JP7042053B2 - 分岐型ヘテロ単分散ポリエチレングリコール、その製造方法、及びその結合体 - Google Patents
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Description
(X-PEG1-)n-B-PEG2-Y
(式中、X,Yはそれぞれ異なる官能基であり、nは2または3の整数である。Bは分岐骨格を表す。PEG1およびPEG2は直鎖型単分散ポリエチレングリコールを表す。)
B + PEG2-Y → B-PEG2-Y
・2段階目
X-PEG1 + B-PEG2-Y → (X-PEG1-)n-B-PEG2-Y
(式中、X,Yはそれぞれ異なる官能基であり、nは2または3の整数である。Bは分岐部位を表す。PEG1およびPEG2は直鎖型単分散ポリエチレングリコールを表す。)
B + PEG2-Y → B-PEG2-Y + PEG2-Y
X-PEG1 + B-PEG2-Y →
(X-PEG1-)n-B-PEG2-Y + X-PEG1
(1) 式(1)で表されることを特徴とする、分岐型ヘテロ単分散ポリエチレングリコール。
(式(1)中、
X1、Y1は、それぞれ、生体機能性分子に存在する官能基と反応して共有結合を形成する官能基を少なくとも含む原子団であり、原子団X1が含む前記官能基と原子団Y1が含む前記官能基とは互いに異なる。
nは6~30の整数である。
Eは、L2に対して2価の結合価数を有し、L3に対して1価の結合価数を有する分岐部位であり、グリセリン部位を表す。
L1、L2は、それぞれ独立して、単結合または2価の有機基を表す。
L3は、単結合、-L4-(CH2)m1-または-L4-(CH2)m2-L5-(CH2)m3-を表し、L4は、エーテル結合、アミド結合、ウレタン結合のいずれかを表し、L5は、アミド結合またはウレタン結合を表し、m1、m2、m3はそれぞれ独立して1~5の整数を表す。)
(式(2)中、
X1、Y1は、それぞれ、生体機能性分子に存在する官能基と反応して共有結合を形成する官能基を少なくとも含む原子団であり、原子団X1が含む前記官能基と原子団Y1が含む前記官能基とは互いに異なる。
nは6~30の整数である。
L1は、単結合または2価の有機基を表す。
L3は、単結合、-L4-(CH2)m1-または-L4-(CH2)m2-L5-(CH2)m3-を表し、L4は、エーテル結合、アミド結合、ウレタン結合のいずれかを表し、L5は、アミド結合またはウレタン結合を表し、m1,m2、m3はそれぞれ独立して1~5の整数を表す。)
(式(3)中、
nは6~30の整数を表す。
Y2は、-NH2または-O-(CH2)m4-NH2で表され、m4は、1~5の整数を表す。)
下記式(4)で表される単分散ポリエチレングリコール誘導体と下記式(5)で表される化合物とを、水溶液中でのpKaが15~20である塩基触媒を用いてカップリングさせ、下記式(6)で表される化合物を得る工程(1)と、
(式(4)中、
Aは水酸基の保護基、
Bは脱離基である。
nは6~30の整数を表す。)
(式(5)中、
Zは、-Z1または-O-(CH2)m5-Z1で表され、Z1はアミノ基の保護体、アジド基、シアノ基のいずれかであり、m5は1~5の整数を表す。)
(式(6)中、
Aは水酸基の保護基、
Zは-Z1または-O-(CH2)m5-Z1で表され、Z1はアミノ基の保護体、アジド基、シアノ基のいずれかであり、m5は1~5の整数を表す。
nは6~30の整数を表す。)
前記式(6)で表される化合物の保護基Aを脱保護させ、下記式(7)で表される化合物を得る工程(2)と、
(式(7)中、
Zは-Z1または-O-(CH2)m5-Z1で表され、Z1は、アミノ基の保護体、アジド基、シアノ基のいずれかであり、m5は1~5の整数を表す。
nは6~30の整数を表す。)
前記式(7)で表される化合物に分液精製を施す工程(3)と、
前記式(7)で表される化合物に脱保護処理あるいは還元処理を施して式(3)で表される前記分岐型ヘテロ単分散ポリエチレングリコール製造用中間体を得る工程(4)と、
を上記の順で含むことを特徴とする分岐型ヘテロ単分散ポリエチレングリコールの製造方法。
(式(40)中、
nは6~30の整数を表す。
Y2は、-NH2または-O-(CH2)m4-NH2で表され、m4は、1~5の整数を表す。)
下記式(41)で表される単分散ポリエチレングリコール誘導体と下記式(42)で表される化合物とを、水溶液中でのpKaが15~20である塩基触媒を用いてカップリングさせ、下記式(43)で表される化合物を得る工程(1’)と、
(式(41)中、
Zは、-Z1または-O-(CH2)m5-Z1で表され、Z1はアミノ基の保護体、アジド基、シアノ基のいずれかであり、m5は1~5の整数を表す。
Bは脱離基である。
nは6~30の整数を表す。)
(式(42)中、
Aは水酸基の保護基)
(式(43)中、
Aは水酸基の保護基、
Zは-Z1または-O-(CH2)m5-Z1で表され、Z1はアミノ基の保護体、アジド基、シアノ基のいずれかであり、m5は1~5の整数を表す。
nは6~30の整数を表す。)
前記式(43)で表される化合物の保護基Aを脱保護させ、下記式(44)で表される化合物を得る工程(2’)と、
(式(44)中、
Zは-Z1または-O-(CH2)m5-Z1で表され、Z1は、アミノ基の保護体、アジド基、シアノ基のいずれかであり、m5は1~5の整数を表す。
nは6~30の整数を表す。)
前記式(44)で表される化合物に脱保護処理あるいは還元処理を施して式(40)で表される前記分岐型ヘテロ単分散ポリエチレングリコール製造用中間体を得る工程(3’)と、
前記式(40)で表される化合物に分液精製を施す工程(4’)と、
を上記の順で含むことを特徴とする分岐型ヘテロ単分散ポリエチレングリコールの製造方法。
また、記工程(1’)において特定の塩基触媒を用いることで、副反応を抑制し、かつ前記工程(1’)~(4’)をこの順で行うことで、工程(1’)で過剰に加えた前記式(41)で表される化合物由来の不純物を、分液精製のみで除去することができるため、鎖長純度および官能基純度の高い前記式(40)で表される化合物を容易に得ることができる。
本発明における分岐型ヘテロ単分散ポリエチレングリコールとは、末端に2種の官能基を高純度で有し、分岐部位が有する3つの結合点のうちの1つに単分散ポリエチレングリコールが結合していない化合物である。また、末端官能基が高純度であることとは、特定の組み合わせの官能基を有する化合物の純度(以下、官能基純度という)が95%以上となることである。さらに、単分散ポリエチレングリコールとは、特定のエチレングリコール鎖長を有する化合物の純度(以下、鎖長純度という)が90%以上となることである。
-O-(CH2)m2-C(O)NH-(CH2)m3- ・・・(8)
-O-(CH2)m2-NHC(O)-(CH2)m3- ・・・(9)
のいずれかで表される。
で表される基であり、チオール基等の求核性基と反応する基である。前記式(10)中、R1としては、水素原子又はメチル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
で表され、前記式(11)中、aは1~5の整数を示し、R1は前記式(10)中のR1と同義である。
で表される基であり、アミノ基等の求核性基と反応する。前記式(12)中、R2としては、フェニル基、3-ピリジル基、スクシンイミド基、2-ベンゾチアゾール基、又は1-ベンゾトリアゾール基が好ましく、スクシンイミド基又は1-ベンゾトリアゾール基がより好ましく、スクシンイミド基が最も好ましい。
で表され、前記式(13)中、bは1~5の整数を示し、R2は前記式(12)中のR2と同義である。
で表される基であり、アミノ基等の求核性基と反応する。前記式(14)中、R3としては、フェニル基、3-ピリジル基、スクシンイミド基、4-ニトロフェニル基、2-ベンゾチアゾール基、又は1-ベンゾトリアゾール基が好ましく、スクシンイミド基又は1-ベンゾトリアゾール基がより好ましく、スクシンイミド基が最も好ましい。
のうちのいずれかで表される基であり、アジド基等と反応する。前記式中、R4としては、炭素数8以下の飽和炭化水素基又は水素原子が好ましく、水素原子がより好ましい。
で表され、前記式(20)中、cは2~5の整数を示し、R4は前記式(21)中のR4と同義である。また、前記式(22)中、dは1~6の整数を示す。
(式(40)中、
nは6~30の整数を表す。
Y2は、-NH2または-O-(CH2)m4-NH2で表され、m4は、1~5の整数を表す。)
前記式(1)で表される化合物の鎖長純度は、前記式(3)で表される化合物の逆相クロマトグラフィーにより測定した鎖長純度を用いた。これは、前記式(1)で表される化合物がX1およびY1に活性エステル基または活性カーボネート基を含む化合物である場合、測定中に分解して逆相クロマトグラフィーによる正確な鎖長純度の測定ができないためである。尚、前記式(3)で表される化合物から前記式(1)で表される化合物を得る反応は、酸塩化物や酸無水物との縮合反応であるため、鎖長純度に影響を及ぼさない。
前記式(1)で表される化合物の官能基純度は、前記式(3)で表される化合物の官能基純度を基に1H-NMR測定により求められる。これは、上記と同様に、前記式(1)で表される化合物の逆相クロマトグラフィーによる正確な官能基純度の測定ができないためである。測定方法としては、まず前記式(3)で表される化合物の逆相クロマトグラフィーにより、前記式(3)で表される化合物の官能基純度を測定する。次に前記式(1)で表される化合物および前記式(3)で表される化合物の1H-NMR測定を行うことで官能基X1、Y1の導入率を求め、下記式(F1):
式(1)で表される化合物の官能基純度=
{(式(3)で表される化合物の官能基純度)×(X1の導入率)×(Y1の導入率)}
・・・(F1)
により官能基純度を算出する。
カラム:東ソー(株)社製 TSKgel ODS-80Ts (粒子径5 μm、カラムサイズ 4.6mm×25cm)
展開溶媒:5mM酢酸アンモニウム メタノール/蒸留水=j/k
jおよびkは、メタノールと蒸留水の体積比を表す。jおよびkは、測定する化合物の単分散ポリエチレングリコールの繰り返し単位数nや末端官能基の種類により適宜選択される。
検出器:東ソー(株)社製 RI-8020
カラム:東ソー(株)社製 TSKgel ODS-80Ts (粒子径 5μm、カラムサイズ 4.6mm×25cm)
展開溶媒:5mM酢酸アンモニウム メタノール/蒸留水=j/k
jおよびkは、メタノールと蒸留水の体積比を表し、検出器に質量分析計を用いた場合の測定条件に用いるjおよびkと同義である。
前記特定の条件を満たす本発明の分岐型ヘテロ単分散ポリエチレングリコール製造用中間体は、本発明の分岐型ヘテロ単分散ポリエチレングリコール製造用中間体の製造方法により得ることができる。前記式(3)で表される本発明の分岐型ヘテロ単分散ポリエチレングリコール製造用中間体の製造方法は、下記の工程(1)、工程(2)、工程(3)及び工程(4)を少なくともこの順で含むことを特徴とするものである。
本発明に係る工程(1)は、下記式(4)で表される単分散ポリエチレングリコール誘導体
と下記式(5)で表される化合物
とを、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムt-ブトキシド、ナトリウムt-ブトキシドのいずれかを塩基触媒として用いてカップリングさせ、下記式(6)
で表される化合物を得る工程である。
本発明に係る工程(3)は、前記式(7)で表される化合物を含有する反応生成物に分液精製を施す工程である。
本発明に係る工程(4)は、前記式(7)で表される化合物に脱保護処理あるいは還元処理を施して前記式(3)で表される前記分岐型ヘテロ単分散ポリエチレングリコール製造用中間体を得る工程である。
式(1)で表される化合物のL3が単結合の場合、式(40)で表される化合物の水酸基へ、ジクロロメタン溶媒中、トリエチルアミン存在下、炭酸ジスクシンイミジルを反応させることにより得られる。
下記式(41)で表される単分散ポリエチレングリコール誘導体と下記式(42)で表される化合物とを、水溶液中でのpKaが15~20である塩基触媒を用いてカップリングさせ、下記式(43)で表される化合物を得る工程(1’)と、
(式(41)中、
Zは、-Z1または-O-(CH2)m5-Z1で表され、Z1はアミノ基の保護体、アジド基、シアノ基のいずれかであり、m5は1~5の整数を表す。
Bは脱離基である。
nは6~30の整数を表す。)
(式(42)中、
Aは水酸基の保護基)
(式(43)中、
Aは水酸基の保護基、
Zは-Z1または-O-(CH2)m5-Z1で表され、Z1はアミノ基の保護体、アジド基、シアノ基のいずれかであり、m5は1~5の整数を表す。
nは6~30の整数を表す。)
前記式(43)で表される化合物の保護基Aを脱保護させ、下記式(44)で表される化合物を得る工程(2’)と、
(式(44)中、
Zは-Z1または-O-(CH2)m5-Z1で表され、Z1は、アミノ基の保護体、アジド基、シアノ基のいずれかであり、m5は1~5の整数を表す。
nは6~30の整数を表す。)
前記式(44)で表される化合物に脱保護処理あるいは還元処理を施して式(40)で表される前記分岐型ヘテロ単分散ポリエチレングリコール製造用中間体を得る工程(3’)と、
前記式(40)で表される化合物に分液精製を施す工程(4’)
前記塩基触媒は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムt-ブトキシドおよびナトリウムt-ブトキシドのいずれかであることが好ましい。
本発明の式(1)または前記式(2)で表される分岐型ヘテロ型単分散ポリエチレングリコールを用いることにより、これらの化合物(ヘテロ型ポリエチレングリコール)と生体機能性分子とが結合されてなるヘテロ型単分散ポリエチレングリコール結合体を得ることができる。
なお、各合成例において、核磁気共鳴(1H-NMR)測定には日本電子社製
JMTC-400を用い、質量分析(ESI-MS)測定にはWaters(株)社製Quattro micro タンデム型質量分析計を用いた。
(式中、Msはメタンスルホニル基を表す。)
収量 15.3g
収量 2.01g
MS(ESI+): 化合物4 118.1[M+H]+
1H-NMR(CDCl3、400MHz):
3.89(m,1H), 3.71(dd,1H),
3.61(dd,1H), 3.41(m,2H)
収量 52.0g
収量 35.5g
収量 11.5g
収量 9.6g
MS(ESI+): 化合物9 1148.2[M+H]+
1H-NMR(CDCl3、400MHz):
3.62(m,99H), 3.16(dd,1H),
3.04(dd,1H)
収量 928mg
収量 994mg
MS(ESI+): 化合物11 1598.7[M+NH4]+
1H-NMR(CD3OD、400MHz):
6.83(s,2H), 4.47(m,4H),
3.62(m,97H), 3.38(dd,1H),
3.18(dd,1H), 2.83(s,8H), 2.49(t,2H)
収量 6.9g
収量 6.9g
収量 1.7g
MS(ESI+): 化合物15 250.2[M+H]+
1H-NMR(CDCl3、400MHz):
4.83(s,1H), 3.85(m,1H),
3.70(dd,1H), 3.64(dd,1H),
3.51(m,4H), 3.25(m,2H),
1.74(m,2H), 1.44(s,9H)
収量 30.9g
収量 15.6g
収量 55.8g
収量 39.3g
収量 12.7g
収量 8.5g
収量 3.9g
収量 3.4g
式(1)のX1が活性カーボネート基、L1が-(CH2)2-、L2がエーテル結合、L3が-O-(CH2)3-NHC(O)-(CH 2 ) 4 -、Y1がアジド基、nが23である化合物25の合成
収量 1.0g
収量 1.0g
MS(ESI+): 化合物25 1352.6[M+2NH4]2+
1H-NMR(CD3OD、400MHz):
4.43(m、4H), 3.64(m,195H),
3.41(m,2H), 3.22(m,2H),
2.80(s,8H), 2.71(t,2H),
1.74(m,2H), 1.46(m,4H)
収量 1.03g
収量 1.20g
MS(ESI+): 化合物27 816.8[M+2NH4]2+
1H-NMR(CD3OD、400MHz):
8.37(d,2H), 7.44(d,2H),
4.31(m,4H), 4.10(s,2H),
3.64(m,95H), 3.41(m,2H)
式(1)のX 1 が活性エステル基、Y 1 がアルキニル基、L 1 が-(CH 2 ) 2 -、L 2 がエーテル結合、L 3 が-NHC(O)-(CH 2 ) 2 -、nが12である化合物31の合成
収量 613mg
収量 715mg
収量 641mg
収量 633mg
MS(ESI+): 化合物31 904.3[M+2NH4]2+
1H-NMR(CD3OD、400MHz):
7.48(m,8H), 5.13(d,1H),
3.64(m,104H), 3.40(m,2H),
2.98(m,4H), 2.83(s,8H),
2.66(t,4H)
[鎖長純度の測定]
実施例1-3で合成した化合物11の鎖長純度は、実施例1-2で合成した化合物9の鎖長純度を用いた。
化合物9の逆相クロマトグラフィー測定の結果、単分散ポリエチレングリコールの繰り返し単位数を表すnが12である分岐型単分散ポリエチレングリコールが93.4%、nが12以外である化合物が計6.6%含まれていたため、鎖長純度は93.4%であった。表1に結果をまとめる。
実施例1-3で合成した化合物11の官能基純度は、化合物9の官能基純度を基に1H-NMR測定により求めた。
具体的には、化合物9の逆相クロマトグラフィー測定の結果、末端に水酸基を2つ、およびアミノ基を1つ有する化合物が99.9%、末端官能基の組み合わせが異なる化合物が0.1%含まれていたため、官能基純度は99.9%であった。また、化合物9から化合物10を得る反応において、化合物9のアミノ基のα位のメチレン基由来のピーク(3.16、3.04ppm、2H)が消失し、3.38、3.18ppmに新たなピークが観測された。反応において積分値が変化しないピーク(3.62ppm,97H)を基準とした場合、新たなピークの積分値は、合計で1.997であったため、マレイミド基の導入率は99.9%(=1.997÷2×100)であった。
[鎖長純度の測定]
実施例2-3で合成した化合物25の鎖長純度は、実施例2-2で合成した化合物23の鎖長純度を用いた。
化合物23の逆相クロマトグラフィー測定の結果、単分散ポリエチレングリコールの繰り返し単位数を表すnが24である分岐型単分散ポリエチレングリコールが91.6%、nが24以外である化合物が計8.4%含まれていたため、鎖長純度は91.6%であった。表1に結果をまとめる。逆相クロマトグラフィー測定は、展開溶媒に5mM酢酸アンモニウム メタノール/蒸留水=55/45を用いたこと以外は、実施例5-1と同様の方法で求めた。
実施例2-3で合成した化合物25の官能基純度は、実施例7-1と同様に1H-NMR測定により求めた。
化合物23の逆相クロマトグラフィー測定の結果、官能基純度は99.9%であった。また、化合物23から化合物24を得る反応において、化合物23のアミノ基のα位のメチレン基由来のピーク(3.10ppm、2H)が消失し、3.41ppmに新たなピークが観測された。反応において積分値が変化しないピーク(3.64ppm,195H)を基準とした場合、新たなピークの積分値は、合計で1.990であったため、アジド基の導入率は99.5%(=1.990÷2×100)であった。続いて、化合物25の1H-NMRスペクトルにおけるアジド基由来のピーク(3.22ppm、2H)の積分値を基準(2.0)とした場合、活性カーボネート基由来のピーク(4.43ppm、4H)の積分値は3.905であった。よって活性カーボネート基の導入率は97.6%(=3.905÷4)であった。したがって化合物25の官能基純度は、97.0%(=99.9×0.995×0.976)であった。表1に結果をまとめる。
[鎖長純度の測定]
実施例3-1で合成した化合物27の鎖長純度は、実施例5-1と同様の方法で求めた。鎖長純度は93.4%であった。表1に結果をまとめる。
実施例3-1で合成した化合物27の官能基純度は、実施例5-1と同様に1H-NMR測定により求めた。
化合物9の逆相クロマトグラフィー測定の結果、官能基純度は99.9%であった。また、化合物9から化合物26を得る反応において、化合物9のアミノ基のα位のメチレン基由来のピーク(3.16、3.04ppm、2H)が消失し、3.41ppmに新たなピークが観測された。反応において積分値が変化しないピーク(3.62ppm,97H)を基準とした場合、新たなピークの積分値は1.992であったため、ブロモアセトアミド基の導入率は99.6%(=1.992÷2×100)であった。続いて、化合物27の1H-NMRスペクトルにおけるブロモアセトアミド基由来のピーク(4.13ppm、2H)の積分値を基準(2.0)とした場合、活性カーボネート基由来のピーク(4.31ppm、4H)の積分値は3.896であった。よって活性カーボネート基の導入率は97.4%(=3.896÷4)であった。したがって化合物27の官能基純度は、96.9%(=99.9×0.996×0.974)であった。表1に結果をまとめる。
[鎖長純度の測定]
実施例4-1で合成した化合物31の鎖長純度は、実施例5-1と同様の方法で求めた。鎖長純度は93.4%であった。
実施例4-1で合成した化合物31の官能基純度は、1H-NMR測定により求めた。
化合物30の逆相クロマトグラフィー測定の結果、官能基純度は99.9%であった。また、化合物9から化合物28を得る反応において、化合物9のアミノ基のα位のメチレン基由来のピーク(3.16、3.04ppm、2H)が消失し、3.40ppmに新たなピークが観測された。反応において積分値が変化しないピーク(3.62ppm,97H)を基準とした場合、新たなピークの積分値は1.998であったため、アルキニル基の導入率は99.9%(=1.998÷2×100)であった。続いて、化合物31の1H-NMRスペクトルにおけるアルキニル基由来のピーク(2.98ppm、4H)の積分値を基準(4.0)とした場合、活性エステル基由来のピーク(2.83ppm、8H)の積分値は7.624であった。よって活性エステル基の導入率は95.3%(=7.624÷8)であった。したがって化合物31の官能基純度は、95.1%(=99.9×0.999×0.953)であった。表1に結果をまとめる。
化合物4と化合物6との反応における塩基触媒として水酸化カリウムの代わりに水酸化ナトリウムを用いたこと以外は、実施例1-2と同様にして化合物9を得た。化合物4を基準とした3工程でのモル収率は、48.3%であった。表2に結果をまとめる。
化合物4と化合物6との反応における塩基触媒として水酸化カリウムの代わりにカリウム-t-ブトキシドを用いたこと以外は、実施例1-2と同様にして化合物9を得た。化合物4を基準とした3工程でのモル収率は、50.1%であった。表2に結果をまとめる。
実施例1-2で合成した化合物9の純度は、逆相クロマトグラフィー測定により求めた。
測定条件は実施例5-1と同様の方法で求めた。その結果、単分散ポリエチレングリコールの繰り返し単位数を表すnが12である分岐型単分散ポリエチレングリコールが93.4%、nが12以外である化合物が計6.6%含まれていたため、鎖長純度は93.4%であった。また、末端に水酸基を2つ、およびアミノ基を1つ有する化合物が99.9%、末端官能基の組み合わせが異なる化合物が0.1%含まれていたため、官能基純度は99.9%であった。表2に結果をまとめる。
実施例6-1で合成した化合物9の純度は、実施例5-1と同様の方法で求めた。鎖長純度は91.8%、官能基純度は99.9%であった。表2に結果をまとめる。
実施例6-2で合成した化合物9の鎖長純度は、実施例5-1と同様の方法で求めた。鎖長純度は92.6%、官能基純度は99.7%であった。表2に結果をまとめる。
化合物4と化合物6との反応における塩基触媒として水酸化カリウムの代わりに水素化ナトリウムを用いたこと以外は、実施例1-2と同様にして化合物9を得た。化合物4を基準とした3工程でのモル収率は、23.2%であった。表2に結果をまとめる。
工程(3)における分液洗浄時の温度を25℃にしたこと以外は、実施例1-2と同様にして化合物9を得た。化合物4を基準とした3工程でのモル収率は、52.8%であった。表2に結果をまとめる。
化合物6の代わりに化合物32を用いたこと以外は、実施例1-2と同様にして化合物9を得た。化合物4を基準とした3工程でのモル収率は、36.2%であった。表2に結果をまとめる。
収量 16.7g
収量 30.2g
収量 5.8g
参考例1-1で合成した化合物9の純度は、実施例9-1と同様の方法で求めた。鎖長純度は64.9%、官能基純度は70.4%であった。表2に結果をまとめる。
参考例1-2で合成した化合物9の純度は、実施例9-1と同様の方法で求めた。鎖長純度は86.1%、官能基純度は92.2%であった。表2に結果をまとめる。
参考例1-3で合成した化合物9の純度は、実施例9-1と同様の方法で求めた。鎖長純度は92.7%、官能基純度は99.3%であった。表2に結果をまとめる。
また、参考例1-1で得られた化合物9は、工程(1)のカップリングにおける塩基触媒として水素化ナトリウムを用いたために、分岐部位の分解や副反応により構造不明の不純物が複数生成し、モル収率や鎖長純度、官能基純度が低下した。この化合物9を用いて前記式(1)で表される化合物を合成した場合、鎖長純度、官能基純度の低い化合物が得られ、純度向上のためにカラムクロマトグラフィーによる精製を行った場合、モル収率が更に低下する。
この化合物9を用いて例えば実施例1-3と同様にして化合物11を得た場合、前記不純物は、直鎖型であり、かつ末端に活性カーボネート基およびメシレート基を有する化合物となるため、化合物11の鎖長純度および官能基純度が低下する。純度向上のためにカラムクロマトグラフィーによる精製を行った場合、モル収率が低下する。
(式中、Trtはトリフェニルメチル基を表す。)
収量 6.51g
収量 6.31g
(式中、Msはメタンスルホニル基を表す。)
収量 5.87g
収量 3.2g
収量 2.2g
収量 1.4g
収量 890mg
収量 705mg
Claims (11)
- 式(1)で表されることを特徴とする、分岐型ヘテロ単分散ポリエチレングリコール。
(式(1)中、
X1、Y1は、それぞれ、生体機能性分子に存在する官能基と反応して共有結合を形成する官能基を少なくとも含む原子団であり、原子団X1が含む前記官能基と原子団Y1が含む前記官能基とは互いに異なる。
nは6~30の整数である。
Eは、L2に対して2価の結合価数を有し、L3に対して1価の結合価数を有する分岐部位であり、グリセリン部位を表す。
L1、L2は、それぞれ独立して、単結合または2価の有機基を表す。
L3は、単結合、-L4-(CH2)m1-または-L4-(CH2)m2-L5-(CH2)m3-を表し、L4は、エーテル結合、アミド結合、ウレタン結合のいずれかを表し、L5は、アミド結合またはウレタン結合を表し、m1、m2、m3はそれぞれ独立して1~5の整数を表す。)
- L3が、-L4-(CH2)m1-または-L4-(CH2)m2-L5-(CH2)m3-を表し、L4は、エーテル結合、アミド結合、ウレタン結合のいずれかを表し、L5は、アミド結合またはウレタン結合を表し、m1,m2、m3はそれぞれ独立して1~5の整数を表すことを特徴とする、請求項1記載の分岐型ヘテロ単分散ポリエチレングリコール。
- 式(1)中に含まれるL2が、エーテル結合であることを特徴とする、請求項1または2記載の分岐型ヘテロ単分散ポリエチレングリコール。
- 式(2)で表される、請求項1記載の分岐型ヘテロ単分散ポリエチレングリコール。
(式(2)中、
X1、Y1は、それぞれ、生体機能性分子に存在する官能基と反応して共有結合を形成する官能基を少なくとも含む原子団であり、原子団X1が含む前記官能基と原子団Y1が含む前記官能基とは互いに異なる。
nは6~30の整数である。
L1は、単結合または2価の有機基を表す。
L3は、単結合、-L4-(CH2)m1-または-L4-(CH2)m2-L5-(CH2)m3-を表し、L4は、エーテル結合、アミド結合、ウレタン結合のいずれかを表し、L5は、アミド結合またはウレタン結合を表し、m1,m2、m3はそれぞれ独立して1~5の整数を表す。)
- 請求項5記載の分岐型ヘテロ単分散ポリエチレングリコール中間体を製造する方法であって、
下記式(4)で表される単分散ポリエチレングリコール誘導体と下記式(5)で表される化合物とを、水溶液中でのpKaが15~20である塩基触媒を用いてカップリングさせ、下記式(6)で表される化合物を得る工程(1)と、
(式(4)中、
Aはベンジル基およびトリフェニルメチル基から選ばれた保護基、
Bは脱離基である。
nは6~30の整数を表す。)
(式(5)中、
Zは、-Z1または-O-(CH2)m5-Z1で表され、m5は1~5の整数を表す。)
(式(6)中、
Aは前記保護基、
Zは-Z1または-O-(CH2)m5-Z1で表され、m5は1~5の整数を表す。
nは6~30の整数を表す。)
前記式(6)で表される化合物の前記保護基Aを脱保護させ、下記式(7)で表される化合物を得る工程(2)であって、前記脱保護が酸性条件下での加水分解反応または接触水素添加によって行われ、前記脱保護が酸性条件下での加水分解反応である場合には、Z 1 がt-ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、ジベンジルアミノ基、アジド基またはシアノ基であり、前記脱保護が接触水素添加である場合には、Z 1 がt-ブトキシカルボニルアミノ基である工程(2)と、
Zは-Z1または-O-(CH2)m5-Z1で表され、m5は1~5の整数を表す。
nは6~30の整数を表す。)
前記式(7)で表される化合物に、n=6~10の時は1~25℃、かつn=11~30の時は1~15℃で分液精製を施す工程(3)と、
前記式(7)で表される化合物に脱保護処理あるいは還元処理を施して式(3)で表される前記分岐型ヘテロ単分散ポリエチレングリコール製造用中間体を得る工程(4)と、
を上記の順で含むことを特徴とする分岐型ヘテロ単分散ポリエチレングリコール中間体の製造方法。
- 前記塩基触媒が、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムt-ブトキシドおよびナトリウムt-ブトキシドのいずれかであることを特徴とする、請求項6記載の方法。
- 請求項1~4のいずれか一つの請求項に記載の分岐型ヘテロ単分散ポリエチレングリコールに、生体機能性分子が結合されていることを特徴とする、分岐型ヘテロ単分散ポリエチレングリコール結合体。
- 請求項9記載の分岐型ヘテロ単分散ポリエチレングリコール中間体を製造する方法であって、
下記式(41)で表される単分散ポリエチレングリコール誘導体と下記式(42)で表される化合物とを、水溶液中でのpKaが15~20である塩基触媒を用いてカップリングさせ、下記式(43)で表される化合物を得る工程(1’)と、
Zは、-Z1または-O-(CH2)m5-Z1で表され、m5は1~5の整数を表す。
Bは脱離基である。
nは6~30の整数を表す。)
(式(42)中、
Aは、ベンジル基およびトリフェニルメチル基から選ばれた保護基)
(式(43)中、
Aは前記保護基、
Zは-Z1または-O-(CH2)m5-Z1で表され、m5は1~5の整数を表す。
nは6~30の整数を表す。)
前記式(43)で表される化合物の前記保護基Aを脱保護させ、下記式(44)で表される化合物を得る工程(2’)であって、前記脱保護が酸性条件下での加水分解反応または接触水素添加によって行われ、前記脱保護が酸性条件下での加水分解反応である場合には、Z 1 がt-ブトキシカルボニルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、ジベンジルアミノ基、アジド基またはシアノ基であり、前記脱保護が接触水素添加である場合には、Z 1 がt-ブトキシカルボニルアミノ基である工程(2’)と、
(式(44)中、
Zは-Z1または-O-(CH2)m5-Z1で表され、m5は1~5の整数を表す。
nは6~30の整数を表す。)
前記式(44)で表される化合物に脱保護処理あるいは還元処理を施して式(40)で表される前記分岐型ヘテロ単分散ポリエチレングリコール製造用中間体を得る工程(3’)と、
前記式(40)で表される化合物に、n=6~10の時は1~25℃、かつn=11~30の時は1~15℃で分液精製を施す工程(4’)と、
を上記の順で含むことを特徴とする分岐型ヘテロ単分散ポリエチレングリコール中間体の製造方法。
- 前記塩基触媒が、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムt-ブトキシドおよびナトリウムt-ブトキシドのいずれかであることを特徴とする、請求項10記載の方法。
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