-C(＝O)OH、-N＝C＝S、-N＝C＝O、-C≡C-R5、-N＝N+＝N-、-O-NH2、-O-NH-Fmoc、O-NH-Boc、-O-N-(Boc)2、-O-N(-邻苯二甲酰亚胺基)、-NH-NH2、-C(＝O)-NH-NH2、-NH-C(＝O)-NH-NH2、-NH-C(＝S)-NH-NH2、甲苯磺酰肼、-R5-NH-C(＝NH2 +)-NH2、二苯甲酮、芳基重氮化物、重氮烷、重氮乙酰基、蒽醌、二氮丙啶、任选取代的三氟甲基苯基二氮丙啶、二烯烃、亲二烯体、1，3-偶极体、亲偶极体、烯烃、烯酮、烯烃(olefin)、带烯丙基氢的烯烃、二羰基、环氧化物、环氧乙烷、有机硅烷、膦基、酯、酸酐、碳酸酯基、乙二醛、-C(＝NH2)-O-R5、羟甲基膦衍生物、乙基乙烯基、马来酰亚胺、乙烯基砜、烯丙基砜、硫酯、顺铂衍生物、氮丙啶、丙烯酰基；
每个R5各自独立地选自氢、C1-C8烷基、脂环基、杂脂环基、苄基或芳基，其中R5中的任意环均为任选取代；
每个R6各自独立地选自苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；
每个R7各自独立地选自三苯基甲基(trityl)、MMT和DMT；
每个R8各自独立地选自2-吡啶基、4-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、5-硝基-4-吡啶基、、2-硝基苯基、4-硝基苯基、3-羧基-4-硝基苯基、和2，4-二硝基苯基；
每个J各自独立地选自Cl、Br和I；
L1、L2和L3分别为键或-R9-V-R2-*，其中：
“*”分别代表L1、L2、L3中结合X、Y的一部分，或Z；
每个V和W各自独立地选自狄尔斯阿尔德反应加合物、1，3-偶极加合物、-C(＝G2)-G1-、-G1-C(＝G2)-、-G3-、-G1-C(＝G2)-G1-、-S-S-、-S-(CH2)2-S(＝O)2-、-S(＝O)2-(CH2)2-S-、-S(＝O)2-N(R3)-、-N(R3)-S(＝O)2-、-C(＝O)-NH-NH-CH2-、-C(＝O)-NH-N＝CH-、-CH＝N-NH-C(＝O)-、-CH2-NH-NH-C(＝O)-、-N(R3)-S(＝O)2-N(R3)-、-C(＝O)-NH-CH(CH2SH)-、-N＝CH-、-NH-CH2-、-NH-C(＝O)-CH2-C(＝O)-NH-、-CH＝N-G4-、-CH2-NH-G4-、-G4-NH-CH2-、-G4-N＝CH-、-C(＝NH2 +)-NH-、-NH-C(＝NH2 +)-、-O-P(＝O)(O-)-NH-、-NH-P(＝O)(O-)-O-、-CH2-CH(NH2)-CH2-S-、-S-CH2-CH(NH2)-CH2-、-O-P(＝O)(O-)-O-、-O-P(＝O)(S-)-O-、-O-P(＝S)(S-)-O-、
其中：
每个G1各自独立地选自NH、O和S；
每个G2各自独立地选自O或S；
每个G3各自独立地选自S、O、NR3和SO2；
每个G4各自独立地选自O或NR3；
每个R2各自独立地选自键、C1-C12烷基、-(CH2CH2O)1-10-、-(CH2CH2O)1-10-CH2-、任选取代的脂环基、杂脂环基、芳基、肽、和拟肽寡聚体；
每个R3各自独立地选自氢、C1-C8烷基、-(OCH2CH2)1-3、脂环基、杂脂环基，其中R3中的任意环均为任选取代。
每个R4分别为C1-C8烷基；
每个R9为键或-CH2-；且
至少在一个B1单元中每个-L3-Z部分为-OR1；其中每个R1各自独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；至少一个B1单元中的n+p+r大于1。
该化合物的分子量优选为5000道尔顿左右至50万道尔顿左右。该化合物的分子量更优选为1万道尔顿左右至10万道尔顿左右。该化合物的分子量最优选为1万道尔顿左右至6万道尔顿左右。
该化合物的纯度优选为大于90％。该化合物的纯度更优选为大于95％。
该化合物最优选为分子量在1万道尔顿左右至6万道尔顿左右，纯度大于95％。
该化合物可以有一个W选自：-S-、-O-、-NH-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2、-P(＝S)2O-、-P(＝S)(＝O)O-。
任选地，该化合物有一个W选自：-S-、-O-、-S(＝O)-、-S(＝O)2、-P(＝S)2O-、-P(＝S)(＝O)O-。W更优选为-O-。
该化合物优选为X、Y或Z中至少一个选自-O-NH2、-N＝C＝S、-N＝C＝O、-C≡C-R5、-N＝N+＝N-、-SR5、-S-S-R8、-C(＝O)-CH2-J、二烯烃、亲二烯体、酮、醛、1，3-偶极体、亲偶极体、烯烃、烯酮、烯烃(olefin)、带烯丙基氢的烯烃、三氟甲基苯基二氮丙啶、N-羟基琥珀酰亚胺酯、马来酰亚胺；
每个R5可各自独立地选自氢、C1-C8烷基、脂环基、杂脂环基、苄基或芳基，其中R5中的任意环均为任选取代；
每个R8可各自独立地选自2-吡啶基、4-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、5-硝基-4-吡啶基、、2-硝基苯基、4-硝基苯基、3-羧基-4-硝基苯基、和2，4-二硝基苯基；每个J可各自独立地选自Cl、Br和I。
任选地，该化合物中L1和L2可以都是-CH2-，每个L3都可以是键，每个Z都可以是-OR1，其中R1独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；
任选地，该化合物中每个X都可以是-O-(C1-C8烷基)；至少一个Y可以是-N＝N+＝N-、-O-NH2、-C≡C-C1-C4烷基、-NH-C(＝O)-CH2CH2-马来酰亚胺、-S-S-R8、-NH-(C＝O)-CH2-Br、-NH-C(＝O)-CH2-CH2-S-S-R8、-SH，-S-C(＝O)-CH3、
每个R8各自独立地选自2-吡啶基、4-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、5-硝基-4-吡啶基、、2-硝基苯基、4-硝基苯基、3-羧基-4-硝基苯基、和2，4-二硝基苯基；
任选地，该化合物的每个-L3-Z部分都可以是-OR1，
其中R1可独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；
任选地，该化合物中L1和L2都可以是-CH2-，
该化合物中每个r都可以是0。
该化合物可以有至少一个X和至少一个Y是相同的，且可以选自N-羟基琥珀酰亚胺、-NH-C(＝O)-CH2CH2-马来酰亚胺、-N＝N+＝N-、-O-NH2，-C≡C-C、C1-C4烷基、
该化合物的每个-L3-Z也都可以是-OH。
该化合物的每个L1和L2也都可以是-CH2-。
该化合物的每个r也都可以是0。
该化合物可以有至少一个X和至少一个Y各自独立地选自-OH、-OC1-C8烷基、-S-S-R8、-O-NH2、-C(＝O)-OH、N-羟基琥珀酰亚胺、-NH-C(＝O)-CH2CH2-马来酰亚胺、-NH-C(＝O)-CH2-Br、-S-C(＝O)-CH3；其中X和Y不同。每个-L3-Z优选为-OH。更优选者为每个-L3-Z为-OH且每个L1和L2均为-CH2-。最优选者为每个-L3-Z为-OH，每个L1和L2均为-CH2-，每个r均为0。
该化合物可以有至少一个X、Y或Z为乙烯基砜基或具有以下通式：其中R10为吸电子基团；R11为任选取代的芳基。
任选地，该化合物的多聚体可以是线型的并具有以下结构式(16)：
式中，v为2至2000左右的整数。该化合物更优选为每个L3-Z部分是-OR1并具有以下结构式(21)
式中
R1各自独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；更优选为每个r是0且多聚体具有以下结构式(17)：
式中R1各自独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；该化合物更优选为具有以下结构式(18)：
式中R1各自独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；
该化合物中的W更优选为选自-S-、-O-、-NH-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2、-P(＝S)2O-、和-P(＝S)(＝O)O-。
任选地，W可选自-S-、-O-、-S(＝O)-、-S(＝O)2、-P(＝S)2O-、-P(＝S)(＝O)O-。W优选为-O-。任选地，X和Y不相同。
任选地，该化合物可以是具有结构式(19)的环状多聚体：
式中t为3至2000左右的整数，每个n可各自独立地选自2至12左右，每个p可各自独立地选自1至12左右。
任选地，该化合物可以是具有结构式(20)的支化大分子糖醇化合物多聚体：
式中每个n和p是各自独立地选自0至12的整数，n+p在2和12之间。
每个n为各自独立地选自1至12的整数；
每个v为各自独立地选自0至2000的整数；
本发明还提供一种具有化学结构式(21)的单体糖醇：
n和p可以是各自独立地选自0和1至12左右的一个整数；n+p在2和12之间；
r为0或1；
每个X1可各自独立地选自OH、-J、-C(＝O)-CH2-J、-OR5、-S-S-R8、-NH-C(＝O)-CH2CH2-S-S-R8、-S-C(＝O)-CH3、-C(＝O)H、-C(＝O)-R5、-C(＝O)OH，-C≡C-R5，-N＝N+＝N-、-O-NH2、-O-NH-Fmoc、-O-NH-Boc、-O-N-(Boc)2、-O-N(-邻苯二甲酰亚胺基)、-C(＝O)-NH-NH2、酚基、任选取代的三氟甲基苯基二氮丙啶、二烯烃、亲二烯体、1，3-偶极体、亲偶极体、烯烃、烯酮、烯烃(olefin)、带烯丙基氢的烯烃、任选取代的N-羟基琥珀酰亚胺酯、亚氨酸酯、马来酰亚胺、亚磷酰胺；
每个Y1可各自独立地选自-S-S-叔丁基、-SR7、-S-S-R8、-NH-C(＝O)-CH2CH2-S-SR8、-NHR7、-NH-Fmoc、-NH-Boc、-O-NH2、-O-NH-Fmoc、-O-NH-Boc、-O-N-(Boc)2、-O-N(-邻苯二甲酰亚胺基)、任选取代的三氟甲基苯基二氮丙啶、任选取代的N-羟基琥珀酰亚胺酯、亚氨酸酯、马来酰亚胺；
每个R1可各自独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；
每个R5可各自独立地选自氢、C1-C8烷基、脂环基、杂脂环基、苄基或芳基，其中R5中的任意环均为任选取代；
每个R7可各自独立地选自三苯基甲基(trityl)、MMT和DMT；
每个R8可各自独立地选自2-吡啶基、4-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、5-硝基-4-吡啶基、、2-硝基苯基、4-硝基苯基、3-羧基-4-硝基苯基、和2，4-二硝基苯基；
每个J可各自独立地选自Cl、Br和I；
L4和L5可各自独立地选自键、-CH2-＊、-C(＝O)-NH-C1-8烷基-*、-CH2-NH-C(＝O)-C1-8烷基-*、-CH2-C(＝O)-NH-C1-8烷基-*，
“*”代表L4和L5中结合X1或Y1的一部分。
任选地，该单体糖醇中可以
X1为C(＝O)-OH；r为0，且Y1独立地选自-NH-R7、-NH-Fmoc、-NH-Boc、-S-S-R8、-S-S-R7、-S-S-叔丁基、-O-NH-Fmoc、-O-N-(Boc)2、-O-N(-邻苯二甲酰亚胺基)；其中：
每个R8各自独立地选自2-吡啶基、4-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、5-硝基-4-吡啶基、、2-硝基苯基、4-硝基苯基、3-羧基-4-硝基苯基、和2，4-二硝基苯基；
每个R7各自独立地选自三苯基甲基(trityl)、MMT和DMT；
当r为1时，Y1为OR1，其中：
每个R1各自独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；
任选地，该单体糖醇中可以X1为亚磷酰胺；
当r为0时，Y1独立地选自-S-S-(C1-C4烷基)-OR7、S-S-R8、-NH-TFA、-NH-R7，其中：
每个R7各自独立地选自三苯基甲基(trityl)、MMT和DMT；
每个R8各自独立地选自2-吡啶基、4-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、5-硝基-4-吡啶基、、2-硝基苯基、4-硝基苯基、3-羧基-4-硝基苯基、和2，4-二硝基苯基；
该单体糖醇中的X1和Y1可以不相同。X1和Y1更优选为至少一个选自O-NH2、-S-S-R8、-NH-C(＝O)-CH2CH2-S-S-R8、任选取代的N-羟基琥珀酰亚胺酯基团、任选取代的三氟甲基苯基二氮丙啶、马来酰亚胺基团；其中每个R8各自独立地选自2-吡啶基、4-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、5-硝基-4-吡啶基、、2-硝基苯基、4-硝基苯基、3-羧基-4-硝基苯基、和2，4-二硝基苯基；
该单体糖醇可具有式(22)的结构：
式中，
n为2左右至8左右的整数；
X2为选自下组的化学或光交联基团：
Y2为选自下组的化学或光交联基团：
W1为选自-C(＝O)-NH-和-NH-C(＝O)-的独立连接子；
每个J1各自独立地选自Cl、Br和I；
每个W2各自独立地选自：
每个W3各自独立地选自：
该单体糖醇优选为具有选自下组的化学式的结构：
该单体糖醇更优选为具有选自下组的化学式的结构：
或者，该单体糖醇具有选自下组的化学式：
或者，该单体糖醇具有选自下组的化学式：
该单体糖醇最优选为具有选自下组的化学式：
该单体糖醇最优选为具有选自下组的化学式：
本发明还提供具有化学结构式(28)的二聚糖醇：
n1、n2、p1和p2各自独立地选自0和1至12左右的一个整数；n1+p2在1和12之间，n2+p2在2和12之间；
r为0或1；
其中W3选自-S-、-O-、-NH-、-NC1-C6烷基-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2、-P(＝S)2O-、和-P(＝S)(＝O)O-；
每个X3各自独立地选自-OH、-J、-C(＝O)-CH2-J、-OR5、-S-S-R8、-NH-C(＝O)-CH2CH2-S-S-R8、-S-C(＝O)-CH3、-C(＝O)H，-C(＝O)-R5、-C(＝O)OH、-C≡C-R5、-N＝N+＝N、-O-NH2、-O-NH-Fmoc、O-NH-Boc、-O-N-(Boc)2、-O-N(-邻苯二甲酰亚胺基)、-C(＝O)-NH-NH2、酚基、任选取代的三氟甲基苯基二氮丙啶、二烯烃、亲二烯体、1，3-偶极体、亲偶极体、烯烃、烯酮、烯烃(olefin)、带烯丙基氢的烯烃、任选取代的N-羟基琥珀酰亚胺酯、亚氨酸酯、马来酰亚胺、和亚磷酰胺；
每个Y3各自独立地选自-S-S-叔丁基、-SR7、-S-S-R8、-NH-C(＝O)-CH2CH2-S-S-R8、-NHR7、-NH-Fmoc、-NH-Boc、-O-NH2、-O-NH-Fmoc、-O-NH-Boc、O-N-(Boc)2、-O-N(-邻苯二甲酰亚胺基)、任选取代的三氟甲基苯基二氮丙啶、任选取代的N-羟基琥珀酰亚胺酯、亚氨酸酯、马来酰亚胺；
每个R6各自独立地选自苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；
每个R7各自独立地选自三苯基甲基(trityl)、MMT和DMT；
每个R8各自独立地选自2-吡啶基、4-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、5-硝基-4-吡啶基、、2-硝基苯基、4-硝基苯基、3-羧基-4-硝基苯基、和2，4-二硝基苯基；每个J1各自独立地选自Cl、Br和I；
L4和L5各自独立地选自键、-CH2-＊、
-C(＝O)-NH-C1-8烷基-*、-CH2-NH-C(＝O)-C1-8烷基-*、-CH2-和C(＝O)-NH-C1-8烷基-*，
“*”代表L4和L5中结合X3或Y3的一部分；
该二聚糖醇优选为有一个W3选自：-S-、-O-、-S(＝O)-、-S(＝O)2、-P(＝S)2O-、和-P(＝S)(＝O)O-。
该二聚糖醇化合物中可以有一个W3为O-。
该二聚糖醇化合物中X3可以为C(＝O)-OH，r为0，且Y3独立地选自-NH-R7、-NH-Fmoc、-NH-Boc、-S-S-R8、-S-S-R7、-S-S-叔丁基、-O-NH-Fmoc、-O-N-(Boc)2、和-O-N(-邻苯二甲酰亚胺基)；其中：
每个R8各自独立地选自2-吡啶基、4-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、3-羧基-4-硝基苯基、和2，4-二硝基苯基；
每个R7各自独立地选自三苯基甲基(trityl)、MMT和DMT；且
当r为1时，Y1为OR1，其中：
R1独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；
该二聚糖醇化合物中X3可为亚磷酰胺；当r为0时，Y3独立地选自-S-S-(C1-C4烷基)-OR7、S-S-R8、-NH-TFA、-NH-R7，其中：
每个R7各自独立地选自三苯基甲基(trityl)、MMT和DMT；
每个R8各自独立地选自2-吡啶基、4-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、5-硝基-4-吡啶基、、2-硝基苯基、4-硝基苯基、3-羧基-4-硝基苯基、和2，4-二硝基苯基；
该二聚糖醇化合物中的X3和Y4可以不相同。
该二聚糖醇化合物中的X3和Y4可各自独立地选自-O-NH2、-S-S-R8、-NH-C(＝O)-CH2CH2-S-S-R8、任选取代的N-羟基琥珀酰亚胺酯基团、任选取代的三氟甲基苯基二氮丙啶、和马来酰亚胺基团；其中：
每个R8各自独立地选自2-吡啶基、4-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、5-硝基-4-吡啶基、、2-硝基苯基、4-硝基苯基、3-羧基-4-硝基苯基、和2，4-二硝基苯基。
该二聚糖醇化合物中的X3可为氨氧基团，Y3可选自马来酰亚胺基团、巯基基团、二硫化物基团、卤代乙酰基团、叠氮基团、和炔基基团。
该二聚糖醇化合物中的X3可为任选取代的N-羟基琥珀酰亚胺酯，Y3可选自马来酰亚胺基团、巯基基团、二硫化物基团、卤代乙酰基团、叠氮基团、和炔基基团。
本发明还提供具有以下化学式的第一糖醇衍生化合物：
式中，
u为2至8左右的整数；
m为1至8左右的整数；
p为1至2000左右的整数；
每个X1选自：
-NR18、
每个Y1选自：
每个W1选自-C(＝O)-NH-和-NH-C(＝O)-；
每个J1选自Cl、Br或I；
R18选自氢、C1-8烷基、脂环基、杂脂环基、苄基和芳基，其中R18中的任意环均为任选取代；
每个W2各自独立地选自：
每个W3各自独立地选自：
第一糖醇衍生化合物优选为具有选自下组的化学式：
第一糖醇衍生化合物更优选为具有选自下组的化学式：
第一糖醇衍生化合物最优选为具有选自下组的化学式：
或者，第一糖醇衍生化合物具有选自下组的化学式：
或者，第一糖醇衍生化合物具有选自下组的化学式：
或者，第一糖醇衍生化合物具有选自下组的化学式：
第一糖醇衍生化合物中p优选为1至1000左右的整数。
该化合物实施例优选为p为1至500左右的整数的糖醇衍生物。
任性地，第一糖醇衍生化合物的分子量可以选为5000道尔顿左右至50万道尔顿左右。该化合物的分子量优选为1万道尔顿左右至10万道尔顿左右。该化合物的分子量更优选为1万道尔顿左右至6万道尔顿左右.
任性地，第一糖醇衍生化合物的纯度为90％左右。该化合物的纯度优选为95％左右。该化合物的纯度最优选为97％左右。
第一糖醇衍生化合物的分子量可以选为5000道尔顿左右至50万道尔顿左右，该化合物的纯度可以是90％左右。该化合物的分子量可以更优选为1万道尔顿左右至10万道尔顿左右，该化合物的纯度可以在90％左右。该化合物的分子量可以最优选为1万道尔顿左右至6万道尔顿左右，该化合物的纯度可以在90％左右
本发明还提供具有以下化学式的第二糖醇衍生化合物：
式中，
u为2至8左右的整数；
X2为选自下组的化学或光交联基团：
Y2为选自下组的化学或光交联基团：
W1为选自-C(＝O)-NH-和-NH-C(＝O)-的独立连接子；
每个J1各自独立地选自Cl、Br和I；
每个W2各自独立地选自：
每个W3各自独立地选自：
第二糖醇衍生化合物优选为具有选自下组的化学式：
第二糖醇衍生化合物优选为具有选自下组的化学式：
第二糖醇衍生化合物优选为具有选自下组的化学式：
第二糖醇衍生化合物优选为具有选自下组的化学式：
第二糖醇衍生化合物优选为具有选自下组的化学式：
第二糖醇衍生化合物优选为具有选自下组的化学式：
任性地，第二糖醇衍生化合物的分子量可以选为5000道尔顿左右至50万道尔顿左右。该化合物的分子量优选为1万道尔顿左右至10万道尔顿左右。该化合物的分子量更优选为1万道尔顿左右至6万道尔顿左右.
任性地，第二糖醇衍生化合物的纯度为90％左右。该化合物的纯度优选为95％左右。该化合物的纯度最优选为97％左右。
第二糖醇衍生化合物的分子量可以优选为5000道尔顿左右至50万道尔顿左右，该化合物的纯度可以是90％左右。该化合物的分子量可以更优选为1万道尔顿左右至10万道尔顿左右，该化合物的纯度可以在90％左右。该化合物的分子量可以最优选为1万道尔顿左右至6万道尔顿左右，该化合物的纯度可以在90％左右。
本发明还提供具有以下化学式的第三糖醇衍生化合物：
式中
n为2至8左右的整数；
m为1至8左右的整数；
p为2至2000左右的整数；
其中每个W各自独立地选自-S-、-NH-、-O-、-NC1-C6烷基-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2、-P(＝O)2O-、-P(＝S)2O-、-C(＝O)O-和-P(＝S)(＝O)O-。
每个X3和Y3分别为选自下组的化学或交联基团：-NR18、
二烯烃、亲二烯体、1，3-偶极体、亲偶极体、烯烃、烯酮、烯烃(olefin)、带烯丙基氢的烯烃、二苯甲酮、芳基重氮化物、乙烯基砜和烯丙基砜；
L1和L2各自独立地选自键、-CH2-＊，
“*”代表L1和L2中结合X3或Y3的一部分；
R18为氢、C1-8烷基、脂环基、杂脂环基、苄基或芳基，其中R18中的任意环均为任选取代。
每个W1均为选自-C(＝O)-NH-和-NH-C(＝O)-的独立连接子；
每个J1各自独立地选自Cl、Br和I；
每个W2各自独立地选自：
每个W3各自独立地选自：
第三糖醇衍生化合物实施例中p优选为选自2左右至1000左右的整数。p更优选为选自1至1000左右的整数。p最优选为选自1至500左右的整数。
第三糖醇衍生化合物的分子量优选为5000道尔顿左右至50万道尔顿左右。该化合物的分子量更优选为1万道尔顿左右至10万道尔顿左右。该化合物的分子量最优选为1万道尔顿左右至6万道尔顿左右。
第三糖醇衍生化合物的纯度优选为90％左右。该化合物的纯度更优选为95％左右。该化合物的纯度最优选为97％左右。
第三糖醇衍生化合物的分子量可以优选为5000道尔顿左右至50万道尔顿左右，该化合物的纯度可以为90％左右。该化合物的分子量可以更优选为1万道尔顿左右至10万道尔顿左右，该化合物的纯度可以为90％左右。该化合物的分子量可以最优选为1万道尔顿左右至6万道尔顿左右，该化合物的纯度可以为90％左右。
本发明提供以糖醇(SA)分子为主链构建一系列适用于标记和偶联生物分子以及药物递送的新型化学实体(包括SA交联试剂和SA大分子)的方法和组合物。新分子具有超出现有体系的明显优点。(1)超亲水性，其亲水性由氢键所赋予。氢键供体和受体遍布整个SA分子，这使分子更类似于水的网络。如图1所示，与相当的PEG连接子(LogP＝-2.117)相比，SA的亲水性强得多(较低的LogP值，LogP＝-3.995))。(2)可轻松合成单一纯态高MW的SA大分子。相同原子长度下，SA比PEG连接子的MW更高(图1)。相似长度SA大分子的MW大约高45％。该分子及合成的经济性或效率可以在制备单一高MW的生物偶联物时占优势。(3)SA大分子中有多个可接触反应的功能基团。药物递送领域通常使用具有不同MW的化合物组成的聚合物，例如在许多FDA批准的治疗设备中得到广泛使用的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)。但是，当用PLGA标记或偶联生物分子时，功能基团仅限于末端基团，这导致分子的载量非常低。PEG也有这样的问题。SA大分子的功能基团遍布整个分子，而且易于接触反应。依靠SA大分子的结构可以实现高密度的三维药物网络。(4)生物降解性和生物相容性。SA大分子是以天然糖醇为基础，在体内容易降解。当采用酯键以羟基标记时，在有水存在的情况下大分子可以降解(水解)。这一特性使得SA交联试剂和SA大分子成为递送小分子药物及大分子药物(例如生物制品)的良好备选物质。
本发明提供一系列带有各种可用于标记、偶联和固定目标分子的功能基团的新型SA交联试剂。一方面，本发明总体上涉及包含一个或多个单体糖醇单元B1(改性SA单元)的单体、线型、支化或大环多聚体糖醇结构单元(改性SA单元)。当前体化合物包括两个或更多单体糖醇单元时，每个单体糖醇单元通过连接基团W结合一个或另一个单体糖醇单元，其中W通过一个单体单元的X和Y部分与任意其它单体单元的X和Y部分之间的反应形成。每个B1具有化学结构式(15)：
式中，对于每个B1：
n和p各自独立地选自0和1左右至12左右的一个整数；n+p在1和12之间；
r为0或1；
X、Y和Z均为功能基团；在某些实施例中，各自独立地选自-OH、-J、-R5J、-C(＝O)-J、-C(＝O)-CH2-J、-NH-C(＝O)-CH2-J、-OR5、-OR6、-OR7、-O-甲磺酰基、-O-甲苯磺酰基、-NH-C(＝O)-CH2-O-甲磺酰基、-NH-C(＝O)-CH2-O-甲苯磺酰基、-SH、-S-S-叔丁基、-SR7、-SR5、-S-S-R8、-S(＝O)2-J、-NH2、-NHR5、-N(R5)R5、-NHR7、-NH-Fmoc、-NH-Boc、-C(＝O)H、-C(＝O)-R5、-C(＝O)OH、-N＝C＝S、-N＝C＝O、-C≡C-R5、-N＝N+＝N-、-O-NH2、-O-NH-Fmoc、O-NH-Boc、-O-N-(Boc)2、-O-N(-邻苯二甲酰亚胺基)、-NH-NH2、-C(＝O)-NH-NH2、-NH-C(＝O)-NH-NH2、-NH-C(＝S)-NH-NH2、甲苯磺酰肼、-R5-NH-C(＝NH2 +)-NH2、二苯甲酮、芳基重氮化物、重氮烷、重氮乙酰基、蒽醌、二氮丙啶、任选取代的三氟甲基苯基二氮丙啶、二烯烃、亲二烯体、1，3-偶极体、亲偶极体、烯烃、烯酮、烯烃(olefin)、带烯丙基氢的烯烃、二羰基、环氧化物、环氧乙烷、有机硅烷、膦基、酯、酸酐、碳酸酯基、乙二醛、-C(＝NH2)-O-R5、羟甲基膦衍生物、乙基乙烯基、马来酰亚胺、乙烯基砜、烯丙基砜、硫酯、顺铂衍生物、氮丙啶、丙烯酰基；每个R5各自独立地选自氢、C1-C8烷基、脂环基、杂脂环基、苄基或芳基，其中R5中的任意环均为任选取代；
每个R6各自独立地选自苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；
每个R7各自独立地选自三苯基甲基(trityl)、MMT和DMT；
每个R8各自独立地选自2-吡啶基、4-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、5-硝基-4-吡啶基、、2-硝基苯基、4-硝基苯基、3-羧基-4-硝基苯基、和2，4-二硝基苯基；
每个J各自独立地选自Cl、Br和I；
L1、L2和L3分别为键或-R9-V-R2-*。
在一些实施例中连接子为-R9-V-R2-*，其中“*”代表连接子中结合X、Y或Z的一部分，且V为连接基团。
在一些实施例中，每个V和W各自独立地选自狄尔斯-阿尔德反应加合物、1，3-偶极加合物、-C(＝G2)-G1-、-G1-C(＝G2)-、-G3-、-G1-C(＝G2)-G1-、-S-S-、-S-(CH2)2-S(＝O)2-、-S(＝O)2-(CH2)2-S-、-S(＝O)2-N(R3)-、-N(R3)-S(＝O)2-、-C(＝O)-NH-NH-CH2-、-C(＝O)-NH-N＝CH-、-CH＝N-NH-C(＝O)-、-CH2-NH-NH-C(＝O)-、-N(R3)-S(＝O)2-N(R3)-、-C(＝O)-NH-CH(CH2SH)-、-N＝CH-、-NH-CH2-、-NH-C(O)-CH2-C(O)-NH-、-CH＝N-G4-、-CH2-NH-G4-、-G4-NH-CH2-、-G4-N＝CH-、-C(＝NH2 +)-NH-、-NH-C(＝NH2 +)-、-O-P(＝O)(O-)-NH-、-NH-P(＝O)(O-)-O-、-CH2-CH(NH2)-CH2-S-、-S-CH2-CH(NH2)-CH2-、-O-P(＝O)(O-)-O-、-O-P(＝O)(S-)-O-、-O-P(＝S)(S-)-O-、
每个G1各自独立地选自NR7、O或S；每个G2各自独立地选自O和S；每个G3各自独立地选自S、O、NR3、或SO2；每个G4各自独立地选自O或NR3；每个R3各自独立地选自键、C1-C12烷基、-(CH2CH2O)1-10-、-(CH2CH2O)1-10-CH2-、任选取代的脂环基、杂脂环基、芳基、肽、和拟肽寡聚体；每个R9为键或-CH2-；每个R3各自独立地选自氢、C1-C8烷基、-(OCH2CH2)1-3、任选取代的脂环基、和任选取代的杂脂环基；且每个R8分别为C1-C8烷基。
在一些优选实施例中，连接基团W选自-S-、-O-、-NH-、-NC1-C6烷基-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2、-P(＝S)2O-、或-P(＝S)(＝O)O-。
在某些实施例中，W选自-S-、-O-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-P(＝S)2O-或-P(＝S)(＝O)O-。在某些更优选的实施例中，W为-O-。
在一些实施例中，“改性”SA单元是指有一个或多个羟基经过化学改性由其它功能基团取代的SA单元。在此情况下，与羟基取代的X连接的L1为-CH2-；与羟基取代的Y连接的L2为-CH2-；与羟基取代的Z连接的任何L3均为键。在一些实施例中，“改性”SA单元还指有一个或两个羟甲基已经氧化(通常氧化为醛或羧酸)然后以其它功能基团进一步改性的糖醇单元。在此情况下，L1和L2为键。在一些实施例中，“改性”SA单元还指有一个或多个羟基上的氢原子已经由化学保护基团、离去基团或其它功能基团所取代的SA单元。在此情况下，L1和L2均为-CH2-，L3为键。每个-L3-Z优选为-OR1，其中每个R1各自独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基。以下列出了SA B1单元的各种简化结构。
在某些实施例中，功能基团X、Y和Z为胺反应性基团。伯胺的偶联反应是通过酰化或烷化完成。优选胺反应性基团包括，例如羧酸、烯酮、异硫氰酸酯、异氰酸酯、酰基叠氮化物、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯、磺酰氯、羰基(如醛、酮和乙二醛)、环氧化物或环氧乙烷、碳酸酯基、芳基卤化物(如氟苯衍生物)、烷基卤化物、亚氨酸酯、或亚胺酯基团、酸酐、氟苯基酯、和羟甲基膦衍生物。在一个特殊实施例中，X或Y为精氨酸反应性基团。采用1，2-二羰基试剂(如乙二醛的二酮基)可以特异性地靶向精氨酸侧链上的胍基。
在某些实施例中，功能基团X、Y和Z为硫醇反应性基团。伯硫醇的偶联反应是通过烷化或二硫键交换完成。优选巯基反应性试剂包括，例如巯基、卤代乙酰基和烷基卤化物、马来酰亚胺、氮丙啶、丙烯酰衍生物、芳基化剂(如苯环上具有卤或磺酸酯基团的苯衍生物)、巯基-二硫键交换试剂(如吡啶二硫醇和巯基硝基苯甲酸)、乙烯基砜、半胱氨酸衍生物、硫酯、和顺铂衍生物。
在某些实施例中，功能基团X、Y和Z为羧酸反应性基团。优选羧酸反应性基团包括，例如羟基、胺、巯基、重氮甲烷和重氮乙酸酯衍生物、及酰基咪唑离去基团。
在某些实施例中，功能基团X、Y和Z为羟基反应性基团。优选羟基反应性基团包括，例如环氧化物或环氧乙烷、卤烃、羧酸及其活性酯、异硫氰酸酯基、异氰酸酯基、膦中间体、对甲苯磺酸酯或甲磺酸酯、磺酰氯、酸酐、酰基叠氮化物、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、乙基乙烯基、三苯基氯甲烷卤化物、氟苯衍生物、甲硅烷基卤化物、和烯酮。
在一些优选实施例中，X、Y和Z功能基团是能够与醛或酮基反应生成肟键的氨氧基基团。在另一个优选实施例中，X、Y和Z功能基团是能够与醛或酮基反应生成肼键的肼。在另一个实施例中，X、Y和Z功能基团是能够与醛或酮基反应生成缩氨基脲或缩氨基硫脲键的缩氨基脲或缩氨基硫脲。在另一个实施例中，X或Y可为胺功能基团。胺基团可以与醛反应形成席夫(Schiff)碱，生成的碳胺双键可进一步还原为稳定的仲胺或叔胺键。在有甲醛存在的情况下，胺基团还可与活泼的含氢化合物反应(Mannich反应)。
在一些实施例中，X、Y和Z功能基团能够与某些生物分子中存在的某些活性(或可取代)氢原子反应。例如，X、Y或Z可为能够与芳环上的活性氢原子反应生成重氮共价键的重氮基团。
在一些优选实施例中，X、Y和Z功能基团是能够在紫外光的诱导下与目标分子偶联的光反应性基团。优选光反应性基团包括，例如二氮丙啶基团。与二氮丙啶基团相比更优选的基团为3-三氟甲基-3-芳基二氮丙啶。其它优选光反应性基团为芳基叠氮化物、卤代芳基叠氮化物、二苯甲酮、蒽醌、重氮基(如重氮三氟丙酸酯和重氮丙酮酸酯)、和补骨脂素衍生物。
在一些优选实施例中，X、Y和Z功能基团是能够通过狄尔斯-阿尔德反应连接分子的二烯烃、亲二烯体基团或烯烃。X、Y或Z优选为能够通过[3+2]环加成反应连接分子的叠氮功能基团或炔烃。在另一个实施例中，X、Y或Z可以是带烯丙基氢(烯)或多重键(亲烯体)的烯烃。在另一个实施例中，X、Y或Z可以是1，3-偶极体或亲偶极体(取代烯烃)。
在一些优选实施例中，X为受保护的胺比并且Y为酸，其中每个-L3-Z为-OR1。通过固相合成策略可以将SA交联试剂引入任何分子(如肽和寡核苷酸)。例如，X可以是芴甲氧羰酰基(Fmoc)保护的胺。在另一个实施例中，X可以是叔丁氧羰基(Boc)保护的胺。在另一个实施例中，X可以是三苯基甲基(trityl)、DMT或MMT保护的胺，因此通过固相合成可以将SA交联试剂引入寡聚体。
在一些优选实施例中，X为受保护的巯基(如三苯基氯甲烷或叔丁基硫醇保护)，Y为酸，其中每个-L3-Z部分为-OR3，其中R3独立地选自氢、C1-C8烷基、-(OCH2CH2)1-3、任选取代的脂环基、和任选取代的杂脂环基。
在一些优选实施例中，X为受保护的胺(如受到三苯基氯甲烷、二甲氧基三苯基氯甲烷或单甲氧基三苯基氯甲烷保护)，且Y为亚磷酰胺，其中每个-L3-Z部分为-OR3。
在一些实施例中，X和Y基团相同，其中每个-L3-Z部分为-OR1，因此为同型双功能SA功能试剂。同型双功能SA功能试剂的实例包括，同型双功能N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯、同型双功能亚氨酸酯、含交联试剂的同型双功能二硫吡啶基、含交联试剂的同型双功能马来酰亚胺基、含交联试剂的同型双功能烷基卤化物、同型双功能光活性交联基团、同型双功能醛或酮、同型双功能环氧化物、同型双功能酰肼、同型双功能氨氧基、和同型双功能重氮化物。
在一些实施例中，X和Y基团不同，其中每个-L3-Z部分均为-OR1，因此为异型双功能SA功能试剂。在某些优选实施例中，X为胺反应性基团，Y为巯基反应性基团。在某些优选实施例中，X为羰基反应性基团(醛/酮)，如氨氧基、肼、缩氨基脲或缩氨基硫脲，Y为巯基反应性基团。在某些优选实施例中，X为胺反应性基团，Y为光反应性基团。在某些优选实施例中，X为巯基反应性基团，Y为光反应性基团。在某些优选实施例中，X为羰基反应性基团，Y为光反应性基团。在某些实施例中，X为羧酸酯反应性基团，Y为光反应性基团。在某些实施例中，X为酮或醛，Y为光反应性基团。
此外，SA交联试剂可结合便于偶联物在体内系统释放药物的可裂解键。例如，可将氨氧基功能基团引入交联试剂的末端，并使用可裂解的肟连接子释放交联的分子。在另一个实施例中，可引入二硫键，实现分子在还原环境中的释放。此外，SA交联试剂可通过可在体内酶解的其它键连接两个或更多SA分子。
此外，主链上有两个或更多羟基(仲羟基)的SA交联试剂自身可以是可裂解的键。例如，带两个或更多羟基的SA主链可通过高碘酸氧化裂解，生成新的醛功能基团。
此外，SA交联试剂的主链上可结合还原糖单元。至少一个SA1或SA2中的r为1。例如，如果还原糖单元之一为还原形式的果糖，则可以构建出含三个功能基团X、Y和酮的SA交联试剂。在一些实施例中，X可以是受保护的胺，且Y为酸。这种结构可用于通过固相合成将酮功能基团引入肽或寡核苷酸。这一酮合成手段可方便地用于其它分子的偶联。
单体SA和线型SA交联试剂
一方面，本发明提供一种包括一个SA单元的单功能、同型双功能和异型双功能交联试剂。该化合物具有化学结构式(24)：
n和p各自独立地选自0和1至12左右的一个整数；n+p在1和12之间；r为0或1；L3和L4各自独立地选自键、-CH2-＊、-C(＝O)-NH-C1-8烷基-*、-CH2-NH-C(＝O)-C1-8烷基-*、CH2-C(＝O)-NH-C1-8烷基-*，“*”代表L3和L4中结合X1或Y4的一部分。每个R1各自独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基。
在某些实施例中，每个X1各自独立地选自-OH、-J、-C(＝O)-CH2-J、-OR5、-S-S-R8、-NH-C(＝O)-CH2CH2-S-S-R8、-S-C(＝O)-CH3、-C(＝O)H、-C(＝O)-R5、-C(＝O)OH，-C≡C-R5，-N＝N+＝N-、-O-NH2、-O-NH-Fmoc、-O-NH-Boc、-O-N-(Boc)2、-O-N(-邻苯二甲酰亚胺基)、-C(＝O)-NH-NH2、酚基、任选取代的三氟甲基苯基二氮丙啶、二烯烃、亲二烯体、1，3-偶极体、亲偶极体、烯烃、烯酮、烯烃(olefin)、带烯丙基氢的烯烃、任选取代的N-羟基琥珀酰亚胺酯、亚氨酸酯、马来酰亚胺、亚磷酰胺；每个R5各自独立地选自氢、C1-C8烷基、脂环基、杂脂环基、苄基或芳基，其中R5中的任意环为任选取代；每个R8各自独立地选自2-吡啶基、4-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、5-硝基-4-吡啶基、、2-硝基苯基、4-硝基苯基、3-羧基-4-硝基苯基、和2，4-二硝基苯基；每个J各自独立地选自Cl、Br或I。
在一些优选实施例中，X1为-C(＝O)-OH，r为0，且Y1为独立地选自NH-R7、-NH-Fmoc、-NH-Boc、-S-S-R8、-S-S-R7、-S-S-叔丁基、-O-NH-Fmoc、-O-N-(Boc)2、-O-N(-邻苯二甲酰亚胺基)；其中每个R8各自独立地选自2-吡啶基、4-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、5-硝基-4-吡啶基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、3-羧基-4-硝基苯基、和2，4-二硝基苯基；每个各自独立地选自三苯基甲基(trityl)、MMT和DMT；当r为1时，Y1为OR1，其中：每个R1各自独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基。
在一些优选实施例中，X1为亚磷酰胺；当r为0时，Y1独立地选自-S-S-(C1-C4烷基)-OR7、S-S-R8、-NH-TFA、-NH-R7，其中每个R7各自独立地选自三苯基甲基(trityl)、MMT和DMT，每个R8各自独立地选自2-吡啶基、4-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、5-硝基-4-吡啶基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、3-羧基-4-硝基苯基、或2，4-二硝基苯基。
在一些优选实施例中，X1和Y1不相同。
在一些优选实施例中，每对X1和Y4中至少一个选自-O-NH2、-S-S-R8、-NH-C(＝O)-CH2CH2-S-S-R8、任选取代的N-羟基琥珀酰亚胺酯基团、任选取代的三氟甲基苯基二氮丙啶、或马来酰亚胺基团，其中每个R8各自独立地选自2-吡啶基、4-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、5-硝基-4-吡啶基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、3-羧基-4-硝基苯基、或2，4-二硝基苯基；
在一些优选实施例中，该单体糖醇具有以下结构：
式中，n为2左右至8左右的整数；
每个X2为选自下组的化学或光交联基团：
每个Y2为选自下组的化学或光交联基团：
每个W1均为选自-C(＝O)-NH-和-NH-C(＝O)-的独立连接子；
每个J1各自独立地选自Cl、Br和I；
每个W2各自独立地选自：
每个W3各自独立地选自：
在一些优选实施例中，该单体糖醇化合物为具有以下化学结构的单功能化糖醇交联试剂：
在一些优选实施例中，该单体糖醇化合物为具有以下化学结构的同型双功能交联试剂：
在一些优选实施例中，该单体糖醇化合物为具有以下化学结构的异型双功能氨氧基交联试剂：
在一些优选实施例中，该单体糖醇化合物为具有以下化学结构的异型双功能N-羟基琥珀酰亚胺酯交联试剂：
在一些优选实施例中，该单体糖醇化合物为具有以下化学结构的光交联试剂：
在一些优选实施例中，该单体糖醇化合物为具有以下化学结构的异型双功能交联试剂：
一方面，本发明提供具有化学结构式(28)的二聚糖醇：
n1、n2、p1和p2各自独立地选自0和1至12左右的一个整数；n1+p2在1和12之间，n2+p2在2和12之间；
r为0或1；
其中W3选自-S-、-O-、-NH-、-NC1-C6烷基-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2、-P(＝S)2O-、-P(＝S)(＝O)O-；
每个X3各自独立地选自-OH、-J、-C(＝O)-CH2-J、-OR5、-S-S-R8、-NH-C(＝O)-CH2CH2-S-S-R8、-S-C(＝O)-CH3、-C(＝O)H，-C(＝O)-R5、-C(＝O)OH、-C≡C-R5、-N＝N+＝N、-O-NH2、-O-NH-Fmoc、O-NH-Boc、-O-N-(Boc)2、-O-N(-邻苯二甲酰亚胺基)、-C(＝O)-NH-NH2、酚基、任选取代的三氟甲基苯基二氮丙啶、二烯烃、亲二烯体、1，3-偶极体、亲偶极体、烯烃、烯酮、烯烃(olefin)、带烯丙基氢的烯烃、任选取代的N-羟基琥珀酰亚胺酯、亚氨酸酯、马来酰亚胺、亚磷酰胺；
每个Y3各自独立地选自-S-S-叔丁基、-SR7、-S-S-R8、-NH-C(＝O)-CH2CH2-S-S-R8、-NHR7、-NH-Boc、-O-NH2、-O-NH-Fmoc、
-O-NH-Boc、-O-N-(Boc)2、-O-N(-邻苯二甲酰亚胺基)、任选取代的三氟甲基苯基二氮丙啶、任选取代的N-羟基琥珀酰亚胺酯、亚氨酸酯、马来酰亚胺；
每个R6各自独立地选自苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；
每个R7各自独立地选自三苯基甲基(trityl)、DMT或MMT；
每个R8各自独立地选自2-吡啶基、4-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、5-硝基-4-吡啶基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、3-羧基-4-硝基苯基、和2，4-二硝基苯基；
每个J各自独立地选自Cl、Br和I；
L4和L5各自独立地选自键、-CH2-＊、
-C(＝O)-NH-C1-8烷基-*、-CH2-NH-C(＝O)-C1-8烷基-*、-CH2-
C(＝O)-NH-C1-8烷基-*，
“*”代表L4和L5中结合X3或Y3的的一部分；
在一些实施例中，W选自-S-、-O-、-S(＝O)-、-S(＝O)2、-P(＝S)2O-、-P(＝S)(＝O)O-。W更优选为-O-。
在一些优选实施例中，当X3为C(＝O)-OH；r为0，Y1独立地选自NH-R7、-NH-Fmoc、-NH-Boc、-S-S-R8、-S-S-R7、-S-S-叔丁基、-O-NH-Fmoc、-O-N-(Boc)2、-O-N(-邻苯二甲酰亚胺基)；其中每个R8各自独立地选自2-吡啶基、4-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、5-硝基-4-吡啶基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、3-羧基-4-硝基苯基、和2，4-二硝基苯基；每个R7各自独立地选自三苯基甲基(trityl)、MMT和DMT；当r为1时，Y1为OR1，其中：R1独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基。
在一些实施例中，当X3为亚磷酰胺时；当r为0时，Y3独立地选自-S-S-(C1-C4烷基)-OR7、S-S-R8、-NH-TFA、-NH-R7，其中每个R7各自独立地选自三苯基甲基(trityl)、MMT和DMT，每个R8各自独立地选自2-吡啶基、4-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、5-硝基-4-吡啶基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、3-羧基-4-硝基苯基、和2，4-二硝基苯基。
在一些优选实施例中，每对X3和Y3中至少一个为-O-NH2、-S-S-R8、-NH-C(＝O)-CH2CH2-S-S-R8、任选取代的N-羟基琥珀酰亚胺酯基团、任选取代的三氟甲基苯基二氮丙啶、或马来酰亚胺基团；其中每个R8各自独立地选自2-吡啶基、4-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、5-硝基-4-吡啶基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、3-羧基-4-硝基苯基、和2，4-二硝基苯基。
在一些更优选的实施例中，X3为氨氧基团，Y3选自马来酰亚胺基团、巯基基团、二硫基、卤代乙酰基团、叠氮基团、和炔基团。在一些实施例中，X3为任选取代的N-羟基琥珀酰亚胺酯，Y3选自马来酰亚胺基团、巯基基团、二硫基、卤代乙酰基团、叠氮基团、和炔基基团。
另一方面，该糖醇为具有以下结构的线型三聚体或高碳寡聚体。
式中v为选自2至2000的整数。
在一些优选实施例中，该化合物为-OR1并具有以下结构(21)：
式中R1独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；
在一些更优选的实施例中，每个r为0并具有以下结构：
另一方面，该糖醇衍生化合物具有以下结构：
式中，
n为2至8左右的整数；
m为1至8左右的整数；
p为1左右至2000左右的整数；
每个X1为选自下组的化学或光交联基团：-NR18、
每个Y1为选自下组的化学或光交联基团：
每个W1均为选自-C(＝O)-NH-和-NH-C(＝O)-的独立连接子；
每个J1各自独立地选自Cl、Br和I；
R18为氢、C1-8烷基、脂环基、杂脂环基、苄基、或芳基，其中R18中的任意环为任选取代。
每个W2各自独立地选自：
每个W3各自独立地选自：
在一些实施例中，仅有一个羟基以交联基团修饰，且线型糖醇衍生化合物具有以下化学结构：
在一些实施例中，两个伯羟基由相同交联基团所修饰形成具有以下化学结构的同型双功能交联剂：
在一些实施例中，两个伯羟基由具有不同交联基团所修饰形成以下化学结构的氨氧基异型双功能交联剂：
在一些实施例中，两个伯羟基由不同交联基团所修饰形成以下化学结构的活性酯异型双功能交联剂：
在一些实施例中，该线型SA分子为具有以下化学结构的光交联试剂：
在一些实施例中，该线型SA分子具有以下化学结构：
合成线型SA交联试剂的方法
本发明提供合成SA交联试剂的方法，例如合成单分散性、预定高MW的SA大分子的方法。图2显示合成单功能、同型双功能和异型双功能SA交联试剂的一般途径的实施方案。该方法包括：(1)取一种糖醇(SA)；(2)将这个SA与可以选择性保护两个末端羟基的试剂混合以生成中间体(I1)；(3)将这个SA与仲羟基反应的试剂混合以生成中间体(I2)；(4)将这个SA与对一个伯羟基选择性脱保护的试剂混合以生成中间体(I3)；及(5)与引入不同非羟基功能基团X的试剂反应(I4)。
在一条途径中，可以使I4完全脱保护以获得单取代SA交联试剂(P3)。该单取代SA交联试剂(P3)进一步烷化则生成具有单一活性功能基团(P4)的SA交联试剂，该交联剂为烷基化的单取代SA交联试剂。在开始阶段，也可以用烷基阻断仲羟基完成烷化。
在一条途径中，可以将I4与对伯羟基选择性脱保护的试剂混合以生成I5，该化合物能够进一步与引入非羟基功能基团Y的试剂反应。对I6的仲羟基脱保护则生成异型双功能SA交联试剂P1。仲羟基的烷化产生烷基化的异型双功能SA交联试剂P2。在开始阶段，也可以用烷基阻断仲羟基完成烷化。在另一条途径中，伯羟基直接烷化后进行仲羟基的脱保护，生成单烷基化的单功能SA交联试剂(P5)。
在一条途径中，可以将I2与两个伯羟基的脱保护试剂混合以生成I8，该化合物能够进一步与试剂反应在两个末端引入功能团。对I9的仲羟基脱保护则生成同型双功能SA交联试剂(P6)。仲羟基的烷化产生烷化同型双功能SA交联试剂P7。在开始阶段，也可以用烷基阻断仲羟基完成烷化。
在一些实施例中，X或Y功能基团可通过额外的连接子(L1和L2)连接SA主链。图3显示合成具有额外的连接子的单功能、同型双功能和异型双功能SA交联试剂的一般方法的实施方案。该方法包括：(1)取一个末端带有功能基团X和另一个末端带有功能基团Y的糖醇中间体(I4)；(2)将这个SA与X反应的试剂混合以生成带一个额外连接子(L2)的中间体(I10)。在一些实施例中，该连接子为稳定连接子。在一些实施例中，该连接子为可裂解的连接子。在一些实施例中，该连接子为可逆连接子。
在一条途径中，可以对I10完全脱保护以获得带额外连接子的单羟基SA交联试剂(P8)。进一步烷化则产生含单活性功能基团的SA交联试剂(P9)。在开始阶段，也可以用烷基阻断仲羟基完成烷化。
在一条途径中，可以将I10与选择性去除对伯羟基的保护的试剂混合，以生成I11，该化合物能够进一步与引入另一个非羟基功能基团X的试剂反应。对I12的仲羟基脱保护则生成带额外连接子的异型双功能SA交联试剂(P13)。仲羟基的烷化产生带一个额外连接子的烷化异型双功能SA交联试剂P14。在开始阶段，也可以用烷基阻断仲羟基完成烷化。在另一种情况下，直接烷化伯羟基后对仲羟基脱保护则生成带一个额外连接子的单烷化单取代SA交联试剂(P10)。
在另一条途径中，I12可以与试剂进一步反应生成带功能集团的第二连接子(I14)。对仲羟基脱保护则生成带两个额外连接子的异型双功能SA交联试剂(P11)。仲羟基的烷化产生带两个额外连接子的烷化异型双功能SA交联试剂P12。在开始阶段，也可以用烷基阻断仲羟基完成烷化。
在一条途径中，同型双功能SA交联试剂I9可以与在两个末端生成连接子的试剂反应(I15)。对I15的仲羟基的脱保护则生成带两个额外连接子的同型双功能SA交联试剂(P15)。仲羟基的烷化产生带两个额外连接子的烷化同型双功能SA交联试剂P16。在开始阶段，也可以用烷基阻断仲羟基完成烷化。
本文所述的方法采用一般的羟基保护和脱保护机制。正交羟基保护基团(PG1、PG2、PG3)可选自各种保护基团(例如以下文献所述的保护基团：Greene，TW；Wuts，PGMProtective groups in organic synthesis，third edition，John Wiley&Sons，Inc.1999)。实际还原操作中的相关技术和实验涉及所有传统有机合成方法，技术人员根据本文公布的内容可以轻松实施。图4和图5提供了能够以本文公布的方法和代表性实施例制备的SA交联试剂的诸多实例。
为实现图2和图3所示的策略，必须为伯羟基和仲羟基选择合适的保护基团。保护基团(PG1和PG2)的脱保护条件需互不干饶。单功能和同型双功能交联试剂的合成通常比异型双功能交联试剂的合成更简单。对于异型双功能交联试剂，PG1必须能够选择性裂解，因为一个交联基团每次只能取代一个羟基。
为获取单羟基反应SA分子，对不同保护基团的实例进行了探索。1)以叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)醚保护伯羟基容易实施，而且可采用稀释的碘溶液对一个伯羟基选择性脱保护。为了选择性保护伯羟基，还探索了位阻更大的硅烷化试剂叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)。该反应比TBDMS保护反应环保得多。与TBDMS不同，没有迹象表明加入了三种保护基团。2)苯甲酸酯对碱敏感，而且与TBDMS的去除条件互不相关。3)苄醚对酸碱稳定，采用氢化反应去除。4)四氢吡喃醚保护：众所周知，3，4-二氢-2H-吡喃是保护伯羟基和仲羟基以获取四氢吡喃醚的实用策略。四氢吡喃醚在碱性介质和氧化还原条件下稳定，但是可通过酸水解反应轻松去除。四氢吡喃醚保护可采用以下任一种催化剂实现：四氟溴化锌(Ranu，B.C.et al.Tetrahedron Letters，1999，40，1985-1988)、吡啶对甲苯磺酸盐(Miyashita，M.et al J.Org.Chem.，1977，42，3772-3774)、双(三甲基甲硅烷基)硫酸酯(Morizawa，Y.etal Synthesis 1981，899-901)或amberlyst H-15((Bongini，A.et al.Synthesis 1979，618-620)。
由羟基引入交联基团的一般方案和方法如下所述。通过逐个释放其它羟基可以依次引入多个交联基团。当两个PG1基团脱保护时合成的是同型双功能交联剂。
方案1：羟基转化为-ONH2。
SA的单游离羟基首先可以与甲磺酰氯反应，并转化为甲磺酰化的羟基(OMs)。醇甲磺酰基团(OMes)是良好的离去基团，容易受到多种亲核体(例如N3和CN)的攻击和取代。以醇甲磺酰酯对N-羟基氨基甲酸叔丁酯(BocN-OH)进行氧烷基化处理，然后在酸性条件下进行N-脱保护反应，可以得到氨氧基封端的相应SA(Albrecht，S.et al.Synthesis 2006，10，1635-1638)。或者，SA醇甲磺酰酯可以与受N-羟基邻苯二甲酰亚胺保护的异羟肟酸反应，生成一种在碱性条件下脱保护的化合物(肼)。
方案2：羟基转化为叠氮化物和胺
叠氮化物可通过甲磺酰酯的亲核取代或改良的Mitsunobu条件大量制备(三苯基膦、二乙基叠氮二羧酸酯：DEAD；二苯基磷叠氮化物：DPPA)(Jackson，M.D.etal.J.Org.Chem.2002，67，2934-2941)。叠氮化物可用不同还原剂(如Zn)进一步还原为胺。。
方案3：羟基转化为氰、羧酸或N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯
羟基可通过文献的操作步骤(Gollner，A.；Mulzer，J.Organic Letters，2008，10，4701-4704)直接转化为氰基，或通过甲磺酰酯化的醇中间体转化为氰基。以酸或碱水解氰基后(Bemardes，G.J.L.et alChemBioChem 2011，12，1383-1386)可以轻松获取羧酸。该羧酸可用二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯进一步活化。
方案4：羧酸转化为酰肼
通过中间体N-酰基苯基酸三吡咯的酰解，可以在一个反应器中将羧酸基团方便地转化为酰肼(Katritzky，A.R.ARKIVOC2001(ix)19-23，美国科学院院士MichaelG.Voronkov纪念期刊)。
方案5：氰基转化为亚氨酸酯
亚氨酸酯对生物聚合物中的氨基有高度的特异性。按照文献的操作步骤(McElvain，S.M.；Schroeder，J.P.J.Amer.Chem.Sco.1949，71，40；Davies，G.E.；Stark，G.R.Proceed of the National Academy of Sciences，1970，66，651-656)，可由腈轻松制备亚氨酸酯。
方案6：羟基转化为炔烃。
方案7：通过羧酸基团或胺基团引入三氟甲基苯基二氮丙啶。
方案8：羟基转化为游离巯基和受保护的硫醇。
采用1，3，2，4-双苯基磷-2，4-双[(4-甲氧基苯基)硫代]-，2，4二硫化物可以在一个反应器中将羟基转化为游离硫醇(劳森试剂，LR)(Nishio，T.J.Chem.Soc.Perkin Trans1993，1113-1117)。该游离硫醇可以在甲醇中与2，2’-二巯基二吡啶进一步反应生成二硫键保护的产品(Jones，L.R.et al J.Am.Chem.Soc.2006，128，6526-6527)。以相似方式可引入其它二硫化物试剂，例如埃尔曼试剂(5，5′-二硫双(2-硝基苯甲酸，DTNB)。
方案9：通过羧酸基团或胺基团引入马来酰亚胺基团。
SA大分子
一方面，本发明提供一系列可用于生物分子修饰、生物制剂和药物递送的新型SA大分子。此外，根据被修饰连接分子的要求，复杂的三维结构可以轻松引入体系以制备单一纯态的SA大分子，例如线型、环状、支化和树状SA大分子。这些特性使最终偶联物的配方和物理特性的调整成为可能。此外，该系统可用于将有效的抗肿瘤药物运输至肿瘤组织，减少不良反应和用药频率。
SA大分子可由SA主链通过以下方法制备：(1)通过主链的羟基团使SA线性连接；(2)环化末端SA单元；(3)非对称支化SA单元；(4)对称支化SA，或(5)重复支化SA以构建复杂的三维结构。以上所有情况均可制备高MW(＞1000道尔顿)的交联试剂或载体分子。
线型SA大分子
合成线型SA大分子的方法
图6显示合成含多个SA单元的SA构件块的一般途径的实施方案。该方法包括：(1)取带游离伯羟基的第一SA单元；(2)以良好的离去基团取代伯羟基；(3)取带游离伯羟基的第二SA单元，其中其它伯羟基(PG3)的保护基团与第一SA单元(PG1)的保护基团互不干涉；(4)在允许两个单元缩合的条件下使第一SA单元和第二SA单元结合；(5)使一个伯羟基脱保护以生成能够用于构建较高MW的SA分子的二个SA构件块(两个SA单元)。采用r-SA结构单元(其中r代表一个分子中SA单元的数目)，重复步骤(1)至(5)可以制备更高数量级的SA构件块(较高数目的SA单元)。
较高MW的线型SA分子可通过分步、汇集或分步加汇集方式制备，制备方法取决于SA分子中仲醇基团的异质性。例如，每个SA单元上含不同数目和不同种类仲羟基(立体化学不同)的四-SA结构单元可通过分步偶联四个不同单-SA单元制备。每个SA单元上含不同数目和不同种类仲羟基的四-SA结构单元也可通过先分步偶联两个单元，然后汇集两个二-SA结构单元进行制备。每个SA单元上含相同数目和相同种类仲羟基的四-SA结构单元可通过偶联两个二-SA结构单元(例如I20和I19)进行制备。在大多数情况下，低MW的SA结构单元通常分步制备，高MW的SA通过汇集制备。图6显示了合成四-SA结构单元的一般方法的实施方案。
图7显示了可用四-D-甘露醇作为结构单元通过迭代偶联合成的线型SA大分子的计算MW。在第五次迭代后，可用便宜的起始原料方便地合成分子量大于2万道尔顿的单一纯态的SA大分子。
在一条途径中，末端含交联基团X和Y的SA大分子可采用类似于合成SA交联试剂的方式进行合成(图2和图3所示方法)。例如，四-SA分子I22和I23可以先与功能基团X的引入试剂反应。然后，在第二伯羟基脱保护后，可引入第二功能基团Y。仲羟基的脱保护生成了四-SA交联试剂。
功能基团X和Y可并入末端的伯羟基或侧链的仲羟基。图8显示将X和Y基团并入SA大分子的一般途径的实施方案。将仲羟基上已经带有X或Y基团的单SA结构单元与一个SA大分子(I27)进行耦合。如果n等于1且单SA结构单元仅耦合一次，则引入一个X基团。如果n大于1或将一个X基团的单SA结构单元多次耦合，则可引入多个X基团。根据单SA结构单元和耦合顺序可以轻松调整X和Y基团的数目以及X和Y基团的位置。
表2列出根据以上方法可合成的单一MW的SA大分子的实例的分子量分布。仅采用四种糖醇单体(其中n为2、3、4或5)，相同糖醇单体9次迭代之后所获化合物的MW在400至40万道尔顿范围。通过与其它单体、二聚体、三聚体、四聚体或高碳SA分子混合反应，还可以精细调节MW范围。例如，当苏糖醇(n＝2)的四聚体与甘露醇的四聚体混合时，获得的MW为1109。当木糖醇(n＝3)的四聚体与甘露醇的四聚体混合时，获得的MW为1230。上述所有分子均用带有单反应位点的化学纯态起始原料制备；仅可获得一种耦合产物。这是获得单一纯态SA分子的关键。
表2：可采用化学方法合成的单MW SA大分子的MW分布
方案10：
方案10显示合成较高MW糖醇的一般策略。以TBDMS醚的形式保护甘露醇的一个伯羟基，以苄基醚的形式保护仲羟基。剩余羟基在吡啶中与无水三氟甲磺酸反应进行活化。也可以采用另一种温和的离去策略，例如氧甲磺酰化。在有碱存在的情况下(例如NaH、LiHMDS或叔丁醇钾)，带有良好离去基团的预活化甘露醇可耦合另一种带单游离羟基的甘露醇。在相似条件下，以苯甲酸酯为起始原料(化合物I3-a)进行二聚作用的初始策略没有获得成功。很明显，苯甲酸酯I3-a在反应过程中经历了分子内异构化，没有或只有很少的二聚体形成。I3-a的Rf值0.43(TLC，25∶75乙酸乙酯∶己烷；HPLC，11.014分钟，采用方法B)，而异构化产品Rf值为0.55(HPLC：11.182分钟)([M+H]的预期m/z值＝713.3，观测m/z值＝713.6；[M+Na]的预期m/z值＝735.3，观测m/z值＝735.6；[2M+Na]的预期m/z值＝1447.6，观测m/z值＝1448.2)。相比之下，以苏糖醇为例进行的单独试验中，苄醚保护在二聚反应条件下非常稳定，且在氢化过程中易于脱除。以上策略采用苄醚保护而不是苯甲酸酯保护。以上策略的唯一缺点在于，根据前期实验TBDMS的选择性碘脱保护的产率不是非常高(～50％)，这将影响多步合成的总体效率。
方案11：
方案11概述了采用第三种保护基团(例如甲基硫代氨基甲酸酯(DMTC))的另一种策略。DMTC在金属氢化物、酸、碱和热等多种条件和各种试剂中均保持稳定。它可采用NaIO4或H2O2及其它常见醇保护基团轻松去除(Barma，D.K.et al.Organic Letters，2003，5，4755-4757)。这一特性将使合成效率大为提高。
线型SA大分子的合成也可采用固相途径通过逐个耦合单SA单元或r-SA单元(多个SA单元)进行。例如，可先合成一个末端为Fmoc保护的胺、另一个末端为羧酸的SA单元，然后按照类似于肽合成的Fmoc固相策略可以轻松合成线型SA大分子。在另一个实施例中，可以先合成一个末端为DMT保护的胺、另一个末端为亚磷酰胺的SA单元，然后按照标准寡核苷酸合成策略可以组装线型SA大分子。图9提供了固相策略合成的此类线型SA大分子的两个实例。
环状、支化、超支化SA大分子
另一方面，本发明总体上涉及由三个或更多单体SA单元B1(结构式3)组成的大环SA分子前体化合物，其中每个单体SA单元通过该SA单元的X和Y部分依次线性连接，然后通过第一个SA单元的X基团和最后一个SA单元的Y基团的反应进行环化。在一些实施例中，大环SA分子的SA单元通过第一个SA单元的X基团与最后一个SA单元的Z基团的反应进行环化。在一些实施例中，大环SA分子的SA单元通过任意SA的Z基团以任何顺序但以环化形式连接。
该前体化合物可为包括三个或更多单体糖醇单元B1的支化SA大分子，每个单体糖醇单元通过连接基团W结合一个或另一个单体糖醇单元，其中至少一个连接基团是通过一个单体单元的X、Y或Z部分与另一个单体单元的Z部分反应形成的。
该前体化合物可为包括六个或更多单体糖醇单元B1的三维超支化SA大分子，其中核心为一个SA单元以及从该核心结构伸出的多条SA单元支链。该超支化SA大分子总体为具有明确MW的单分散性三维分子。特征性超支化SA大分子为三维多分枝分子。当超支化SA大分子的尺寸接近纳米或微米尺度时，可获得微球。
在一些实施例中，SA大分子(环状、支化和超支化)中的羟基未经修饰，可通过羟基直接连接目标分子。在一些实施例中，可用X、Y或Z交联基团取代一个或多个羟基。目标分子可通过与X、Y或Z交联基团反应进行偶联。
图10列出了超支化SA大分子的一些结构。在一些实施例中，该超支化SA大分子具有树状结构，其中核心为一个SA单元，其它多SA(mSA)结构单元连接核心SA单元的所有羟基。在一些实施例中，该超支化SA大分子具有类树状大分子结构，其中SA大分子通过树状SA大分子的支链继续延伸。在另一个实施例中，该超支化SA大分子具有类金字塔结构，其中核心为甘油单元。如图10的一些结构所示，支化也可以发生在环状SA大分子的侧链上。图11显示了一些基于D-甘露醇的实际支化分子的实例(如对称、非对称、线型和环状分子)。
研究发现超支化分子(如树状大分子)具有理想药物递送载体的特征，其作为潜在药物、基因和疫苗的潜在载体得到广泛研究(Patri，A.K.etal.Curr.Opin.Chem.Biol.2002，6，466471.；Qiuand，L.Y.and Bae，Y.H.Pharm.Res.2006，23，1-30；Al-Jamal.K.T.et al.J.Pharm.Sci.2005，94，102-113)。树状大分子合成的最早报道见于1985年(Tomolia，D.A.et al.Polym.J.(Tokyo)，1985，17，117-132；Newkome，G.R.et al.J.Org.Chem.1985，50，2003-2004)。树状大分子合成的细节见诸于广泛的评论中(Bai，S.et al.Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst.2006，23，437-495)。
合成支化SA大分子的方法
通过在单体SA单元的侧链(仲羟基)上并入线型SA大分子，可以合成支化SA大分子。图12显示了合成支化SA大分子的一般途径的实施方案。该方法包括：(1)取带游离仲羟基且伯羟基以PG1保护的第一SA单元；(2)以良好的离去基团取代仲羟基；(3)取带一个游离伯羟基且仲羟基以PG2保护、其它伯羟基以与第一SA单元的伯羟基的保护基(PG1)正交的PG3保护的第二线型SA大分子结构单元，；(4)在允许两个单元缩合的条件下使第一SA单元结合第二线型SA大分子；(5)使一个或两个羟基脱保护以提供进一步支化的位点。该大分子常为不对称分子(如P19)。当以甘油为核心SA单元时，大分子为对称的(如P20)。
小MW的SA同型双功能和异型双功能交联试剂可用于交联不同的有机分子或生物分子。在生物医学研究中，研究者们已经将以其它交联试剂制备的相似偶联物多次用作研究工具、诊断试剂和新治疗用药。高MW的SA交联试剂可用于修饰治疗剂并可用作药物递送载体。例如，高MW的SA交联试剂可用于偶联MW低于3万道尔顿的医药用目标蛋白，例如酶、细胞因子、激素、和单克隆抗体片段。此外，SA大分子还可用于偶联肽、核苷酸及其类似物、siRNA。将此类高MW的SA大分子偶联上述分子的益处包括：(1)偶联物分子的流体力学体积更大，减少其肾排泄并延长蛋白的体内半衰期，使蛋白保持稳定；(2)保护肽的氨基酸免于降解；(3)掩蔽对酶降解敏感的关键位点；(4)减少凝聚；(5)增加生物利用率。
此外，SA大分子可在体内代谢，这可能产生新的药物释放机制。
此外，SA大分子可用于负载药物或小分子，不仅在末端负载，而且在整个SA大分子负载。例如，可将含酸基团的分子耦合主链的羟基，增加递送至组织的小分子的量。
通过SA交联试剂和SA大分子进行位点特异性标记
位点特异性标记可通过多种策略实现：(1)目标蛋白的末端氨基酸；(2)插入未配对半胱氨酸作为标记位点；(3)预测表面上最具反应活性的基团(如胺、酚羟基和巯基)的基于结构的方法；(4)蛋白上糖基化结构单元的氧化或酶促反应，然后进行栓链反应；
(5)将非天然氨基酸插入蛋白质序列以便在特异性位点标记；(6)半胱氨酸致突变作用以引入单一的反应性半胱氨酸基团。
SA交联试剂可用于目标分子的位点特异性标记。例如，通过还原胺化反应SA分子可以单独标记蛋白质、抗体和酶的N末端。在一些实施例中，X或Y基团为醛功能基团。例如，该策略已用于位点特异性聚乙二醇化作用(Lee，D.et al.J.Interferon CytokineRes.2008，27，101-112)。(聚乙二醇化非格司亭)是采用该化学作用制备的偶联物的一个实例(Kinstler OB.Pharm.Res.1996，13，996-1002)。
在一些实施例中，采用巯基特异性SA交联试剂或SA大分子进行蛋白质中半胱氨酸的位点特异性标记，借助该方法通过半胱氨酸致突变作用可以获得单一的反应性半胱氨酸。通过醚取代(如碘乙酰胺衍生物)或加成反应(如乙烯基砜、乙烯基吡啶或马来酰亚胺末端基团)，SA交联试剂或SA大分子可进行巯基交换反应或烷化反应。
在一些实施例中，X或Y为通式所示的偶联单元，其中R11为任选取代的芳基，R10为吸电子基团(如羰基)、α，β-不饱和双键或易于以磺酸形式消除的α，β-磺酰基。该化合物可用于通过以下两个步骤以位点特异性方式标记任何带二硫键的蛋白质或抗体：(1)温和的二硫键还原反应以释放游离巯基和(2)通过依次的交互双烷化反应使两个巯基偶联以生成与SA分子共价连接的三碳桥(Shaunak S.et al.Nat.Chem.Bio.2006，312-313；Balan S.et al.，Bioconjugate Chem.2007，18，61-76.；Brocchini，S.etal.Nat.Protocols.2006，1，2241-2252)。
在一些实施例中，借助SA大分子可采用多种酶催化方法以位点特异性方式标记目标治疗分子。酶识别并特异性地单独修饰选定的单一或多个氨基酸残基，如转糖基酶和谷氨酰胺转胺酶。
在一些实施例中，X或Y为直接或通过其它间隔子连接SA大分子的唾液酸基团。通过蛋白质丝氨酸和苏氨酸残基上的酶法GalNAc糖基化，然后将SA连接的唾液酸酶法转移至先前引入的GalNAc残基，可以实现位点特异性标记。糖聚乙二醇化作用已经成功应用于粒细胞集落刺激因子(G-CSF)(Defrees，S.第20070254836A1号美国专利公告)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)(DeFrees，S.et al.Glycobiology，2006，16，833-843)、干扰素α-2b(IFNα-2b)(Glycobiology，2006，16，833-843)、卵泡刺激素(DeFrees，S.等人，第20080015142号美国专利申请)、促红细胞生成素(DeFrees，S.等人，第20060287224A1号美国专利申请)、和VII因子(KlausenNK等人，第20080039373A1号美国专利申请)。.
在一些实施例中，X或Y为直接或通过其它间隔子/连接子连接SA大分子的胺功能基团。单胺SA大分子的偶联反应是通过谷氨酰胺转移酶实现，其中SA大分子的氨基基团为供体，蛋白质或肽中的谷氨酰胺为受体。该过程已经用于偶联聚乙二醇和粒细胞集落刺激因子(Tonon G.2008，WO 2008/017603号国际专利)、白细胞介素-2(SatoH.Adv.Drug.Deliv.Rev.2002，54，487-504))、生长因子(Zundel M.2006，WO2006/084888号国际专利)、促红细胞生成素(Pool CT，2004，WO 2004/108667号国际专利)。
SA交联偶联物
本文所述SA大分子可用于将一个分子偶联并连接至另一个分子上，以生成新的同质或异质化学实体。此处X、Y、Z或酮基中的任意一个可以与其它目标分子的一个或多个交联基团反应生成偶联物。
一方面，本发明总体上涉及一种具有选自下组的化学结构的耦合物：
M1-(L-B)u 结构式(1)
B-(L-M1)u 结构式(II)
式中：
每个M1各自独立地选自蛋白质、酶、抗体、抗体片段、多肽、寡核苷酸、寡核苷酸类似物、多糖；
每个B为改性糖醇聚合物，其包括
1至2000个左右糖醇单体；
其中，每个单体有3至14个左右-OR1基团；
其中R1各自独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；
每个L各自独立地选自：
键和-V1-R2-V2-结构，其中：
V1和V2各自独立地选自：
狄尔斯阿尔德反应加合物、1，3-偶极加合物
、-C(＝G2)-G1-、-G1-C(＝G2)-、-G3-、-G1-C(＝G2)-G1-、-S-S-、-S-(CH2)2-S(O)2-、-S(O)2-(CH2)2-S-、-S(O)2-N(R3)-、-N(R3)-S(O)2-、-C(O)-NH-NH-CH2-、-C(O)-NH-N＝CH-、-CH＝N-NH-C(O)-、-CH2-NH-NH-C(O)-、-N(R3)-S(O)2-N(R3)-、-C(O)-NH-CH(CH2SH)-、-N＝CH-、-NH-CH2-、-NH-C(O)-CH2-C(O)-NH-、-CH＝N-G4-、-CH2-NH-G4-、-G4-NH-CH2-、-G4-N＝CH-、-C(＝NH2 +)-NH-、-NH-C(＝NH2 +)-、-O-P(＝O)(O-)-NH-、-NH-P(＝O)(O-)-O-、-CH2-CH(NH2)-CH2-S-、-S-CH2-CH(NH2)-CH2-、-O-P(＝O)(O-)-O-、-O-P(＝O)(S-)-O-、-O-P(＝S)(S-)-O-、
式中：
每个G1各自独立地选自N R3、O和S；
每个G1各自独立地选自O或S；
每个G3各自独立地选自S、O、NR3和SO2；
每个G4各自独立地选自O或NR3；
每个R2各自独立地选自键、C1-C12烷基
、-(CH2CH2O)1-10-、-(CH2CH2O)1-10-CH2-、任选取代的脂环基、杂脂环基、芳基、肽、和拟肽寡聚体；
每个R3各自独立地选自氢、C1-C8烷基、-(OCH2CH2)1-3、任选取代的脂环基、和任选取代的杂脂环基；
每个R4分别为C1-C8烷基；
u为1至20左右的整数；
另一方面，本发明总体上涉及具有化学结构式(3)的偶联物A：
(M2-L)q-B (3)
式中：
每个M2各自独立地选自代谢物、荧光化合物、化学发光化合物、质谱标签、发色团、生物素、毒素、药物、化疗剂、细胞毒性剂、免疫抑制剂、诊断剂、放射配体和小分子；
每个B为改性糖醇聚合物，其包括
1至2000个左右糖醇单体；
其中，每个单体有3至14个左右-OR1基团；
其中R1各自独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；
每个L各自独立地选自：
键和-V1-R2-V1-结构，其中：
V1和V2各自独立地选自：
狄尔斯阿尔德反应加合物、1，3-偶极加合物
、-C(＝G2)-G1-、-G1-C(＝G2)-、-G3-、-G1-C(＝G2)-G1-、-S-S-、-S-(CH2)2-S(O)2-、-S(O)2-(CH2)2-S-、-S(O)2-N(R3)-、-N(R3)-S(O)2-、-C(O)-NH-NH-CH2-、-C(O)-NH-N＝CH-、-CH＝N-NH-C(O)-、-CH2-NH-NH-C(O)-、-N(R3)-S(O)2-N(R3)-、-C(O)-NH-CH(CH2SH)-、-N＝CH-、-NH-CH2-、-NH-C(O)-CH2-C(O)-NH-、-CH＝N-G4-、-CH2-NH-G4-、-G4-NH-CH2-、-G4-N＝CH-、-C(＝NH2 +)-NH-、-NH-C(＝NH2 +)-、-O-P(＝O)(O-)-NH-、-NH-P(＝O)(O-)-O-、-CH2-CH(NH2)-CH2-S-、-S-CH2-CH(NH2)-CH2-、-O-P(＝O)(O-)-O-、-O-P(＝O)(S-)-O-、-O-P(＝S)(S-)-O-、
其中：
每个G1各自独立地选自N R3、O和S；
每个G1各自独立地选自O或S；
每个G3各自独立地选自S、O、NR3和SO2；
每个G4各自独立地选自O或NR3；
每个R2各自独立地选自键、C1-C12烷基
、-(CH2CH2O)1-10-、-(CH2CH2O)1-10-CH2-、任选取代的脂环基、杂脂环基、芳基、肽、和拟肽寡聚体；
每个R3各自独立地选自氢、C1-C8烷基、-(OCH2CH2)1-3、任选取代的脂环基、和任选取代的杂脂环基；
每个R4分别为C1-C8烷基；
另一方面，本发明总体上涉及一种具有选自下组的化学结构的耦合物：
(M1)q-L-(B-(L-M2)k)u (4)
(M1-L)q-(B-(L-M2)k)u (5)和
M1-(L-B-(L-M2)k)u (6)
式中：
每个M1各自独立地选自蛋白质、酶、抗体、抗体片段、多肽、亲和素、链霉亲和素、寡核苷酸、寡核苷酸类似物、多糖；
每个M2各自独立地选自代谢物、荧光化合物、化学发光化合物、质谱标签、发色团、生物素、毒素、药物、化疗剂、细胞毒性剂、免疫抑制剂、诊断剂、放射配体、小分子、和其它生物活性分子；
每个B为改性糖醇聚合物，其包括
1至2000个左右糖醇单体；
其中，每个单体有3至14个左右-OR1基团；
其中R1各自独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；
每个L各自独立地选自：
键和-V1-R2-V2-结构，其中：
V1和V2各自独立地选自：
狄尔斯阿尔德反应加合物、1，3-偶极加合物
、-C(＝G2)-G1-、-G1-C(＝G2)-、-G3-、-G1-C(＝G2)-G1-、-S-S-、-S-(CH2)2-S(O)2-、-S(O)2-(CH2)2-S-、-S(O)2-N(R3)-、-N(R3)-S(O)2-、-C(O)-NH-NH-CH2-、-C(O)-NH-N＝CH-、-CH＝N-NH-C(O)-、-CH2-NH-NH-C(O)-、-N(R3)-S(O)2-N(R3)-、-C(O)-NH-CH(CH2SH)-、-N＝CH-、-NH-CH2-、-NH-C(O)-CH2-C(O)-NH-、-CH＝N-G4-、-CH2-NH-G4-、-G4-NH-CH2-、-G4-N＝CH-、-C(＝NH2 +)-NH-、-NH-C(＝NH2 +)-、-O-P(＝O)(O-)-NH-、-NH-P(＝O)(O-)-O-、-CH2-CH(NH2)-CH2-S-、-S-CH2-CH(NH2)-CH2-、-O-P(＝O)(O-)-O-、-O-P(＝O)(S-)-O-、-O-P(＝S)(S-)-O-、
其中：
每个G1各自独立地选自NH、O和S；
每个G2各自独立地选自O或S；
每个G3各自独立地选自S、O、NR3和SO2；
每个G4各自独立地选自O或NR3；
每个R2各自独立地选自键、C1-C12烷基
、-(CH2CH2O)1-10-、-(CH2CH2O)1-10-CH2-、任选取代的脂环基、杂脂环基、芳基、肽、和拟肽寡聚体；
每个R3各自独立地选自氢、C1-C8烷基、-(OCH2CH2)1-3、任选取代的脂环基、和任选取代的杂脂环基；
每个R4分别为C1-C8烷基；
u为1至100左右的整数。
q为1至100左右的整数；
k为0或1至20左右的整数。
在一些实施例中，q为1至10左右的整数，且B包括3至2000个左右糖醇单体。在一些实施例中，u为1至10左右的整数，且B包括：3至2000个左右糖醇单体。
在一些实施例中，M1选自抗体和抗体片段；M2为化疗药，q为1；u为1至20左右的整数；q为1至10左右的整数。
另一方面，本发明总体上涉及一种具有选自下组的化学结构的偶联物：
S-(L-B-(L-M1)k)u (7)
S-(L-B-L-(M1)k)u (8)
S-(L-B-(L-M2)k)u (9)
S-(L-B-L-(M2)k)u (10)
式中：
S包括固体载体；
每个M1各自独立地选自蛋白质、酶、抗体、抗体片段、多肽、亲和素、链霉亲和素、寡核苷酸、寡核苷酸类似物、多糖；
每个M2各自独立地选自代谢物、荧光化合物、化学发光化合物、质谱标签、发色团、生物素、毒素、药物、化疗剂、细胞毒性剂、免疫抑制剂、诊断剂、放射配体、小分子、和其它生物活性分子；
每个B为改性糖醇聚合物，其包括
1至2000个左右糖醇单体；
其中，每个糖醇单体有3至14个左右-OR1基团；
其中R1各自独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；
其中每个L各自独立地选自键和-V1-R2-V2-，
式中：
V1和V2各自独立地选自：
狄尔斯阿尔德反应加合物、1，3-偶极加合物
、-C(＝G2)-G1-、-G1-C(＝G2)-、-G3-、-G1-C(＝G2)-G1-、-S-S-、-S-(CH2)2-S(O)2-、-S(O)2-(CH2)2-S-、-S(O)2-N(R3)-、-N(R3)-S(O)2-、-C(O)-NH-NH-CH2-、-C(O)-NH-N＝CH-、-CH＝N-NH-C(O)-、-CH2-NH-NH-C(O)-、-N(R3)-S(O)2-N(R3)-、-C(O)-NH-CH(CH2SH)-、-N＝CH-、-NH-CH2-、-NH-C(O)-CH2-C(O)-NH-、-CH＝N-G4-、-CH2-NH-G4-、-G4-NH-CH2-、-G4-N＝CH-、-C(＝NH2 +)-NH-、-NH-C(＝NH2 +)-、-O-P(＝O)(O-)-NH-、-NH-P(＝O)(O-)-O-、-CH2-CH(NH2)-CH2-S-、-S-CH2-CH(NH2)-CH2-、-O-P(＝O)(O-)-O-、-O-P(＝O)(S-)-O-、-O-P(＝S)(S-)-O-、
其中：
每个G1各自独立地选自NH、O和S；
每个G1各自独立地选自O或S；
每个G3各自独立地选自S、O、NR3和SO2；
每个G4各自独立地选自O或NR3；
每个R2各自独立地选自键、C1-C12烷基
、-(CH2CH2O)1-10-、-(CH2CH2O)1-10-CH2-、任选取代的脂环基、杂脂环基、芳基、肽、和拟肽寡聚体；
每个R3各自独立地选自氢、C1-C8烷基、-(OCH2CH2)1-3、任选取代的脂环基、和任选取代的杂脂环基；
每个R4分别为C1-C8烷基；
u为1至500左右的整数；
k为0或1至20左右的整数。
固体载体包括，例如琼脂糖珠、葡聚糖、硅胶聚合物、聚苯乙烯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、胶体金。S可为微粒。颗粒的化学组成可以是聚合物或共聚物、无机结构物、金属、半导体、超顺磁性复合材料、可生物降解结构物或合成树状大分子和树突状结构。S可以是巴克球、富勒烯或碳纳米管。S还可以是量子点、染料编码颗粒或磁性编码颗粒。
在一些实施例中，每个B均为改性糖醇聚合物，其包括1至2000左右各糖醇单体B1，且通过一个单体单元的X、Y或Z部分与另一个单体单元的X、Y或Z部分之间的反应形成的连接基团W，每个糖醇单体结合一个或多个糖醇单体。
其中：
每个B1分别具有化学结构式(6)：
n和p各自独立地选自0和1至12左右的一个整数；n+p在1和12之间；r为0或1；
代表的每个键为单键或双键；
Q选自＝O、＝N-O-L-M1、＝N-O-L-M2、＝N-O-L-S、-NH-O-L-S、-NH-O-L-M1、-NH-O-L-M2；
X、Y和Z结合M1、M2或S时均为连接子V，
X、Y和Z不结合M1、M2或S时为各自独立地选自以下基团的功能基团：-OH、-J、-R5J、-C(＝O)-J、-C(＝O)-CH2-J、-NH-C(＝O)-CH2-J、-OR5、-OR6、-OR7、-O-甲磺酰基、-O-甲苯磺酰基、-NH-C(＝O)-CH2-O-甲磺酰基、-NH-C(＝O)-CH2-O-甲苯磺酰基、-S、-S-S-叔丁基、-SR7、-SR5、-S-S-R8、-S(＝O)2-J、-NH2、-NHR5、-N(R5)R5、-NHR7、-NH-Fmoc、-NH-Boc、-C(＝O)H、-C(＝O)-R5、-C(＝O)OH、-N＝C＝S、-N＝C＝O、-C≡C-R5、-N＝N+＝N-、-O-NH2，-O-NH-Fmoc、O-NH-Boc、-O-N-(Boc)2、-O-N(-邻苯二甲酰亚胺基)、-NH-NH2、-C(＝O)-NH-NH2、-NH-C(＝O)-NH-NH2、-NH-C(＝S)-NH-NH2、甲苯磺酰肼、-R5-NH-C(＝NH2 +)-NH2、二苯甲酮、芳基重氮化物、重氮烷、重氮乙酰基、蒽醌、二氮丙啶、任选取代的三氟甲基苯基二氮丙啶、二烯烃、亲二烯体、1，3-偶极体、亲偶极体、烯烃、烯酮、烯烃(olefin)、带烯丙基氢的烯烃、二羰基、环氧化物、环氧乙烷、有机硅烷、膦基、酯、酸酐、碳酸酯基、乙二醛、-C(＝NH2)-O-R5、羟甲基膦衍生物、乙基乙烯基、马来酰亚胺、乙烯基砜、烯丙基砜、硫酯、顺铂衍生物、氮丙啶、丙烯酰基；
每个R5各自独立地选自氢、C1-C8烷基、脂环基、杂脂环基、苄基或芳基，其中R5中的任意环均可任选取代；
每个R6各自独立地选自苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；
每个R7各自独立地选自三苯基甲基(trityl)、MMT和DMT；
每个R8各自独立地选自2-吡啶基、4-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、5-硝基-4-吡啶基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、3-羧基-4-硝基苯基、和2，4-二硝基苯基；
每个J各自独立地选自Cl、Br和I；
L1、L2和L3分别为一个键或-R9-V-R2-*，其中：
“*”分别代表L1、L2、L3中结合X、Y、S、M1或M2的一部分，或Z；每个W和V各自独立选自狄尔斯阿尔德反应加合物、1，3-偶极加合物、-C(＝G2)-G1-、-G1-C(＝G2)-、-G3-、-G1-C(＝G2)-G1-、-S-S-、-S-(CH2)2-S(O)2-、-S(O)2-(CH2)2-S-、-S(O)2-N(R3)-、-N(R3)-S(O)2-、-C(O)-NH-NH-CH2-、-C(O)-NH-N＝CH-、-CH＝N-NH-C(O)-、-CH2-NH-NH-C(O)-、-N(R3)-S(O)2-N(R3)-、-C(O)-NH-CH(CH2SH)-、-N＝CH-、-NH-CH2-、-NH-C(O)-CH2-C(O)-NH-、-CH＝N-G4-、-CH2-NH-G4-、-G4-NH-CH2-、-G4-N＝CH-、-C(＝NH2 +)-NH-、-NH-C(＝NH2 +)-、-O-P(＝O)(O-)-NH-、-NH-P(＝O)(O-)-O-、-CH2-CH(NH2)-CH2-S-、-S-CH2-CH(NH2)-CH2-、-O-P(＝O)(O-)-O-、-O-P(＝O)(S-)-O-、-O-P(＝S)(S-)-O、
其中：
每个G1各自独立地选自NR3、O和S；
每个G1各自独立地选自O或S；
每个G3各自独立地选自S、O、NR3和SO2；
每个G4各自独立地选自O或NR3；
每个R2各自独立地选自键、C1-C12烷基、-(CH2CH2O)1-10-、-(CH2CH2O)1-10-CH2-、任选取代的脂环基、杂脂环基、芳基、肽、和拟肽寡聚体；
每个R3各自独立地选自氢、C1-C8烷基、-(OCH2CH2)1-3、任选取代的脂环基、和任选取代的杂脂环基；
每个R4分别为C1-C8烷基；
每个R9为一个键或-CH2-；
至少在一个B1单元中每个-L3-Z部分为-OR1；其中每个R1各自独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；
在一些优选实施例中，B具有化学结构式(7)：
式中，代表连接M1、M2或S的键；
每个L4结合M1、M2或S时分别为连接子V，
当k为0时，代表Y；当k为1至20左右的整数时，代表连接M1、M2或S的键。
在另一个优选实施例中，B具有化学结构式(8)：
*1-L4-(B1-W)s-B1-L4-*2 (8)
式中：
“*1”代表L4中结合S、M1或M2的一部分；
每个L4结合M1、M2或S时为连接子V，
s为0或独立地选自1至500左右的整数。
当k为0时，L4-*2代表Y；当k为1至20左右的整数时，“*2”代表L4中结合M1、M2或S的一部分。
每个B1分别具有化学结构式(14)：
代表连接L1的键；代表连接L2的键。
在一些实施例中，当q和k均为1，且u大于1时，该偶联物的通式为M1-L-(B-L-M2)u或M1-(L-B-L-M2)u.。在一些优选实施例中，B为MW小于1000的糖醇修饰剂，例如通过糖醇结构单元B连接多种细胞毒性药物的抗体，或通过糖醇交联试剂连接的荧光标记蛋白或酶。
在一些实施例中，当k为0，且q为1时，该偶联物通式为M1-L-Bu。M1以不同数目的修饰剂B标记，该修饰剂可进一步与其它目标分子反应生成偶联物M1-(L-B-L-M2)u。在一些优选实施例中，B为MW小于1000的糖醇修饰剂。
在一些实施例中，当k为0，u为1，且q大于1时，该偶联物通式为(M1)q-L-B、B-(L-M1)u或(M2-L)q-B。在一些优选实施例中，B为MW大于1000道尔顿的SA大分子(如药物载体)。研究表明聚合微球、聚合物胶束、可溶聚合物和聚乙二醇化作用有效改善药物稳定性和靶点特异性，减少毒性。SA大分子可用于负载有治疗作用的基团或物质，然后在体内递送药物。
在一些实施例中，当k为0，u为1，且q为1时，该偶联物通式为M1-B或M2-B。在一个优选实施例中，B为MW大于1万道尔顿的SA大分子，其中B可以携带多种大MW生物分子，如蛋白质、siRNA、寡核苷酸、肽、和多肽。
在某些实施例中，M2为生物分子、代谢物、荧光化合物、生物素、毒素、药物、化疗剂、诊断剂、或其它生物活性分子。
在某些实施例中，M1或M2可包含一个或多个放射性同位素或同位素元素。
在某些实施例中，M2为代谢物。代谢物是代谢作用的中间物和产物。代谢物的实例包括生物碱、糖苷、脂质、类黄酮、非核糖体肽、吩嗪、酚、聚酮、萜烯、和四吡咯。代谢物也可为药物片段或生物机通过体专用酶系修饰的药物。
在某些实施例中，该偶联物为抗体-药物偶联物。M1为抗体或抗体片段，且M2为化疗药物。单个抗体可连接1至8个药物分子。
在一些优选实施例中，M1和M2为治疗剂，如药物、毒素、细胞因子、激素拮抗剂、酶、酶抑制剂、抑制性寡核苷酸(如RNAi、siRNA)、免疫调节剂(如细胞因子、淋巴因子、趋化因子、生长因子或肿瘤坏死因子)、放射性核素、抗血管生成剂、促凋亡剂、抗体、放射标记抗体、或光活性治疗剂。
在一些优选实施例中，该治疗剂为化疗药物。化疗药物的实例包括肾上腺皮质抑制剂、抗代谢物、烷化剂、烷基磺酸酯、抗生素、抗有丝分裂剂、蒽环类抗生素、抗血管生成剂、喜树碱、COX--2抑制剂、CPT--11、阿霉素、阿霉素类似物、酶抑制剂、内皮抑素、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins)、氮丙啶衍生物、叶酸类似物、吉西他滨、HDAC抑制剂、热休克蛋白(HSP)90抑制剂、激素拮抗剂、甲氨蝶呤、甲基肼衍生物、mTOR抑制剂、亚硝基脲、氮芥、嘧啶类似物、嘌呤类似物、铂配合物、取代脲、SN--38、紫杉醇(taxols)、三氮烯、紫杉烷、酪氨酸激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、促凋亡剂、和长春花生物碱。文献中有合适化疗剂的阐述(Remington’s Pharmaceutical Sciences，19th Ed.Mack Publishing Co.1995；Goodmanand Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics，7thEd.McMillanPublishing Co.1985)。
在某些实施例中，该治疗剂为细胞毒性或免疫抑制剂，如抗微管蛋白剂或奥里斯他汀)、DNA小沟区结合剂、DNA复制抑制剂、烷化剂、蒽环类抗生素、抗生素、抗叶酸剂、抗代谢物、化疗增敏剂、环氧合酶抑制剂、度卡霉素、依托泊苷、氟化嘧啶、离子载体、lexitropsin、脂氧合酶抑制剂、亚硝基脲、顺铂、预制化合物、嘌呤拮抗物、嘌呤霉素、放射增敏剂、类固醇、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、长春花生物碱等。
各细胞毒性剂包括，例如奥里斯他汀(如MMAE、MMAF)、硫唑嘌呤、博来霉素、硼替佐米、白消安、卡里奇霉素、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、天门冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、阿霉素、度卡霉素、表柔比星、依托泊苷、磷酸依托泊苷、氟达拉滨、氟二氧嘧啶、福莫司汀、更昔洛韦、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊立替康、洛莫司汀、美法仑、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托蒽醌、奥沙利铂、紫杉醇(paclitaxel)、培美曲塞、甲基苄肼、雷替曲塞、替莫唑胺、替尼泊苷、硫鸟嘌呤、拓扑替康、缬更昔洛韦、长春花碱、长春新碱、美登素(如DM1、DM4)。已经偶联抗体并处于临床试验阶段的药物有奥里斯他汀、美登素、卡里奇霉素、和阿霉素(Alley，SC，etal.Current opinion in chemical biology 2010，14，529-537)。
在某些实施例中，该细胞毒性剂为多拉司他汀(如auristatin E、AFP、MMAF、MMAE)或其衍生物。在某些实施例中，该细胞毒性剂为传统化疗剂，如阿霉素、紫杉醇(paclitaxel)、美法仑、长春花生物碱、甲氨蝶呤、丝裂霉素C或依托泊苷。此外，强效制剂包括CC-1065类似物、卡里奇霉素、美登素(或DM-1)、多拉司他汀10类似物、根瘤菌素、和海葵毒素。
在某些实施例中，该免疫抑制剂可为，例如芳基羧酸衍生物、硫唑嘌呤、环孢菌素、环氧合酶抑制剂、环磷酰胺、依那西普、更昔洛韦、糖皮质激素或糖皮质激素类似物、白三烯受体拮抗剂、5-脂氧合酶抑制剂、霉酚酸酯、烟酸衍生物、苯并噻嗪衍生物、含吡唑衍生物、雷帕霉素、或他克莫司。
在一些优选实施例中，该治疗剂为选自下组的一种毒素：蓖麻毒素、相思豆毒素、α-毒素、肥皂草素、核糖核苷酸酶(RNase)、脱氧核糖核苷酸酶I、葡萄球菌肠毒素A、商陆抗病毒蛋白、白树毒素、白喉毒素、假单胞菌外毒素、和假单胞菌内毒素。
在一些优选实施例中，该治疗剂为选自下组的一种免疫调节剂：细胞因子、干细胞生长因子、淋巴毒素、造血因子、集落刺激因子(CSF)、干扰素(IFN)、促红细胞生成素、血小板生成素，以及前述的组合。
M可为能够特异性地结合与疾病状态或疾病相关的目标抗原的任何抗体或抗体片段。任何疾病相关抗原的抗体序列或抗体分泌的杂交瘤几乎都可以通过美国标准生物品收藏中心(ATCC)、NCBI和USPTO数据库获取。实用多克隆抗体为来源于免疫动物血清的异质抗体分子。实用单克隆抗体为针对目标抗原的特定抗原决定簇的同质抗体。针对目标抗原的多克隆和单克隆抗体可用本领域内的任何已知技术制备。
合适的抗体包括单克隆抗体，如嵌合、人源化或人类抗体，或其抗原结合片段。在一个实施例中，该抗体片段为，例如，AC10、BR96、1F6或2F2、或生长抑制性抗体。
各治疗用抗体包括，例如，阿伦单抗(Campath；Leukosite，MA)、益已素(BioTransplant)、贝伐单抗(Avastin；Genetech，Inc.，CA)、CEAcide(Immunomedics，NJ)、西妥昔单抗(Erbitux；Imclone Systems Inc.，NY)、依帕珠单抗(Immunomedics，Inc.，NJ及Amgen，CA)、LymphoCide(Immunomedics，Inc.，NJ)、Oncolym(Techniclone，Inc.，CA)、OVARE(AltaRex Corporation，MA)、Panorex(Glaxo Wellcome，NC)、利妥昔单抗(Rituxan；Genetech)、Smart MI95(Protein Design Labs，Inc.，CA)、Smart ID10(Protein DesignLabs，Inc.，CA)、曲妥珠单抗(Herceptin；Genetech)、和Vitaxin(MedImmune，Inc.，MD)。
在某些实施例中，该抗体包括，例如以下抗原的抗体：肿瘤相关抗原、胰腺癌相关抗原、恶性疾病相关抗原、自体免疫疾病相关抗原、免疫功能障碍疾病相关抗原、白血病相关抗原、神经疾病相关抗原、抗跨膜激活剂抗原、和抗CAML相互作用因子抗原(TACI，Yu etal.Nat.Immunol.2000，1，252-256)。抗原的实例包括：CA125、CA 15--3、CA19--9、L6、LewisY、Lewis X、α-胎蛋白、CA 242、胎盘碱性磷酸酶、前列腺特异性抗原、前列腺酸性磷酸酶、表皮生长因子、MAGE--1、MAGE--2、MAGE--3、MAGE--4、抗转铁蛋白受体、p97、MUC1-KLH、CEA、gp100、MART1、IL--2受体、CD4、CD5、CD8、CD14、CD15、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD33、CD37、CD38、CD40、CD40L、CD46、CD52、CD54、CD66a-d、CD67、CD74、CD79a、CD80、CD126、CD138、CD154、B7、MUC1、LALI、HM1.24、HLA-DR、肌腱蛋白、VEGF、PIGF、ED-B纤维连接蛋白、致癌基因、致癌基因产物、坏死抗原、T101、TAG、IL--6、MIF、TRAIL-R1(DR4)、TRAIL-R2(DR5)、人绒毛膜促性腺激素、粘蛋白、P21、MPG、和Neu致癌基因产物。
该抗体还可以是多特异性抗体，例如双特异性抗体。双特异性抗体的制备方法是本领域的已知方法。在一些实施例中，该抗体片段为Fv、Fab、Fab’、或F(ab')2。其它有用抗体为抗体的重链和轻链二聚体、单链抗体、微抗体、双功能抗体、三链抗体、四链抗体、dsFv、sc-Fv-Fc、(sFv)2、Fab表达库产生的片段、抗独特型抗体、或来自抗体片段的多特异性抗体。
在某些实施例中，该抗体和蛋白可包括一个或多个用于治疗疾病组织的放射性同位素。合适的治疗用放射核素包括但不限于，碘-131、碘-125、铋-212、铋-213、镥-177、钇-90、钇-88、锝-99m、铜-62、铜-67、铼-188、铼-186、镓-66、镓-67、铟-111、铟-114m、铟-115、硼-10、砹-211、磷-32、磷-33、钪-47、银-111、镨-142、钐-153、铽-161、镝-166、钬-166、铼-186、铼-188、铼-189、铅-212、铅-211、镭-223、锕-225、铁-59、硒-75、砷-77、锶-89、钼-99、铑-194、金-198、和金-199。
其它强效治疗用放射性同位素包括碳-11、氮-13、氧-15、溴-75、溴-76、金-198、锕-224、碘-126、碘-133、溴-77、铟-113、钌-95、钌-97、钌-103、钌-105、汞-107、汞-203、碲-121m、碲-122m、碲-125m、碲-165、碲-167、碲-168、铂-197、钯-109、铑-105、镨-142、镨-143、铽-161、钬-166、金-199、钴-57、钴-58、铬-51、铁-59、硒-75、铊-201、锕-225、镱-169、及类似物。
治疗试剂可通过部分还原巯基或表面胺来连接抗体。如有碳水化合物，治疗用试剂还可以连接在其侧链上。
在某些实施例中，该治疗剂可包括一个或多个相同的治疗剂或不同治疗剂的组合。
在某些实施例中，M2为诊断剂。诊断剂的实例包括荧光探针、化学发光化合物、放射配体、质谱标签、发色团、和紫外活化化合物。
在某些实施例中，M2为荧光化合物。荧光化合物的实例包括荧光素、罗丹明、香豆素、绿色荧光蛋白、BODIPY染料、德克萨斯红、Cascade蓝染料、荧光黄衍生物、藻胆蛋白花菁染料、镧系元素螯合物、和量子点。市场上有各种商品化的荧光化合物(如来自MolecularProbes和Invitrogen的产品)。
M1或M2连接B的位置可以是单一位点或多个位点。M1或M2可通过酯键或其它交联基团连接B。
在一个优选实施例中，M1为治疗用蛋白或多肽。SA大分子可在单个位点或多个位点偶联该蛋白或多肽。该治疗用蛋白可为细胞因子、激素、造血蛋白、血蛋白、酶、或肽。
在某些实施例中，M1为粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或其片段或修饰衍生物。G-CSF为含174个氨基酸的糖基化细胞因子，其刺激中性粒细胞的祖细胞和成熟中性粒细胞的增殖、存活和分化(Hill CP，et al.Proc.Natl.Acad.Sci.1993，90，5167-5171)。G-CSF可从血液中快速清除。以单一SA大分子修饰G-CSF可有助该物质保持稳定。聚乙二醇化的G-CSF已经上市，商品名为Neulasta(Kinstler O.B.et al.Pharm Res 1996，13，996-1002)。
在某些实施例中，该治疗用蛋白为巨噬细胞落刺激因子(GM-CSF)、IFNα-2a、IFNα-2b、IL-2(Waldmann TA，Nature Rev.Immuol.2006，6，595-601)、促红细胞生成素(EPO，Macdougall IC，Curr Hematol Rep 2005，4，436-440)、生长激素(GH；Zundel M，PeschkeB，2006，WO 2006/084888号国际专利)、人生长激素(hGH；Li CH，Mol Cell Biochem1982，46，31-41)、或脱辅基肌红蛋白(apoMb；Evans SV et alJ.Mol.Biol.1990，213，885-897)。治疗用蛋白和肽的其它实例包括天冬氨酰酶、干扰素(如IFN-α，-β，-γ)、白细胞介素、瘦蛋白、血清蛋白(如VII因子、VIla因子、VIII因子、IX因子)、人绒毛膜促性腺激素(HCG)、胰岛素、卵泡刺激素(FSH)、促黄体生成素(LH)、尿酸氧化酶(尿酸酶)、腺苷脱氨酶(ADA)、和抗体融合蛋白(如肿瘤坏死因子受体(TNFR)/Fc融合蛋白)。
其它实用蛋白包括选择性定位于机体特定组织或区域的蛋白。此类蛋白的实例包括转铁蛋白、HS型糖蛋白、凝血因子、血清蛋白、O型球蛋白、G-CSF、GM-CSF、M-CSF、EPO、及类似物。
在一个优选实施例中，M1为治疗用蛋白或肽的衍生物。例如，该蛋白和化学修饰(如糖基化、烷化、氨基酸取代)蛋白的片段。在一些优选实施例中，M为重组蛋白。
在某些实施例中，M1为寡核苷酸、寡核苷酸类似物或小干扰RNA(siRNA)。寡核苷酸类似物的实例包括肽核苷酸(PNA)、锁核苷酸(核酸)、苏阿糖核苷酸、和α-PNA。
在某些实施例中，该治疗剂可包括一个或多个相同的治疗剂或不同治疗剂的组合。
仅出于举例的目的，本发明包括但不限于如下技术方案：
技术方案1、一种具有选自下组的结构式的偶联物：
M1-(L-B)u 结构式(1)，和
B-(L-M1)u 结构式(2)
式中，
每个M1各自独立地选自蛋白质、酶、抗体、抗体片段、多肽、寡核苷酸、寡核苷酸类似物、和多糖；
每个B为改性糖醇聚合物，其包括1至2000个左右糖醇单体；
每个单体有3至14个左右-OR1基团；
每个R1各自独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；
每个L各自独立地选自键和-V1-R2-V2-结构，
每个V1和V2各自独立地选自狄尔斯-阿尔德反应加合物、1，3-偶极加合物
、-C(＝G2)-G1-、-G1-C(＝G2)-、-G3-、-G1-C(＝G2)-G1-、-S-S-、-S-(CH2)2-S(＝O)2-、-S(＝O)2-(CH2)2-S-、-S(＝O)2-N(R3)-、-N(R3)-S(＝O)2-、-C(＝O)-NH-NH-CH2-、-C(＝O)-NH-N＝CH-、-CH＝N-NH-C(＝O)-、-CH2-NH-NH-C(＝O)-、-N(R3)-S(＝O)2-N(R3)-、-C(＝O)-NH-CH(CH2SH)-、-N＝CH-、-NH-CH2-、-NH-C(＝O)-CH2-C(＝O)-NH-、-CH＝N-G4-、-CH2-NH-G4-、-G4-NH-CH2-、-G4-N＝CH-、-C(＝NH2 +)-NH-、-NH-C(＝NH2 +)-、-O-P(＝O)(O-)-NH-、-NH-P(＝O)(O-)-O-、-CH2-CH(NH2)-CH2-S-、-S-CH2-CH(NH2)-CH2-、-O-P(＝O)(O-)-O-、-O-P(＝O)(S-)-O-、-O-P(＝S)(S-)-O-、
每个G1各自独立地选自N、R3、O和S；
每个G2各自独立地选自O和S；
每个G3各自独立地选自S、O、NR3、和SO2；
每个G4各自独立地选自O和NR3；
每个R2各自独立地选自键、C1-C12烷基、-(CH2CH2O)1-10-、-(CH2CH2O)1-10-CH2-、任选取代的脂环基、杂脂环基、芳基、肽、和拟肽寡聚体；
每个R3各自独立地选自氢、C1-C8烷基、-(OCH2CH2)1-3、脂环基和杂脂环基，其中R3中的任意环均为任选取代，
每个R4分别为C1-C8烷基；且
u为1至20左右的整数。
技术方案2、一种具有以下结构式的偶联物：
(M2-L)q-B 结构式(3)
式中，
每个M2各自独立地选自代谢物、荧光化合物、化学发光化合物、质谱标签、发色团、生物素、毒素、药物、化疗剂、细胞毒性剂、免疫抑制剂、诊断剂、放射配体、和小分子；
每个B为改性糖醇聚合物，其包括1至2000个左右糖醇单体；
每个单体有3至14个左右-OR1基团；
每个R1各自独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；
每个L各自独立地选自键和-V1-R2-V2-结构，
每个V1和V2各自独立地选自狄尔斯-阿尔德反应加合物、1，3-偶极加合物
、-C(＝G2)-G1-、-G1-C(＝G2)-、-G3-、-G1-C(＝G2)-G1-、-S-S-、-S-(CH2)2-S(＝O)2-、-S(＝O)2-(CH2)2-S-、-S(＝O)2-N(R3)-、-N(R3)-S(＝O)2-、-C(＝O)-NH-NH-CH2-、-C(＝O)-NH-N＝CH-、-CH＝N-NH-C(＝O)-、-CH2-NH-NH-C(＝O)-、-N(R3)-S(＝O)2-N(R3)-、-C(＝O)-NH-CH(CH2SH)-、-N＝CH-、-NH-CH2-、-NH-C(＝O)-CH2-C(＝O)-NH-、-CH＝N-G4-、-CH2-NH-G4-、-G4-NH-CH2-、-G4-N＝CH-、-C(＝NH2 +)-NH-、-NH-C(＝NH2 +)-、-O-P(＝O)(O-)-NH-、-NH-P(＝O)(O-)-O-、-CH2-CH(NH2)-CH2-S-、-S-CH2-CH(NH2)-CH2-、-O-P(＝O)(O-)-O-、-O-P(＝O)(S-)-O-、-O-P(＝S)(S-)-O-、、
每个G1各自独立地选自N R3、O和S；
每个G2各自独立地选自O和S；
每个G3各自独立地选自S、O、NR3、和SO2；
每个G4各自独立地选自O或NR3；
每个R2各自独立地选自键、C1-C12烷基、-(CH2CH2O)1-10-、-(CH2CH2O)1-10-CH2-、任选取代的脂环基、杂脂环基、芳基、肽、和拟肽寡聚体；
每个R3各自独立地选自氢、C1-C8烷基、-(OCH2CH2)1-3、脂环基、和杂脂环基，其中R3中的任意环均为任选取代，
每个R4分别为C1-C8烷基；
q为1至100左右的整数。
技术方案3、一种具有选自下组的结构式的偶联物：
(M1)q-L-(B-(L-M2)k)u结构式(4)
(M1-L)q-(B-(L-M2)k)u结构式(5)和
M1-(L-B-(L-M2)k)u 结构式(6)
式中，
每个M1各自独立地选自蛋白质、酶、抗体、抗体片段、多肽、亲和素、链霉亲和素、寡核苷酸、寡核苷酸类似物、和多糖；
每个M2各自独立地选自代谢物、荧光化合物、化学发光化合物、质谱标签、发色团、生物素、毒素、药物、化疗剂、细胞毒性剂、免疫抑制剂、诊断剂、放射配体、和小分子；
每个B为改性糖醇聚合物，其包括1至2000个左右糖醇单体；
每个单体有3至14个左右-OR1基团；
每个R1各自独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；
每个L各自独立地选自键和-V1-R2-V2-结构，
每个V1和V2各自独立地选自狄尔斯-阿尔德反应加合物、1，3-偶极加合物
、-C(＝G2)-G1-、-G1-C(＝G2)-、-G3-、-G1-C(＝G2)-G1-、-S-S-、-S-(CH2)2-S(＝O)2-、-S(＝O)2-(CH2)2-S-、-S(＝O)2-N(R3)-、-N(R3)-S(＝O)2-、-C(＝O)-NH-NH-CH2-、-C(＝O)-NH-N＝CH-、-CH＝N-NH-C(＝O)-、-CH2-NH-NH-C(＝O)-、-N(R3)-S(＝O)2-N(R3)-、-C(＝O)-NH-CH(CH2SH)-、-N＝CH-、-NH-CH2-、-NH-C(＝O)-CH2-C(＝O)-NH-、-CH＝N-G4-、-CH2-NH-G4-、-G4-NH-CH2-、-G4-N＝CH-、-C(＝NH2 +)-NH-、-NH-C(＝NH2 +)-、-O-P(＝O)(O-)-NH-、-NH-P(＝O)(O-)-O-、-CH2-CH(NH2)-CH2-S-、-S-CH2-CH(NH2)-CH2-、-O-P(＝O)(O-)-O-、-O-P(＝O)(S-)-O-、-O-P(＝S)(S-)-O-、、
每个G1各自独立地选自N R3、O和S；
每个G2各自独立地选自O和S；
每个G3各自独立地选自S、O、NR3、和SO2；
每个G4各自独立地选自O和NR3；
每个R2各自独立地选自键、C1-C12烷基、-(CH2CH2O)1-10-、-(CH2CH2O)1-10-CH2-、任选取代的脂环基、杂脂环基、芳基、肽、和拟肽寡聚体；
每个R3各自独立地选自氢、C1-C8烷基、-(OCH2CH2)1-3、脂环基、和杂脂环基，其中R3中的任意环均为任选取代，
每个R4分别为C1-C8烷基；
u为1至100左右的整数，
q为1至100左右的整数；
k为0或1至20左右的整数。
技术方案4、如技术方案1和2所述的偶联物，其特征在于B包括4个左右至2000个左右糖醇单体。
技术方案5、如技术方案1和3所述的偶联物，其特征在于u为1至20左右的整数。
技术方案6、如技术方案3所述的偶联物，其特征在于M1选自抗体和抗体片段，且M2为化疗药，
q为1，
u为1至20左右的整数；且
k为1至10左右的整数。
技术方案7、如技术方案6所述的偶联物，其特征在于k为1，且u为1至8左右的整数。
技术方案8、如技术方案1、2、3、4、5、或6所述的偶联物，其特征在于糖醇单体通过醚键互相连接。
技术方案9、如技术方案2、3、4、5、6、7、或8中任意一项所述的偶联物，其特征在于M2为化疗剂。
技术方案10、如技术方案9所述的偶联物，其特征在于M2为抗癌治疗中所使用的化疗剂。
技术方案11、如技术方案10所述的偶联物，其特征在于M2可选自肾上腺皮质抑制剂、抗代谢物、烷化剂、烷基磺酸酯、抗生素、抗有丝分裂剂、蒽环类抗生素、抗血管生成剂、喜树碱、COX-2抑制剂、CPT-11、阿霉素、阿霉素类似物、酶抑制剂、内皮抑素、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins)、氮丙啶衍生物、叶酸类似物、吉西他滨、HDAC抑制剂、热休克蛋白(HSP)90抑制剂、激素拮抗剂、甲氨蝶呤、甲基肼衍生物、mTOR抑制剂、亚硝基脲、氮芥、嘧啶类似物、嘌呤类似物、铂配合物、取代脲、SN-38、紫杉醇(taxols)、三氮烯、紫杉烷、酪氨酸激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、促凋亡剂、长春花生物碱、紫杉醇(paclitaxel)、美登素、卡里奇霉素、和多拉司他汀。
技术方案12、如技术方案1、3、4、5、6、7、或8中任意一项所述的偶联物，其特征在于M1为抗体。
技术方案13、如技术方案12所述的偶联物，其特征在于该抗体为全人类抗体。
技术方案14、如技术方案13任一所述的偶联物，其特征在于该抗体对于选自下组的抗原具有特异性：肿瘤相关抗原、胰腺癌相关抗原、恶性疾病相关抗原、自体免疫疾病相关抗原、免疫功能障碍疾病相关抗原、白血病相关抗原、神经疾病相关抗原、抗跨膜激活剂抗原、和抗CAML相互作用因子抗原。
技术方案15、如技术方案14所述的偶联物，其特征在于该抗体对于选自下组的抗原具有特异性：CA125、CA 15-3、CA19-9、L6、Lewis Y、Lewis X、α-胎蛋白、CA 242、胎盘碱性磷酸酶、前列腺特异性抗原、前列腺酸性磷酸酶、表皮生长因子、MAGE-1、MAGE-2、MAGE-3、MAGE-4、抗转铁蛋白受体、p97、MUC1-KLH、CEA、gp100、MART1、IL-2受体、CD4、CD5、CD8、CD14、CD15、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD33、CD37、CD38、CD40、CD40L、CD46、CD52、CD54、CD66a-d、CD67、CD74、CD79a、CD80、CD126、CD138、CD154、B7、MUC1、LALI、HM1.24、HLA-DR、肌腱蛋白、VEGF、PIGF、ED-B纤维连接蛋白、致癌基因、致癌基因产物、坏死抗原、T101、TAG、IL-6、MIF、TRAIL-R1(DR4)、TRAIL-R2(DR5)、人绒毛膜促性腺激素、粘蛋白、P21、MPG、和Neu致癌基因产物。
技术方案16、如技术方案2、3、4、5、6、7、或8所述的偶联物，其特征在于至少一个M2包括放射性同位素。
技术方案17、如技术方案1、3、4、5、6、7、或8所述的偶联物，其特征在于至少一个M1为治疗用蛋白或多肽。
技术方案18、如技术方案17所述的偶联物，其特征在于该治疗用蛋白的氨基酸序列含有与选自下组的野生型治疗用蛋白至少80％同源的序列：粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、干扰素、干扰素α-2a、干扰素α-2b、白细胞介素、白细胞介素-2、促红细胞生成素、生长激素、人生长激素、脱辅基肌红蛋白、天冬氨酰酶、瘦蛋白、血清蛋白、人绒毛膜促性腺激素、胰岛素、卵泡刺激素、促黄体生成素、尿酸氧化酶、腺苷脱氨酶、抗体融合蛋白、和VII因子。
技术方案19、如技术方案17所述的偶联物，其特征在于该治疗用蛋白的氨基酸序列含有与选自下组的野生型治疗用蛋白至少90％同源的序列：粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、干扰素、干扰素α-2a、干扰素α-2b、白细胞介素、白细胞介素-2、促红细胞生成素、生长激素、人生长激素、脱辅基肌红蛋白、天冬氨酰酶、瘦蛋白、血清蛋白、人绒毛膜促性腺激素、胰岛素、卵泡刺激素、促黄体生成素、尿酸氧化酶、腺苷脱氨酶、抗体融合蛋白、VII因子。
技术方案20、如技术方案1、3、4、5、6、7、或8所述的偶联物，其特征在于至少一个M1选自寡核苷酸和siRNA。
技术方案21、一种具有选自下组的结构式的偶联物：
S-(L-B-(L-M1)k)u结构式(7)，
S-(L-B-L-(M1)k)u结构式(8)，
S-(L-B-(L-M2)k)u结构式(9)，
S-(L-B-L-(M2)k)u结构式(10)
式中，
S包括固体载体；
每个M1各自独立地选自蛋白质、酶、抗体、抗体片段、多肽、亲和素、链霉亲和素、寡核苷酸、寡核苷酸类似物、多糖；
每个M2各自独立地选自代谢物、荧光化合物、化学发光化合物、质谱标签、发色团、生物素、毒素、药物、化疗剂、细胞毒性剂、免疫抑制剂、诊断剂、放射配体、小分子；
每个B为改性糖醇聚合物，其包括1至2000个左右糖醇单体；
每个单体有3至14个左右-OR1基团；
每个R1各自独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；
每个L各自独立地选自键和-V1-R2-V2-结构，
每个V1和V2各自独立地选自狄尔斯-阿尔德反应加合物、1，3-偶极加合物
、-C(＝G2)-G1-、-G1-C(＝G2)-、-G3-、-G1-C(＝G2)-G1-、-S-S-、-S-(CH2)2-S(＝O)2-、-S(＝O)2-(CH2)2-S-、-S(＝O)2-N(R3)-、-N(R3)-S(＝O)2-、-C(＝O)-NH-NH-CH2-、-C(＝O)-NH-N＝CH-、-CH＝N-NH-C(＝O)-、-CH2-NH-NH-C(＝O)-、-N(R3)-S(＝O)2-N(R3)-、-C(＝O)-NH-CH(CH2SH)-、-N＝CH-、-NH-CH2-、-NH-C(＝O)-CH2-C(＝O)-NH-、-CH＝N-G4-、-CH2-NH-G4-、-G4-NH-CH2-、-G4-N＝CH-、-C(＝NH2 +)-NH-、-NH-C(＝NH2 +)-、-O-P(＝O)(O-)-NH-、-NH-P(＝O)(O-)-O-、-CH2-CH(NH2)-CH2-S-、-S-CH2-CH(NH2)-CH2-、-O-P(＝O)(O-)-O-、-O-P(＝O)(S-)-O-、-O-P(＝S)(S-)-O-、、
每个G1各自独立地选自N R3、O和S；
每个G2各自独立地选自O和S；
每个G3各自独立地选自S、O、NR3、和SO2；
每个G4各自独立地选自O和NR3；
每个R2各自独立地选自键、C1-C12烷基、-(CH2CH2O)1-10-、-(CH2CH2O)1-10-CH2-、任选取代的脂环基、杂脂环基、芳基、肽、和拟肽寡聚体；
每个R3各自独立地选自氢、C1-C8烷基、-(OCH2CH2)1-3、脂环基、和杂脂环基，其中R3中的任意环均可任选取代，
每个R4分别为C1-C8烷基；
u为1至500左右的整数；
k为0或1至20左右的整数。
技术方案22、如技术方案21所述的偶联物，其特征在于B包括3至1000个左右糖醇单元。
技术方案23、如技术方案21所述的偶联物，其特征在于S选自聚苯乙烯载体、聚酰胺载体、聚乙二醇载体、聚丙烯酸载体、聚丙烯酸/β-丙氨酸共聚物载体、聚丙烯酰胺/聚苯乙烯共聚物载体、聚丙烯酰胺/聚乙二醇共聚物载体、聚乙二醇/聚苯乙烯共聚物载体、可控多孔玻璃、琼脂糖、葡聚糖凝胶、多糖基聚合物、聚合微球、乳胶微球、由聚苯乙烯组成的聚合微球、由苯乙烯共聚物组成的聚合微球、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯甲苯、聚甲基丙烯酸2-羟乙酯、聚甲基丙烯酸2-羟乙酯共聚物、聚二甲基丙烯酸乙二醇酯/聚甲基丙烯酸2-羟乙酯共聚物、聚乳酸-polycolic acid共聚物、无机结构物、金属、半导体、超顺磁性复合材料、可生物降解结构物、合成树状大分子、树突状结构、量子点、染料涂层颗粒、和磁性涂层颗粒。
技术方案24、如技术方案23所述的偶联物，其特征在于S为琼脂糖珠。
技术方案25、如技术方案23所述的偶联物，其特征在于S为磁性涂层颗粒。
技术方案26、如技术方案1、2、3、4、5、6、或21中任意一项所述的偶联物，
每个B为改性糖醇聚合物，其包括1至2000左右各糖醇单体B1，且
通过一个单体单元的X、Y或Z部分与另一个单体单元的X、Y或Z部分之间的反应形成的连接基团W，每个糖醇单体结合一个或多个糖醇单体；
其中，每个B1分别独立地具有化学结构式(6)：
每个n和p各自独立地选自0和1至12左右的整数；且n+p在1和12之间；
r为0或1；
代表的每个键为单键或双键；
Q选自＝O、＝N-O-L-M1、＝N-O-L-M2、＝N-O-L-S、-NH-O-L-S、-NH-O-L-M1、-NH-O-L-M2；
结合M1、M2或S时每个X、Y和Z均为连接子V，
不结合M1、M2或S时每个X、Y和Z为各自独立地选自下组的功能基团：-OH、-J、-R5J、-C(＝O)-J、-C(＝O)-CH2-J、-NH-C(＝O)-CH2-J、-OR5、-OR6、-OR7、-O-甲磺酰基、-O-甲苯磺酰基、-NH-C(＝O)-CH2-O-甲磺酰基、-NH-C(＝O)-CH2-O-甲苯磺酰基、-SH、-S-S-叔丁基、-SR7、-SR5、-S-S-R8、-S(＝O)2-J、-NH2、-NHR5、-N(R5)R5、-NHR7、-NH-Fmoc、-NH-Boc、-C(＝O)H、-C(＝O)-R5、-C(＝O)OH、-N＝C＝S、-N＝C＝O、-C≡C-R5、-N＝N+＝N-、-O-NH2，-O-NH-Fmoc、O-NH-Boc、-O-N-(Boc)2、-O-N(-邻苯二甲酰亚胺基)、-NH-NH2、-C(＝O)-NH-NH2、-NH-C(＝O)-NH-NH2、-NH-C(＝S)-NH-NH2、甲苯磺酰肼、-R5-NH-C(＝NH2 +)-NH2、二苯甲酮、芳基重氮化物、重氮烷、重氮乙酰基、蒽醌、二氮丙啶、任选取代的三氟甲基苯基二氮丙啶、二烯烃、亲二烯体、1，3-偶极体、亲偶极体、烯烃、烯酮、烯烃(olefin)、带烯丙基氢的烯烃、二羰基、环氧化物、环氧乙烷、有机硅烷、膦基、酯、酸酐、碳酸酯基、乙二醛、-C(＝NH2)-O-R5、羟甲基膦衍生物、乙基乙烯基、马来酰亚胺、乙烯基砜、烯丙基砜、硫酯、顺铂衍生物、氮丙啶、丙烯酰基；
每个R5各自独立地选自氢、C1-C8烷基、脂环基、杂脂环基、苄基或芳基，其中R5中的任意环均为任选取代；
每个R6各自独立地选自苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；
每个R7各自独立地选自三苯基甲基(trityl)、MMT和DMT；
每个R8各自独立地选自2-吡啶基、4-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、5-硝基-4-吡啶基、、2-硝基苯基、4-硝基苯基、3-羧基-4-硝基苯基、和2，4-二硝基苯基；
每个J选自Cl、Br和I；
每个L1、L2和L3分别为键或-R9-V-R2-*，其中：
“*”分别代表结合X、Y、S、M1或M2的L1、L2、和L3的一部分，或Z；
每个W和V各自独立选自狄尔斯-阿尔德反应加合物、1，3-偶极加合物、-C(＝G2)-G1-、-G1-C(＝G2)-、-G3-、-G1-C(＝G2)-G1-、-S-S-、-S-(CH2)2-S(＝O)2-、-S(＝O)2-(CH2)2-S-、-S(＝O)2-N(R3)-、-N(R3)-S(＝O)2-、-C(＝O)-NH-NH-CH2-、-C(＝O)-NH-N＝CH-、-CH＝N-NH-C(＝O)-、-CH2-NH-NH-C(＝O)-、-N(R3)-S(＝O)2-N(R3)-、-C(＝O)-NH-CH(CH2SH)-、-N＝CH-、-NH-CH2-、-NH-C(＝O)-CH2-C(＝O)-NH-、-CH＝N-G4-、-CH2-NH-G4-、-G4-NH-CH2-、-G4-N＝CH-、-C(＝NH2 +)-NH-、-NH-C(＝NH2 +)-、-O-P(＝O)(O-)-NH-、-NH-P(＝O)(O-)-O-、-CH2-CH(NH2)-CH2-S-、-S-CH2-CH(NH2)-CH2-、-O-P(＝O)(O-)-O-、-O-P(＝O)(S-)-O-、-O-P(＝S)(S-)-O、
其中：
每个G1各自独立地选自NR3、O和S；
每个G2各自独立地选自O或S；
每个G3各自独立地选自S、O、NR3、和SO2；
每个G4各自独立地选自O或NR3；
每个R2各自独立地选自键、C1-C12烷基、-(CH2CH2O)1-10-、-(CH2CH2O)1-10-CH2-、任选取代的脂环基、杂脂环基、芳基、肽、和拟肽寡聚体；
每个R3各自独立地选自氢、C1-C8烷基、-(OCH2CH2)1-3、任选取代的脂环基、和任选取代的杂脂环基；
每个R4分别为C1-C8烷基；
每个R9为键或-CH2-；
且
至少在一个B1单元中每个-L3-Z部分为-OR1；其中每个R1各自独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基。
技术方案27、如技术方案26所述的偶联物，其特征在于B具有结构式(7)：
式中，
代表连接M1、M2或S的键；
结合M1、M2或S时每个L4分别为连接子V，
当k为0时，代表Y；当k为1至20左右的整数时，代表连接M1、M2或S的键。
技术方案28、如技术方案26所述的偶联物，其特征在于B具有结构式(8)：
*1-L4-(B1-W)s-B1-L4-*2 (8)
式中：
“*1”代表结合S、M1或M2的L4的一部分；
结合M1、M2或S时每个L4分别为连接子V，
s为0或独立地选自1至500左右的整数，
当k为0时，L4-*2代表Y；且
当k为1至20左右的整数时，“*2”代表结合M1、M2或S的L4的一部分，
每个B1分别独立地具有化学结构式(14)：
代表连接L1的键；代表连接L2的键。
技术方案29、一种具有包含三个或更多单体糖醇单元B1的线性、支化或大环多聚体糖醇的化合物；且
通过一个单体单元的X、Y或Z部分与另一个单体单元的X、Y或Z部分反应而形成的连接基团W，每个单体糖醇单元结合一个或多个其它单体单元；
其特征在于
每个B1具有化学结构式(15)：
式中，对于每个B1：
n和p各自独立地选自0和1至12左右的整数；且
n+p在1和12之间；
r为0或1；
每个X、Y和Z各自独立地选自-OH、-J、-R5J、-C(＝O)-J、-C(＝O)-CH2-J、-NH-C(＝O)-CH2-J、-OR5、-OR6、-OR7、-O-甲磺酰基、-O-甲苯磺酰基、-NH-C(＝O)-CH2-O-甲磺酰基、-NH-C(＝O)-CH2-O-甲苯磺酰基、-SH、-S-S-叔丁基、-SR7、-SR5、-S-S-R8、-S(＝O)2-J、-NH2、-NHR5、-N(R5)R5、-NHR7、-NH-Fmoc、-NH-Boc、-C(＝O)H、-C(＝O)-R5、-C(＝O)OH、-N＝C＝S、-N＝C＝O、-C≡C-R5、-N＝N+＝N-、-O-NH2、-O-NH-Fmoc、O-NH-Boc、-O-N-(Boc)2、-O-N(-邻苯二甲酰亚胺基)、-NH-NH2、-C(＝O)-NH-NH2、-NH-C(＝O)-NH-NH2、-NH-C(＝S)-NH-NH2、甲苯磺酰肼、-R5-NH-C(＝NH2 +)-NH2、二苯甲酮、芳基重氮化物、重氮烷、重氮乙酰基、蒽醌、二氮丙啶、任选取代的三氟甲基苯基二氮丙啶、二烯烃、亲二烯体、1，3-偶极体、亲偶极体、烯烃、烯酮、烯烃(olefin)、带烯丙基氢的烯烃、二羰基、环氧化物、环氧乙烷、有机硅烷、膦基、酯、酸酐、碳酸酯基、乙二醛、-C(＝NH2)-O-R5、羟甲基膦衍生物、乙基乙烯基、马来酰亚胺、乙烯基砜、烯丙基砜、硫酯、顺铂衍生物、氮丙啶、丙烯酰基；
每个R5各自独立地选自氢、C1-C8烷基、脂环基、杂脂环基、苄基或芳基，其中R5中的任意环均为任选取代；
每个R6各自独立地选自苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；
每个R7各自独立地选自三苯基甲基(trityl)、MMT和DMT；
每个R8各自独立地选自2-吡啶基、4-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、5-硝基-4-吡啶基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、3-羧基-4-硝基苯基、和2，4-二硝基苯基；
每个J各自独立地选自Cl、Br和I；
L1、L2和L3分别为一个键或-R9-V-R2-*，其中：
“*”分别代表结合X、Y的L1、L2、L3的一部分或Z；
每个V和W各自独立地选自狄尔斯-阿尔德反应加合物、1，3-偶极加合物、-C(＝G2)-G1-、-G1-C(＝G2)-、-G3-、-G1-C(＝G2)-G1-、-S-S-、-S-(CH2)2-S(＝O)2-、-S(＝O)2-(CH2)2-S-、-S(＝O)2-N(R3)-、-N(R3)-S(＝O)2-、-C(＝O)-NH-NH-CH2-、-C(＝O)-NH-N＝CH-、-CH＝N-NH-C(＝O)-、-CH2-NH-NH-C(＝O)-、-N(R3)-S(＝O)2-N(R3)-、-C(＝O)-NH-CH(CH2SH)-、-N＝CH-、-NH-CH2-、-NH-C(＝O)-CH2-C(＝O)-NH-、-CH＝N-G4-、-CH2-NH-G4-、-G4-NH-CH2-、-G4-N＝CH-、-C(＝NH2 +)-NH-、-NH-C(＝NH2 +)-、-O-P(＝O)(O-)-NH-、-NH-P(＝O)(O-)-O-、-CH2-CH(NH2)-CH2-S-、-S-CH2-CH(NH2)-CH2-、-O-P(＝O)(O-)-O-、-O-P(＝O)(S-)-O-、和-O-P(＝S)(S-)-O-，
其中：
每个G1各自独立地选自NH、O和S；
每个G2各自独立地选自O或S；
每个G3各自独立地选自S、O、NR3、和SO2；
每个G4各自独立地选自O或NR3；
每个R2各自独立地选自键、C1-C12烷基、-(CH2CH2O)1-10-、-(CH2CH2O)1-10-CH2-、任选取代的脂环基、杂脂环基、芳基、肽、和拟肽寡聚体；
每个R3各自独立地选自氢、C1-C8烷基、-(OCH2CH2)1-3、脂环基、杂脂环基，其中R3中的任意环均为任选取代，
每个R4分别为C1-C8烷基；
每个R9为键或-CH2-；且
至少在一个B1单元中每个-L3-Z部分为-OR1；其中每个R1各自独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；至少一个B1单元中的n+p+r大于1。
技术方案30、如技术方案29所述的化合物，其特征在于其分子量为5000道尔顿左右至50万道尔顿左右。
技术方案31、如技术方案29所述的化合物，其特征在于该化合物的分子量为1万道尔顿左右至10万道尔顿左右。
技术方案32、如技术方案29所述的化合物，其特征在于其分子量为1万道尔顿左右至6万道尔顿左右。
技术方案33、如技术方案29所述的化合物，其特征在于该化合物的纯度大于90％。
技术方案34、如技术方案29所述的化合物，其特征在于该化合物的纯度大于95％。
技术方案35、如技术方案29所述的化合物，其特征在于该化合物的分子量为1万道尔顿左右至6万道尔顿左右，且该化合物的纯度大于95％。
技术方案36、如技术方案29所述的化合物，其特征在于W选自-S-、-O-、-NH-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2、-P(＝S)2O-、和-P(＝S)(＝O)O-。
技术方案37、如技术方案29所述的化合物，其特征在于W选自-S-、-O-、-S(＝O)-、-S(＝O)2、-P(＝S)2O-、和-P(＝S)(＝O)O-。
技术方案38、如技术方案29所述的化合物，其特征在于W为-O-。
技术方案39、如技术方案29所述的化合物，其特征在于X、Y或Z中至少一个选自-O-NH2、-N＝C＝S、-N＝C＝O、-C≡C-R5、-N＝N+＝N-、-SR5、-S-S-R8、-C(＝O)-CH2-J、二烯烃、亲二烯体、酮、醛、1，3-偶极体、亲偶极体、烯烃、烯酮、烯烃(olefin)、带烯丙基氢的烯烃、三氟甲基苯基二氮丙啶、N-羟基琥珀酰亚胺酯、和马来酰亚胺；
每个R5各自独立地选自氢、C1-C8烷基、脂环基、杂脂环基、苄基或芳基，其中R5中的任意环均为任选取代；
每个R8各自独立地选自2-吡啶基、4-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、5-硝基-4-吡啶基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、3-羧基-4-硝基苯基、和2，4-二硝基苯基；且
每个J各自独立地选自Cl、Br和I。
技术方案40、如技术方案29所述的化合物，其特征在于每个L1和L2均为-CH2-，每个L3均为键，且每个Z均为-OR1，
其中R1各自独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基。
技术方案41、如技术方案29所述的化合物，其特征在于
每个X均为-O-(C1-C8烷基)；
至少一个Y为-N＝N+＝N-、-O-NH2、-C≡C-C1-C4烷基、-NH-C(＝O)-CH2CH2-马来酰亚胺、-S-S-R8、-NH-(C＝O)-CH2-Br、-NH-C(＝O)-CH2-CH2-S-S-R8、-SH，-S-C(＝O)-CH3、且
每个R8各自独立地选自2-吡啶基、4-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、5-硝基-4-吡啶基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、3-羧基-4-硝基苯基、和2，4-二硝基苯基。
技术方案42、如技术方案41所述的化合物，其特征在于该化合物的每个-L3-Z部分均为-OR1，
其中：
R1各自独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基。
技术方案43、如技术方案41所述的化合物，其特征在于每个L1和L2均为-CH2-(XVIII)。
技术方案44、如技术方案43所述的化合物，其特征在于每个r均为0。
技术方案45、如技术方案29所述的化合物，其特征在于，
至少一个X和至少一个Y是相同的，并选自N-羟基琥珀酰亚胺、-NH-C(＝O)-CH2CH2-马来酰亚胺、-N＝N+＝N-、-O-NH2，-C≡C-C1-C4烷基、
技术方案46、如技术方案45所述的化合物，其特征在于每个-L3-Z均为-OH。
技术方案47、如技术方案46所述的化合物，其特征在于每个L1和L2均为-CH2-。
技术方案48、如技术方案47所述的化合物，其特征在于每个r均为0。
技术方案49、如技术方案29所述的化合物，其特征在于至少一个X和至少一个Y各自独立地选自-OH、-OC1-C8烷基、-S-S-R8、-O-NH2、-C(＝O)-OH、N-羟基琥珀酰亚胺、-NH-C(＝O)-CH2CH2-马来酰亚胺、-NH-C(＝O)-CH2-Br、 和-S-C(＝O)-CH3；且其中X和Y不同。
技术方案50、如技术方案49所述的化合物，其特征在于每个-L3-Z均为-OH。
技术方案51、如技术方案50所述的化合物，其特征在于每个L1和L2均为-CH2-。
技术方案52、如技术方案51所述的化合物，其特征在于每个r均为0。
技术方案53、如技术方案29所述的化合物，其特征在于至少一个X、Y或Z为乙烯基砜基或具有以下通式：其中R10为吸电子基团；且R11为任选取代的芳基。
技术方案54、如技术方案29所述的化合物，其特征在于多聚体是线型的并具有以下结构式(16)：
式中v为2至2000左右的整数。
技术方案55、如技术方案54所述的化合物，其特征在于该化合物的每个-L3-Z部分均为-OR1并具有以下结构式(21)
式中：
R1各自独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基。
技术方案56、如技术方案55所述的化合物，其特征在于每个r均为0并具有以下结构式(17)：
式中R1各自独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基。
技术方案57、如技术方案56所述的化合物具有以下结构式(18)
其特征在于R1各自独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基。
技术方案58、如技术方案57所述的偶联物，其特征在于W选自-S-、-O-、-NH-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2、-P(＝S)2O-、和-P(＝S)(＝O)O-。
技术方案59、如技术方案57所述的偶联物，其特征在于W选自-S-、-O-、-S(＝O)-、-S(＝O)2、-P(＝S)2O-、和-P(＝S)(＝O)O-。
技术方案60、如技术方案57所述的化合物，其特征在于W为-O-。
技术方案61、如技术方案57所述的化合物，其特征在于X和Y不相同。
技术方案62、如技术方案29所述的化合物，其特征在于多聚体为结构式(19)所示的环状多聚体
式中t为3至2000左右的整数；
每个n各自独立地选自2至12左右；
每个p各自独立地选自1至12左右。
技术方案63、如技术方案29所述的化合物，其特征在于该多聚体为结构式(20)所示的支化大分子糖醇化合物：
式中每个n和p为各自独立地选自0至12的整数，且n+p在2和12之间，
每个n为各自独立地选自1至12的整数；
每个v为各自独立地选自0至2000的整数。
技术方案64、一种具有化学结构式(21)的单体糖醇：
每个n和p各自独立地选自0和1至12左右的一个整数；且n+p在2和12之间；
r为0或1；
每个X1各自独立地选自-OH、-J、-C(＝O)-CH2-J、-OR5、-S-S-R8、-NH-C(＝O)-CH2CH2-S-S-R8、-S-C(＝O)-CH3、-C(＝O)H、-C(＝O)-R5、-C(＝O)OH，-C≡C-R5，-N＝N+＝N-、-O-NH2、-O-NH-Fmoc、-O-NH-Boc、-O-N-(Boc)2、-O-N(-邻苯二甲酰亚胺基)、-C(＝O)-NH-NH2、酚基、任选取代的三氟甲基苯基二氮丙啶、二烯烃、亲二烯体、1，3-偶极体、亲偶极体、烯烃、烯酮、烯烃(olefin)、带烯丙基氢的烯烃、任选取代的N-羟基琥珀酰亚胺酯、亚氨酸酯、马来酰亚胺；
每个Y1各自独立地选自-S-S-叔丁基、-SR7、-S-S-R8、-NH-C(＝O)-CH2CH2-S-SR8、-NHR7、-NH-Fmoc、-NH-Boc、-O-NH2、-O-NH-Fmoc、-O-NH-Boc、-O-N-(Boc)2、-O-N(-邻苯二甲酰亚胺基)、任选取代的三氟甲基苯基二氮丙啶、任选取代的N-羟基琥珀酰亚胺酯、亚氨酸酯、马来酰亚胺；
每个R1各自独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；
每个R5各自独立地选自氢、C1-C8烷基、脂环基、杂脂环基、苄基或芳基，其中R5中的任意环均为任选取代；
每个R7各自独立地选自三苯基甲基(trityl)、MMT和DMT；
每个R8各自独立地选自2-吡啶基、4-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、5-硝基-4-吡啶基、、2-硝基苯基、4-硝基苯基、3-羧基-4-硝基苯基、和2，4-二硝基苯基；
每个J各自独立地选自Cl、Br和I；
L4和L5各自独立地选自键、-CH2-＊，
-C(＝O)-NH-C1-8烷基-*、-CH2-NH-C(＝O)-C1-8烷基-*、-CH2-C(＝O)-NH-C1-8烷基-*，
“*”代表结合X1或Y1的L4和L5的一部分。
技术方案65、如技术方案64所述的单体糖醇化合物，其特征在于：
X1为-C(＝O)-OH；r为0，且Y1独立地选自-NH-R7、-NH-Fmoc、-NH-Boc、-S-S-R8、-S-S-R7、-S-S-叔丁基、-O-NH-Fmoc、-O-N-(Boc)2、和-O-N(-邻苯二甲酰亚胺基)；其中：
每个R8各自独立地选自2-吡啶基、4-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、5-硝基-4-吡啶基、、2-硝基苯基、4-硝基苯基、3-羧基-4-硝基苯基、和2，4-二硝基苯基；
每个R7各自独立地选自三苯基甲基(trityl)、MMT和DMT；
当r为1时，Y1为OR1，其中：
每个R1各自独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基。
技术方案66、如技术方案64所述的单体糖醇化合物，其特征在于X1为亚磷酰胺；
当r为0时，Y1独立地选自-S-S-(C1-C4烷基)-OR7、S-S-R8、-NH-TFA、-NH-R7，其中：
每个R7各自独立地选自三苯基甲基(trityl)、MMT和DMT；
每个R8各自独立地选自2-吡啶基、4-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、5-硝基-4-吡啶基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、3-羧基-4-硝基苯基、和2，4-二硝基苯基。
技术方案67、如技术方案64所述的单体糖醇化合物，其特征在于X1和Y1不相同。
技术方案68、如技术方案67所述的单体糖醇化合物，其特征在于X1和Y1中至少一个选自-O-NH2、-S-S-R8、-NH-C(＝O)-CH2CH2-S-S-R8、任选取代的N-羟基琥珀酰亚胺酯基团、任选取代的三氟甲基苯基二氮丙啶、马来酰亚胺基团；其中：
每个R8各自独立地选自2-吡啶基、4-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、5-硝基-4-吡啶基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、3-羧基-4-硝基苯基、和2，4-二硝基苯基。
技术方案69、如技术方案64所述的单体糖醇化合物，具有式(22)的结构：
其特征在于，
n为选自2左右至8左右的整数；
X2为选自下组的化学或光交联基团：
Y2为选自下组的化学或光交联基团：
W1为选自-C(＝O)-NH-和-NH-C(＝O)-的独立连接子；
每个J1各自独立地选自Cl、Br和I；
每个W2各自独立地选自：
每个W3各自独立地选自：
技术方案70、如技术方案69所述化合物，具有选自下组的化学式：
技术方案71、如技术方案69所述化合物，具有选自下组的化学式：
技术方案72、如技术方案69所述化合物，具有选自下组的化学式：
技术方案73、如技术方案69所述化合物，具有选自下组的化学式：
技术方案74、如技术方案69所述化合物，具有选自下组的化学式：
技术方案75、如技术方案69所述化合物，具有选自下组的化学式：
技术方案76、一种具有化学结构式(23)的二聚糖醇：
每个n1、n2、p1和p2各自独立地选自0和1至12左右的一个整数；且n1+p2在1和12之间，n2+p2在2和12之间；
r为0或1；
其中W3选自-S-、-O-、-NH-、-NC1-C6烷基-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2、-P(＝S)2O-、和-P(＝S)(＝O)O-；
每个X3各自独立地选自-OH、-J、-C(＝O)-CH2-J、-OR5、-S-S-R8、-NH-C(＝O)-CH2CH2-S-S-R8、-S-C(＝O)-CH3、-C(＝O)H，-C(＝O)-R5、-C(＝O)OH、-C≡C-R5、-N＝N+＝N、-O-NH2、-O-NH-Fmoc、O-NH-Boc、-O-N-(Boc)2、-O-N(-邻苯二甲酰亚胺基)、-C(＝O)-NH-NH2、酚基、任选取代的三氟甲基苯基二氮丙啶、二烯烃、亲二烯体、1，3-偶极体、亲偶极体、烯烃、烯酮、烯烃(olefin)、带烯丙基氢的烯烃、任选取代的N-羟基琥珀酰亚胺酯、亚氨酸酯、马来酰亚胺、和亚磷酰胺；
每个Y3各自独立地选自-S-S-叔丁基、-SR7、-S-S-R8、-NH-C(＝O)-CH2CH2-S-S-R8、-NHR7、-NH-Fmoc、-NH-Boc、-O-NH2、-O-NH-Fmoc、-O-NH-Boc、O-N-(Boc)2、-O-N(-邻苯二甲酰亚胺基)、任选取代的三氟甲基苯基二氮丙啶、任选取代的N-羟基琥珀酰亚胺酯、亚氨酸酯、马来酰亚胺；
每个R6各自独立地选自苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基；
每个R7各自独立地选自三苯基甲基(trityl)、MMT和DMT；
每个R8各自独立地选自2-吡啶基、4-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、5-硝基-4-吡啶基、、2-硝基苯基、4-硝基苯基、3-羧基-4-硝基苯基、和2，4-二硝基苯基；每个J各自独立地选自Cl、Br和I；
L4和L5各自独立地选自键、-CH2-＊、-C(＝O)-NH-C1-8烷基-*、-CH2-NH-C(＝O)-C1-8烷基-*、-CH2-和C(＝O)-NH-C1-8烷基-*，
“*”代表结合X3或Y3的L4和L5的一部分。
技术方案77、如技术方案76所述的二聚糖醇化合物，其特征在于W3选自-S-、-O-、-S(＝O)-、-S(＝O)2、-P(＝S)2O-、和-P(＝S)(＝O)O-。
技术方案78、如技术方案76所述的二聚糖醇化合物，其特征在于W3为-O-。
技术方案79、如技术方案76、77或78中任意一项所述的二聚糖醇化合物，其特征在于：
X3为-C(＝O)-OH，r为0，且Y3独立地选自-NH-R7、-NH-Fmoc、-NH-Boc、-S-S-R8、-S-S-R7、-S-S-叔丁基、-O-NH-Fmoc、-O-N-(Boc)2、和-O-N(-邻苯二甲酰亚胺基)；其中：
每个R8各自独立地选自2-吡啶基、4-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、5-硝基-4-吡啶基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、3-羧基-4-硝基苯基、和2，4-二硝基苯基；
每个R7各自独立地选自三苯基甲基(trityl)、MMT和DMT；且
当r为1时，Y1为OR1，其中：
R1独立地选自氢、C1-C8烷基、苯甲酰基、乙酰基、苄基、C1-C8烷基甲硅烷基、环原酸酯、锕系元素、乙酸酯、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基。
技术方案80、如技术方案76、77或78所述的二聚糖醇化合物，其特征在于X3为亚磷酰胺；当r为0时，Y3独立地选自-S-S-(C1-C4烷基)-OR7、S-S-R8、-NH-TFA、-NH-R7，其中：
每个R7各自独立地选自三苯基甲基(trityl)、MMT和DMT；
每个R8各自独立地选自2-吡啶基、4-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、5-硝基-4-吡啶基、、2-硝基苯基、4-硝基苯基、3-羧基-4-硝基苯基、和2，4-二硝基苯基。
技术方案81、如技术方案76、77或78所述的二聚糖醇化合物，其特征在于X3和Y3不相同。
技术方案82、如技术方案76、77或78所述的二聚糖醇化合物，其特征在于X3和Y3各自独立地选自-O-NH2、-S-S-R8、-NH-C(＝O)-CH2CH2-S-S-R8、任选取代的N-羟基琥珀酰亚胺酯基团、任选取代的三氟甲基苯基二氮丙啶、和马来酰亚胺基团；其中，
每个R8各自独立地选自2-吡啶基、4-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、5-硝基-4-吡啶基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、3-羧基-4-硝基苯基、和2，4-二硝基苯基。
技术方案83、如技术方案76、77或78所述的二聚糖醇化合物，其特征在于X3为氨氧基团，Y3选自马来酰亚胺基团、巯基基团、二硫化物基团、卤代乙酰基团、叠氮基团、和炔基团。
技术方案84、如技术方案76、77或78所述的二聚糖醇化合物，其特征在于X3为任选取代的N-羟基琥珀酰亚胺酯，Y3选自马来酰亚胺基团、巯基基团、二硫化物基团、卤代乙酰基团、叠氮基团、和炔基团。
技术方案85、一种具有以下化学式的化合物：
其特征在于，
n为2至8左右的整数；
m为1至8左右的整数；
p为1至2000左右的整数；
每个X1选自：
每个Y1选自：
每个W1选自-C(＝O)-NH-和-NH-C(＝O)-；
每个J1选自Cl、Br或I；
R18选自氢、C1-8烷基、脂环基、杂脂环基、苄基和芳基，其中R18中的任意环为任选取代；
每个W2各自独立地选自：
且
每个W3各自独立地选自：
技术方案86、如技术方案85所述的化合物，其特征在于该化合物具有选自下组的化学式：
技术方案87、如技术方案85所述的化合物，其特征在于该化合物具有选自下组的化学式：
技术方案88、如技术方案85所述的化合物，其特征在于该化合物具有选自下组的化学式：
技术方案89、如技术方案85所述的化合物，其特征在于该化合物具有选自下组的化学式：
技术方案90、如技术方案85所述的化合物，其特征在于该化合物具有选自下组的化学式：
技术方案91、如技术方案85所述的化合物，其特征在于该化合物具有选自下组的化学式：
技术方案92、如技术方案85所述的化合物，其特征在于p为1至1000左右的整数。
技术方案93、如技术方案85所述的糖醇衍生化合物，其特征在于p为1至500左右的整数。
技术方案94、如技术方案85所述的化合物，其特征在于该化合物的分子量为5000道尔顿左右至50万道尔顿左右，且该化合物的纯度为90％左右。
技术方案95、如技术方案85所述的化合物，其特征在于该化合物的分子量为1万道尔顿左右至10万道尔顿左右，且该化合物的纯度为90％左右。
技术方案96、如技术方案85所述的化合物，其特征在于该化合物的分子量为1万道尔顿左右至6万道尔顿左右，且该化合物的纯度为90％左右。
技术方案97、如技术方案85所述的化合物，其特征在于该化合物的分子量为5000道尔顿左右至50万道尔顿左右。
技术方案98、如技术方案85所述的化合物，其特征在于该化合物的分子量为1万道尔顿左右至10万道尔顿左右。
技术方案99、如技术方案85所述的化合物，其特征在于该化合物的分子量为1万道尔顿左右至6万道尔顿左右。
技术方案100、如技术方案85所述的化合物，其特征在于该化合物的纯度为90％左右。
技术方案101、如技术方案85所述的化合物，其特征在于该化合物的纯度为95％左右。
技术方案102、如技术方案85所述的化合物，其特征在于该化合物的纯度为97％左右。
技术方案103、如技术方案85所述的化合物，其特征在于该化合物的分子量为1万道尔顿左右至6万道尔顿左右，该化合物的纯度为90％左右。
技术方案104、一种具有以下化学式的糖醇衍生化合物：
其特征在于，
n为2至8左右的整数；
X2为选自下组的化学或光交联基团：
Y2为选自下组的化学或光交联基团：
W1为选自-C(＝O)-NH-和-NH-C(＝O)-的独立连接子；
每个J1各自独立地选自Cl、Br和I；
每个W2各自独立地选自：
每个W2各自独立地选自：
技术方案105、如技术方案104所述化合物，具有选自下组的化学式：
技术方案106、如技术方案104所述化合物，具有选自下组的化学式：
技术方案107、如技术方案104所述化合物，具有选自下组的化学式：
技术方案108、如技术方案104所述化合物，具有选自下组的化学式：
技术方案109、如技术方案104所述化合物，具有选自下组的化学式：
技术方案110、如技术方案104所述化合物，具有选自下组的化学式：
技术方案111、如技术方案104所述的化合物，其特征在于该化合物的分子量为5000道尔顿左右至50万道尔顿左右。
技术方案112、如技术方案104所述的化合物，其特征在于该化合物的分子量为1万道尔顿左右至10万道尔顿左右。
技术方案113、如技术方案104所述的化合物，其特征在于该化合物的分子量为1万道尔顿左右至6万道尔顿左右。
技术方案114、如技术方案104所述的化合物，其特征在于该化合物的纯度为90％左右。
技术方案115、如技术方案104所述的化合物，其特征在于该化合物的纯度为95％左右。
技术方案116、如技术方案104所述的化合物，其特征在于该化合物的纯度为97％左右。
技术方案117、如技术方案104所述的化合物，其特征在于该化合物的分子量为1万道尔顿左右至6万道尔顿左右，该化合物的纯度为90％左右。
技术方案118、一种具有以下化学式的糖醇衍生化合物：
其特征在于：
n为2至8左右的整数；
m为1至8左右的整数；
p为2至2000左右的整数；
其中每个W各自独立地选自-S-、-NH-、-O-、-NC1-C6烷基-、-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2、-P(＝O)2O-、-P(＝S)2O-、-C(＝O)O-、和-P(＝S)(＝O)O-，
每个X3和Y3分别为选自下组的化学或交联基团：-NR18、
二烯烃、亲二烯体、1，3-偶极体、亲偶极体、烯烃、烯酮、烯烃(olefin)、带烯丙基氢的烯烃、二苯甲酮、芳基重氮化物、乙烯基砜和烯丙基砜；
L1和L2各自独立地选自键、-CH2-＊，
“*”代表结合X3或Y3的L1和L2的一部分；
R18为氢、C1-8烷基、脂环基、杂脂环基、苄基或芳基，其中R18中的任意环为任选取代；
每个W1均为选自-C(＝O)-NH-和-NH-C(＝O)-的独立连接子；
每个J1各自独立地选自Cl、Br和I；
每个W2各自独立地选自：
每个W3各自独立地选自：
技术方案119、如技术方案118所述的化合物，其特征在于p为2左右至1000左右的整数。
技术方案120、如技术方案118所述的化合物，其特征在于p为1至1000左右的整数。
技术方案121、如技术方案118所述的糖醇衍生化合物，其特征在于p为1至500左右的整数。
技术方案122、如技术方案118所述的化合物，其特征在于该化合物的分子量为5000道尔顿左右至50万道尔顿左右。
技术方案123、如技术方案118所述的化合物，其特征在于该化合物的分子量为1万道尔顿左右至10万道尔顿左右。
技术方案124、如技术方案104所述的化合物，其特征在于该化合物的分子量为1万道尔顿左右至6万道尔顿左右。
技术方案125、如技术方案118所述的化合物，其特征在于该化合物的纯度为90％左右。
技术方案126、如技术方案118所述的化合物，其特征在于该化合物的纯度为95％左右。
技术方案127、如技术方案118所述的化合物，其特征在于该化合物的纯度为97％左右。
技术方案128、如技术方案118所述的化合物，其特征在于该化合物的分子量为1万道尔顿左右至6万道尔顿左右，且该化合物的纯度为90％左右。
实施例
以下实施例包含重要的额外信息、实例和指南，在实施本发明的各种实施方案及其等同物时可进行调整。以下实施例有助于更全面地了解本发明的实施，列于此处仅为说明目的，不应视为有任何限定性。
仪器：1H-NMR谱为500MHz(Brukar)下记录，并以百万份之一(ppm)表示的相对于残留CHCl3(δ7.25)和DMSO-d6(δ2.49)的δ值报告。除非另有说明，否则所有NMR实验均在室温下(RT)完成。HPLC测试采用带自动进样器和二极管阵列检测器的安捷伦1100HPLC系统完成。分析HPLC在XTerraTMC18柱(Waters，2.5μm，3.0x30mm)上完成。采用的HPLC方法(方法A)为流速0.6ml/min下的AB溶剂线性梯度法(10分钟内5％B增加至95％B)。对于强疏水性化合物，在流速1.0mL/min下采用Nova-Pack C18柱(Waters，5μm，3.9x150mm)和线性AB梯度(10分钟内10％B增加至95％B，然后继续保持为95％B 5分钟)(方法B)。溶剂A为0.1％TFA水溶液，溶剂B为0.1％TFA乙腈溶液。紫外检测器设定为210nm和254nm。质谱图谱大多采用QuadrupoleMDS Sciex Q-TRAP系统收集。典型实验是将粗或纯化样品溶解或稀释于含0.1％甲酸的甲醇中，然后直接注入电喷雾入口。对于一些大分子量化合物，质谱图谱是在带TOF/TOF光学器件的4700蛋白组分析仪(AB Sciex，Framingham)上收集。典型实验是将5μL样品溶液与5μL 1mg/mL二羟基苯甲酸水溶液混合，然后将1μL混合物点样于MALDI板上并风干。样品与底板共结晶或形成干燥的样点。在激光激发下，底板吸收激光能并将能量转移给样品，促使其电离和汽化。
溶剂和试剂：所有对湿度敏感的反应均在干燥惰性的氮气氛下完成。色谱和萃取采用试剂级溶剂。D-葡萄糖胺、D-葡萄糖酸、N-羟基邻苯二甲酰亚胺和吡啶对甲苯磺酸盐购自TCI America。丙酮氰醇、10％钯碳催化剂、3，4-二氢-2H-吡喃、乙酸酐、甲酸、无水二氯甲烷、无水N’，N-二甲基甲酰胺购自Sigma-Aldrich。N-(9-芴甲氧羰基氧基)琥珀酰亚胺(Fmoc-OSu)购自Chem-Impex International；三乙胺购自Mallinckrodt；吡啶购自EMD；ACS级溶剂购自EMD、BDH、Macron或Mallinckrodt。所有其他化学品和试剂购自Alfa Aesar并直接使用。
色谱：薄层色谱(TLC)分析采用采用EMD TLC硅胶60F254(厚度0.25mm)。色谱板先在紫外灯下照射，然后以化学溶剂炭化进行显色。采用的不同炭化试剂有：1)PMA(3％(w/v)磷钼酸乙醇溶液)；2)CAM(钼酸铵铈、2.5％钼酸铵、1％硫酸铈的10％硫酸水溶液)；3)5％茚三酮乙醇溶液；4)2％KMnO4水溶液。采用预装柱在ISCO Companion系统上进行快速分离色谱。溶剂组成按体积比表示。
实施例1-6：糖醇中伯羟基和仲羟基的选择性保护和脱保护策略
实施例1：采用苯甲酸酯和TBDMS保护策略合成带单一游离羟基的SA分子
方案12：
化合物I1-a：按照与文献相似的操作步骤合成化合物I1-a(Chem.Pharm.Bull.2010，58，495)。取4.55g(25.0mmol，1eq.)D-甘露醇和5.56g(81.6mmol，3.3eq.)咪唑，部分溶解于20mL DMF，冷却至-7℃。另取一个烧杯，加7.52g(50.2mmol，2eq.)叔丁基二甲基氯硅烷溶于10mL DMF中。-7℃下将该溶液缓慢加入D-甘露醇悬浮液中，历时20分钟，反应物放至室温。减压去除DMF得到油状物，用90mL乙酸乙酯溶解。形成胶状固体。倒出固体上方的乙酸乙酯，取12mL水完全溶解固体。用25mL乙酸乙酯萃取水相，合并乙酸乙酯萃取物。用水洗涤萃取物三次，每次10mL，然后用15mL盐水洗涤一次。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤和减压浓缩。所得物质用硅胶柱色谱纯化，获得2.10g目标产物(Rf＝0.20，乙醇∶己烷＝25∶75，2％KMnO4炭化)。MALDI：精确质量410.25，检测质量433.44[M+Na]+.1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ4.32(d，J＝5.7Hz，2H)，4.02(d，J＝7.1Hz，2H)，3.76(dd，J＝10.4，3.0Hz，2H)，3.57-3.48(m，4H)，3.43(dtd，J＝8.7，5.9，3.0Hz，2H)，0.83(s，18H)，0.00(s，12H)。产物中还有取代程度较高的副产物(由质谱图证实)：5.05g三TBDMS保护产物(39％产率)(Rf＝0.53)和四TBDMS取代产物(Rf＝0.71))。
化合物I2-a：取0.9746g(2.374mmol，1eq.)I1-a，溶于4.6mL(57mmol)吡啶中，冷却至0℃。逐滴滴加1.50mL(12.2mmol，5.1eq.)苯甲酰氯。反应物放至室温，搅拌过夜。减压蒸馏去除大部分吡啶，用15mL乙酸乙酯溶解残渣。然后先后用5mL 1N HCl(aq.)和5mL饱和NaHCO3(aq.)洗涤乙酸乙酯。乙酸乙酯经无水Na2SO4干燥、减压过滤和浓缩、硅胶柱色谱纯化，获得1.59g目标产物(80％产率)。质谱分析(电喷雾)：精确质量826.36，检测质量827.7[M+Na]+；849.7[M+Na]+。
化合物I3-a：取0.1060g碘片溶于10mL甲醇，获得质量分数1％左右的溶液。然后，取0.800g(0.967mmol，1eq.)I2-a，室温下溶于7.5mL碘甲醇溶液。再加1.0mL四氢呋喃，制得均相溶液。用TLC监测反应的进行。反应9小时后，逐滴滴加3％Na2S2O3(aq.)至碘颜色褪尽，使反应终止。减压去除甲醇和THF，用6mL乙酸乙酯和2mL水溶解残渣。分离两相，用水洗涤有机相两次，每次2mL，然后用盐水洗涤两次，每次2mL。减压蒸馏去除乙酸乙酯。所得物质用硅胶柱色谱纯化，获得0.2338g目标产物(0.328mmol，34％产率，Rf＝0.57，25∶75乙醇/己烷)。质谱分析(电喷雾)：精确质量712.27，检测质量713.6[M+Na]+；735.3[M+Na]+。总共回收0.2681g起始原料(0.324mmol，34％得率)。总共获得0.1045g(0.175mmol，18％)四苯甲酰二醇(I8-a)(Rf＝0.20，质谱确证)。质谱分析(电喷雾)：精确质量598.18，检测质量599.5[M+Na]+.
化合物I8-a：取粗I2-a(5.50g，6.7mmol)溶于15mL THF，加2％碘甲醇溶液(30mL)。反应混合物在室温下搅拌过夜。逐滴滴加3％硫代硫酸钠水溶液直至碘颜色褪尽，使反应终止。真空浓缩悬浮液。用水吸收(约60mL左右)残渣，用二氯甲烷萃取两次，每次60mL。合并的有机相经硫酸钠干燥和硅胶柱色谱纯化，获得3.84g目标产物(96％)。TLC(乙醇∶己烷＝1∶1，Rf＝0.5)。质谱分析(电喷雾)：精确质量598.2，检测质量621[M+Na]+；1219[2M+Na]+。
Compound I3-a(将I8-a转化为I3-a)：取化合物k(1.0g，1.7mmol)和咪唑(116mg，1当量)，溶于无水DMF(10mL)，在室温和氮气氛围下，用注射泵以2.5mL/h的速度搅拌下逐滴滴加溶于无水二氯甲烷(5mL)的叔丁基二甲基氯硅烷(256mg，1.0当量)的溶液。搅拌反应物1小时。反应物置于冰浴，分数次总共加70mL水使反应终止。用二氯甲烷萃取混合物三次，每次40mL。然后用水洗涤合并的有机相三次，每次20mL，然后用盐水洗涤两次，每次20mL。有机相在40℃下经硫酸钠干燥过夜、真空过滤和浓缩。残渣用硅胶柱色谱纯化，获得目标产物(584mg，48％)。TLC(乙醇∶己烷＝2∶3，254nm紫外光)：Rf＝0.83。质谱分析(电喷雾)：精确质量712.27，检测质量592[M-OBz]+；713[M+H]+。1H-NMR(500MHz，氘代氯仿)：δ8.07-7.99(m，4H)，8.00(dd，J＝8.2，1.4Hz，2H)，7.92(dd，J＝8.4，1.3Hz，2H)，7.64-7.32(m，12H)，6.16(dd，J＝6.9，2.5Hz，1H)，6.08(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，5.56(dt，J＝7.0，4.6Hz，1H)，5.35(dt，J＝8.1，3.3Hz，1H)，4.04-3.94(m，2H)，3.89(dd，J＝11.3，4.8Hz，1H)，3.79(dd，J＝13.3，3.8Hz，1H)，2.50(s，1H)，0.81(s，9H)，-0.02(s，3H)，-0.06(s，3H).
实施例2：采用乙酸酯和TBDMS保护策略合成带单一游离羟基的SA分子
方案13：
化合物I2-b：取化合物I1-a(4.3g，10.5mmol)溶于吡啶(10mL)，0℃搅拌下用注射器逐滴滴加乙酸酐(7mL，5.1当量)。反应物放至室温后静置过夜。加水数次(总共20mL左右)使反应终止，液体分层，用乙酸乙酯萃取三次，每次40mL。合并的有机相用0.1N HCl洗涤三次，每次15mL，然后盐水洗涤三次，每次20mL，然后用硫酸钠干燥过夜。干燥的有机相经真空过滤和浓缩，直至TLC检测254nm下无紫外吸收(表明已经去除残留吡啶)，获得产物(5.9g，97％)。该产物无需进一步纯化直接使用。TLC(乙醇∶己烷＝1∶3，2％KMnO4炭化)：Rf＝0.65。
化合物I3-b：超声处理化合物I2-b(4.9g，8.7mmol)5分钟，使其悬浮于甲烷(18mL)中。加2％(w/v)碘甲醇溶液(17mL)，反应物在室温下搅拌过夜。加3％硫代硫酸钠水溶液数次直至棕色完全消失(总共15mL左右)，使反应终止。真空浓缩悬浮液，去除大部分甲醇，加15mL水稀释，然后用二氯甲烷萃取三次，每次30mL。合并的有机相经20mL盐水洗涤、硫酸钠干燥和硅胶柱色谱纯化，获得目标产物(720mg，18％))。TLC(乙醇∶己烷＝1∶1，2％KMnO4炭化)：Rf＝0.57。质谱分析(电喷雾)：精确质量，检测质量333[M-OTBDMS]+；405[M-OAc]+，465[M+H]+，483[M+H3O]+，951[2M+Na]+。
实施例3：四氢吡喃基(THP)和TBDMS保护策略
方案14：
化合物I4-a：以I3-a为起始原料探索了以THP保护伯氨基的三种不同方法。方法A：取29.2mg I3-a(41μmol)置HPLC反应瓶中，溶于100μL二氯甲烷，然后加4.17μL 3，4-二氢-2H-吡喃和20μL含0.1mg/μL微球的二氯甲烷悬浮液。混合物在室温下搅拌2小时。TLC显示仍有一些起始原料(起始原料Rf＝0.28)，并观察到一个Rf＝0.59的新样点。加入额外的起始原料(4.17μL)。反应在30分钟后结束，紫外检测发现一个样点，据推测为产物。混合物用玻璃棉过滤，获得粗产品。方法B：取14.7mg I3-a(20μmol)置HPLC反应瓶中，溶于100μL二氯甲烷，然后加1.92μL 3，4-二氢-2H-吡喃和1.1μL含50mM双(三甲基甲硅烷基)硫酸酯的二氯甲烷溶液。混合物在0℃下搅拌2小时。TLC显示仍有一些起始原料(起始原料Rf＝0.28)，并观察到一个Rf＝0.59的新样点。加入额外的起始原料(1.92μL)。30分钟后，大约50％的起始原料仍留在溶液中。方法C：取21.4mg I3-a(30μmol)置HPLC反应瓶中，溶于100μL二氯甲烷，然后加3.82μL 3，4-二氢-2H-吡喃(1.5当量)和1.5μL含76mg/mL对甲苯磺酸吡啶盐(PPTS)的二氯甲烷溶液。混合物在室温下搅拌2小时。TLC显示仍有一些起始原料(起始原料Rf＝0.28)，并观察到一个Rf＝0.59的新样点。加入额外的起始原料(3.82μL)。反应在30分钟后结束。向反应瓶中加150μL乙醚(PPTS形成白色沉淀)和100μL 4M NaCl溶液。混合物用二氯甲烷萃取两次。合并有机相获得粗产物。质谱分析(电喷雾)：I4-a精确质量796.33，检测质量797.8[M+H]+。
实施例4：采用TBDPSCl策略选择性保护SA的单伯醇
方案15：
化合物I34-a：取0.53g(6.4mmol)D-甘露醇和0.54g(7.9mmol)咪唑，加热溶于16mLDMF，冷却至-7℃。另取一个烧杯，加1.65mL(6.4mmol)叔丁基二苯基氯硅烷，溶于10mLDMF。-7℃下将该溶液加入甘露醇溶液中，历时20分钟，然后再搅拌15分钟。减压去除DMF得到油状物，然后用50mL乙酸乙酯溶解。形成白色固体(咪唑盐酸盐)沉淀，过滤去除沉淀。然后用水洗涤乙酸乙酯萃取物三次，每次10mL，用10mL盐水洗涤一次。有机相经减压浓缩，得到2.4g油状物。TLC分析显示产物主要为单保护的(I34-a)。质谱分析(MALDI)：精确质量420.20，检测质量443.39[M+Na]+(Rf＝0.21，乙醇∶己烷＝25∶75)，还有一个对应于双保护物质的小样点(Rf＝0.93)。质谱分析(MALDI)：精确质量658.31，检测质量680.7[M+Na]+。
实施例5：苯甲基保护羟基
方案16：
化合物I5-d：取0.2959g NaH(7.40mmol，1.13eq.)，60％重量油分散体，加入4mLDMF中形成悬浮液。0℃下向悬浮液中加入溶于2mL DMF的1.0607g(6.54mmol，1.0eq.)2，3-O-异亚丙基-D-苏糖醇的溶液。在10分钟内添加完毕，然后再反应30分钟。在0℃下向该溶液中缓慢加入0.780mL(6.56mmol，1.0eq.)溴化苄，产生的混合物搅拌20分钟。TLC分析(40∶60乙酸乙酯∶己烷，硅胶板，CAM染色)显示起始原料的消耗和Rf为0.28的产物。减压蒸馏去除大部分DMF。用5mL水溶解产生的油状物，再用乙酸乙酯萃取三次，每次15mL。有机萃取物合并，用5mL盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩。产生的残渣用硅胶柱色谱纯化，获得0.997g目标产物(3.95mmol，60.4％产率)。质谱分析(MALDI)：精确质量252.14，检测质量275.95[M+Na]+.HPLC显示纯化产物(方法A)在4.387分钟处有一个吸收峰。
方案17：
实施例6：合成单功能SA交联试剂p3-4f
化合物I37-b：取化合物I3-b(350mg，0.753mmol)和三苯基膦(238mg，0.906mmol，1.2当量)，溶于无水四氢呋喃(21mL)中，在0℃和氮气氛围下用注射器逐滴滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(178μL，0.906mmol，1.2当量)。0℃下避光搅拌1小时左右，用注射器逐滴滴加叠氮磷酸二苯酯(196μL，0.906mmol，1.2当量)。反应物升至室温，避光搅拌3天。反应混合物经真空浓缩和硅胶柱色谱纯化，获得目标产物(0.294g，80％产率)。TLC(乙醇∶己烷＝1∶3，PMA炭化)：Rf＝0.52。质谱分析(电喷雾)：精确质量489.21，检测质量490[M+Na]+；512[M+Na]+；1001[2M+Na]+。
化合物I38-b：取化合物I37-b(294mg，0.600mmol)，溶于THF(10mL)中，加三苯基膦(470mg，1.80mmol，3当量)和去离子水(100μL)。反应物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩混合物。加入甲苯(大约5mL)，然后再次真空浓缩混合物。残渣经硅胶柱色谱纯化，获得产物(91mg，33％)。TLC(乙醇∶己烷＝3∶1，茚三酮炭化)：Rf＝0.17。质谱分析(电喷雾)：精确质量463.22，检测质量464[M+Na]+；486[M+Na]+；949[2M+Na]+
化合物I5-bb：按照与I2-a转化为I8-a相似的操作步骤，用2％碘甲醇溶液对I38-b的TBDMS脱保护。粗产物可用硅胶柱色谱纯化，如果纯度足够高(90％)也可直接用于下一步反应。
三氟甲基苯甲酸N-羟基琥珀酰亚胺酯：取一支1.5mL超离心管，加20mg(0.0869毫摩尔)4-(1-叠氮-2，2，2-三氟甲基)苯甲酸、21.6mg(0.1052毫摩尔)N，N′--二环己基碳二亚胺(DCC)、11mg(0.0956毫摩尔)N-羟基琥珀酰亚胺和435μL二甲基甲酰胺(DMF)。混合物用涡旋混合器处理30秒，然后在室温下垂直静置。HPLC显示反应在1小时内结束(起始原料：tR＝3.73分钟；N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯：tR＝3.99分钟)。粗反应混合物无需纯化直接用于下一步反应。HPLC条件：XterraTM RP18柱，5μm，4.6x250mm；缓冲液A：0.1％TFA水溶液，缓冲液B：0.1％TFA乙腈溶液；60％缓冲液B等强度洗脱。
化合物p3-4j：取一个烧杯，加化合物I5-bb，再加(大约1M)碳酸钾水溶液。如果化合物不完全溶解，可加入少量乙醇。以TLC(PMA炭化)监测反应的进行。反应通常在1小时内完成，获得化合物p3-4j，该化合物无需处理和纯化直接用于下一步反应。
化合物p3-4f：过滤三氟甲基苯甲酸N-羟基琥珀酰亚胺酯的反应混合物，滤液直接加入含化合物p3-4j的碳酸钾溶液中(摩尔比1∶1左右)。测定溶液pH值。反应最优pH值为8.0至9.0。以TLC或HPLC监测反应的进行；酰胺的偶联通常在1-4小时内完成。反应后，溶液上C18柱脱盐(如果足够纯度)，或采用水/乙腈梯度系统直接进行制备级HPLC纯化。合并收集的流份，然后进行冻干处理获得产物。粗产物也可用硅胶色谱纯化(产量通常大于90％，如采用HPLC回收率较低)。产物通过质谱鉴定，结构通过1HNMR确认。
实施例7：合成单功能SA交联试剂p3-4b
化合物p3-4b：按照与合成化合物p3-4f相似的操作步骤，制备化合物p3-4b。首先，按照与合成三氟甲基苯甲酸相似的操作步骤，合成N-羟基琥珀酰亚胺酯。取一个烧杯，加入3-马来酰亚胺基丙酸(化合物I4-ba，1.1当量)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC，1.1当量)和N-羟基琥珀酰亚胺的DCM溶液。如果反应规模为数十克，可使用冰水。搅拌数小时后，形成白色固体沉淀。过滤后，减压蒸发有机溶剂，得到油状物。按照与合成化合物p3-4f相同的操作步骤，将油状物直接加入含p3-4j的碳酸钾溶液中。产物用HPLC或硅胶柱色谱纯化(产量通常大于90％，如采用HPLC回收率较低)。产物通过质谱鉴定，结构通过1HNMR确认。
实施例8：合成单功能SA交联试剂p3-4e
二巯基吡啶丙酸：取2，2-二巯基吡啶的甲醇溶液(1M左右溶液)，用氮气吹扫，室温和氮气气氛下加入预先干燥过的带搅拌棒的三颈烧瓶。向混合物中逐滴滴加3-巯基丙酸。溶液变为黄色，搅拌2-4小时。真空去除溶剂，用硅胶柱色谱纯化残渣，得到目标产物(通常定量地得到)。产物通过质谱鉴定，结构通过1HNMR确认。
三氟甲基苯甲酸N-羟基琥珀酰亚胺酯：按照与合成三氟甲基苯甲酸相似的操作步骤，以二氯甲烷为溶剂合成N-羟基琥珀酰亚胺酯。以TLC或HPLC监测反应的进行。反应后，过滤固体沉淀，真空去除溶剂。残留的油状物直接用于下一步反应。
化合物p3-4e：按照合成p3-4f的操作步骤，用三氟甲基苯甲酸N-羟基琥珀酰亚胺酯和p3-4j作为起始原料合成该化合物。产物通过质谱鉴定，结构通过1HNMR确认。
实施例9：合成单功能SA交联试剂p3-4a
方案22：
化合物I36-b：取化合物I3-a(70mg，0.098mmol、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(25mg，0.15mmol，1.5当量)和三苯基膦(39mg，0.15mmol，1.5当量)，溶于THF(ACS级，1mL)中，溶液置于冰浴，用注射器逐滴滴加偶氮二甲酸二异丙酯(29μL)。反应物升温至室温后静置过夜。起始原料几乎全部消耗掉。反应混合物经真空浓缩和硅胶柱色谱纯化，获得目标产物(71mg，84％)。ESI-MS的m/z值与[M-OBz]+和[M+H]+一致(分别为736和858)。
化合物I36-bb：用旋涡混合器混合化合物I36-b(70mg，0.082mmol)和500μL肼/吡啶/乙酸溶液(体积比为1∶32∶16)。大约10分钟后，加10毫升水终止反应，加水后先形成白色浑浊，之后所有浑浊物溶解。用二氯甲烷萃取混合物三次，每次3mL。以质谱分析合并的粗有机相(电喷雾)：精确质量727.28，检测质量606[M-OBz]+；728[M+H]+；1456[2M+H]+。对另一种采用N-羟基氨基甲酸叔丁酯(BocN-OH)的方法进行小规模试验，质谱证实获得目标产物。
化合物I5-aa：按照I2-a转化为I8-a的合成路线，用2％碘甲醇溶液制备化合物I5-aa。粗产物可用硅胶柱色谱纯化，如果纯度足够大(90％)也可直接用于下一步反应。
化合物p3-4a：向10mL反应瓶中加入化合物I5-aa(50mg左右)，然后加1％氢氧化钠的甲醇溶液。室温下搅拌反应混合物，以TLC监测反应的进行(UV，PMA炭化)。反应结束后，真空去除甲醇。向固体残渣中加入DCM。混合数分钟后，真空干燥DCM层，获得产物。如果DCM层含少量苯甲酸，用水再次溶解残渣，用稀盐酸调节pH值至2-3。用DCM萃取水溶液，去除残留的苯甲酸。用稀氢氧化钠溶液调节水溶液pH值至8-10。用DCM萃取水溶液三次。合并DCM层，然后进行冻干处理获得产物。产物通过质谱鉴定，结构通过1H-NMR确认。
化合物I5-b：取化合物I4-ba(252mg，0.515mmol)，溶于甲醇(2mL)中，加2％碘甲醇溶液(4mL)。反应物在室温下搅拌过夜。逐滴滴加3％硫代硫酸钠水溶液直至棕色褪尽，使反应终止。真空浓缩混合物，用水吸收(20mL左右)残渣，再用二氯甲烷萃取三次，每次20mL。合并的有机相经硫酸钠干燥过夜、过滤、浓缩、真空干燥，获得产物(176mg，91％)。产物无需进一步纯化直接用于下一步反应。TLC(乙醇∶己烷＝3∶2，PMA炭化)：Rf＝0.47。ESI-MS的m/z值与[M-OBz]+(376)、[M+H]+(398)和[2M+Na]+(773)一致。
实施例10：合成同型双功能SA交联试剂p6-4aa
方案19：
化合物I9-a：取化合物k(49.5mg，0.083mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(40.5mg，3.0当量)和三苯基膦，溶于THF(0.8mL)中，溶液置于冰浴，氮气氛围下用注射器缓慢滴加溶于THF(0.1mL)的DIAD(49μL，3.0当量)的溶液。溶液迅速转为亮橙色。大约30分钟后，反应混合物放至室温，橙色褪去。反应物搅拌过夜。真空去除挥发性物质，硅胶柱纯化残渣，获得纯度合格(85％左右)的产物(31mg，42％)。HPLC(TFA05方法，220nm紫外检测)保留时间9.20分钟。质谱分析(电喷雾)：精确质量888.22，检测质量766[M-OBz]+；911[M+H]+。
化合物p6-4aa：按照实施例9所述的操作步骤，去除邻苯二甲酰亚胺保护基团和苄基基团，纯化产品，获得化合物p6-4aa。
实施例11：合成同型双功能SA交联试剂p6-4bb
方案20：
化合物I9-bb：按照实施例6中所述合成单叠氮化物37-b的相同操作步骤，将受保护的二羟基甘露醇(I8-b)转化为二叠氮化物I9-bb。用硅胶柱色谱纯化该化合物。产物通过质谱鉴定，结构通过1H-NMR确认。纯度以(PMA)炭化TLC检测。
化合物I9-bc：按照实施例6中所述合成单叠氮化物38-b的相同操作步骤，将受保护的二羟基甘露醇(I8-b)转化为二叠氮化物I9-bb。用硅胶柱色谱纯化该化合物。产物通过质谱鉴定，结构通过1H-NMR确认。纯度以(PMA)炭化TLC检测。
化合物p6-4j：按照实施例6中所述I5-bb转化为化合物p3-4j的相同操作步骤，对二胺化合物I9-bc的乙酸酯基团进行脱保护。脱保护结束后，直接用混合物进行下一步反应。
化合物p6-4bb：按照实施例7中所述合成单功能马来酰亚胺化合物p3-4b的相同操作步骤，用p6-4j合成同型双功能马来酰亚胺化合物p6-4bb。用硅胶柱色谱纯化该化合物。产物通过质谱鉴定，结构通过1H-NMR确认。纯度以TLC或HPLC检测。
实施例12：合成SA交联试剂p6-4ff
化合物p6-4ff：按照实施例6中所述合成单功能马来酰亚胺化合物p3-4f的相同操作步骤，用p6-4j合成同型双功能马来酰亚胺化合物p6-4ff。用硅胶柱色谱纯化该化合物。产物通过质谱鉴定，结构通过1H-NMR确认。纯度以TLC或HPLC检测。
实施例13：合成SA交联试剂p6-444
化合物p6-4ee：按照实施例8中所述处理单功能马来酰亚胺化合物p3-4e的相同操作步骤，用p6-4j合成同型双功能马来酰亚胺化合物p6-4ee。用硅胶柱色谱纯化该化合物。产物通过质谱鉴定，结构通过1H-NMR确认。纯度以TLC或HPLC检测。
实施例14：合成异型双功能苏糖醇交联试剂p2-2ab
方案21：
化合物I4-da：取化合物I3-d(195mg，0.773mmol)和三乙胺(300μL，2.8当量)，溶于二氯甲烷(2mL)中，溶液置于冰浴，搅拌下用注射器逐滴滴加甲磺酰氯(75μL)。反应物在冰浴中搅拌一小时，然后加2M氯化铵水溶液(大约2mL)终止反应。分离有机相，用2M氯化铵水溶液(大约2mL)再次洗涤。合并水层，用二氯甲烷反萃三次，每次3mL。合并的有机相经2mL盐水洗涤、硫酸钠干燥、过滤、浓缩获得粗产物(假定产率为定量的)，产物无需进一步纯化。TLC(乙醇∶己烷＝2∶3，254nm紫外或PMA炭化显色)：Rf＝0.46。
化合物I4-db：取DBU(175μL，相当于1.5当量的化合物I4-da)和N-叔丁氧羰基羟基胺(145mg，1.4当量)，溶于二乙醚(1mL)中，溶液置于冰浴，氮气氛围和搅拌下用注射器添加溶于二乙醚(1mL)的化合物I4-da(255mg，0.773mmol)的溶液。反应混合物在室温下搅拌三天。观察到缓慢的转化反应，不过反应体系澄清。蒸干醚，用乙腈(2mL)再次溶解反应混合物，加热回流过夜。观察到转化反应加快，不过反应体系明显更复杂。反应混合物经浓缩和硅胶柱色谱纯化，获得产物(48mg，两步反应得率17％)。TLC(乙醇∶己烷＝2∶3，254nm紫外或PMA炭化显色)：Rf＝0.75。质谱分析(电喷雾)：精确质量367.20，检测质量368[M+Na]+；390[M+Na]+；757[2M+Na]+。
化合物I5-da：取带搅拌棒的10-mL梨形烧瓶，加100mg 10％钯碳催化剂，然后氮气吹扫两次。用注射器添加溶于1∶1THF/甲醇(1mL)的化合物I4-db(40mg，0.109mmol)和1，4-环己二烯(200μL，大约20当量)的溶液。混合物在室温下搅拌过夜。观察到缓慢的转化反应，定期加入过量1，4-环己二烯。搅拌一天后反应没有结束；因此，采用另一种氢转移试剂甲酸(50μL)。搅拌两天后反应结束。小心在Celite硅藻土板上过滤混合物，浓缩后获得产物(25mg，83％)。产物无需纯化直接用于下一步反应。TLC(乙醇∶己烷＝2∶3，CAM炭化显色)：Rf＝0.22。质谱分析(电喷雾)：精确质量277.15，检测质量278[M+Na]+；300[M+Na]+；555[2M+H]+；577[2M+Na]+。
化合物I6-da：按照实施例6中所述合成化合物I37-b的相同操作步骤，将I5-da中的伯氨基转化为叠氮化物。用硅胶柱色谱纯化该化合物。产物通过质谱鉴定，结构通过1H-NMR确认。纯度以(PMA)炭化TLC检测。
化合物I6-db：按照实施例6中所述合成化合物I38-b的相同操作步骤，将I6-da中的叠氮基团转化为胺。用硅胶柱色谱纯化该化合物。产物通过质谱鉴定，结构通过1H-NMR确认。纯度以(PMA)炭化TLC检测。
化合物p1-2aj：按照文献的操作步骤同时对丙酮化合物(异亚丙基缩酮)保护基和Boc进行脱保护。(Leblanc，Y.et al.J.Org.Chem.1986，51，789)。取化合物I6-db溶于4∶1THF/水，0℃搅拌下加三氟乙酸(0.2M)。溶液放至室温，静置过夜。加浓氨水中和反应液，减压去除THF获得产物。
化合物p1-2ab：按照实施例7中所述合成p3-4b的相同操作步骤，使p1-2aj的胺基团与三马来酰亚胺丙酸的N-羟基琥珀酰亚胺酯偶联。用硅胶柱色谱纯化该化合物。产物通过质谱鉴定，结构通过1H-NMR确认。纯度以TLC或HPLC检测。
方案22：
实施例15：合成异型双功能苏糖醇交联试剂p2-2ab
化合物I5-b：取化合物I37-b(252mg，0.515mmol)，溶于甲醇(2mL)，加2％碘甲醇溶液(4mL)。反应物在室温下搅拌过夜。逐滴滴加3％硫代硫酸钠水溶液直至棕色褪尽，使反应终止。真空浓缩混合物，用水吸收(20mL左右)残渣，用二氯甲烷萃取三次，每次20mL。合并的有机相经硫酸钠干燥过夜、过滤、浓缩、真空干燥，获得产物(176mg，91％)。产物无需进一步纯化直接用于下一步反应。TLC(乙醇∶己烷＝3∶2，PMA炭化)：Rf＝0.47。质谱分析(电喷雾)：精确质量375.13Da，检测质量：376[M+H]+；398[M+Na]+；773[2M+Na]+。
化合物I5-bb和I5-bc：按照实施例11中所述合成化合物I4-db的相同操作步骤，将I5-b中的伯氨基转化为Boc基保护的氨氧基。用硅胶柱色谱纯化该化合物。产物通过质谱鉴定，结构通过1H-NMR确认。纯度以TLC或HPLC检测。
化合物p1-4aj：按照实施例6中所述合成化合物p3-4j的操作步骤，在碳酸钾溶液中对I5-bc乙酸酯脱保护。脱保护后，用DCM中和并萃取溶液。DCM层经真空蒸发和凝胶柱色谱，获得化合物o1-a。按照合成化合物p1-2aj的操作步骤，对o1-a的Boc脱保护。蒸发溶剂后获得纯态产物。产物通过质谱鉴定，结构通过1H-NMR确认。纯度以TLC或HPLC检测。
实施例16：合成溴代SA
方案23：
化合物14-ad：取化合物I3-a(505mg，0.84当量)，溶于二氯甲烷(3mL)，溶液置于冰浴，添加溶于1mL二氯甲烷的四溴化碳(300mg，“最多含6％的水”，约为1.05当量)的溶液。再添加溶于1mL二氯甲烷的三苯基膦(275mg，1.25当量)的溶液。反应物在冰浴中搅拌2小时左右，然后升至室温，搅拌过夜。TLC显示体系中仍有微量的起始原料，但是反应体系很浑浊。反应混合物经真空浓缩和硅胶柱色谱纯化，获得目标产物(209mg，37％)。TLC(乙醇∶己烷＝1∶1，254nm紫外显色)：Rf＝0.82。ESI-MS的m/z值一致：[M-OBz]+，539，541；[M-Br]+，581；[M-OH]+，643，645；[M+H]+，661，663；[M+Na]+，683and 685；and[2M+Na]+，1344，1346，and 1348。
实施例17：羟基的烷化
方案21：
化合物O1-a：取起始原料I1-b(100mg)、氧化银(I)(1.97g)、碘甲烷(1.3)和粉碎的4A分子筛混合于二甲基醚(5mL)中，搅拌下加碘甲烷(1.3mL)。反应物加热回流8小时，放冷至室温，搅拌2小时。TLC显示反应物完全转化，ESI-MS表明形成了预期产物：467[M+H]+；489[M+Na]+；956[2M+Na]+。注：在本反应中，起始原料为甘露醇硅烷化反应的副产物(方案12)。I1-b为I1-a的区位异构体，它具有相同的质谱数据但是Rf值较低，因为有一个TBDMS已经与甘露醇的仲羟基偶联。
实施例18：苏糖醇的二聚和四聚作用
方案24：
化合物I17-a：取0.1223g(0.485mmol，1当量)I3-d，溶于2.1mL含0.075mL(0.538mmol，1.11当量)三乙胺的二氯甲烷，冷却至-78℃。加0.080mL(0.475mmol，0.98当量)无水三氟甲磺酸。混合物在-78℃下搅拌30分钟，使用前升温至0℃，保温7分钟。另取一个反应瓶，0℃下将0.0338g(0.845mmol，1.7eq.)NaH悬浮于3mL DMF中，形成60％(总量)的油分散体。然后取溶于2mL DMF的0.1288g(0.510mmol，1.05eq.)I3-d的溶液，加入悬浮液中。混合物在0℃下搅拌20分钟。搅拌结束时将“三氟甲磺酸”溶液缓慢加入“醇盐”混合物，反应物升至室温。加水0.200mL，使反应终止。减压蒸馏去除大部分DMF和二氯甲烷。产生的油状物用5mL水溶解，用乙酸乙酯萃取三次，每次15mL。有机萃取物合并后用5mL盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩。HPLC分析残渣，显示4.496和8.262分钟有两个面积几乎相同的峰。TLC分析(25∶75乙酸乙酯∶己烷，硅胶板，CAM染色)显示存在Rf＝0.30的产物以及Rf＝0.15的少量起始原料。产生的残渣用硅胶柱色谱纯化，获得0.0564g目标产物(0.116mmol，23.9％产率)。质谱(电喷雾)：([M+H]的预期m/z值＝487.3，观测m/z值＝487.5；[M+Na]的预期m/z值＝509.3，观测m/z值＝509.5；[2M+Na]的预期m/z值＝995.6，观测m/z值＝995.6)。纯化后，HPLC分析显示8.155分钟处有一个单一峰。
在另一个实验中，使用THF溶剂代替DMF。获得的产率较低，为13％。
化合物I18-a：取0.050g(0.12mmol，1eq.)I17-a，溶于2mL甲醇和2mL THF。用氮气吹扫溶液15分钟，去除溶解气体，加0.105g 10wt％Pd/C催化剂。密封体系，用氮气吹扫。然后，室温下加0.100mL(1.06mmol，8.8当量)1，4-环己二烯。搅拌混合物，用TLC监测反应的进行。1小时后，再加0.100mL(1.06mmol，8.8当量)1，4-环己二烯。2小时后，再加0.100mL(1.06mmol，8.8当量)1，4-环己二烯。3小时后，再加0.400mL(4.24mmol，35.3当量)1，4-环己二烯，反应物搅拌过夜。TLC显示起始原料的消耗和Rf＝0.30的产物的存在(40∶60乙酸乙酯∶己烷，硅胶板)。以Celite 545硅藻土板过滤反应混合物去除Pd/C催化剂，加甲醇1mL和水0.75mL助滤。减压蒸发去除THF和甲醇，冷冻除水。总共获得0.0365g产物(0.092mmol，89％产率)。质谱(电喷雾)：[M+H]的预期m/z值＝397.2，观测m/z值＝397.5；[M+Na]的预期m/z值＝419.2，观测m/z值＝419.5；[2M+Na]的预期m/z值＝815.4，观测m/z值＝815.8。还存在与去除两个苄基保护基的物质一致的信号：[M+H]预期m/z值307.2，观测m/z 307.4值；[M+H]预期m/z值419.2，观测值419.5。HPLC显示5.627分钟处有一个产物主峰。该物质无需进一步纯化直接用于下一个步骤。
化合物I21-a：按照前述二聚体I17-8合成化合物I17-a的相同操作步骤，制备四聚体。用硅胶柱色谱纯化该化合物。产物通过质谱鉴定，结构通过1H-NMR确认。纯度以TLC或HPLC检测。
实施例19：合成单MW的SA大分子交联试剂(大于2万道尔顿)
化合物I3-e：按照(实施例5)所述I8-d合成化合物I5-d的相同操作步骤，通过I2-b的苄基化作用制备化合物I3-e。用硅胶色谱纯化该化合物。产物通过质谱鉴定，结构通过1H-NMR确认。纯度以TLC或HPLC检测。
化合物p3_4a-128：按照与合成I17-a相似的操作步骤，制备I17-4a二聚体。I3-e先与无水三氟甲磺酸反应，形成三氟甲基磺酰基。此处可使用良好的离去基团，如甲磺酰酯。接下来，在碱(NaH、双(三甲甲硅烷基)氨基锂或叔丁醇钾)和THF存在的情况下，三氟甲基磺酰基与另一个I3-e分子反应。在一些情况下可使用DMF。偶联后，产物用硅胶柱色谱纯化，HPLC和质谱分析。按照合成I3-a的相同操作步骤，用1％碘甲醇溶液对I17-4二聚体中的一个TBDMS基团脱保护。产生的二聚体用无水三氟甲磺酸活化，然后在有碱存在的情况下与另一个二聚体分子反应，生成I17-4b四聚体。一个TBDMS基团加碘脱保护后，产生的物质重复进行自偶联和加碘脱保护五次，获得带128个SA单元的单保护的糖醇(I3-eb)。按照实施例11中所述合成I4-db的相同操作步骤，使I3-eb的伯羟基转化为氨氧基。最终产物为分子量2万道尔顿以上的SA化合物的氨氧基衍生物，该衍生物可立即通过氨氧基进行偶联。
实施例20：制备用于合成酰键连接的高MW SA的其它单聚体
Fmoc保护D-葡萄糖胺：取D-葡萄糖胺(1.02g，5.52mmol)、Fmoc-OSu(1.99g，1.05当量)和碳酸钾(0.78g，1当量)悬浮于DMF(40mL)中。分数次加水(总共40mL)，产热。反应混合物变澄清，然后很快形成沉淀。搅拌过夜，反应混合物倒入750mL水中。抽滤，收集沉淀物，冷冻干燥，获得黄色固体物质(1.75g)。根据HPLC峰面积，该物质大约40％为目标产物。HPLC(TFA05方法，220nm紫外吸收检测)保留时间为5.10分钟。紫外光谱为Fmoc结构单元的特征光谱。收集的HPLC流份的ESI-MS：m/z值符合[M+H]+404和[M+Na]+426。
Fmoc保护D-葡萄糖酸：取D-葡萄糖酸(101.3mg，0.519mmol)、Fmoc-OSu(192mg，1.1当量)和碳酸钾(144mg，2当量)悬浮于DMF(5mL)中，搅拌下加水(5mL)。产热。超声处理，加DMF(1mL)，混合物变澄清，然后很快形成白色浑浊。反应物室温下搅拌4小时。加0.5N盐酸调节混合物pH值至8，然后真空浓缩。用水吸收(40mL左右)残渣，用乙酸乙酯萃取三次，每次15mL。加0.5N盐酸调节水相pH值至2.5，用乙酸乙酯萃取三次，每次30mL。合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤、浓缩，获得目标产物(105mg，48％)。HPLC(TFA05方法，220nm紫外吸收检测)保留时间为5.06分钟。紫外光谱为Fmoc单元的特征光谱。ESI-MS的m/z值与[M-OBz]+400、[M+H]+418、[M+Na]+440一致。
上述Fmoc保护的糖醇氨基酸的游离羟基是以乙酸乙酯或叔丁基酯的形式受到保护。以标准Fmoc肽固相合成策略，采用最终的单体组装酰键连接的SA大分子。
偶联的实例：
实施例21-26显示了采用糖醇交联剂偶联或修饰其它分子的一般方法和操作步骤。在这些实施例中，糖醇交联剂相对于其它交联剂的优点非常明显，因为糖醇交联剂亲水性非常强，以致于反应需要很少的有机溶剂或不需要有机溶剂。特别是对于抗体-药物偶联物，糖醇键将使药物的疏水性大为下降，并使其在修饰后易于与抗体在水性缓冲液中反应。还可以预期的是聚集作用较少，抗体-药物偶联物更稳定。
实施例21：合成抗体-药物偶联物
抗体和毒素偶联的标准方法是通过马来酰亚胺-N-羟基琥珀酰亚胺交联剂进行偶联(根据抗体-药物偶联物领域发表次数最多的方法)。抗体铰链区的二硫键可被选择性还原，生成含巯基的对半抗体，然后该巯基与马来酰亚胺修饰的毒素反应。抗体的巯基化也可发生在表面胺，生成巯基，然后该巯基可与马来酰亚胺修饰的毒素反应。第二常见的方法涉及N-羟基琥珀酰亚胺酯的偶联。例如，如果毒素含有游离酸，通过N-羟基琥珀酰亚胺酯活化方法该游离酸可与抗体的表面胺偶联(简化流程)。
CD33抗体-阿霉素：以下采用市售CD33抗体和阿霉素说明以甘露醇基交联试剂合成抗体-药物偶联物的可行性。方法a中，抗体在铰链区还原，生成两个对半抗体分子，该分子通过马来酰亚胺甘露醇氨氧基交联试剂与马来酰亚胺活化的阿霉素反应。方法b中，阿霉素与羧酸甘露醇氨氧基反应，然后通过EDC与抗体的表面胺反应偶联后，使反应混合物透析或脱盐，去除未偶联的药物。通过制备性疏水作用色谱(HIC)纯化去除未偶联(游离)抗体。采用HIC柱通过HPLC分析确定抗体负载的药物分子数目(抗体-药物比)。抗体-药物偶联物的分子量通过基质辅助激光解析电离(MALDI)或电喷雾质谱分析。标记的精确位置以胰蛋白酶抗体消化法确定，以LC/MS-MS/MS分析。聚集率以凝胶过滤色谱确定。
实施例22：合成单一纯态SA大分子和蛋白质偶联物
本实施例说明以四甘露醇单元标记人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)。按照文献方法制备重组rhG-CSF(Souza，LM et al.Science 1986，232，61-65)。以下说明通过末端胺制备单标记rhG-CSF的典型操作步骤。取磷酸钠缓冲液(pH 6.5)配制的rhG-CSF溶液(5mg/mL)，4℃下加入含甘露醇羧甲基-N-羟基N-羟基琥珀酰亚酯(18当量)的反应瓶。SA分子溶解后，22°下搅拌反应物1小时。向反应混合物中加羟基胺(2M，pH 7.3)，使rhG-CSF上任何不稳定的SA标记位点裂解。1小时后，用1mM HCl稀释反应混合物并调节pH值至3.5。用阳离子交换色谱纯化rhG-CSF-SA。SA标记位点通过蛋白内切酶肽图分析确定。完整rhG-CSF-SA的MW通过MALDI确定。
实施例23：合成高治疗剂载量的SA大分子
阿霉素含有易于与含氨氧基SA大分子反应的酮基。使含多个氨氧基的SA大分子与阿霉素反应，生产高载药量的药物。含氨氧基四甘露醇单元的仲羟基与阿霉素反应，生成高载药量的治疗剂。
实施例24：合成单一纯态SA大分子和寡核苷酸的偶联物
采用以下操作步骤可以使SA大分子(大于2万道尔顿)轻松连接寡核苷酸。取5’或3’末端修饰的胺寡核苷酸，用磷酸钠缓冲液(0.1M，pH 8.0～9.0)溶解为浓度10～20mM的溶液。取含单一N-羟基琥珀酰亚胺酯的SA大分子，直接加入寡核苷酸溶液中，使SA大分子的最终浓度在1-2mM之内。将反应瓶置37℃摇床中反应数小时。以尺寸排阻HPLC、离子交换或反相C18色谱监控反应的进行。根据寡核苷酸尺寸，采用凝胶过滤(SuperdexTM200)或超滤使反应混合物脱盐，去除未反应的寡核苷酸。如果寡核苷酸和SA的分子量非常接近，应按1∶1的比例混合寡核苷酸和SA，用阴离子交换色谱纯化产物。按照标准操作步骤，使5’或3’巯基修饰的寡核苷酸与末端含单一马来酰亚胺的SA大分子(大于2万道尔顿)偶联。产物以MALDI-MS鉴定。反应物以凝胶电泳分析。注意糖醇有紫外吸收并可能需要特殊的检测器，例如脉冲电化学检测器(PAD)、示差折光检测器或光散射检测器。其它方法为在TLC板上点样并用CAM或PMA试剂炭化。
实施例25：合成单一纯态SA大分子和肽偶联物
采用以下操作步骤可以使SA大分子(大于2万道尔顿)轻松连接巯基肽。取含单一马来酰亚胺基团的SA大分子，加含5-10当量巯基肽的磷酸钠缓冲液(0.1M，pH 6.0)，室温下混匀。以尺寸排阻HPLC、离子交换、阳离子交换或反相C18色谱监控反应的进行。根据寡核苷酸的大小，采用凝胶过滤(SuperdexTM 200)或超滤使反应混合物脱盐，去除未反应的肽。如果寡核苷酸和SA的分子量非常接近，应按1∶1的比例混合肽和SA，用阴离子或离子交换色谱纯化产物。合成其它肽(如酮基肽)，酸性条件下(通常为乙酸甲醇溶液)使其与含一个氨氧基团的SA大分子(大于2万道尔顿)反应，获得SA肽偶联物。
实施例26：采用糖醇异型双功能交联剂合成辣根过氧化酶-寡核苷酸
在磷酸钠缓冲液(pH＞8.0)中，5’或3’氨基修饰的寡核苷酸先与一端为N-羟基琥珀酰亚胺酯、另一端为2-吡啶-二巯基的糖醇(MW小于500道尔顿)反应。反应通常在37℃下进行4小时。反应的寡核苷酸上SephedexTM G25柱脱盐，并冷冻干燥。取磷酸钠缓冲液(pH＞8.0)溶解干燥的寡核苷酸，37℃下用DTT还原30分钟。还原的寡核苷酸脱盐，然后直接加入含辣根过氧化酶的马来酰亚胺。马来酰亚胺-辣根过氧化酶是由辣根过氧化酶与N-羟基琥珀酰亚胺马来酰亚胺糖醇交联剂(MW小于500道尔顿)或任何其它N-羟基琥珀酰亚胺马来酰亚胺交联剂反应制得。室温下进行寡核苷酸和辣根过氧化酶的偶联反应，用凝胶过滤(或阴离子交换)色谱监控反应的进行。用凝胶过滤或阴离子交换色谱纯化寡核苷酸-辣根过氧化酶偶联物，获得单寡核苷酸标记的含辣根过氧化酶糖醇间隔子。
通过引用并入
本文提及的各出版物和专利文件其全部公开内容以全文引用的方式并入，其引用程度如同各篇出版物和专利文件单独提到的引用程度。
等同物
在不偏离本发明的精神和本质特征的情况下，本发明可以其它具体形式实施。因此，上述实施方案仅为说明性的，不限制本文所述的发明。因此，本发明的范围由附录的权利说明所示，而不是前述说明。权利说明包括说明等同物意义和范围内的所有修改。

Claims (9)

1.一种具有化学结构式(22)的单体糖醇化合物：
其特征在于，
n为选自2至8的整数；
X2为选自下组的化学或光交联基团：
Y2为
W1为选自-C(＝O)-NH-和-NH-C(＝O)-的独立连接子；
每个J1各自独立地选自Cl、Br和I；
每个W2各自独立地选自：
每个W3各自独立地选自：
2.如权利要求1所述化合物，具有选自下组的化学式：
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于该化合物的分子量为5000道尔顿至50万道尔顿。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于该化合物的分子量为1万道尔顿至10万道尔顿。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于该化合物的分子量为1万道尔顿至6万道尔顿。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于该化合物的纯度为90％。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于该化合物的纯度为95％。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于该化合物的纯度为97％。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于该化合物的分子量为1万道尔顿至6万道尔顿，该化合物的纯度为90％。
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