KR20140038377A - 폴리옥시에틸렌 유도체 말단에 복수 개의 하이드록실기를 포함하는 폴리옥시에틸렌 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 그것의 말단에 복수 개의 하이드록실기를 포함하는 신규한 폴리옥시에틸렌 유도체를 제공하며, 특히 생물-관련된 물질 (bio-related substances) 을 변형시키기 위한 용도로서 효과적으로 사용될 수 있고 또한 산업적으로 생산될 수 있는, 그것의 말단에 복수 개의 하이드록실기를 포함하는 폴리옥시에틸렌 유도체를 제공한다.
하기 식 (1)에 의하여 표현되는 폴리옥시에틸렌 유도체:
Figure pct00054
(1)
여기서 폴리옥시에틸렌 유도체의 전제적인 분자량은 500 내지 160,000이고; n 은 5 내지 3650 이며; L1, L2, 및 L3 각각은 독립적으로 알킬렌기, 페닐렌기, 에스테르 결합, 아미드 결합, 에테르 결합, 우레탄 결합, 카르보네이트 결합, 2 차 아미노기, 또는 이들의 조합을 나타내고; X 는 생물-관련된 물질과 반응이 가능한 관능기를 나타내며; Y 는 자일리톨 또는 볼레미톨 (volemitol) 의 잔기 또는 트라이머 (trimer) 내지 31-머 (31-mer) 의 폴리글리세린의 잔기로부터 만들어지는 복수 개의 하이드록실기를 포함하는 친수성기를 나타내고; Z 는 2 내지 5 개의 활성 수소 원자를 포함하는 화합물의 잔기를 나타내며; b 및 c 는 하기와 같고: 1≤b≤4, 1≤c≤4, 및 2≤b+c≤5; 또한 d 및 e 각각은 독립적으로 0 또는 1 이다.

Description

폴리옥시에틸렌 유도체 말단에 복수 개의 하이드록실기를 포함하는 폴리옥시에틸렌 유도체{POLYOXYETHYLENE DERIVATIVE HAVING A PLURALITY OF HYDROXYL GROUPS AT END}
본 발명은 생물-관련된 물질 (bio-related substances) 을 변형시키기 위한 용도로서 사용되는 폴리옥시에틸렌 유도체 말단에 복수 개의 하이드록실기를 포함하는 폴리옥시에틸렌 유도체에 관한 것이다.
최근에, 생물-관련된 물질 (bio-related substances), 예를 들면 호르몬 및 사이토카인 (cytokines)과 같은 세포간 신호 물질 (intercellular signaling substances), 항체, 및 효소를 이용하는 의약에 대한 개발이 수행되어 왔다. 살아있는 신체에 대하여 투입되었을 때에, 이러한 생물-관련된 물질은 통상적으로 신장에서의 사구체 (glomeruli)를 통한 여과 및 간, 비장, 및 기타 등등에서의 대식 세포에 의한 섭취에 의하여 제거된다. 따라서, 그들은 혈액 내에서 짧은 반감기를 가지게 되고 또한 이에 따라 충분한 약제학적인 효과를 얻기가 곤란하다. 이러한 문제를 해결하기 위하여, 생물-관련된 물질을 리포솜 또는 고분자 마이셀 내에 캡슐화시키는 것 및 생물-관련된 물질을 슈거 체인 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 친양쪽성 고분자 (amphiphatic) 또는 알부민에 의하여 화학적으로 변형시키는 것이 시도되고 있다. 이러한 시도들에 의하여, 살아있는 신체 내에서의 생물-관련된 물질의 행동은 그들의 분자량에서의 증가 또는 수화층 (hydration layer)의 형성을 통해 향상된다. 나아가, 독성 및 항원성 (antigenicity)을 감소시키는 효과 및 부족한 수-용해성 제약들의 용해도를 향상시키는 효과가 폴리옥시에틸렌으로의 변형에 의해 얻어진다는 것이 또한 알려져 있다.
비-특허 문헌 1 및 2 는 리포솜 또는 폴리옥시에틸렌으로 변형된 나노 파티클이 반복적으로 동일한 개인에 대하여 투여될 때에, 제 1 투여에서의 경우와 비교할 때 제 2 또는 그 이후의 투여에서 혈액 내에서의 반감기가 감소하게 되는 ABC (가속화된 혈액 세정 (accelerated blood clearance)) 현상의 경우가 존재한다는 것을 보고하였다. 이것은 그것에 의하여 리포솜 또는 나노 파티클이 변형되는 폴리옥시에틸렌에 대한 항체가 발현되기 때문인 것으로 여겨지며 또한 항체는 다양한 사이트, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 체인의 말단 및 그 폴리옥시에틸렌의 반복되는 구조와 같은 것을 인식하는 것으로 알려져 있다. 다른 한편, 예를 들면 폴리글리세린과 같은, 어떤 친수성 고분자로 변형된 리포솜 또는 나노 파티클은 상기 ABC 현상을 거의 유도하지 않는다는 보고가 되어 있다. 그러나, 폴리옥시에틸렌을 제외한 다른 친수성 고분자들은, 혈액 내에서 충분한 순환을 얻을 수 없고 또한 상기 고분자들은 임상적인 사용에서의 예들에서 열악하므로, 이에 따라 그들은 폴리옥시에틸렌에 대한 대체물로서 충분하지 않다.
다른 한편, 특허 문헌 1에는, 그것의 말단에 하나의 하이드록실기를 포함하는 폴리옥시에틸렌 유도체에 의해 변형된 생물-관련된 물질에 관련된 기재가 있다. 그것의 말단에 하나의 하이드록실기를 포함하는 폴리옥시에틸렌 유도체가 사용되는 경우에는, 그것의 말단에 하나의 알콕시기를 포함하는 폴리옥시에틸렌 유도체의 경우와 비교할 때에 감소된 항원성을 보여주는 데이터가 얻어진다. 폴리옥시에틸렌 유도체의 말단에서의 하이드록실기의 그러한 대체는 폴리옥시에틸렌의 항원성에서의 감소에 기여하도록 하기 위한 하나의 보충 수단으로서 여겨진다. 그러나, 상기 문헌에 개시되어 있는 폴리옥시에틸렌 유도체는 역상 크로마토그래피 (reverse-phase chromatography)를 사용하여 정제되기 때문에, 그 수득율이 많이 감소하고 또한 그에 따라 그 유도체는 산업적인 생산물로서 적합하지 못하다. 게다가, 최근 몇 년간에는, 더 향상된 혈액 내에서의 순환성을 보여주는 약제학적 물질들이 개발되어 왔고 또한 훨씬 감소된 항원성에 대한 요구가 존재한다.
폴리옥시에틸렌의 말단에서 복수 개의 하이드록실기를 대체하는 것은 캐리어를 둘러싸는 더 강력한 또한 더 큰 수화층의 형성을 유도하기 때문에, 옵소닌 (opsonin) 과의 상호 작용이 낮아지고 또한 그 결과로서, 항원성이 훨씬 더 감소될 수 있는 것으로 여겨진다. 복수 개의 하이드록시기들을 포함하는 폴리옥시에틸렌에 대한 하기의 문헌들이 존재한다.
특허 문헌 2 및 3을 포함하는 많은 문헌들 내에, 타겟팅-유형의 제법 (targeting-type preparations) 에 관련된 기재가 존재하며, 여기서는 복수 개의 하이드록실기를 포함하는 모노 사카라이드 또는 폴리사카라이드가 친수성 고분자의 말단에 도입되고 또한 약물이 그곳에 결합된다. 그러나, 사카라이드는 살아있는 신체 내에 존재하는 탄수화물 인식 메카니즘 (carbohydrate recognition mechanism)을 통하여 타겟팅 특성 (targetting property)을 획득하기 위해 사용되며 또한 이것은 항원성을 향상시키려는 의도가 아니다.
특허 문헌 4 및 5는 더 많은 수의 하이드록실기들을 가진 폴리글리세린 유도체를 포함하는 소수성 폴리옥시알킬렌을 개시한다. 그러한 소수성 폴리옥시알킬렌은 폴리글리세린의 친수성을 이용하는 계면활성제이다. 이러한 문헌들에서는, 소수성 폴리옥시알킬렌에 대한 단 하나의 예가 보여지고 또한 거기에 개시되어 있는 제조 방법들에 의해서는 생물-관련된 물질을 변형시키기에 적합한 고 순도의 폴리옥시에틸렌 유도체를 획득하기가 곤란하다.
특허 문헌 6은 폴리옥시에틸렌 및 폴리글리시돌 (polyglycidol)의 코 폴리머를 기재한다. 상기 문헌에 개시되어 있는 랜덤 또는 블록 폴리머를 제조하기 위한 방법에서, 상기 폴리글리시돌은 복수 개의 가지들을 포함하는 분지된 고분자 (branced polymers)로 전환되고 또한 다양한 구조를 갖는 고분자의 혼합물로 전환된다. 의약을 위한 원료 물질로서, 단일 구조를 가지는 고 순도의 화합물이 요구되며 또한 혼합물은 선호되지 않는다. 나아가, 혼합물에 대해서는 약제학적인 원료 물질의 등록을 위한 신청에 있어서 거기에 함유되어 있는 성분들의 조성물적인 비율 및 그와 같은 것을 정의하는 것이 요구되며 또한 따라서 많은 곤란함이 존재한다. 더우기, 글리시돌의 폴리머리제이션에 있어서 고분자 내의 하이드록실기들의 수를 조절하는 것이 어려우며, 또한 그에 따라 하이드록실기들의 수가 증가함에 따라 고분자 용액의 점도 (viscosity) 가 증가하게 된다는 문제점이 존재한다.
상술한 바와 같이, 그 말단에서 혈액 내에서의 반감기 및 항원성을 향상시킬 수 있는 복수 개의 하이드록실기를 포함하는, 생물-관련된 물질의 변형을 위하여 적합한 폴리옥시에틸렌 유도체로서, 산업적 제조를 가능하게 하는 것이 얻어지지 않고 있다는 것이 현재의 상황이다.
JP-T-2006-510601 WO2006/028129 WO2008/096904 JP-A-2007-31554 JP-A-2008-188557 WO2005/037911
T. 이시다, H. 키와다 외 (T. Ishida, H. Kiwada, et al.), 저널 오브 컨트롤 릴리즈 (J. control. Release.) 122, 349-355 (2007) W. 지스쿳, R.M.F. 반 쉬키에 외 (W. Jiskoot, R.M.F. van Schie, et al.), 파마슈티컬 리서치 (Pharmaceutical Research), 26, 6, 1303-1314 (2009)
본 발명의 목적은 말단에 복수 개의 하이드록실기를 포함하는 신규한 폴리옥시에틸렌 유도체를 제공하는 것이다. 더 구체적으로, 말단에 복수 개의 하이드록실기를 포함하는 폴리옥시에틸렌 유도체로서, 그것은 생물-관련된 물질을 변형시키기 위한 용도에서 효과적으로 사용될 수 있고 또한 산업적으로 생산될 수 있는 것을 제공하는 것이다.
상기 문제점들을 해결하기 위하여 강도 높은 연구들의 결과, 본 발명자들은 말단에 복수 개의 하이드록실기를 포함하는 폴리옥시에틸렌 유도체를 달성하였으며, 상기 유도체들은 하기의 구조를 포함한다.
즉, 본 발명은 하기와 같다.
[1] 하기 식 (1)에 의하여 표현되는 폴리옥시에틸렌 유도체:
Figure pct00001
(1)
여기서, 폴리옥시에틸렌 유도체의 전체 분자량은 500 내지 160,000이고; n 은 5 내지 3650이며; L1, L2, 및 L3은 각각 독립적으로 알킬렌기, 페닐렌기, 에스테르 결합, 아미드 결합, 에테르 결합, 우레탄 결합, 카르보네이트 결합, 2차 아미노기, 또는 이들의 조합을 나타내고; X는 생물-관련된 물질과 반응이 가능한 관능기를 나타내며; Y는 자일리톨 또는 볼레미톨 (volemitol)의 잔기 또는 트라이머 (trimer) 내지 31-머 (31-mer)의 폴리글리세린의 잔기로부터 만들어지는 복수 개의 하이드록실기를 포함하는 친수성기를 나타내고; Z는 2 내지 5개의 활성 수소 원자를 포함하는 화합물의 잔기를 나타내며; b 및 c는 1≤b≤4, 1≤c≤4, 및 2≤b+c≤5이며; 그리고 d 및 e는 각각 독립적으로 0 또는 1이다.
[2] 하기 식 (2)에 의하여 표현되는 폴리옥시에틸렌 유도체:
Figure pct00002
(2)
여기서, 폴리옥시에틸렌 유도체의 전체 분자량은 500 내지 160,000이고; n 은 5 내지 3650이며; L1, L2, 및 L3은 각각 독립적으로 알킬렌기, 페닐렌기, 에스테르 결합, 아미드 결합, 에테르 결합, 우레탄 결합, 카르보네이트 결합, 2차 아미노기, 또는 이들의 조합을 나타내고; X는 생물-관련된 물질과 반응이 가능한 관능기를 나타내며; Z는 2 내지 5 개의 활성 수소 원자를 포함하는 화합물의 잔기를 나타내고; a 는 1 또는 2이며; b 및 c는 1≤b≤4, 1≤c≤4, 및 2≤b+c≤5이며; 그리고 d 및 e는 0 또는 1이다.
[3] 상기 식 (2)에 따른 폴리옥시에틸렌 유도체로서, 하기 식 (3)으로 표현되는 폴리옥시에틸렌 유도체이며, 이때 식 (2)에서 Z는 에틸렌 글리콜 잔기이고, b는 1이며, c는 1이고, d는 0이며, 및 e는 1이다:
Figure pct00003
(3)
여기서, L1 및 L3은 각각 독립적으로 알킬렌기, 페닐렌기, 에스테르 결합, 아미드 결합, 에테르 결합, 우레탄 결합, 카르보네이트 결합, 2 차 아미노기, 또는 이들의 조합을 나타내고; X는 생물-관련된 물질과 반응이 가능한 관능기를 나타내며; a는 1 또는 2이고; 및 n1 은 11 내지 3650이다.
[4] 상기 식 (2) 에 따른 폴리옥시에틸렌 유도체로서, 하기 식 (4)에 의해 표현되는 폴리옥시에틸렌 유도체이며, 이때 식 (2)에서 Z는 글리세린 잔기이고, b는 2 이며, c 는 1이고, d 는 0이다:
Figure pct00004
(4)
여기서, L1 및 L3은 각각 독립적으로 알킬렌기, 페닐렌기, 에스테르 결합, 아미드 결합, 에테르 결합, 우레탄 결합, 카르보네이트 결합, 2 차 아미노기, 또는 이들의 조합을 나타내고; X는 생물-관련된 물질과 반응이 가능한 관능기를 나타내며; a는 1 또는 2이고; e는 0 또는 1이며; 및 n2 는 11 내지 1825이다.
[5] 상기 식 (1)에 따른 폴리옥시에틸렌 유도체로서, 이때 식 (1)에서 X는 활성 에스테르기, 활성 카르보네이트기, 알데히드기, 이소시아네이트기, 이소티오시아네이트기, 에폭시기, 카르복실기, 티올기, 말레이미도기 (maleimido group), 치환된 말레이미도기 (susbtituted maleimido group), 하이드라지도기 (hydrazido group), 디티오피리딘기 (dithiopyridine group), 치환된 설포네이트기 (substituted sulfonate group), 비닐술폰기 (vinylsulfone group), 아미노기 (amino group), 옥시아미노기 (oxyamino group), 아이오도아세트아미도기 (iodoacetamido group), 알킬카르보닐기 (alkylcarbonyl group), 알케닐기 (alkenyl group), 알키닐기 (alkynyl group), 또는 아지도기 (azido group)이다.
[6] 상기 식 (2)에 따른 폴리옥시에틸렌 유도체로서, 이때 식 (2)에서 X는 활성 에스테르기, 활성 카르보네이트기, 알데히드기, 이소시아네이트기, 이소티오시아네이트기, 에폭시기, 카르복실기, 티올기, 말레이미도기 (maleimido group), 치환된 말레이미도기 (susbtituted maleimido group), 하이드라지도기 (hydrazido group), 디티오피리딘기 (dithiopyridine group), 치환된 설포네이트기 (substituted sulfonate group), 비닐술폰기 (vinylsulfone group), 아미노기 (amino group), 옥시아미노기 (oxyamino group), 아이오도아세트아미도기 (iodoacetamido group), 알킬카르보닐기 (alkylcarbonyl group), 알케닐기 (alkenyl group), 알키닐기 (alkynyl group), 또는 아지도기 (azido group)이다.
[7] 상기 식 (3)에 따른 폴리옥시에틸렌 유도체로서, 이때 식 (3)에서 X는 활성 에스테르기, 활성 카르보네이트기, 알데히드기, 이소시아네이트기, 이소티오시아네이트기, 에폭시기, 카르복실기, 티올기, 말레이미도기 (maleimido group), 치환된 말레이미도기 (susbtituted maleimido group), 하이드라지도기 (hydrazido group), 디티오피리딘기 (dithiopyridine group), 치환된 설포네이트기 (substituted sulfonate group), 비닐술폰기 (vinylsulfone group), 아미노기 (amino group), 옥시아미노기 (oxyamino group), 아이오도아세트아미도기 (iodoacetamido group), 알킬카르보닐기 (alkylcarbonyl group), 알케닐기 (alkenyl group), 알키닐기 (alkynyl group), 또는 아지도기 (azido group)이다.
[8] 상기 식 (4)에 따른 폴리옥시에틸렌 유도체로서, 이때 식 (4)에서 X는 활성 에스테르기, 활성 카르보네이트기, 알데히드기, 이소시아네이트기, 이소티오시아네이트기, 에폭시기, 카르복실기, 티올기, 말레이미도기 (maleimido group), 치환된 말레이미도기 (susbtituted maleimido group), 하이드라지도기 (hydrazido group), 디티오피리딘기 (dithiopyridine group), 치환된 설포네이트기 (substituted sulfonate group), 비닐술폰기 (vinylsulfone group), 아미노기 (amino group), 옥시아미노기 (oxyamino group), 아이오도아세트아미도기 (iodoacetamido group), 알킬카르보닐기 (alkylcarbonyl group), 알케닐기 (alkenyl group), 알키닐기 (alkynyl group), 또는 아지도기 (azido group)이다.
본원 명세서 내에서의 화학식들에서, 하기 부분은 반복되는 단위로서의 1,2-디하이드록시에틸렌기 (1,2-dihydroxyethylene group) 을 정의하고:
Figure pct00005
또한 하기와 동일한 의미를 갖는 것이다:
Figure pct00006
본 발명의 폴리옥시에틸렌 유도체는 말단에 복수 개의 하이드록실기들 (바람직하게 4 이상의 하이드록실기)을 갖고 있기 때문에, 생물-관련된 물질을 변형시키는 경우에 있어서, 상기 생물-관련된 물질 주위로 강력한 수소 결합에 의해서 유도되는 더 큰 수화된 층이 형성된다. 이에 따라, 상기 변형된 생물-관련된 물질은 신체 내에서 각 조직을 구성하는 옵소닌 (opsonin) 또는 세포 표면과의 감소된 상호 작용을 가지게 되고 각 조직에 대한 이동 능력 (transitional ability)을 감소시키며, 이에 따라 혈액 내에서의 반감기가 향상된다. 나아가, 자일리톨 또는 볼레미톨 (volemitol)과 같은 슈거 알콜 또는 트라이머 (trimer) 내지 31-머 (31-mer)의 폴리글리세린으로부터 유도되는 복수 개의 하이드록실기를 포함하는 친수성 분자가 폴리옥시에틸렌의 말단에 대하여 결합되기 때문에, 통상적인 폴리옥시에틸렌 유도체의 이러한 유형 내의 폴리옥시에틸렌 체인의 말단에서의 알콕시기를 인식하는 항체의 발현이 효과적으로 억제될 수 있다. 나아가, 그러한 친수성 분자는 폴리옥시에틸렌 체인의 말단에서 강력한 수화 능력을 보이기 때문에, 상기 유도체는 심지어 높은 염 농도의 조건 하에서도 안정되게 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 폴리옥시에틸렌 유도체는 높은 순도를 가지고 효과적으로 제조될 수 있으며, 그것은 산업적으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 폴리옥시에틸렌 유도체는 하기 식 (1)에 의해서 표현되는 폴리옥시에틸렌 유도체이다 (이하에서는 또한 "본 발명의 폴리옥시에틸렌 유도체 (1)"로서 표시되는):
Figure pct00007
(1)
여기서, 폴리옥시에틸렌 유도체의 전체 분자량은 500 내지 160,000이고; n은 5 내지 3650이며; L1, L2, 및 L3은 각각 독립적으로 알킬렌기, 페닐렌기, 에스테르 결합, 아미드 결합, 에테르 결합, 우레탄 결합, 카르보네이트 결합, 2차 아미노기, 또는 이들의 조합을 나타내고; X는 생물-관련된 물질과 반응이 가능한 관능기를 나타내며; Y는 자일리톨 또는 볼레미톨 (volemitol)의 잔기 또는 트라이머 (trimer) 내지 31-머 (31-mer)의 폴리글리세린의 잔기로부터 만들어지는 복수 개의 하이드록실기를 포함하는 친수성기를 나타내고; Z는 2 내지 5개의 활성 수소 원자를 포함하는 화합물의 잔기를 나타내며; b 및 c는 1≤b≤4, 1≤c≤4, 및 2≤b+c≤5이며; 그리고 d 및 e은 각각 독립적으로 0 또는 1이다.
식 (1)의 폴리옥시에틸렌 유도체의 분자량은 보통 500 내지 160,000, 바람직하게 1,000 내지 80,000, 및 더욱 바람직하게 2,000 내지 40,000 이다.
식 (1)에서의 L1, L2, 및 L3은 각각 복수 개의 하이드록실기를 포함하는 친수성기 Y 및 폴리옥시에틸렌을 공유 결합적으로 연결하는 링커 (linker), 폴리옥시에틸렌 및 2 내지 5 개의 활성 수소를 포함하는 화합물의 잔기 Z를 공유 결합적으로 연결하는 링커 (linker), 및 2 내지 5개의 활성 수소를 포함하는 화합물의 잔기 Z 및 생물-관련된 물질과 반응이 가능한 관능기 X를 연결하는 링커 (linker)를 나타낸다.
이러한 링커들은 그들이 공유 결합을 형성할 수 있는 기인 이상 특별하게 제한되는 것은 아니다. 상기 링커는 바람직하게, 알킬렌기, 페닐렌기, 에스테르 결합, 아미드 결합, 에테르 결합, 우레탄 결합, 카르보네이트 결합, 2차 아미노기, 또는 이들의 조합이고, 더욱 바람직하게는 알킬렌기, 페닐렌기, 또는 에스테르 결합, 아미드 결합, 에테르 결합, 우레탄 결합, 카르보네이트 결합, 또는 2 차 아미노기 조합과 하나 또는 두 개의 알킬렌기와의 조합이며, 또한 특별히 바람직한 실시예들은 하기 그룹(I) 에서 보여지는 것들이다.
그룹 (I) :
Figure pct00008
여기서 s 는 0 또는 1 내지 10의 정수이다.
상기 식들 (식 (z1) 내지 식 (z6))에서, 식에서의 s 는 1 내지 10의 정수를 나타내고, 바람직하게는 1 내지 6의 정수, 및 더욱 바람직하게는 1 내지 3의 정수를 나타낸다. 나아가, 식 (z3) 및 식 (z6) 에서, 식들 내의 두 개의 s는 동일하거나 또는 다를 수 있으며, 그러나 바람직하게는 동일하다.
L1에 대한 특히 바람직한 실시예들은 -OCO-NH-, -O-, 및 -(CH2)s-CO-NH- 이다.
식 (1)에서 X에 의해 나타내어지는 "생물-관련된 물질과 반응이 가능한 관능기"은 생물-관련된 물질이 포함하고 있는 아미노기, 머캡토기, 알데히드기, 카르보닐기, 불포화된 결합, 또는 아지도기와 같은 관능기에 대하여 화학적으로 결합하는 것이 가능한 관능기인 이상 특별하게 제한되는 것이 아니다. 특히, 상기 언급된 활성 에스테르기, 활성 카르보네이트기, 알데히드기, 이소시아네이트기, 이소티오시아네이트기, 에폭시기, 카르복실기, 티올기, 말레이미도기 (maleimido group), 치환된 말레이미도기 (susbtituted maleimido group), 하이드라지도기 (hydrazido group), 디티오피리딘기 (dithiopyridine group), 치환된 설포네이트기 (substituted sulfonate group), 비닐술폰기 (vinylsulfone group), 아미노기 (amino group), 옥시아미노기 (oxyamino group), 아이오도아세트아미도기 (iodoacetamido group), 알킬카르보닐기 (alkylcarbonyl group), 알케닐기 (alkenyl group), 알키닐기 (alkynyl group), 또는 아지도기 (azido group)가 가능하게 존재할 수 있다.
적합한 실시예들에서, 그러한 관능기 X 는 하기의 그룹 (II), 그룹 (III), 그룹 (IV), 그룹 (V), 그룹 (VI), 및 그룹 (VII)로 분류될 수 있다.
그룹 (II) : 생물-관련된 물질이 가지고 있는 아미노기와 함께 반응하는 것이 가능한 관능기
하기의 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (i)
그룹 (III) : 생물-관련된 물질이 가지고 있는 머캡토기와 함께 반응하는 것이 가능한 관능기
하기의 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j)
그룹 (IV) : 생물-관련된 물질이 가지고 있는 알데히드기와 함께 반응하는 것이 가능한 관능기
하기의 (g), (k), (l), (m)
그룹 (V) : 생물-관련된 물질이 가지고 있는 카르복실기와 함께 반응하는 것이 가능한 관능기
하기의 (g), (k), (l), (m)
그룹 (VI) : 생물-관련된 물질이 가지고 있는 불포화된 결합과 함께 반응하는 것이 가능한 관능기
하기의 (g), (k), (n)
그룹 (VII) : 생물-관련된 물질이 가지고 있는 아지도기와 함께 반응하는 것이 가능한 관능기
하기의 (j)
Figure pct00009
상기 관능기 (i)에서, 식 내의 W는 염소 원자 (Cl), 브롬 원자 (Br), 또는 요오드 원자 (I) 와 같은 할로겐 원자를 나타내고, 바람직하게는 Br 또는 I를 나타내고, 더욱 바람직하게는 I를 나타낸다.
나아가, 상기 관능기 (d) 및 관능기 (j)에서, 식들 내의 Y1 및 Y3는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는 탄화 수소기를 나타내고, 바람직하게는 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는 탄화 수소기를 나타낸다. 상기 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는 탄화 수소기는 특히 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 터셔리 부틸기, 및 기타 등등을 포함한다. 선호되는 것은 메틸기 및 에틸기이다.
나아가, 상기 관능기 (e)에서, 식 내의 Y2는 불소 원자를 함유할 수 있는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 포함하는 탄화 수소기이다. 특히, Y2는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 터셔리 부틸기, 헥실기, 노닐기, 비닐기, 페닐기, 벤질기, 4-메틸페닐기, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 4-(트리플루오로메톡시)페닐기, 및 기타 등등을 포함한다. 선호되는 것은 메틸기, 비닐기, 4-메틸페닐기, 및 2,2,2-트리플루오로에틸기이다.
상기 활성 에스테르기는 카르복실기가 높은 제거 능력 (elimination ability)을 갖는 알콕시기와 축합된 에스테르기이다. 니트로페놀 (nitrophenol), N-하이드록시숙신이미드 (N-hydroxysuccinimide), 펜타플루오로페놀 (pentafluorophenol), 및 기타 등등에 의한 카르복실기의 상기 언급된 에스테르가 존재할 수 있으며, 또한 선호되는 것은 그 안에서 카르복실기가 N-하이드록시숙신이미드 (N-hydroxysuccinimide)와 축합된 에스테르기이다.
상기 활성 카르보네이트기는 높은 제거 능력 (elimination ability)을 갖는 알콕시기를 포함하는 카르보네이트기이다. 상기 높은 제거 능력 (elimination ability)을 갖는 알콕시기는 니트로페놀 (nitrophenol), N-하이드록시숙신이미드 (N-hydroxysuccinimide), 펜타플루오로페놀 (pentafluorophenol), 및 기타 등등을 포함하며, 또한 선호되는 것은 니트로페놀 (nitrophenol) 또는 N-하이드록시숙신이미드 (N-hydroxysuccinimide) 에 대하여 결합되어 있는 카르보네이트기이다.
상기 치환된 말레이미도기는 탄화 수소기가 말레이미도기의 이중 결합의 하나의 탄소 원자에 대하여 결합되어 있는 말레이미도기이다. 상기 탄화 수소기는 특히 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 터셔리 부틸기, 및 기타 등등을 포함한다. 선호되는 것은 메틸기 또는 에틸기이다.
상기 치환된 설포네이트기는 블소 원자를 함유할 수 있는 탄화 수소기가 설포네이트기의 황 원자에 대하여 결합되어 있는 설포네이트기이다. 상기 블소 원자를 함유할 수 있는 탄화 수소기는 특히 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 터셔리 부틸기, 헥실기, 노닐기, 비닐기, 페닐기, 벤질기, 4-메틸페닐기, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 4-(트리플루오로메톡시)페닐기, 및 기타 등등을 포함한다. 선호되는 것은 메틸기, 비닐기, 4-메틸페닐기, 및 2,2,2-트리플루오로에틸기이다.
식 (1)내에서 Z에 의하여 나타내어지는 "2 내지 5 개의 활성 수소 원자를 포함하는 화합물의 잔기" 은 2 내지 5개의 하이드록실기를 갖는 폴리하이드릭 알콜 (polyhydric alcohol) (에틸렌 글리콜, 글리세린, 디글리세린, 펜타에리쓰리톨, 자일리톨, 및 기타 등등)로부터 하이드록실기를 제거하는 것에 의하여 얻어지게 되는 잔기, 라이신으로부터 하나의 활성 수소 원자를 제거하는 것에 의하여 얻어지게 되는 잔기, 아스파트산으로부터 그 카르복실기의 OH를 제거하는 것에 의하여 얻어지게 되는 잔기, 글루탐산으로부터 그 카르복실기의 OH를 제거하는 것에 의하여 얻어지게 되는 잔기 및 기타 등등을 포함한다. 선호되는 것은 에틸렌 글리콜, 글리세린, 펜타에리쓰리톨, 자일리톨, 및 라이신의 잔기들이고, 더욱 선호되는 것은 에틸렌 글리콜 및 글리세린의 잔기들이다.
상기 식 (1)내에서 b는 복수 개의 하이드록실기를 포함하는 친수성기 Y가 그에 대하여 결합되어 있는 폴리옥시에틸렌 체인의 수를 나타내며 또한 c는 생물-관련된 물질과 반응하는 것이 가능한 관능기 X의 수를 나타낸다. b 및 c는 1≤b≤4, 1≤c≤4, 및 2≤b+c≤5이며, 바람직하게 1≤b≤2, 1≤c≤2, 및 2≤b+c≤4이다.
나아가, 상기 식 (1)내에서, d 및 e는 상기 링커들의 존재 또는 부존재를 나타낸다. d가 0인 경우에 링커는 존재하지 않고, d가 1인 경우에 링커는 존재한다.
상기 식 (1)에서, Y는 자일리톨 또는 볼레미톨의 잔기 또는 트라이머 내지 31-머의 폴리글리세린의 잔기로부터 만들어지는 복수 개의 기들을 포함하는 친수성기를 나타낸다. 여기서, 상기 "자일리톨 또는 볼레미톨의 잔기 또는 트라이머 내지 31-머의 폴리글리세린의 잔기"은 자일리톨 또는 볼레미톨 또는 트라이머 내지 31-머의 폴리글리세린 내에서, 폴리옥시에틸렌 체인에 대한 결합 반응에 기여하였던 하이드록실기를 제거하는 것에 의하여 얻어지게 되는 잔기를 의미한다.
식 (1)에서 친수성기 Y가 자일리톨 또는 볼레미톨의 잔기인 경우에, 자일리톨 또는 볼레미톨의 1-포지션 및 3-포지션 내의 하이드록실기들 중 어느 것이 폴리옥시에틸렌 체인에 대하여 결합할 수 있지만, 바람직하게는, 상기 1-포지션 내의 하이드록실기가 결합되는 것이다. 나아가, 식 (1)에서 친수성기 Y가 폴리글리세린인 경우에, 상기 폴리글리세린은 라이너 (liner one) 또는 덴드리머 (dendrimer) 일 수 있지만, 바람직하게는 덴드리머이다. 나아가, 그것은 바람직하게는 트라이머, 헵타머, 펜타데카머 (pentadecamer), 또는 31-머이며, 더욱 바람직하게 트라이머 또는 헵타머이다.
하기 식 (2)는 바람직한 실시예의 폴리옥시에틸렌 유도체를 나타내며, 여기서 복수 개의 하이드록실기를 포함하는 친수성기 Y는 자일리톨 또는 볼레미톨의 잔기로부터 만들어지는 것이다. 상기 식에서 a가 1인 경우가 자일리톨 구조이고, a가 2인 경우가 볼레미톨 구조이다.
Figure pct00010
(2)
여기서, 폴리옥시에틸렌 유도체의 전체 분자량은 500 내지 160,000이고; n은 5 내지 3650이며; L1, L2, L3, X, Z, a, b, c, d 및 e는 상기 언급된 바와 동일한 의미를 갖는다.
나아가, 상기 식 (2)의 폴리옥시에틸렌 유도체 내에서, Z가 에틸렌 글리콜 잔기인 경우에, b는 1이고, c는 1이며, d는 0이고, e는 1인 것이 더욱 바람직하고, 하기 식 (3)은 그러한 바람직한 실시예의 폴리옥시에틸렌 유도체를 나타낸다.
Figure pct00011
(3)
여기서, L1 , L3 , X, 및 a는 상기 언급된 바와 동일한 의미를 가지며, n1은 11 내지 3650이다.
상기 식 (3)에서, n1은 옥시에틸렌기의 평균 부가 몰 수이고, n1 은 보통 11 내지 3650이며, 바람직하게는 22 내지 1825, 그리고 더욱 바람직하게는 44 내지 910이다.
나아가, 상기 식 (2)의 폴리옥시에틸렌 유도체 내에서, Z가 글리세린 잔기인 경우에, b는 2이고, c는 1이며, 및 d는 0인 것이 더욱 바람직하고, 또한 하기 식 (4)는 그러한 바람직한 실시예의 폴리옥시에틸렌 유도체를 나타낸다.
Figure pct00012
(4)
여기서, L1 , L3 , X, a, 및 e는 상기 언급된 바와 동일한 의미를 가지며, n2은 11 내지 1825이다.
상기 식 (4)에서, n2는 옥시에틸렌기의 평균 부가 몰 수이고, n2는 보통 11 내지 1825이며, 바람직하게는 22 내지 1370, 그리고 더욱 바람직하게는 44 내지 925이다.
본 발명의 폴리옥시에틸렌 유도체는, 예를 들면, 하기의 프로세스 도면 (프로세스 도면 (I))에서 보여지는 경로를 통하여 제조될 수 있다.
Figure pct00013
여기서, POE는 폴리옥시에틸렌 체인을 나타내며 또한 L3, X 및 a는 상기 언급된 바와 동일한 의미를 갖는다.
상기 단계 (A)는 사이클릭 아세틸화 (cyclic acetalization)에 의하여 폴리하이드릭 알콜의 짝수 개의 하이드록실기를 보호하는 단계이다.
상기 단계 (B)는 상기 단계 (A)에서 11 내지 3650몰의 양으로 보호된 폴리하이드릭 알콜의 잔존하는 하이드록실기에 대하여 에틸렌 옥사이드를 폴리머라이징 (polymerizing)하는 단계이다.
상기 단계 (C)는 폴리옥시에틸렌 유도체의 말단에서의 하이드록시기를 관능화하는 단계이다. 관능기의 종류에 따라, 단계 (D)의 탈아세틸화 (deacetalization) 후에 관능화를 추가적으로 수행하는 것이 또한 가능하다. 관능기의 종류에 따라, 단계 (D)의 탈아세틸화를 관능화와 동시에 수행하는 것이 가능하다.
상기 단계 (D)는 사이클릭 아세탈 구조를 클리빙 (cleaving) 하는 단계이다. a=1인 경우에 4개의 하이드록실기가 생성되고, a=2인 경우에 6개의 하이드록실기가 생성된다.
상기 단계들 (A), (B), (C), 및 (D)를 수행하는 것에 의하여, 식 (2a) (폴리옥시에틸렌 유도체 (2a))에 의하여 표현되는 폴리옥시에틸렌 유도체가 제조된다.
이하에서는 폴리옥시에틸렌 유도체 (2a)를 제조하기 위한 방법의 바람직한 구체적 예를 기재할 것이다. 상기 유도체가 a=1 및 a=2의 양 경우에 동일한 제조방법에 의하여 제조될 수 있기 때문에, a=1의 유도체, 즉, 하기 식 (10)에 의하여 표현되는 폴리옥시에틸렌 유도체 (폴리옥시에틸렌 유도체 (10))가 기재될 것이다.
Figure pct00014
(10)
여기서, POE, L3, 및 X는 상기 언급된 바와 동일한 의미를 갖는다.
폴리옥시에틸렌 유도체 (10)는 하기의 프로세스 도면 (프로세스 도면 (II)) 에서 보여지는 경로를 통하여 제조될 수 있다.
Figure pct00015
여기서, R1, R2, 및 R3은 각각 독립적으로 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 탄화 수소를 나타내며; W는 할로겐 원자를 나타내고; 그리고 POE, L3, 및 X는 상기 언급된 바와 동일한 의미를 갖는다.
상기 단계 (A)는 하기의 세 단계들 (A1), (A2), 및 (A3)를 포함한다.
상기 단계 (A1)은 폴리하이드릭 알콜의 하이드록실기들의 사이클릭 아세틸화의 과정이다. 이 단계에서, 자일리톨의 4개의 하이드록실기가 사이클릭 아세틸화되어 식 (5)에 의하여 표현되는 1,2,3,4-디이소프로필리덴자일리톨 (1,2,3,4-diisopropylidenexylitol) 및 식 (6) 에 의하여 표현되는 이성질체 1,2,4,5-디이소프로필리덴자일리톨 (1,2,4,5-diisopropylidenexylitol)의 혼합물이 얻어진다.
아세틸화를 위한 방법은 그것이 프로텍티브 그룹스 인 오르가닉 신쎄시스 (PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS) (테오도라 W. 그린 외 (THEODORA W. GREENE et al)) 및 기타 등등에 기재되어 있는 바와 같이 하이드록실기의 통상적인 보호 방법인 이상 특별하게 제한되는 것은 아니다. 구체적으로, 식들 (5) 및 (6)에 의해 표현되는 화합물들의 혼합물은 아세트산, 염산 (hydrochloric acid), 인산 (phosphoric acid), p-톨루엔술폰산 (p-toluenesulfonic acid), 또는 p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트 (p-toluenesulfonic acid monohydrate)와 같은 산 촉매의 존재 하에서 자일리톨과 2,2-디메톡시프로판 (2,2-dimethoxypropane)을 반응시키는 것에 의하여 약 9:1의 몰 비율 (molar ratio)로 얻어진다.
사용되는 산의 양은 바람직하게 자일리톨에 대하여 5×10-6 내지 5×10- 3당량이며, 더욱 바람직하게는 5×10-5 내지 5×10-4 당량이다.
사용되는 2,2-디메톡시프로판 (2,2-dimethoxypropane)의 양은 바람직하게 자일리톨에 대하여 2.0 내지 4.0당량이며, 더욱 바람직하게는 2.5 내지 3.5 당량이다.
상기 반응은 용매 내에서 또는 어떤 용매의 존재도 없이 수행될 수 있다. 용매가 사용되는 경우에 있어서, 예로서, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 또는 기타 등등의 것이 사용될 수 있으나 어떤 용매도 사용하지 않는 것이 선호되는 것이다.
상기 반응 온도는 통상적으로 0 내지 90 ℃이며 또한 바람직하게 30 내지 80 ℃이다. 반응 시간은 바람직하게 1 내지 24시간이다. 반응 시간이 짧을 때에는, 반응은 불충분하게 진행된다.
상기 반응에서 부산물로서 생성되는 비아세탈라이즈된 (unacetalized) 불순물, 그 안에서 자일리톨 분자가 아세탈, 또는 기타의 것들과 함께 서로 결합되어 있는 부산물은 바람직하게 정제에 의하여 제거된다. 상기 정제는 특별하게 제한되는 것은 아니며 컬럼 크로마토그래피, 추출, 증류 (distillation), 및/또는 초임계 추출 (supercritical extraction) 법이 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 정제는 보통의 압력 하에서의 증류에 의하여 수행될 수 있다.
상기 단계 (A2)는 구조적인 이성질체의 단지 하나 만에 대해 선택적으로 보호하고 또한 그것을 다른 이성질체로부터 분리하는 단계이다. 식 (5)에 의하여 표현되는 1,2,3,4-디이소프로필리덴자일리톨 (1,2,3,4-diisopropylidenexylitol)의 일차 하이드록실기만이 선택적으로 보호되고 또한 그 생성물은 식 (6)에 의하여 표현되는 1,2,4,5-디이소프로필리덴자일리톨 (1,2,4,5-diisopropylidenexylitol) 로부터 분리된다.
단계 (A1)에서의 아세틸화에 의하여 얻어지는 식들 (5) 및 (6)에 의해 표현되는 화합물들의 혼합물로부터 식 (5)에 의하여 표현되는 화합물을 분리하기 위하여, 증류, 컬럼 크로마토그래피, 및 기타의 것이 사용될 수 있다. 그러나, 이러한 구조적인 이성질체들은 끓는 점 및 분자 극성도 (molecular polarity)와 같은 물리적 특성들에 있어서 서로 닮아있다. 따라서, 그들은 물리적 특성들을 이용하는 증류 및 컬럼 크로마토그래피에 의하여 효과적으로 분리될 수 없고 또한 이에 따라 낮은 수율의 결과가 얻어지며, 따라서 상기 방법은 스케일-업에 대하여 적합하지 않다. 다른 한편, 상기 식들 (5) 및 (6)에 의해 표현되는 화합물들의 혼합물이 실일-에테리피케이션 (silyl-etherification)하에 놓여졌을 때에는, 식들 (7) 및 (8)에 의해 표현되는 화합물들의 혼합물이 얻어진다. 하이드록실기 및 실일 에테르기 (silyl ether group) 간의 차이점으로 인하여, 그들은 분자 극성도 면에 있어서 더 큰 정도로 차이가 난다. 끓는 점과 같은 물리적 특성이 현저하게 변하기 때문에, 식 (6)에 의하여 표현되는 화합물로부터의 분리가 촉진되며 또한 이에 따라 효과적인 정제가 가능해 진다.
식들 (5) 및 (6)에 의해 표현되는 화합물들의 혼합물은 식 (11)에 의하여 표현되는 실리콘 화합물 및 화합물 (5)의 단지 일차 하이드록시기를 실일-에테르화하는 터셔리 아민을 사용하여 반응되며, 이에 따라 식 (7)에 의해 표현되는 화합물이 얻어진다.
실일 에테리피케이션을 위한 반응은, 교반하는 효율이 높은 점도로 인하여 용매를 포함하지 않는 것과 함께 감소하고 또한 실일 에테리피케이션 비율이 감소하기 때문에 반응 용매 내에서 수행되는 것이 바람직하다. 상기 용매의 종류는 특별하게 제한되는 것은 아니며 테트라하이드로퓨란 (tetrahydrofuran), 디메틸 에테르 (diimethyl ether), 디클로로메탄 (dichloromethane), 클로로포름 (chloroform), 디메틸포름아미드 (dimethylformamide), 톨루엔 (toluene), 및 벤젠 (benzene)과 같은 비-양성자성 용매를 포함하며 그러나 더욱 바람직한 것은 디클로로메탄 및 클로로포름이다. 사용되는 용매의 양은 식들 (5) 및 (6)에 의해 표현되는 화합물들의 혼합물의 양에 대하여 1 내지 40 중량 배, 바람직하게는 2 내지 20 중량 배, 및 더욱 바람직하게는 3 내지 10 중량 배이다.
식 (11)에 의하여 표현되는 실리콘 화합물에서, W에 의하여 표현되는 할로겐 원자는 Cl, Br, 및 I를 포함하고 또한 바람직하게는 Cl이다. R1, R2, 및 R3는 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 동일하거나 또는 다른 탄화 수소기를 나타낸다. 상기 탄화 수소기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 선형의 또는 분지된 알킬기, 2 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 선형의 또는 분지된 알케닐기, 2 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알키닐기, 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 아릴기, 7 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 선형의 또는 분지된 아릴알킬기, 8 내지 24개의 탄소 원자를 포함하는 선형의 또는 분지된 아릴알케닐기, 8 내지 24개의 탄소 원자를 포함하는 선형의 또는 분지된 아릴알키닐기, 7 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 선형의 또는 분지된 알킬아릴기, 및 기타 등등의 것을 포함한다.
실리콘 화합물 (11)은 구체적으로 클로로트리메틸실란 (chlorotrimethylsilane), 클로로트리에틸실란 (chlorotriethylsilane), 클로로트리프로필실란 (chlorotripropylsilane), 클로로디메틸이소프로필실란 (chlorodimethylisopropylsilane), 클로로디메틸에틸실란 (chlorodimethylethylsilane), 클로로-터트-부틸디메틸실란 (chloro-tert-butyldimethylsilane), 클로로-터트-부틸디페닐실란 (chloro-tert-butyldiphenylsilane), 클로로트리페닐실란 (chlorotriphenylsilane), 및 기타 등등의 것을 포함한다. 더욱 바람직한 것은 클로로-터트-부틸디메틸실란 (chloro-tert-butyldimethylsilane), 클로로-터트-부틸디페닐실란 (chloro-tert-butyldiphenylsilane), 클로로트리페닐실란 (chlorotriphenylsilane), 및 기타 등등의 것이며, 또한 더욱 바람직한 것은 클로로-터트-부틸디페닐실란 (chloro-tert-butyldiphenylsilane)이다.
사용되는 실리콘 화합물 (11)의 양은 식들 (5) 및 (6)에 의해 표현되는 화합물들의 혼합물에 대하여 0.8 내지 20 몰 당량 (molar equvalents), 바람직하게는 0.9 내지 10 몰 당량, 및 더욱 바람직하게는 1.0 내지 5 몰 당량이다.
터셔리 아민으로서는, 디메틸아미노피리딘 (dimethylaminopyridine (DMAP)), 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]언덱-7-엔 (1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene (DBU)), 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (1,1,3,3-tetramethylguanidine), 1,5-디아자바이사이클로[4,3,0]논-5-엔 (1,5-diazabicyclo[4,3,0]non-5-ene (DABCO)), 및 에틸디이소프로필아민 (ethyldiisopropylamine)으로 이루어진 그룹에서 선택되는 어떤 하나의 것이 단독으로 사용되거나, 또는 트리에틸아민 또는 피리딘과의 혼합물로서 사용되는 것이 바람직하다. 더욱 바람직한 것은 DMAP 또는 DBU 단독 또는 DMAP 또는 DBU과 트리에틸아민의 혼합물이며, 또한 특히 바람직한 것은 DMAP 와 트리에틸아민과의 혼합물이다. 상기 혼합된 염기 내에서의 DBU 또는 DMAP의 비율은 바람직하게 5 내지 100 몰%이고, 더욱 바람직하게는 5 내지 80 몰%이며, 또한 더욱 바람직하게는 5 내지 50 몰%이다.
사용되는 터셔리 아민의 양은 식들 (5) 및 (6)에 의해 표현되는 화합물들의 혼합물에 대하여 0.9 내지 20 몰 당량 (molar equvalents), 바람직하게는 1.0 내지 10 몰 당량, 및 더욱 바람직하게는 1.1 내지 5 몰 당량이다. 상기 터셔리 아민이 불충분할 때에는, 반응이 진행됨에 따라 부산물로서 생성되는 산이 효과적으로 트랩될 수 없고, 따라서 전환 (conversion)이 감소될 가능성이 있다.
실일 에테리피케이션에 대한 반응 온도는 통상적으로 -20 내지 80 ℃이고, 바람직하게는 -20 내지 60 ℃이다. 반응 시간은 바람직하게 30 분 내지 24시간이다.
반응 후의 혼합물은 식 (6)으로 표현되는 비반응된 화합물을 포함한다. 상기 식 (6)으로 표현되는 화합물이 남아있는 경우에는, 그것이 상기 단계 (B)에서의 에틸렌 옥사이드의 폴리머리제이션에서 목적으로 하는 화합물의 그것과 동일한 분자량을 갖는 불순물로 전환된다. 따라서, 상기 단계에서 분리 및 정제를 수행하는 것이 바람직하다. 정제를 위한 방법은 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 식 (4)에 의하여 표현되는 비반응된 화합물을 컬럼 크로마토그래피, 증류, 추출, 또는 초임계적 추출과 같은 정제 방법에 의해 분리하는 것이 바람직하며, 또한 증류에 의한 정제가 더욱 바람직하다.
정제가 증류에 의하여 수행되는 경우에 있어서, 식 (6)에 의하여 표현되는 화합물을 80 내지 160 ℃의 온도에서 10 mmHg 또는 더 낮은 진공의 정도에서 분리하는 것이 바람직하다. 상기 온도가 160 ℃보다 높을 때에는, 높은 온도로 인하여 아세탈기의 제거에 의해 생성되는 불순물이 형성될 수 있다는 우려가 존재한다.
상기 단계 (A3)는 단계 (A2)에서 보호된 식 (7)에 의하여 표현되는 화합물의 탈보호화 과정으로, 여기서는 어떠한 구조적 이성질체도 포함하지 않는 식 (5)의 1,2,3,4-디이소프로필리덴자일리톨 (1,2,3,4-diisopropylidenexylitol)이 얻어진다.
식 (7)에 의하여 표현되는 화합물의 탈보호화 반응이 수행된다. 상기 탈보호화 반응을 위한 조건들은 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 식 (5)에 의하여 표현되는 화합물은 탈실일레이션화제 (desilylation agent)에 의한 탈실일레이션 반응으로부터 얻어질 수 있다.
반응 용매는 그것이 비-양성자성 용매인 이상 특별하게 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 테트라하이드로퓨란 (tetrahydrofuran), 디메틸 에테르 (diimethyl ether), 디클로로메탄 (dichloromethane), 클로로포름 (chloroform), 디메틸포름아미드 (dimethylformamide), 톨루엔 (toluene), 벤젠 (benzene), 및 그와 같은 것들이 언급될 수 있지만, 더욱 바람직한 것은 테트라하이드로퓨란 (tetrahydrofuran)이다. 어떠한 용매도 사용하지 않는 경우, 식 (7)에 의하여 표현되는 화합물의 점도는 높으며, 교반 효율은 감소하고, 탈실일레이션 (desilylation)의 비율은 감소하며, 그리고 이에 따라 식 (7)에 의하여 표현되는 화합물이 남아있을 수 있다는 우려가 존재한다. 사용되는 용매의 양은 식 (7)에 의하여 표현되는 화합물의 양에 대하여 0.4 내지 30 중량 배, 바람직하게는 0.6 내지 20 중량 배, 및 더욱 바람직하게는 0.8 내지 10 중량 배이다.
탈실일레이션화제로서는, 테트라부틸암모늄플루오라이드 (tetrabutylammonium fluoride) 의 무수물이 바람직하게 사용되며 그러나 통상적으로 입수 가능한 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (tetrabutylammonium fluoride)/테트라하이드로퓨란 (tetrahydrofuran)의 혼합된 용액이 사용될 수 있다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (tetrabutylammonium fluoride)의 수화물 (hydrate)에 의하여, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (tetrabutylammonium fluoride)의 촉매적 작용이 저해되며 또한 탈실일레이션이 진행되지 않을 수 있고, 식 (7)에 의하여 표현되는 화합물이 남아있을 수 있다는 우려가 존재한다. 게다가, 염산 또는 아세트산과 같은 산 촉매는 탈아세틸화가 탈실일레이션과 함께 일어나기 때문에 바람직하지 않다.
사용되는 탈실일레이션화제의 양은 식 (7)에 의해 표현되는 화합물에 대하여 1.0 내지 20 몰 당량 (molar equvalents), 바람직하게는 1.1 내지 10 몰 당량, 및 더욱 바람직하게는 1.2 내지 5 몰 당량이다. 상기 탈실일레이션화제가 불충분할 때에는, 반응이 완전하게 진행되지 않고 또한 식 (7)에 의하여 표현되는 화합물이 남아 있을 수 있다.
반응 온도는 부반응을 억제하기 위하여 바람직하게 60 ℃ 이하이며, 반응 용액의 점도의 상승을 억제하기 위하여 -20 ℃ 이상인 것이 바람직하다. 상기 반응 시간은 30 분 내지 24시간인 것이 바람직하다. 그것이 30분 미만일 경우에는, 전환이 매우 낮을 수 있다는 우려가 존재하고, 그것이 24시간을 초과할 때에는, 부반응이 일어날 수 있다는 우려가 존재한다.
반응의 완료 후에, 식 (5)에 의하여 표현되는 화합물을 정제하기 위한 방법은 특별하게 제한되는 것은 아니지만. 컬럼 크로마토그래피, 증류, 추출, 초임계적 추출, 또는 그와 같은 것들을 수행하는 것이 바람직하고, 또한 더욱 바람직한 것은 컬럼 크로마토그래피 또는 증류이다. 탈실일레이션화제인 테트라부틸암모늄 플루오라이드 및 식 (5)에 함유되어 있는 테트라부틸암모늄 염이 남아 있을 때에는, 다음 단계에서 사용되는 촉매가 저해될 수 있고, 이에 따라 전환이 감소될 수 있다는 우려가 존재한다. 식 (7)에 의하여 표현되는 화합물이 남아 있을 때에는, 그것이 단계 (B)에서의 에틸렌 옥사이드의 폴리머리제이션에서 분해될 수 있고, 모노머로서의 에틸렌 옥사이드가 폴리옥시에틸렌 불순물을 형성하는 데에 소비될 수 있다는 우려가 존재한다. 따라서, 그들의 제거에 대한 요구가 존재한다.
상기 단계 (B)는 하기의 두 단계들 (B1) 및 (B2)를 포함한다.
상기 단계 (B1)은 식 (5)에 의하여 표현되는 화합물의 알콜레이션 (alcoholation)의 과정이며 또한 단계 (B1-1) 또는 단계 (B1-2) 중 어느 것이 사용될 수 있다.
상기 단계 (B1-1)에서는, 금속 나트륨, 금속 칼륨, 또는 이와 같은 것들이 촉매로서 사용된다.
상기 단계 (B1-2)에서는, 소듐 메톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 포타슘 메톡사이드, 또는 이와 같은 것들이 촉매로서 사용된다.
상기 단계 (B2)는 반응 온도 50 내지 130 ℃에서의 에틸렌 옥사이드의 부가 폴리머리제이션의 과정이다.
상기 단계 (B1-1)에서는, 금속 나트륨 또는 금속 칼륨, 바람직하게는 금속 나트륨이 촉매로서 사용되고, 10 내지 50 ℃에서 5 내지 50 몰%의 촉매 양으로 용해된다.
단계 (B1-1)에서의 촉매 양에 관하여는, 에틸렌 옥사이드의 폴리머리제이션 비율이 5 몰% 미만일 때 감소되며, 말단의 비닐 에테르 화합물과 같은 불순물이 장 시간의 높은 온도에서의 반응으로 인하여 생성되기 때문에, 5 몰% 이상의 양으로 촉매를 사용하는 것이 높은 퀄리티의 고-분자량 화합물의 생성에 있어서 유리하다. 촉매의 양이 50 몰%를 초과하게 될 때에는, 반응물 액체의 점도가 증가하거나 또는 액체가 알콜레이션 (alcoholation) 반응에서 고체화되며, 이에 따라 교반 효율이 감소하여 알콜레이션이 가속화되지 않게 되는 경향이 존재한다. 나아가, 상기 액체가 고체화될 때에는, 그것의 핸들링이 어려워지는 경향이 있고, 그것은 물의 흡수를 유발한다. 알콜레이트 (alcoholate)가 물을 흡수한 경우에는, 물로부터 유도되는 폴리알킬렌 글리콜 화합물이 형성되고 또한 의약적 용도에서 바람직하지 않은 불순물로서 함유되게 된다.
용해에서의 온도가 50 ℃를 초과하는 경우에는, 분해 반응이 일어날 수 있어 메탄올 및 자일리톨이 형성된다. 메탄올이 형성되면, 그것은 타겟 화합물의 경우에서와 같이 에틸렌 옥사이드와 함께 부가 폴리머리제이션을 개시하게 되어, 그에 의해 상기 타겟 화합물의 분자량과 동일한 분자량을 갖는 불순물. 메탄올로부터 유도되는 불순물이 형성될 때에는, 상기 타겟 화합물의 경우와 같이 관능기가 후속되는 단계 (C)에서의 관능화를 통하여 도입되고, 그에 따라 상기 불순물은 생물-관련된 물질과 반응하는 것이 가능한 불순물로 전환된다. 나아가. 자일리톨이 형성될 때에는, 그것은 또한 에틸렌 옥사이드와의 부가 폴리머리제이션을 저해하여 타겟 화합물에 비해 5배의 분자량을 갖는 고 분자량의 불순물을 형성한다. 복수 개의 관능기들이 상기 후속되는 (C)단계에서의 관능화를 통하여 고 분자량의 불순물에 대하여 도입되기 때문에, 상기 불순물은 생물-관련된 물질과의 반응이 복수적으로 가능한 불순물로 전환된다. 이러한 불순물을 포함하는 폴리옥시에틸렌 유도체는 높은 순도의 생성물이 요구되는 의약적인 용도에서 바람직하지 않다.
상기 용해가 10 ℃ 미만의 온도에서 수행될 때에는, 촉매 량이 50 몰% 를 초과하는 경우에서와 같이, 반응 액체의 점도가 증가하거나 또는 알콜레이션 반응에서 상기 액체가 고체화되며, 그것의 핸들링이 곤란해지는 경향이 있고, 또한 물의 흡수가 유발된다.
알콜레이션 반응에서 사용되는 반응 용매는 그것이 톨루엔 (toluene), 벤젠 (benzene), 자일렌 (xylene), 아세토니트릴 (acetonitrile), 테트라하이드로퓨란 (tetrahydrofuran), 디메틸 술폭사이드 (diimethyl sulfoxide), 디메틸포름아미드 (dimethylformamide), 또는 디메틸아세트아미드 (dimethylacetamide) 와 같은 비-양성자성 용매인 이상 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 바람직하게는 톨루엔 또는 용매가 없는 것이다. 반응 시간은 바람직하게 1 내지 24시간이다. 상기 시간이 1시간 미만일 때에는, 촉매가 완전하게 용해되지 않을 가능성이 존재한다. 상기 시간이 24시간보다 길 때에는, 상기 분해 반응이 발생할 가능성이 존재한다.
상기 단계 (B1-2)에서는, 소듐 메톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 또는 포타슘 메톡사이드, 바람직하게는 소듐 메톡사이드가 5-50 몰%의 양으로 부가되며 또한 20 내지 80 ℃에서 반응된다. 이러한 경우에서, 교환 반응을 가속화하기 위하여 압력을 감소시키는 작업이 수행될 수 있다.
상기 촉매의 양은 바람직하게 상기 언급된 이유로 인하여 5 내지 50 몰%의 양이다. 반응 온도에 관해서는, 상기 온도가 20 ℃ 미만일 때에는, 상기 교환 반응의 전환이 감소되고, 메탄올과 같은 알콜이 남아있게 되며, 또한 타겟 화합물과 동일한 분자량을 갖는 불순물이 에틸렌 옥사이드의 부가 폴리머리제이션을 통하여 형성된다. 상기 온도가 80 ℃를 초과하는 경우에는, 분해 반응이 일어난다. 분해 반응이 알콜레이션 반응에서 일어나는 경향이 있기 때문에, 반응 시간은 바람직하게 1 내지 3시간이다. 반응 용매는 그것이 비-양성자성 용매인 이상 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 바람직하게는 톨루엔 또는 용매가 없는 것이다.
상기 단계 (B2)에서는, 에틸렌 옥사이드가 반응 온도 50 내지 130 ℃에서의 부가 폴리머리제이션 하에 놓이게 되며 식 (8)의 화합물 (폴리옥시에틸렌 유도체 (8))이 얻어진다. 반응 온도에 관해서는, 상기 온도가 50 ℃ 미만일 때에는 폴리머리제이션 속도가 낮아지고 또한 식 (8)의 화합물의 퀄리티가 낮아지는 경향이 존재한다. 나아가, 상기 온도가 130 ℃를 초과할 때에는, 폴리머리제이션의 과정 동안에 말단의 비닐 에테리피케이션과 같은 부반응이 일어나고 및 이에 따라 타겟 화합물의 퀄리티가 낮아지는 경향이 있다. 상기 폴리머리제이션 과정 동안에, 분자량이 증가함에 따라, 반응 용액의 점도가 또한 증가하고, 따라서 비-양성자성 용매, 바람직하게 톨루엔이 선택적으로 부가될 수 있다.
상기 단계 (C)는 식 (8)의 화합물 (폴리옥시에틸렌 유도체 (8))의 말단에서의 하이드록시기를 관능화하는 (functionalizing) 과정이다. 관능기의 종류에 의존적으로, 상기 단계 (D)의 탈아세틸화가 상기 관능화에서 동시에 수행될 수 있다.
식 (8)의 화합물 (폴리옥시에틸렌 유도체 (8))의 말단에서의 하이드록시기를 사용하여, 식 (9)에 의하여 표현되는 폴리옥시에틸렌 유도체를, 그룹들 (II), (III), (IV), (V), (VI), 및 (VII)에서 보여지는 다양한 관능기들 각각에 대하여 하이드록시기를 변형시키는 것에 의하여 제조하는 것이 가능하다.
나아가, 그룹들 (II), (III), (IV), (V), (VI), 및 (VII) 의 각각의 관능기들을 중간체로서 포함하는 화합물을 이용하여, 관능화는 그 화합물을 다른 화합물과 추가적으로 반응시키는 것에 의하여 수행될 수 있다. 예로서, 원료 물질로서 (k)의 관능기를 포함하는 중간체를 사용하여, (a) 및 (d)의 관능기가 얻어질 수 있다.
이하에서는 식 (9)에 의하여 표현되는 폴리옥시에틸렌 유도체 (폴리옥시에틸렌 유도체 (9))를 합성하기 위한 방법을 상세하게 기재할 것이다.
[관능기 (b) 및 (e) 를 도입하기 위한 방법]
화합물 (8)을 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, t-부틸메틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 클로로포름, 디클로로메탄, 디메틸 술폭사이드, 디메틸포름아미드, 또는 디메틸아세트아미드와 같은 비-양성자성 용매 내에서 또는 어떤 용매의 존재도 없이, 트리에틸아민, 피리딘, 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같은 유기 염기 또는 소듐 카르보네이트, 소듐 하이드록사이드, 소듐 하이드로젠 카르보네이트, 소듐 아세테이트, 포타슘 카르보네이트, 또는 포타슘 하이드록사이드와 같은 무기 염기 및 하기의 식들 (b1) 및 (e1) 에 의하여 표현되는 화합물들 (화합물 (b1) 및 화합물 (e1)) 중의 어느 하나와 함께 반응시키는 것에 의하여, 관능기들 (b) 및 (e)가 각각 도입될 수 있다 (관능기 (b) 또는 (e) 가 도입되어 있는 화합물 (b) 또는 (e) 가 얻어진다). 사용된 유기 염기 또는 무기 염기의 비율은 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 바람직하게는 화합물 (8)에 대하여 동일 몰 수 이상의 양이다. 나아가, 유기 염기는 용매로서 사용될 수 있다. 식 (b1) 또는 (e1) 내에서의 W2는 Cl, Br 및 I로부터 선택되는 할로겐 원자이고, 또한 바람직하게는 I이다. 사용되는 화합물 (b1) 및 (e1)의 비율은 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 바람직하게는 화합물 (8)에 대하여 동일 몰 수 이상이며, 더 바람직하게는, 상기 화합물들은 화합물 (8)에 대하여 동일 몰 수 내지 50 몰 당량의 범위 내에서 반응된다. 반응 온도는 바람직하게 0 내지 300 ℃이고, 더욱 바람직하게 20 내지 150 ℃이다. 반응 시간은 바람직하게 10분 내지 48시간이고, 더욱 바람직하게는 30분 내지 24시간이다. 형성되는 화합물은 추출, 재결정화 (recrystallization), 흡착 처리 (adsorption treatment), 재침전 (reprecipatation), 컬럼 크로마토그래피, 또는 초임계적 추출과 같은 정제 수단들에 의해 정제될 수 있다.
Figure pct00016
(b1)
Figure pct00017
(e1)
여기서, W2 는 Cl, Br 및 I로부터 선택되는 할로겐 원자이고, Y2는 불소 원자를 포함할 수 있는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 탄화 수소기를 나타낸다.
[관능기 (f) 를 도입하기 위한 방법]
관능기 (f)가 도입되어 있는 카르복실 체 (carboxyl body) (f)는 화합물 (8) 또는 나중에 언급될 아민 (k)를 숙신산 무수물 (succinic anhydride) 또는 글루타르산 무수물 (glutaric anhydride)와 같은 디카르복실산의 무수물과 함께 반응시키는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 화합물 (8) 또는 아민 (k)과 디카르복실산의 무수물의 반응은 앞서 언급된 비-양성자성 용매 내에서 또는 용매 없이 수행된다. 사용되는 디카르복실산 무수물의 비율은 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 바람직하게는 화합물 (8)에 대하여 동일 몰 수 이상이며, 더 바람직하게는 동일 몰 수 내지 5 몰 당량이다. 반응 온도는 바람직하게는 0 내지 200 ℃이고, 더 바람직하게는 20 내지 150 ℃이다. 반응 시간은 바람직하게는 10분 내지 48시간이고, 더 바람직하게는 30분 내지 12시간이다. 상기 반응에서, 트리에틸아민, 피리딘, 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 유기 염기 또는 소듐 카르보네이트, 소듐 하이드록사이드, 소듐 하이드로젠 카르보네이트, 소듐 아세테이트, 포타슘 카르보네이트, 또는 포타슘 하이드록사이드와 같은 무기 염기가 촉매로서 사용될 수 있다. 사용되는 촉매의 비율은 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%이고, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 20 중량%이다. 카르복실 체 (carboxyl body) (f)는 다음으로 추출, 재결정화 (recrystallization), 흡착 처리 (adsorption treatment), 재침전 (reprecipatation), 컬럼 크로마토그래피, 또는 초임계적 추출과 같은 정제 수단들에 의해 정제될 수 있으며, 또한 그것이 축합 반응을 위한 원료 물질로서 사용되는 것인 경우에는, 그것은 그 자체로서 사용될 수 있다.
카르복실 체 (carboxyl body) (f)는 화합물 (8)을 에틸 6-브로모헥사노에이트 (ethyl 6-bromohexanoate) 또는 에틸 7-브로모헵타노에이트 (ethyl 7-bromoheptanoate)와 같은 할로겐화 알킬 에스테르와 함께 반응시키는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 할로겐화 알킬 에스테르와 함께 화합물 (8)의 에테르화 (etherification) 반응은 앞서 언급된 비-양성자성 용매 내에서 또는 어떤 용매의 존재도 없이 수행된다. 사용된 할로겐화 알킬 에스테르의 비율은 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 바람직하게는 화합물 (8)에 대하여 동일 몰 수 이상이며, 더 바람직하게는 동일 몰 수 내지 30 몰 당량이다. 반응 온도는 바람직하게는 0 내지 200 ℃이고, 더 바람직하게는 20 내지 150 ℃이다. 반응 시간은 바람직하게는 10분 내지 48시간이고, 더 바람직하게는 30분 내지 12시간이다. 상기 반응에서, 트리에틸아민, 피리딘, 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 유기 염기 또는 소듐 카르보네이트, 소듐 하이드록사이드, 소듐 하이드로젠 카르보네이트, 소듐 아세테이트, 포타슘 카르보네이트, 또는 포타슘 하이드록사이드와 같은 무기 염기가 촉매로서 사용될 수 있다. 사용되는 촉매의 비율은 바람직하게는 0.1 내지 500 중량%이고, 더 바람직하게는 0.5 내지 300 중량%이다. 에테르화 반응의 완료 후에, 에스테르의 가수 분해는 유기 염기인 경우에는 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 또는 기타의 것의 수성 용액을, 또는 무기 염기의 경우에는 물을 부가하는 것에 의하여 수행된다. 반응 온도는 바람직하게는 0 내지 100 ℃이고, 더 바람직하게는 20 내지 100 ℃이다. 반응 시간은 바람직하게는 10분 내지 48시간이고, 더 바람직하게는 30분 내지 12시간이다. 반응 후에는, 중화가 염산, 황산, 또는 기타의 것에 의하여 수행된다. 카르복실 체 (carboxyl body) (f)는 다음으로 추출, 재결정화 (recrystallization), 흡착 처리 (adsorption treatment), 재침전 (reprecipatation), 컬럼 크로마토그래피, 또는 초임계적 추출과 같은 정제 수단들에 의해 정제될 수 있으며, 또한 그것이 축합 반응을 위한 원료 물질로서 사용되는 것인 경우에는, 그것은 그 자체로서 사용될 수 있다.
[관능기 (a) 를 도입하기 위한 프로세스]
관능기 (a)가 도입되어 있는 숙신이미드 체 (a)는 카르복실 체 (carboxyl body) (f)를 디사이클로헥실카르보디이미드 (dicyclohexylcarbodiimide (DCC)) 또는 1-에틸-3-(30디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (EDC))와 같은 축합화제 (condensing agent)의 존재 하에서 N-하이드록시숙신이미드와 함께 축합반응 하에 두는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 그러한 축합반응은 앞서 언급된 비-양성자성 용매 내에서 또는 어떤 용매의 존재도 없이 수행된다. 상기 축합화제는 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 바람직하게는 DCC이다. 사용되는 DCC의 비율은 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 바람직하게는 카르복실 체 (carboxyl body) (f)에 대하여 동일 몰 수 이상이며, 더 바람직하게는 동일 몰 수 내지 5 몰 당량이다. 사용되는 N-하이드록시숙신이미드의 비율은 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 바람직하게는 카르복실 체 (carboxyl body) (f)에 대하여 동일 몰 수 이상이며, 더 바람직하게는 동일 몰 수 내지 5 몰 당량이다. 반응 온도는 바람직하게는 0 내지 100 ℃이고, 더 바람직하게는 20 내지 80 ℃이다. 반응 시간은 바람직하게 10분 내지 48시간이고, 더 바람직하게는 30분 내지 12시간이다. 형성되는 숙신이미드 체 (a)는 추출, 재결정화 (recrystallization), 흡착 처리 (adsorption treatment), 재침전 (reprecipatation), 컬럼 크로마토그래피, 또는 초임계적 추출과 같은 정제 수단들에 의해 정제될 수 있다.
또한, 숙신이미드 체 (a)는 화합물 (8)을 N, N'-디숙신이미드 카르보네이트 (N,N'-disuccinimide carbonate)와 함께 반응시키는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 상기 반응은 앞서 언급된 비-양성자성 용매 내에서 또는 어떤 용매의 존재도 없이 수행된다. 사용되는 N, N'-디숙신이미드 카르보네이트 (N,N'-disuccinimide carbonate)의 비율은 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 바람직하게 화합물 (8)에 대하여 동일 몰 수 이상이며, 더 바람직하게는 동일 몰 수 내지 5 몰 당량이다. 반응 온도는 바람직하게는 0 내지 100 ℃이고, 더 바람직하게는 20 내지 80 ℃ 이다. 반응 시간은 10분 내지 48시간이고, 더욱 바람직하게는 30분 내지 12시간이다. 형성되는 화합물은 추출, 재결정화 (recrystallization), 흡착 처리 (adsorption treatment), 재침전 (reprecipatation), 컬럼 크로마토그래피, 또는 초임계적 추출과 같은 정제 수단들에 의해 정제될 수 있다.
[관능기 (k) 를 도입하기 위한 프로세스]
관능기 (k)를 포함하는 아민 체 (amine body) (k)는 화합물 (8)을 물 또는 아세토니트릴과 같은 용매 내에서 니트릴 체 (nitrile body)를 얻기 위하여 소듐 하이드록사이드 또는 포타슘 하이드록사이드와 같은 무기 염기를 촉매로서 사용하여 아크릴로니트릴 등에 부가하는 것 및 다음으로 오토클레이브 (autoclave) 내에서 니켈 또는 팔라듐 촉매 하에서의 니트릴기의 수소화 (hydrogenation) 반응을 수행하는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 상기 니트릴 체가 얻어질 때에 사용되는 무기 염기의 비율은 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 바람직하게 화합물 (8)에 대하여 상대적으로 0.01 내지 50 중량% 이다. 사용되는 아세토니트릴 등의 비율은 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 바람직하게는 화합물 (8)의 중량에 대하여 0.5 내지 5 중량 배이며, 더 바람직하게는 1 내지 4 중량 배의 범위 내에서 상기 반응을 수행하는 것이 선호된다. 또한 아크릴로니트릴은 용매로서 사용될 수 있다. 상기 반응 온도는 바람직하게 -50 내지 100 ℃이고, 더욱 바람직하게 -20 내지 60 ℃이다. 반응 시간은 바람직하게 10분 내지 48시간이고, 더욱 바람직하게는 30분 내지 24시간이다. 후속되는 니트릴 체의 수소화 반응에서의 반응 용매는 그것이 반응 내에 관여되는 것이 아닌 용매인 이상 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 바람직하게는 톨루엔이다. 사용되는 니켈 또는 팔라듐 촉매의 비율은 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 니트릴 체의 중량에 대하여 상대적으로 0.05 내지 30 중량%이고, 바람직하게는 0.5 내지 20 중량% 이다. 반응 온도는 바람직하게는 20 내지 200 ℃이고, 더 바람직하게는 50 내지 150 ℃이다. 반응 시간은 10분 내지 48시간이고, 더 바람직하게는 30분 내지 24시간이다. 수소 압력은 바람직하게 2 내지 10 MPa 이고, 더욱 바람직하게는 3 내지 8 MPa 이다. 나아가, 이합체화 (dimerization)를 방지하기 위하여, 암모니아가 반응 시스템 내에 부가될 수 있다. 암모니아를 첨가하는 경우에서 암모니아의 압력은 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 0.1 내지 10 MPa 이고, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 2 MPa 이다. 형성되는 화합물은 앞서 언급된 정제 수단들에 의해 정제될 수 있다.
상기 아민 체 (k)는 또한 화합물 (e)를 수성의 암모니아와 함께 반응시키는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 상기 반응은 수성 암모니아 내에서 수행되고 또한 암모니아의 농도는 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 바람직하게는 10 내지 40 질량%의 범위이다. 사용되는 수성 암모니아의 비율은 바람직하게 화합물 (e) 의 중량에 대하여 1 내지 300 배이다. 상기 반응 온도는 바람직하게 0 내지 100 ℃ 이고, 더욱 바람직하게 20 내지 80 ℃ 이다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 72 시간이고, 더욱 바람직하게는 1 내지 36 시간이다. 나아가, 아민 체 (k) 는 또한 화합물 (e) 를 오토클레이브 내에서 암모니아와 함께 반응시키는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 반응 용매는 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 바람직하게는 메탄올 및 에탄올을 포함한다. 암모니아의 양은 바람직하게 화합물 (e)의 중량에 대하여 상대적으로 10 내지 300 중량%이고, 더욱 바람직하게는 20 내지 200 중량%이다. 반응 온도는 바람직하게 50 내지 200 ℃ 이고, 더욱 바람직하게 80 내지 150 ℃ 이다. 반응 시간은 바람직하게 10분 내지 24시간이고, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이다. 형성되는 화합물은 앞서 언급된 정제 수단들에 의해 정제될 수 있다.
또한, 아민 체 (k)는 화합물 (8)을 미츠수노부 반응 (Mitsunobu reaction) 에 의하여 비-양성자성 용매 내에서 프탈이미드 (phthalimide) 에 대하여 결합시키는 것, 후속적으로 다기능성 아민 (polyfunctional amine) 에 의하여 탈호보화하는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 미츠수노부 반응 (Mitsunobu reaction) 을 위한 반응 조건은 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 클로로포름 또는 디클로로메탄이 반응 용매로서 선호된다. 나아가, 화합물 (8) 에 대하여 동일 몰 수 이상의 양으로, 바람직하게 동일 몰 수 내지 50 몰 당량의 양으로 트리페닐포스핀 (triphenylphosphine) 및 화합물 (8) 에 대하여 동일 몰 수 이상의 양으로, 바람직하게 동일 몰 수 내지 50 몰 당량의 양으로 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (diisopropyl azodicarboxylate) 를 사용하는 것이 바람직하다. 반응 온도는 바람직하게 0 내지 100 ℃ 이고, 더욱 바람직하게 10 내지 50 ℃ 이다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 72 시간이고, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 6 시간이다.
탈보호화를 위하여, 하이드라진 또는 에틸렌디아민과 같은 다기능성 아민이 화합물 (8) 에 대하여 동일 몰 수 이상의 양으로, 바람직하게는 동일 몰 수 내지 500 몰 당량의 양으로 사용된다. 반응 용매는 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 메탄올이 선호된다. 반응 온도는 바람직하게 0 내지 100 ℃ 이고, 더욱 바람직하게 20 내지 80 ℃ 이다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 72 시간이고, 더욱 바람직하게는 1 내지 10 시간이다. 형성되는 화합물은 추출, 재결정화 (recrystallization), 흡착 처리 (adsorption treatment), 재침전 (reprecipatation), 컬럼 크로마토그래피, 또는 초임계적 추출과 같은 정제 수단들에 의해 정제될 수 있다.
[관능기 (d) 를 도입하기 위한 프로세스]
관능기 (d) 를 포함하는 말레이미드 체 (maleimide body) (d) 는 말레이미드 체를 얻기 위하여 앞서 언급된 방법에 의하여 얻어진 아민 체 (k) 의 아미노기를 앞서 언급된 비-양성자성 용매 내에서 또는 어떠한 용매도 없이 말레산 무수물 (maleic anhydride) 과 함께 반응 시키는 것 및 그런 다음 그것을 촉매로서 아세트산 무수물 (acetic anhydride) 또는 소듐 아세테이트를 사용하는 링 폐쇄 반응 (ring closure reaction) 하에 두는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 상기 말레이미데이션 (maleimidation) 반응에서 사용되는 말레산 무수물의 비율은 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 바람직하게 아민 체 (k) 에 대하여 동일 몰 수 이상의 것이고, 더욱 바람직하게는 동일 몰 수 또는 5 몰 당량이다. 반응 온도는 바람직하게 0 내지 200 ℃ 이고, 더욱 바람직하게 20 내지 120 ℃ 이다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 48 시간이고, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이다. 형성되는 말레이미드 체 (d) 는 앞서 언급된 정제 수단들에 의해 정제될 수 있으며 또는 다음 단계의 링 폐쇄 반응 에서 그 자체로서 사용될 수 있다.
후속되는 링 폐쇄 반응에서의 반응 용매는 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 바람직하게는 비-양성자성 용매 또는 아세트산 무수물 (acetic anhydride) 이다. 사용되는 소듐 아세테이트의 비율은 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 바람직하게 상기 말레이미드 체 (d) 에 대하여 동일 몰 수 이상이며, 더욱 바람직하게는 동일 몰 수 내지 50 몰 당량이다. 반응 온도는 바람직하게 0 내지 200 ℃ 이고, 더욱 바람직하게 20 내지 150 ℃ 이다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 48 시간이고, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이다. 형성되는 화합물은 앞서 언급된 정제 수단들에 의해 정제될 수 있다.
상기 말레이미드 체 (d) 는 또한 하기의 식 (d1) 에 의하여 표현되는 화합물 (d1) 을 앞서 언급된 아민 체 (k) 와 함께 반응시키는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 상기 반응은 앞서 언급된 비-양성자성 용매 내에서 또는 어떠한 용매도 없이 수행되고 또한 화합물 (d1) 은 상기 아민 체 (k) 의 아미노기에 대하여 동일 몰 수 이상의 양으로 부가되며 또한 반응된다. 사용되는 화합물 (d1) 의 비율은 바람직하게 상기 아민 체 (k) 의 아미노기에 대하여 동일 몰 수 이상의 것이고, 더욱 바람직하게는 동일 몰 수 내지 5 몰 당량이다. 반응 온도는 바람직하게 0 내지 200 ℃ 이고, 더욱 바람직하게 20 내지 80 ℃ 이다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 48 시간이고, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이다. 반응의 과정 동안에, 빛 차단 (light shielding) 이 이루어질 수 있다. 형성되는 화합물은 앞서 언급된 정제 수단들에 의해 정제될 수 있다.
Figure pct00018
(d1)
여기서 Q 는 1 내지 9 개의 탄소 원자를 포함하는 탄화 수소를 나타내고 또한 Y1 은 1 내지 5 개의 탄소 원자를 포함하는 탄화 수소를 나타낸다.
[관능기 (i) 를 도입하기 위한 프로세스]
관능기 (i) 는 앞서 언급된 방법에 의하여 얻어진 아민 체 (k) 를 앞서 언급된 비-양성자성 용매 내에서 또는 어떠한 용매도 없이 아이오도아세트산 무수물 (iodoacetic anhydride) 와 함께 반응시키는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 사용되는 아이오도아세트산 무수물 (iodoacetic anhydride)의 비율은 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 바람직하게 상기 아민 체 (k) 의 아미노기에 대하여 동일 몰 수 이상이며, 더욱 바람직하게는 동일 몰 수 내지 5 몰 당량이다. 반응 온도는 바람직하게 0 내지 200 ℃ 이고, 더욱 바람직하게 20 내지 120 ℃ 이다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 48 시간이고, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이다. 관능기 (i) 를 포함하는 형성되는 화합물 (i) 는 추출, 재결정화 (recrystallization), 흡착 처리 (adsorption treatment), 재침전 (reprecipatation), 컬럼 크로마토그래피, 또는 초임계적 추출과 같은 정제 수단들에 의해 정제될 수 있다.
또한, 상기 관능기 (i) 는 DCC 또는 EDC 와 같은 축합화 제 (condensing agent) 존재 하에서 아민 체 (k) 를 아이오도아세트산과 함께 축합 반응 하에 두는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 상기 축합 반응은 또한 상술한 바와 같이 앞서 언급된 바 있는 비-양성자성 용매 내에서 또는 어떠한 용매의 존재 없이 수행될 수 있다. 상기 축합화 제는 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 바람직하게는 DCC 이다. 사용되는 DCC 의 비율은 아민 체 (k) 에 대하여 바람직하게 동일 몰 수 이상이며, 더욱 바람직하게는 동일 몰 수 내지 5 몰 당량이다. 사용되는 아이오도아세트산의 비율은 아민 체 (k) 에 대하여 바람직하게 동일 몰 수 이상이며, 더욱 바람직하게는 동일 몰 수 내지 5 몰 당량이다. 반응 온도는 바람직하게 0 내지 100 ℃ 이고, 더욱 바람직하게 20 내지 80 ℃ 이다. 반응 시간은 10 분 내지 48 시간이고, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이다. 형성되는 화합물은 앞서 언급된 정제 수단들에 의해 정제될 수 있다.
[관능기 (l) 을 도입하기 위한 방법]
옥시프탈이미도 (oxyphthalimido) 기가 도입되어 있는 옥시프탈이미드 체 (oxyphthalimide body) 는 상기 카르보네이트 체 (b) 를 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 알칼리 촉매의 존재 하에서 하기의 식 (l1) 에 의하여 표현되는 화합물과 반응시키는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 상기 반응은 용매 없는 조건에서 또는 극성의 용매 하에서 수행될 수 있다. 상기 용매는 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 바람직하게 메탄올이다. 사용되는 알칼리 촉매의 비율은 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 카르보네이트 체 (b) 에 대하여 바람직하게 동일 몰 수 이상이며, 더욱 바람직하게는 동일 몰 수 내지 20 몰 당량이다. 사용되는 화합물 (l1) 의 비율은 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 카르보네이트 체 (b)에 대하여 바람직하게 동일 몰 수 이상이며, 더욱 바람직하게는 동일 몰 수 내지 20 몰 당량이다. 반응 온도는 바람직하게 0 내지 100 ℃ 이고, 더욱 바람직하게 20 내지 80 ℃ 이다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 48 시간이고, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이다. 형성되는 화합물은 추출, 재결정화 (recrystallization), 흡착 처리 (adsorption treatment), 재침전 (reprecipatation), 컬럼 크로마토그래피, 또는 초임계적 추출과 같은 정제 수단들에 의해 정제될 수 있으며 또는 정제 없이 다음 단계에서 사용될 수 있다.
Figure pct00019
(l1)
여기서 Q 는 1 내지 9 개의 탄소 원자를 포함하는 탄화 수소기를 나타낸다.
옥시프탈이미드 체 (oxyphthalimide body) 는 또한 화합물 (8) 을 미츠수노부 반응 (Mitsunobu reaction) 에 의하여 비-양성자성 용매 내에서 하이드록시프탈이미드 (hydroxyphthalimide) 에 대하여 결합시키는 것, 후속적으로 다기능성 아민 (polyfunctional amine) 에 의하여 탈호보화하는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 미츠수노부 반응 (Mitsunobu reaction) 을 위한 반응 조건은 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 클로로포름 또는 디클로로메탄이 반응 용매로서 선호된다. 나아가, 화합물 (8) 에 대하여 동일 몰 수 이상의, 바람직하게 동일 몰 수 내지 50 몰 당량의 양으로 트리페닐포스핀 (triphenylphosphine) 및 화합물 (8) 에 대하여 동일 몰 수 이상의, 바람직하게 동일 몰 수 내지 50 몰 당량의 양으로 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (diisopropyl azodicarboxylate) 를 사용하는 것이 바람직하다. 반응 온도는 바람직하게 0 내지 100 ℃ 이고, 더욱 바람직하게 10 내지 50 ℃ 이다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 72 시간이고, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 6 시간이다.
관능기 (l) 이 도입되어 있는 옥시아민 체 (oxyamine body) (l) 는 하이드라진 또는 에틸렌디아민과 같은 다기능성 아민의 존재 하에서 이러한 방법들 중 하나에 의하여 얻어지는 옥시프탈이미드 체를 반응시키는 것에 의하여 얻어질 수 있다.
상기 반응 용매는 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 바람직하게 메탄올, 디클로로메탄, 또는 물이다. 사용되는 다기능성 아민의 비율은 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 바람직하게 옥시프탈이미드 체에 대하여 동일 몰 수 이상이며, 더욱 바람직하게는 동일 몰 수 내지 50 몰 당량이다. 반응 온도는 바람직하게 0 내지 100 ℃ 이고, 더욱 바람직하게 20 내지 80 ℃ 이다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 48 시간이고, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이다. 형성되는 화합물은 추출, 재결정화 (recrystallization), 흡착 처리 (adsorption treatment), 재침전 (reprecipatation), 컬럼 크로마토그래피, 또는 초임계적 추출과 같은 정제 수단들에 의해 정제될 수 있다.
[관능기 (c) 를 도입하기 위한 프로세스]
관능기 (c)를 포함하는 알데히드 체 (aldehyde body) (c)는 화합물 (e) 를 아세탈 화합물을 얻기 위하여 하기의 식 (c1) 에 의하여 표현되는 아세탈 화합물과 함께 반응시키는 것 및 그런 다음 그것을 산성 조건 하에서 가수 분해 하에 두는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 상기 아세틸화 반응은 화합물 (e)를 앞서 언급된 비-양성자성 용매 내에서 또는 어떠한 용매 없이 화합물 (c1) 의 동일 몰 수 이상의 양과 함께, 바람직하게는 동일 몰 수 내지 50 몰의 양과 함께 반응시키는 것에 의하여 달성될 수 있다. 상기 화합물 (c1) 은 금속 나트륨, 금속 칼륨, 소듐 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드, 소듐 메톡사이드, 포타슘 t- 부톡사이드, 또는 기타의 것을 사용하여 대응하는 알콜로부터 제조될 수 있다. 상기 반응 온도는 바람직하게 0 내지 300 ℃ 이고, 더욱 바람직하게 20 내지 150 ℃ 이다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 48 시간이고, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
하기의 식 (c2) 에 의하여 표현되는 화합물 (화합물 (c2)) 을 사용하는 경우에는, 아세탈 체는 화합물 (8) 의 하이드록실기를 앞서 언급된 방법에 의하여 알콜레이트 (alcoholate) 로 전환시키는 것 및 그런 다음 그것을 앞서 언급된 비-양성자성 용매 내에서 또는 어떠한 용매 없이 동일 몰 수 이상의 비율로, 바람직하게는 동일 몰 수 내지 100 몰 당량의 비율로 상기 화합물 (c2) 와 함께 반응시키는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 반응 온도는 바람직하게 0 내지 300 ℃ 이고, 더욱 바람직하게 20 내지 150 ℃ 이다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 48 시간이고, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
하기의 식 (c3) 에 의하여 표현되는 화합물 (화합물 (c3)) 을 사용하는 경우에는, 아세탈 체는 앞서 언급된 관능기 (a), (b), (e), 또는 (f) 가 도입되어 있는 화합물 (화합물 (a), (b), (e), 또는 (f)) 을 상기 화합물 (c3) 와 함께 반응시키는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 반응을 위한 용매는 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 상기 반응은 바람직하게 앞서 언급된 비-양성자성 용매 내에서 수행된다. 화합물 (c3) 의 충진 비율 (charging ratio) 은 바람직하게 상기 화합물 (a), (b), (e), 또는 (f) 에 대하여 동일 몰 수 이상이며, 더욱 바람직하게는 동일 몰 수 내지 10 몰 당량이다. 반응 온도는 바람직하게 -30 내지 200 ℃ 이고, 더욱 바람직하게 0 내지 150 ℃ 이다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 48 시간이고, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다. 화합물 (f) 를 사용하는 경우에는, DCC 또는 EDC 와 같은 축합화 제가 선택적으로 사용될 수 있다. 어떤 아세틸화 반응은 빛의 차단 (light sheilding) 하에서 수행될 수 있다. 다음으로 상기 얻어진 아세탈 체는 앞서 언급된 정제 수단들에 의하여 정제될 수 있거나 또는 다음의 알데히드-형성 반응에서 그 자체로서 사용될 수 있다.
알데히드 체 (c) 는 아세트산, 인산, 황산, 또는 염산과 같은 산에 의해 pH 1 내지 4 로 조정된 0.1 내지 50 % 수성 용액 내에서 아세탈 체를 가수 분해하는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 상기 반응 온도는 바람직하게 -20 내지 100 ℃ 이고, 더욱 바람직하게 0 내지 80 ℃ 이다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 24 시간이고, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 10 시간이다. 상기 반응은 빛의 차단 (light sheilding) 하에서 수행될 수 있다. 형성되는 화합물은 앞서 언급된 정제 수단들에 의하여 정제될 수 있다. 나아가, 상기 알데히드 형성에 있어서는, 상기 단계 (D) 의 탈아세틸화를 동시에 수행하는 것이 가능하다.
Figure pct00020
(c1)
Figure pct00021
(c2)
Figure pct00022
(c3)
여기서 R4 및 R5 는 각각 독립적으로 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함하는 탄화 수소이고 또한 서로 동일하거나 또는 다를 수 있고, 그들은 함께 링을 형성할 수 있다; M 은 소듐 또는 포타슘이고; W2 는 Cl, Br, 및 I 로부터 선택되는 할로겐 원자이며; 또한 t 는 1 내지 5 의 정수이다.
[관능기 (g) 를 도입하기 위한 프로세스]
관능기 (g) 를 포함하는 머캡토 체 (mercapto body) (화합물 (g)) 는 티오우레아와 같은 티오-형성화 제 (thio-formation agent) 와 함께 화합물 (e) 를 반응시키는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 상기 화합물 (e) 는 앞서 언급된 바와 같이 제조된다. 상기 티오-형성 반응 (thio-formation reaction) 은 물, 알콜, 또는 아세토니트릴과 같은 용매 내에서 또는 어떠한 용매도 없이 수행될 수 있다. 사용되는 티오우레아의 비율은 화합물 (e) 에 대하여 동일 몰 수 이상이며, 더욱 바람직하게는 동일 몰 수 내지 50 몰 당량이다. 반응 온도는 바람직하게 0 내지 300 ℃ 이고, 더욱 바람직하게 20 내지 150 ℃ 이다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 48 시간이고, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다. 반응 후에, 상기 머캡토 체는 형성된 티아졸리움 염을 알칼리 가수 분해 하에 두는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 형성되는 화합물은 앞서 언급된 정제 수단들에 의하여 정제될 수 있다. 나아가, 상기 머캡토 형성에 있어서는, 가수 분해 후에 pH 조정 하에서 상기 단계 (D) 의 탈아세틸화를 동시에 수행하는 것이 가능하다.
나아가, 상기 머캡토 체는 또한 화합물 (e) 를 하기의 식 (g1) 에 의하여 표현되는 화합물 (화합물 (g1)) 과 함께 반응시키는 것, 후속적으로 프라이머리 아민에 의한 분해에 의하여 얻어질 수 있다. (e) 와 (g1) 의 반응은 앞서 언급된 비-양성자성 용매 내에서 또는 어떠한 용매도 없이 수행된다. 사용되는 화합물 (g1)의 비율은 화합물 (e) 에 대하여 동일 몰 수 이상이며, 더욱 바람직하게는 동일 몰 수 내지 50 몰 당량이다. 반응 온도는 바람직하게 0 내지 300 ℃ 이고, 더욱 바람직하게 20 내지 80 ℃ 이다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 48 시간이고, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다. 후속되는 프라이머리 아민에 의한 알칼리 분해는 앞서 언급된 비-양성자성 용매 내에서 또는 어떠한 용매도 없이 수행된다. 사용되는 프라이머리 아민은 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 바람직하게 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 부틸아민, 펜틸아민, 헥실아민, 사이클로헥실 아민, 에탄올 아민, 프로판올 아민, 부탄올 아민, 및 기타의 것을 포함한다. 자연스럽게도, 상기 프라이머리 아민은 용매로서 사용될 수 있다. 형성되는 화합물은 앞서 언급된 정제 수단들에 의하여 정제될 수 있다.
Figure pct00023
(g1)
[관능기 (h) 를 도입하기 위한 프로세스]
관능기 (h) 을 포함하는 화합물 (화합물 (h)) 는 화합물 (g) 를 2,2-디피리딜 디설파이드 (2,2-dipyridyl disulfide) 와 함께 반응시키는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 상기 반응에서, 용매는 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 반응은 알콜 내에서 바람직하게 수행된다. 화합물 (g) 에 대하여 상대적으로 충진되는 2,2-디피리딜 디설파이드 (2,2-dipyridyl disulfide) 의 비율은 바람직하게 동일 몰 수 이상이며, 더욱 바람직하게는 동일 몰 수 내지 50 몰 당량이다. 반응 온도는 바람직하게 -30 내지 100 ℃ 이고, 더욱 바람직하게 0 내지 60 ℃ 이다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 48 시간이고, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다. 다음으로 얻어지는 아세탈 체는 앞서 언급된 정제 수단들에 의하여 정제될 수 있다.
[관능기 (m) 을 도입하기 위한 프로세스]
관능기 (m) 을 포함하는 화합물 (화합물 (m)) 은 상기 언급된 화합물 (a), (b), (c), 또는 (e) 를 앞서 언급된 비-양성자성 용매 내에서 또는 어떠한 용매도 없이 터트-부틸 카바지네이트 (tert-butyl carbazinate) 와 함께 반응시키는 것 및 상기 터트-부틸 카바지네이트 (tert-butyl carbazinate) 기를 (Boc기) 탈보호화하는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 사용되는 터트-부틸 카바지네이트 (tert-butyl carbazinate) 의 비율은 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 바람직하게 상기 화합물 (a), (b), (c), 또는 (e) 에 대하여 상대적으로 동일 몰 수 이상이며, 더욱 바람직하게는 동일 몰 수 내지 10 몰이다. 반응 온도는 바람직하게 0 내지 200 ℃ 이고, 더욱 바람직하게 20 내지 80 ℃ 이다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 48 시간이고, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이다. 형성되는 (m) 체는 앞서 언급된 정제 수단들에 의하여 정제될 수 있다. 나아가. Boc기의 탈보호화에서, 상기 단계 (D) 의 탈아세틸화를 동시에 수행하는 것이 가능하다.
[관능기 (j) 를 도입하기 위한 방법]
하기의 식 (j) 에 의하여 표현되는 아세틸렌 화합물 (화합물 (j)) 은 앞서 언급된 화합물 (a), (b), (c), 또는 (e) 를 하기 식 (j1) 에 의하여 표현되는 아세틸렌 화합물 (화합물 (j1)) 과 함께 반응시키는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 상기 아세틸렌-형성 반응은 화합물 (j1) 을 상기 화합물 (a), (b), (c), 또는 (e)에 대하여 동일 몰 수 이상의, 바람직하게는 동일 몰 수 내지 50 몰 당량의 양으로 양성자성 용매 내에서 또는 어떠한 용매도 없이 반응시키는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 반응 온도는 바람직하게 0 내지 300 ℃ 이고, 더욱 바람직하게 20 내지 150 ℃ 이다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 48 시간이고, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다. 형성되는 화합물은 앞서 언급된 정제 수단들에 의하여 정제될 수 있다.
Figure pct00024
(j1)
여기서 t 는 1 내지 5 의 정수이고 및 Y3 는 수소 원자 또는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 포함하는 탄화 수소를 나타낸다.
[관능기 (n) 을 도입하기 위한 방법]
관능기 (n) 을 포함하는 아지드 화합물 (화합물 (n)) 은 DCC 또는 EDC 와 같은 축합화 제 (condensing agent) 의 존재 하에 앞서 언급된 방법에 의하여 얻어진 아민 체 (k) 를 앞서 언급된 아민 체 (k)를 하기의 식 (n1)에 의하여 표현되는 화합물 (화합물 (n1)) 과 함께 반응시키는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 상기 축합 반응은 또한 상술한 바와 같이 앞서 언급된 바 있는 비-양성자성 용매 내에서 또는 어떠한 용매의 존재 없이 수행될 수 있다. 상기 축합화 제는 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 바람직하게는 DCC 이다. 사용되는 DCC 의 비율은 아민 체 (k) 에 대하여 바람직하게 동일 몰 수 이상이며, 더욱 바람직하게는 동일 몰 수 내지 5 몰 당량이다. 사용되는 화합물 (n1) 의 비율은 아민 체 (k) 에 대하여 바람직하게 동일 몰 수 이상이며, 더욱 바람직하게는 동일 몰 수 내지 5 몰 당량이다. 반응 온도는 바람직하게 0 내지 100 ℃ 이고, 더욱 바람직하게 20 내지 80 ℃ 이다. 반응 시간은 10 분 내지 48 시간이고, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이다. 형성되는 화합물은 앞서 언급된 정제 수단들에 의해 정제될 수 있다.
Figure pct00025
(n1)
여기서 Q 는 1 내지 9 개의 탄소 원자를 포함하는 탄화 수소기를 나타낸다.
상기 단계 (D) 는 관능기를 포함하는 식 (9) 에 의하여 표현되는 폴리옥시에틸렌 유도체 (이하에서는 또한 "화합물 (9)" 으로 기재되는) 의 사이클릭 아세탈 구조를 클리빙 (cleaving) 하는 탈보호화 과정이다. 상기 관능기에 의존적으로, 관능화는 상기 단계 (D) 에서의 탈아세틸화 후에 추가적으로 수행될 수 있다.
사이클릭 아세탈 구조의 탈보호화의 방법은 그것이 프로텍티브 그룹스 인 오르가닉 신쎄시스 (PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS) (테오도라 W. 그린 외 (THEODORA W. GREENE et al)) 및 기타의 것에 기재되어 있는 바와 같은 통상적인 탈보호화 방법인 이상 특별하게 제한되는 것은 아니다. 구체적으로, 상기 보호는 산 촉매의 존재 하에서 수행될 수 있다. 상기 산 촉매는 아세트산, 염산, 인산, p-톨루엔술폰산 (p-toluenesulfonic acid), 또는 기타의 것을 포함하며 또한 선호되는 것은 염산 및 인산이고 더욱 선호되는 것은 인산이다.
사용되는 산의 양은 바람직하게 화합물 (9) 의 중량에 대하여 0.05 내지 2 중량 배이고, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 1 중량 배이다. 탈보호화 반응을 위해 사용되는 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디메틸 술폭사이드, 디메틸 포름아미드, 또는 디메틸아세트이미드 이며 또한 바람직하게는 물 또는 메탄올이다. 사용되는 용매의 양은 화합물 (9) 의 양에 대하여 1 내지 50 중량 배이며, 바람직하게는 2 내지 35 중량 배이고, 및 더욱 바람직하게는 5 내지 20 중량 배이다.
반응 시간은 바람직하게 1 내지 24 시간이다. 시간이 1 시간 보다 짧을 때에는, 상기 탈보호화 반응이 불충분하게 진행된다. 상기 시간이 24 시간 보다 길 때에는, 산에 의한 폴리옥시에틸렌의 산화적 분해 및 관능기의 비활성화 (deactivation) 가 발생할 수 있다는 우려가 있다. 반응 온도는 통상적으로 0 내지 60 ℃ 이며, 바람직하게는 10 내지 40 ℃이다.
탈보호화 후에, 상기 생성물은 추출, 재결정화 (recrystallization), 흡착 처리 (adsorption treatment), 재침전 (reprecipatation), 컬럼 크로마토그래피, 또는 초임계적 추출과 같은 정제 수단들에 의해 정제될 수 있다. 바람직하게는, 화합물 (9) 는 재결정화를 수행하고 또한 결과적으로 얻어지는 결정들을 감소된 압력하에서 건조시키는 것에 의하여 얻어질 수 있다.
상기 단계 (D) 에서의 탈아세틸화 후에, 관능화가 추가적으로 수행될 수 있다. 탈아세틸화 조건 하에서 반응될 수 있거나 또는 분해될 수 있는 관능화 기의 경우에는 단계 (D) 후에 관능화를 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 폴리옥시에틸렌 유도체 (1) 는 또한 하기의 프로세스 도면 (프로세스 도면 III) 에서 보여지는 제조의 방법에 의하여 제조될 수 있다.
Figure pct00026
여기서 POE, L1, L3, X, 및 a 는 상기 언급된 바와 동일한 의미를 갖는다; R은 보호기에 의해 보호되는 관능기 또는 보호될 수 있는 하이드록실기를 나타내며; 및 X2 는 아미노기, 활성화된 카르보네이트기, 또는 활성화된 술포네이트기를 나타낸다.
상기 단계 (E) 는 상기 보호된 폴리하이드릭 알콜 유도체의 잔존하는 하이드록실기를 관능기로 전환시키는 과정이다.
상기 단계 (F) 는 폴리옥시에틸렌 유도체에 대하여 반응을 통하여 상기 단계 (E) 에서 관능화된 보호된 폴리하이드릭 알콜 유도체를 결합시키는 과정이다.
상기 단계 (G) 는 보호기인 R 의 탈보호화를 통하여 관능화를 수행하는 과정이다. 필요하다면, 상기 관능화는 또한 앞서 언급된 단계 도면 I 및 II 에서의 단계 (C) 에 따라 수행될 수 있다. 폴리옥시에틸렌 말단에서의 보호기 R 의 종류에 의존적으로, 후속되는 단계의 탈아세틸화를 관능화와 동시에 수행하는 것이 가능하다.
상기 단계 (H) 는 사이클릭 아세탈 구조를 클리빙 하는 과정이다. a=1 인 경우에는 4 개의 하이드록실기들이 생성되고 및 a=2 인 경우에는 6 개의 하이드록실기가 생성된다. 폴리옥시에틸렌 말단에서의 관능기 X 의 종류에 의존적으로, 관능화는 상기 단계 (H) 이후에 추가적으로 수행될 수 있다.
상기 단계들 (E), (F), (G), 및 (H) 를 수행하는 것에 의하여, 식 (2b) 에 의하여 표현되는 폴리옥시에틸렌 유도체 (폴리옥시에틸렌 유도체 (2b))가 제조된다.
이하에서는 폴리옥시에틸렌 유도체 (2b) 를 제조하기 위한 방법에 대한 바람직한 구체적인 예를 기재할 것이다. 상기 유도체가 a=1 및 a=2 의 양 경우에서 동일한 제조의 방법에 의하여 제조될 수 있기 때문에, a=1 의 유도체, 즉, 하기 식 (15) 에 의하여 표현되는 폴리옥시에틸렌 유도체 (폴리옥시에틸렌 유도체 (15)) 가 기재될 것이다.
Figure pct00027
(15)
여기서 POE, L1, L3, 및 X 는 상기 언급된 바와 동일한 의미를 갖는다.
폴리옥시에틸렌 유도체 (15) 는 하기의 프로세스 도면 (프로세스 도면 IV) 에서 보여지는 경로에 의하여 제조될 수 있다.
Figure pct00028
여기서 R1, R2, 및 R3 은 각각 독립적으로 1 내지 10 개의 탄소 원자를 포함하는 탄화 수소를 나타내고; W 는 할로겐 원자를 나타낸다; 및 POE, L3, 및 X 는 상기 언급된 바와 동일한 의미를 갖는다. 여기서 POE, L1, L3, R, X2, 및 X 는 상기 언급된 바와 동일한 의미를 갖는다.
상기 프로세스 도면에서, 화합물 (15) 는 식 (2b) 에 의하여 표현되는 화합물에 상응한다.
상기 단계 (E) 는 어떠한 구조적인 이성질체도 포함하지 않는 식 (12) 의 화합물을 얻기 위하여 식들 (5) 및 (6) 에 의하여 표현되는 화합물들의 혼합물을 관능화하기 위한 과정이다. 단계 (E) 를 위하여, 하기의 단계 (E1) 또는 (E2) 중어느 것이 사용될 수 있다.
단계 (E1) 은 하기의 (E1-1) 및 (E1-2) 의 두 개의 단계를 포함한다.
상기 단계 (E1-1) 은 구조적인 이성질체의 단지 하나를 프탈이미드로 선택적으로 전환하고 또한 그것을 다른 이성질체로부터 분리하는 과정이다. 단지 식 (5) 에 의하여 표현되는 1,2,3,4-디이소프로필리덴자일리톨 (1,2,3,4-diisopropylidenexylitol) 의 프라이머리 아민 하이드록실기 만이 선택적으로 프탈이미도기로 전환되며 또한 그 생성물이 식 (6) 에 의하여 표현되는 1,2,4,5-디이소프로필리덴자일리톨 (1,2,4,5-diisopropylidenexylitol) 로부터 분리된다.
단계 (E1-2) 는 프탈이미도기의 탈보호화 과정이다.
Figure pct00029
상기 프로세스 도면에서, 화합물 (17) 은 식 (12) 에 의하여 표현되는 화합물에 상응한다.
상기 단계 (E1-1) 에서, 식들 (5) 및 (6) 에 의하여 표현되는 화합물들의 혼합물은 화합물 (5) 의 프라이머리 하이드록실기 만을 단지 프탈이미도기로 전환하기 위하여 프탈이미드와 함께 반응되며, 이에 따라 식 (17) 에 의하여 표현되는 화합물이 얻어진다.
프탈이미드 형성을 위하여, 반응 전에 아조트로픽 탈수화 (azeotropic dehydration) 에 의하여 상기 반응 시스템에서의 물을 제거하는 것이 바람직하다. 사용되는 용매는 그것이 아조트로픽 탈수화를 가능하게 하는 비-양성자성 용매인 이상 특별히 제한되는 것은 아니며 그러나 바람직하게는 톨루엔, 자일렌, 또는 사이클로헥센이고 또한 더욱 바람직하게는 톨루엔이다. 상기 용매의 양은 상기 혼합물의 양에 대하여 1 내지 10 중량 배이며, 바람직하게는 2 내지 6 중량 배이고, 더욱 바람직하게는 3 내지 5 중량 배이다.
식들 (5) 및 (6) 에 의하여 표현되는 화합물들의 혼합물이 아조트로픽 탈수화를 가능하게 하는 유기 용매 내에서 용해된 후에, 상기 용매는 리플럭스 되고 또한 아조트로픽 온도 이상의 온도에서 30 분 이상의 시간 동안 3 시간 이하의 시간 내에 유기 용매의 충진된 양을 기반으로 할 때에 5 내지 75 중량%의 양으로, 바람직하게는 10 내지 50 중량%의 양으로 증류에 의하여 제거된다. 증류에 의하여 제거되는 양이 적거나 또는 상기 리플럭스 시간이 30 분 보다 짧을 때에는, 탈수화는 불충분하고 또한 잔존하는 물이 반응물 내에서 부-반응을 유도하여 그에 따라 순도가 감소하게 될 우려가 있다.
탈수화 후에는, 반응을 위하여 적합한 반응 용매가 부가된다. 상기 반응 용매는 바람직하게 유기 용매이고 또한 그것이 비-양성자성 용매인 이상 특별히 제한되는 것은 아니다. 바람직한 것은 탈수화 처리 하에 놓여졌던 용매이다. 특별하게 선호되는 것은 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 및 디메틸 술폭사이드이고 또한 더욱 바람직하게는 디클로로메탄 및 클로로포름이다. 상기 유기 용매의 양은 상기 혼합물의 양에 대하여 1 내지 50 중량 배이고, 바람직하게는 2 내지 30 중량 배이며, 및 더욱 바람직하게는 3 내지 20 중량 배이다. 낮은 물 함유량을 갖고 있는 용매가 사용되는 이유는 앞서 언급된 부-반응을 억제하기 위함이다.
프탈이미드 형성을 위하여 사용되는 프탈이미드의 양은 식 (5) 및 (6) 에 의하여 표현되는 화합물들의 혼합물에 대하여 1 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 1.01 내지 5 몰 당량이며, 또한 더욱 바람직하게는 1.02 내지 3 몰 당량이다.
프탈이미드 형성을 위하여 사용되는 아조계 시약 (azo-based reagent)은 1,1'-아조비스 (N,N-디메틸포름아미드) (1,1'-azobis(N,N-dimethylformamide)), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (1,1'-(azodicarbonyl)dipiperidine), 디벤질 아조디카르복실레이트 (dibenzyl azodicarboxylate), 디에틸 아조디카르복실레이트 (diethyl azodicarboxylate), 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (diisopropyl azodicarboxylate), 디메틸 아조디카르복실레이트 (dimethyl azodicarboxylate), 1,1'-아조비스(N,N-디이소프로필포름아미드 (1,1'-azobis(N,N-diisopropylformamide)), 1,6-디메틸-1,5,7-헥사하이드로-1,4,6,7-테트라조신-2,5-디온 (1,6-dimethyl-1,5,7-hexahydro-1,4,6,7-tetrazocine-2,5-dione), 및 기타의 것을 포함한다. 선호되는 것은 디에틸 아조디카르복실레이트 (diethyl azodicarboxylate) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (diisopropyl azodicarboxylate) 이고 또한 더욱 선호되는 것은 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (diisopropyl azodicarboxylate) 이다. 상기 아조계 시약의 양은 식들 (5) 및 (6) 에 의하여 표현되는 화합물들의 혼합물에 대하여 1 내지 10 몰 당량이고, 바람직하게는 1.01 내지 5 몰 당량이고, 또한 더욱 바람직하게는 1.02 내지 3 몰 당량이다.
프탈이미드 형성을 위하여 사용되는 포스핀계 시약 (phosphine-based reagent) 은 디사이클로헥실페닐포스핀 (dicyclohexylphenylphosphine), 디에틸페닐포스핀 (diethxylphenylphosphine), 4-(디메틸아미노)페닐포스핀 (4-(dimethylamino)phenylphosphine), 디페닐-2-피리딜포스핀 (diphenyl-2-pyridylphosphine), 이소프로필디페닐포스핀 (isopropyldiphenylphosphine), 트리이소부틸포스핀 (triisobutylphosphine), 트리-n-부틸포스핀 (tri-n-butylphosphine), 트리-t-부틸포스핀 (tri-t-butylphosphine), 트리사이클로헥실포스핀 (tricyclohexylphosphine), 트리-n-헥실포스핀 (tri-n-hexylphosphine), 트리-n-옥틸포스핀 (tri-n-octylphosphine), 및 트리페닐포스핀 (triphenylphosphine)을 포함한다. 포스핀계 시약 (phosphine-based reagent) 의 양은 식들 (5) 및 (6) 에 의하여 표현되는 화합물들의 혼합물에 대하여 1 내지 10 몰 당량이고, 바람직하게는 1.01 내지 5 몰 당량이고, 또한 더욱 바람직하게는 1.02 내지 3 몰 당량이다.
프탈이미드 및 포스핀계 시약이 충진되고, 최종적으로, 상기 아조계 시약이 점차적으로 충진되며, 또한 다음으로 상기 반응이 수행된다. 반응 온도는 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 바람직하게는 실온이다. 나아가, 반응 시간은 바람직하게 5 분 이상이다. 상기 시간이 5 분 보다 작을 경우에는, 전환이 감소될 수 있다는 우려가 존재한다.
상기 반응 후에 반응 용액은 식 (6) 에 의하여 표현되는 비반응된 화합물을 함유한다. 그것을 제거하기 위한 방법은 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 식 (6) 에 의하여 표현되는 비반응된 화합물을 컬럼 크로마토그래피, 증류, 추출, 재결정, 또는 초임계적 추출과 같은 정제 수단들에 의하여 분리하는 것이 바람직하며 또한 재결정에 의한 정제가 더욱 바람직하다.
재결정에 의한 정제의 경우에서는, 좋은 용매로서, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 및 기타의 것이 언급될 수 있다. 바람직한 것은 톨루엔, 에틸 아세테이트, 및 에탄올이고 또한 더욱 바람직한 것은 에틸 아세테이트이다. 이러한 용매들 중의 하나는 단독으로 사용될 수 있고 또는 그들의 두 개 또는 더 많은 것들이 조합의 형태로서 사용될 수 있다. 나아가, 나쁜 용매로서는, 헥산, 디에틸 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 및 기타의 것이 언급될 수 있으며 또한 바람직한 것은 헥산이다. 상기 좋은 용매의 양은 상기 혼합물의 양에 대하여 1 내지 50 중량 배이고, 바람직하게는 2.5 내지 35 중량 배이며, 또한 더욱 바람직하게는 5 내지 20 중량 배이다. 나아가, 상기 나쁜 용매의 양은 0.5 내지 30 중량 배이고, 바람직하게는 1 내지 20 중량 배이며, 또한 더욱 바람직하게는 2 내지 10 중량 배이다.
재결정화를 위한 온도는 -20 내지 30 ℃이고, 바람직하게는 -10 내지 20 ℃이다. 상기 온도가 30 ℃를 넘는 경우에는, 결정들이 용해되어 수득율이 감소하게 될 우려가 존재한다. 나아가, 상기 결정화를 위한 시간은 바람직하게 15 분 이상이다. 상기 시간이 15 분 보다 작을 때에는, 불순물들의 제거가 불충분할 수 있다는 우려가 존재한다. 정제 효율은 재결정화를 반복하는 것에 의하여 증가되며 또한 그에 따라 반복의 회수는 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 바람직하게는 1 내지 5 회이고, 더욱 바람직하게는 2 내지 4 회이다. 수득되는 화합물 (17) 의 결정은 감소된 압력 하에서 건조된다.
상기 단계 (E1-2) 는 상기 단계 (E1-1) 에서 얻어지는 화합물 (17) 의 탈보호화 과정이다. 탈보호화를 위한 방법은 그것이 프로텍티브 그룹스 인 오르가닉 신쎄시스 (PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS) (테오도라 W. 그린 외 (THEODORA W. GREENE et al)) 및 기타의 것에 기재되어 있는 바와 같은 통상적인 프탈이미드에 대한 탈보호화 방법인 이상 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 아미노기를 포함하는 탈보호화 제를 사용하는 것이 바람직하다.
탈보호화 단계에서 사용되는 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 및 기타 등등의 것이고 또한 바람직한 것은 클로로포름 및 에탄올이다. 상기 용매의 양은 식 (17) 에 의하여 표현되는 화합물의 양에 대하여 1 내지 50 중량 배이고, 바람직하게는 2 내지 30 중량 배이며, 및 더욱 바람직하게는 3 내지 20 중량 배이다.
상기 단계 (E1-2) 에서 사용되는 탈보호화 제는 그것이 프라이머리 아미노기를 포함하는 아민 낮은 분자량의 화합물인 이상 특별하게 제한되는 것은 아니다. 구체적으로, 하이드라진, 에틸렌디아민, 트리메틸렌디아민, 디에틸렌트리아민, 및 기타의 것이 언급될 수 있으며 또한 바람직한 것은 하이드라진 및 에틸렌디아민이다. 탈보호화 제의 양은 식 (17) 에 의하여 표현되는 화합물에 대하여 1 내지 30 몰 당량이고, 바람직하게는 2 내지 20 몰 당량이며, 및 더욱 바람직하게는 3 내지 10 몰 당량이다.
반응 온도는 특별하게 한정되는 것은 아니며 그러나 바람직하게는 10 내지 80 ℃ 이며, 더욱 바람직하게는 20 내지 60 ℃ 이다. 나아가, 반응 시간은 1 시간 이상이다. 상기 시간이 1 시간 보다 짧을 때에는, 상기 전환이 낮을 수 있다는 우려가 존재한다.
반응의 완료 후의 정제 방법은 특별하게 한정되는 것은 아니며 그러나 탈보호화 제와 같은 화합물을 컬럼 크로마토그래피, 증류, 추출, 재결정, 또는 초임계적 추출과 같은 정제 수단들에 의하여 분리하는 것이 바람직하며 또한 추출에 의한 정제가 더욱 바람직하다.
추출에 의한 정제의 경우에 있어서, 유기 용매는 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 메탄올, 및 기타의 것을 포함하며 또한 바람직한 것은 디클로로메탄이다. 이러한 용매들의 하나는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 그들의 두 개 이상의 것이 조합하여 사용될 수 있다. 상기 유기 용매의 양은 식 (17) 에 의하여 표현되는 화합물의 양에 대하여 1 내지 20 중량 배이고, 바람직하게는 2 내지 10 중량 배이다. 나아가, 사용되는 수성 용액은 알칼리 금속 무기 염의 수성 용액에 대하여 1 내지 25 중량% 이고 또한 상기 알칼리 금속 무기 염은 바람직하게 알칼리 금속 할로겐 염이며, 더욱 바람직하게는 소듐 클로라이드이다. 상기 수성 용액의 양은 식 (17) 에 의하여 표현되는 화합물의 양에 대하여 1 내지 20 중량 배이고, 바람직하게는 2 내지 10 중량 배이다.
혼합을 위한 및 추출 단계에서의 층 분리를 위한 시간은 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 바람직하게 1 분 내지 6 시간이며, 더욱 바람직하게는 10 분 내지 3 시간이다. 나아가, 추출 온도는 10 내지 80 ℃ 이고, 바람직하게는 20 내지 60 ℃ 이다. 정제 효율은 추출을 반복하는 것에 의하여 향상된다. 반복의 회수는 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 바람직하게는 1 내지 4 회이고, 더욱 바람직하게는 2 내지 3 회이다. 추출 후에, 바람직하게, 탈수화 제에 의한 탈수화가 수행된다. 탈수화 제의 여과 후에, 상기 용매는 증류에 의하여 제거되고 또한 그에 따라 식 (16)에 의하여 표현되는 화합물이 얻어질 수 있다.
상기 단계 (E2) 는 하기의 (E2-1) 및 (E2-2)의 두 단계를 포함한다.
상기 단계 (E2-1) 은 두 개의 구조적 이성질체들을 활성화된 카르보네이트 또는 설포네이트로 전환시키는 과정이다.
상기 단계 (E2-2) 는 관능화된 구조적 이성질체들 사이의 물리적 특성에서의 작은 차이를 이용하여 구조적 이성질체들을 분리하는 정제 과정이다.
Figure pct00030
상기 프로세스 도면에서, 화합물 (19) 는 상기 프로세스 도면 IV 에서의 식 (12) 에 의하여 표현되는 화합물에 대응된다.
단계 (E2-1) 은 식들 (5) 및 (6) 에 의하여 표현되는 화합물을의 혼합물을 하기의 식들 (b1) 및 (e1) 에 의하여 표현되는 화합물들 (각각 화합물 (b1), 화합물(e1)) 중의 어느 것과 반응시키는 것에 의하여 각각 활성화된 카르보네이트기 및 활성화된 술포네이트기를 도입하는 과정이다. 예로서, 상기 활성화된 술포네이트기에서, 식들 (19) 및 (20) 에 의하여 표현되는 화합물들이 얻어진다. 활성화된 카르보네이트기 및 활성화된 술포네이트기의 어느 것이 도입되는 이러한 경우들에서, 그들은 거의 동일한 제조의 방법에 의하여 제조될 수 있다. 따라서, 하기에서는 활성화된 술포네이트기의 도입을 기재할 것이다.
Figure pct00031
(b1)
Figure pct00032
(e1)
여기서 W2 및 Y2 는 상기 언급된 바와 동일한 의미를 갖는다.
상기 단계 (E2-1)에서 사용되는 반응 용매는 톨루엔, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 클로로포름, 및 디클로로메탄과 같은 비-양성자성 용매를 포함하거나 또는 어떤 용매의 사용도 없는 것이며 바람직하게는 톨루엔 및 클로로포름이다. 상기 용매의 양은 식들 (5) 및 (6) 에 의하여 표현되는 화합물들의 혼합물의 양에 대하여 1 내지 50 중량 배이고, 바람직하게는 2 내지 30 중량 배이며, 더욱 바람직하게는 3 내지 20 중량 배이다.
단계 (E2-1) 에서 사용되는 상기 일반적인 식 (e1) 에 의하여 표현되는 화합물 내에서의 W2 는 Cl, Br, 및 I 로부터 선택되는 할로겐 원자이고, 또한 바람직하게는 Cl 이다. (e1) 에 의하여 표현되는 화합물의 양은 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 식들 (5) 및 (6) 에 의하여 표현되는 화합물들의 혼합물에 대하여 1 내지 10 몰 당량이고, 바람직하게는 1.01 내지 5 몰 당량이며, 더욱 바람직하게는 1.02 내지 3 몰 당량이다.
상기 반응에서 사용되는 염기는 트리에틸아민, 피리딘, 및 4-디메틸아미노피리딘과 같은 유기 염기 또는 소듐 카르보네이트, 소듐 하이드록사이드, 소듐 하이드로젠 카르보네이트, 소듐 아세테이트, 포타슘 카르보네이트, 및 포타슘 하이드록사이드와 같은 무기 염기를 포함하며 또한 바람직한 것은 트리에틸아민이다. 상기 염기의 양은 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 상기 혼합물에 대하여 1 내지 15 몰 당량이고, 바람직하게는 1.1 내지 10 몰 당량이며, 더욱 바람직하게는 1.2 내지 5 몰 당량이다.
반응 온도는 특별하게 한정되는 것은 아니며 그러나 바람직하게는 0 내지 80 ℃ 이며, 더욱 바람직하게는 20 내지 60 ℃ 이다. 나아가, 반응 시간은 1 시간 이상이다. 상기 시간이 1 시간 보다 짧을 때에는, 상기 전환이 낮을 수 있다는 우려가 존재한다.
상기 단계 (E2-2) 는 상기 단계 (E2-1) 에서 형성되었던 식들 (19) 및 (20) 에 의하여 표현되는 혼합물의 분리 및 정제의 과정이다.
정제 방법은 특별하게 한정되는 것은 아니며 그러나 식 (20) 에 의하여 표현되는 화합물을 컬럼 크로마토그래피, 증류, 추출, 재결정, 또는 초임계적 추출과 같은 정제 수단들에 의하여 분리하는 것이 바람직하며 또한 재결정에 의한 정제가 더욱 바람직하다.
재결정에 의한 정제의 경우에서는, 좋은 용매 (good solvent) 로서, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 및 기타의 것이 언급될 수 있다. 바람직한 것은 톨루엔, 에틸 아세테이트, 및 에탄올이고 또한 더욱 바람직한 것은 에틸 아세테이트이다. 이러한 용매들 중의 하나는 단독으로 사용될 수 있고 또는 그들의 두 개 또는 더 많은 것들이 조합의 형태로서 사용될 수 있다. 나아가, 나쁜 용매 (poor solvents) 로서는, 헥산, 디에틸 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 및 기타의 것이 언급될 수 있으며 또한 바람직한 것은 헥산이다. 상기 좋은 용매의 양은 상기 혼합물의 양에 대하여 1 내지 50 중량 배이고, 바람직하게는 2.5 내지 35 중량 배이며, 또한 더욱 바람직하게는 5 내지 20 중량 배이다. 나아가, 상기 나쁜 용매의 양은 0.5 내지 30 중량 배이고, 바람직하게는 1 내지 20 중량 배이며, 또한 더욱 바람직하게는 2 내지 10 중량 배이다.
재결정화를 위한 온도는 -20 내지 30 ℃이고, 바람직하게는 -10 내지 20 ℃이다. 상기 온도가 30 ℃를 넘는 경우에는, 결정들이 용해되어 수득율이 감소하게 될 우려가 존재한다. 나아가, 상기 결정화를 위한 시간은 바람직하게 15 분 이상이다. 상기 시간이 15 분 보다 작을 때에는, 불순물들의 제거가 불충분할 수 있다는 우려가 존재한다. 정제 효율은 재결정화를 반복하는 것에 의하여 증가되며 또한 그에 따라 반복의 회수는 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 바람직하게는 1 내지 5 회이고, 더욱 바람직하게는 2 내지 4 회이다. 수득되는 화합물 (15) 의 결정은 감소된 압력 하에서 건조된다.
상기 단계 (F) 는 하기의 프로세스 도면 (프로세스 도면 V) 에서 보여지는 반응에 의하여 상기 단계 (E) 에서 관능화된 폴리하이드릭 알콜 유도체 (12) 를 폴리옥시에틸렌 유도체 (21) 에 대하여 결합시키는 과정이다.
Figure pct00033
여기서 POE, L1, L3, 및 X 는 상기 언급된 바와 동일한 의미를 갖는다; R 은 보호기에 의해 보호되는 관능기 또는 보호될 수 있는 하이드록실기를 나타내며; L4 는 링커이고; 및 X3 는 X2 와의 반응을 가능하게 하는 관능기가다.
링커 L4 에 대한 구체적인 예들은 링커들 L1 내지 L3 의 구체적인 예들로서 언급된 것들과 동일한 것이다.
상기 단계 (F) 에서 사용되는 상기 식 (21) 에 의하여 표현되는 폴리옥시에틸렌 유도체는 식 (12) 에 의하여 표현되는 화합물의 X2 와의 반응을 가능하게 하는 관능기 X3 를 포함한다. X2 가 아미노기인 경우에 있어서, X3 는 그것이 아미노기와 반응을 가능하게 하는 관능기인 이상 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 그들의 예들로는 활성 에스테르기, 활성 카르보네이트기, 알데히드기, 치환된 술포네이트기, 카르복실기, 및 기타의 것이고 또한 바람직한 것은 활성 에스테르기 및 활성 카르보네이트기이다. X2 가 활성 카르보네이트기 또는 술포네이트기인 경우에 있어서, X3 는 그것이 활성 카르보네이트기 또는 술포네이트기와의 반응을 가능하게 하는 관능기인 이상 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 바람직한 것은 아미노기 및 알콕사이드기이다.
R 은 보호기에 의해 보호되는 관능기 또는 보호될 수 있는 하이드록실기를 나타낸다. 상기 보호되는 관능기는 아미노기, 카르복실기, 알데히드기, 및 티올기를 포함한다. 아미노기를 위한 구체적인 보호기는 t-부틸 카바메이트기 (t-butyl carbamate group), 벤질기 (benzyl group), 트리일기 (trityl group), 및 기타의 것을 포함하며 그러나 바람직한 것은 t-부틸 카바메이트기 (t-butyl carbamate group) 이다. 카르복실기를 위한 구체적인 보호기는 t-부틸기 (t-butyl group), 벤질기 (benzyl group), 및 기타의 것을 포함하며 그러나 바람직한 것은 벤질기 (benzyl group) 이다. 알데히드기를 위한 구체적인 보호기는 3 내지 9 개의 탄소 원자를 포함하는 아세탈기를 포함하며 그러나 바람직한 것은 디에틸 아세탈기이다. 티올기를 위한 구체적인 보호기는 t-부틸기 (t-butyl group), 벤질기 (benzyl group), 트리일기 (trityl group), t-부틸디메틸실일기 (t-butyldimethylsilyl group), t-부틸디페닐실일기 (t-butyldiphenylsilyl group), 및 기타의 것을 포함하며 그러나 바람직한 것은 t-부틸기 (t-butyl group) 및 벤질기 (benzyl group) 이고 또한 더욱 바람직한 것은 t-부틸기 (t-butyl group) 이다.
나아가, 상기 하이드록실기를 위한 구체적인 보호기는 t-부틸기 (t-butyl group), 벤질기 (benzyl group), 트리일기 (trityl group), t-부틸디메틸실일기 (t-butyldimethylsilyl group), t-부틸디페닐실일기 (t-butyldiphenylsilyl group), 및 기타의 것을 포함하며 그러나 바람직한 것은 t-부틸기 (t-butyl group) 및 벤질기 (benzyl group) 이고 또한 더욱 바람직한 것은 벤질기 (benzyl group) 이다.
상기 단계 (F) 에서 사용되는 식 (12) 에 의하여 표현되는 화합물의 양은 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 식 (21) 에 의하여 표현되는 폴리옥시에틸렌 유도체에 대하여 1 내지 20 몰 당량이고, 바람직하게는 1.5 내지 15 몰 당량이며, 더욱 바람직하게는 2 내지 10 몰 당량이다.
상기 단계 (F) 에서 사용되는 반응 용매는 톨루엔, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로퓨란, 클로로포름, 및 디클로로메탄과 같은 비-양성자성 용매를 포함하며 또한 바람직하게는 톨루엔 및 클로로포름이다. 상기 용매의 양은 식 (21) 에 의하여 표현되는 화합물의 양에 대하여 1 내지 50 중량 배이고, 바람직하게는 2 내지 25 중량 배이며, 또한 더욱 바람직하게는 3 내지 10 중량 배이다.
반응 온도는 특별하게 한정되는 것은 아니며 그러나 바람직하게는 0 내지 100 ℃ 이며, 더욱 바람직하게는 20 내지 80 ℃ 이다. 나아가, 반응 시간은 1 시간 이상이다. 상기 시간이 1 시간 보다 짧을 때에는, 상기 전환이 낮을 수 있다는 우려가 존재한다.
정제 방법은 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 컬럼 크로마토그래피, 증류, 추출, 재결정, 또는 초임계적 추출과 같은 정제 수단들이 언급될 수 있으며 또한 재결정에 의한 정제가 더욱 바람직하다.
재결정에 의한 정제의 경우에서는, 좋은 용매 (good solvent) 로서, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 및 기타의 것이 언급될 수 있다. 바람직한 것은 톨루엔, 에틸 아세테이트, 및 에탄올이고 또한 더욱 바람직한 것은 에틸 아세테이트이다. 이러한 용매들 중의 하나는 단독으로 사용될 수 있고 또는 그들의 두 개 또는 더 많은 것들이 조합의 형태로서 사용될 수 있다. 나아가, 나쁜 용매 (poor solvents) 로서는, 헥산, 디에틸 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 및 기타의 것이 언급될 수 있으며 또한 바람직한 것은 헥산이다. 상기 좋은 용매의 양은 상기 혼합물의 양에 대하여 1 내지 50 중량 배이고, 바람직하게는 2.5 내지 35 중량 배이며, 또한 더욱 바람직하게는 5 내지 20 중량 배이다. 나아가, 상기 나쁜 용매의 양은 0.5 내지 30 중량 배이고, 바람직하게는 1 내지 20 중량 배이며, 또한 더욱 바람직하게는 2 내지 10 중량 배이다.
재결정화를 위한 온도는 -20 내지 30 ℃이고, 바람직하게는 -10 내지 20 ℃이다. 상기 온도가 30 ℃를 넘는 경우에는, 결정들이 용해되어 수득율이 감소하게 될 우려가 존재한다. 나아가, 상기 결정화를 위한 시간은 바람직하게 15 분 이상이다. 상기 시간이 15 분 보다 작을 때에는, 불순물들의 제거가 불충분할 수 있다는 우려가 존재한다. 정제 효율은 재결정화를 반복하는 것에 의하여 증가되며 또한 그에 따라 반복의 회수는 특별하게 제한되는 것은 아니지만, 바람직하게는 1 내지 5 회이고, 더욱 바람직하게는 2 내지 4 회이다. 수득되는 화합물 (13) 의 결정은 감소된 압력 하에서 건조된다.
상기 단계 (G) 는 상기 단계 (F) 에서 얻어지는 식 (13) 에 의하여 표현되는 폴리옥시에틸렌 유도체의 보호기 R 의 탈보호화에 의하여 관능기 또는 하이드록실기를 생성시키는 과정이다. 상기 하이드록실기가 생성되는 경우에 있어서, 후속적으로, 관능기가 앞서 언급된 프로세스 도면 II 의 단계 (C) 와 동일한 제조의 방법에 의하여 도입된다. 폴리옥시에틸렌 말단에서의 보호기 R 의 종류에 의존적으로, 어떤 경우에 있어서는 다음 단계의 탈아세틸화를 상기 탈보호화와 동시에 수행하는 것이 가능하다.
이러한 보호기들의 탈보호화를 위한 방법으로서, 상기 탈보호화는 프로텍티브 그룹스 인 오르가닉 신쎄시스 (PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS) (테오도라 W. 그린 외 (THEODORA W. GREENE et al)) 및 기타의 것에 기재되어 있는 바와 같은 통상적인 탈보호화 방법을 사용하여 수행될 수 있다.
탈보호화 후에는, 생성물은 추출, 재결정화 (recrystallization), 흡착 처리 (adsorption treatment), 재침전 (reprecipatation), 컬럼 크로마토그래피, 또는 초임계적 추출과 같은 정제 수단들에 의해 정제될 수 있다. 바람직하게는, 식 (13) 에 의하여 표현되는 화합물은 재결정화를 수행하고 또한 결과적으로 얻어지는 결정들을 감소된 압력하에서 건조시키는 것에 의하여 얻어질 수 있다.
상기 단계 (H)는 상기 단계 (G) 에서 얻어지는 식 (14) 에 의하여 표현되는 폴리옥시에틸렌 유도체의 사이클릭 아세탈 구조를 클리빙 (cleaving) 하는 탈보호화 과정이다. 폴리옥시에틸렌 말단에서의 관능기의 종류에 의존적으로, 관능화가 상기 단계 (H) 이후에 추가적으로 수행될 수 있다.
상기 단계 (H) 는 상기 단계 (D) 에서와 동일한 과정이다. 단계 (D) 를 수행하는 것에 의하여, 목적으로 하는 화합물인 식 (15) 에 의하여 표현되는 화합물이 얻어질 수 있다.
본 발명에 의하면, 그것의 말단에서 복수 개의 하이드록실기들을 가지는 폴리옥시에틸렌 유도체 (1) 가 높은 순도로서 및 효과적인 방법으로서 산업적으로 제조될 수 있다.
나아가, 본 발명에 의하여 얻어지는 폴리옥시에틸렌 유도체 (1) 는 혈액 내에서의 반감기 및 항원성이 통상적인 폴리옥시에틸렌 유도체들과 비교할 때 향상될 수 있다는 장점을 가지며 또한 이에 따라 생물-관련된 물질을 변형시키기 위하여 유용하다.
실시예
하기에서는 본 발명을 실시예에 의하여 보다 구체적으로 기재할 것이다. 이러한 관점에서, 1H-NMR 및 GPC 가 실시예들에서의 화합물을 분석하기 위하여 또한 확인하기 위하여 사용되었다.
< 1H-NMR 분석을 위한 방법>
1H-NMR 분석에서, 니폰 덴시 다툼 K.K. (Nippon Denshi Datum K.K. ) 에 의하여 제조된 JNM-ECP 400 이 사용되었다. NMR 데이터에서의 인테그랄 값들은 이론적인 값들이다.
<GPC 분석을 위한 방법>
GPC 분석은 하기의 조건들 하에서 수행되었다.
장치: 시마쥬 LC-10 Avp (Shimadzu LC-10Avp)
컬럼: PL 젤 MIXED-D×2 (PL gel MIXED-D×2) (폴리머 레버러토리(Polymer Laboratory))
전개 용매: 디메틸포름아미드
플로우 속도: 0.7 ml/분
컬럼 온도: 65 ℃
검출기: RI
샘플 양: 1 mg/g, 100 μl
분자량은 피크 탑 분자량 Mp (peak top molecular weight Mp)이다.
(실시예 1)
폴리옥시에틸렌 유도체 (1) 의 합성
(L1=-O-, L3=-CH2CH2-NHCO-CH2CH2-, X=말레이미도기 (maleimido group), Z=에틸렌 글리콜 잔기 (ethylene glycol residual group), a=1, b=1, c=1, d=0, e=1, 및 분자량=약 20000 인 경우)
(실시예 1-1)
화합물 (5) (6) : 디이소프로필리덴자일리톨의 합성
써모미터 (thermometer), 질소-도입 튜브, 및 스터러가 함께 장착된 5 L 의 둥근 바닥 플라스크 내에, 1000 g 의 자일리톨 (xylitol), 1916 g 의 2,2-디메톡시프로판 (2,2-dimethoxypropane), 및 37.5 mg 의 p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트 (p-toluenesulfonic acid monohydrate) 가 첨가되었고 또한, 그 안으로의 질소의 도입과 함께, 반응이 65 ℃에서 수행되었다. 상기 반응 용액의 용매는 증류에 의하여 제거되었고 또한 증류에 의한 정제 (끓는 점 108 ℃/0.15 mmHg) 가 1,2,3,4-디이소프로필리덴자일리톨 (1,2,3,4-diisopropylidenexylitol) (식 (5)) 및 1,2,4,5-디이소프로필리덴자일리톨 (1,2,4,5-diisopropylidenexylitol) (식 (6)) 의 이성질체 혼합물을 얻기 위하여 수행되었다.
1H-NMR (CDCl3, 인터널 스탠다드 TMS (internal standard TMS)) δ (ppm): 1.37-1.44 (12H, m, -C(CH3)2), 3.59-3.65 (1H, m, -CH-O-), 3.81-3.90 (2H, m, -CH 2 -O-), 3.98-4.01 (1H, m, -CH-O-), 4.04-4.10 (2H, m, -CH 2 -O-), 4.11-4.23 (1H, m, -CH-O-)
Figure pct00034
(5)
Figure pct00035
(6)
(실시예 1-2)
화합물 (7): 1,2,3,4-디이소프로필리덴-5-(t-부틸디페닐실일)자일리톨 (1,2,3,4-diisopropylidene-5-(t-butyldiphenylsilyl)xylitol) 의 합성
써모미터 (thermometer), 질소-도입 튜브, 및 스터러가 함께 장착된 2 L 의 둥근 바닥 플라스크 내에, 250 g 의 1-1 에서 정제된 디이소프로필리덴자일리톨 (diisopropylidenexylitol) (이성질체 혼합물), 1000 g 의 디클로로메탄 (dichloromethane), 26 g 의 4-디메틸아미노피리딘 (4-dimethylaminopyridine), 및 109 g 의 트리에틸아민 (triethylamine) 이 첨가되었고 또한 상기 모든 것들이 그 안으로의 질소의 도입과 함께 용해되었다. 10 ℃ 또는 그보다 낮은 온도로의 냉각 후에, 297 g 의 t-부틸클로로디페닐실란 (t-butylchlorodiphenylsilane) 이 반응물에 대하여 드롭 와이즈 형태로 부가되었다. 상기 드롭 와이즈 부가 후에, 온도는 실온으로까지 회복되었고, 또한 2 시간 동안의 반응 후에, 포화된 수성 소듐 하이드로젠 카르보네이트 용액이 부가되었으며 또한 세척 공정이 수행되었다. 마그네슘 설페이트에 의한 탈수화 후에, 용매는 증류에 의하여 제거 되었으며 또한 200 g 의 1,2,3,4-디이소프로필리덴-5-(t-부틸디페닐실일)자일리톨 (1,2,3,4-diisopropylidene-5-(t-butyldiphenylsilyl)xylitol) (식 (7)) 을 얻기 위하여 1,2,4,5-디이소프로필리덴자일리톨 (1,2,4,5-diisopropylidenexylitol) 이 135 ℃ 에서 감소된 압력 하에서 (0.2 mmHg) 제거되었다.
1H-NMR (CDCl3, 인터널 스탠다드 TMS (internal standard TMS)) δ (ppm): 1.06 (9H, m, -Si-C-(CH 3 ) 3 ), 1.37, 1.42, 1.43 (12H, s, -O-C-CH 3 ), 3.72-3.82 (1H, m, -CH-O-, -CH 2 -O-), 3.95 (1H, dd, -CH-O-), 3.99-4.06 (2H, m, -CH 2 -O-), 4.11-4.15 (1H, m, -CH-O-), 7.36-7.54 (6H, m, Ph-Si(-Ph)-O-), 7.66-7.70 (4H, m, Ph-Si(-Ph)-O-)
Figure pct00036
(7)
(실시예 1-3)
화합물 (5) : 1,2,3,4-디이소프로필리덴자일리톨 (1,2,3,4-diisopropylidenexylitol) 의 합성
써모미터 (thermometer), 질소-도입 튜브, 및 스터러가 함께 장착된 2 L 의 둥근 바닥 플라스크 내에, 500 g 의 1,2,3,4-디이소프로필리덴-5-(t-부틸디페닐실일)자일리톨 (1,2,3,4-diisopropylidene-5-(t-butyldiphenylsilyl)xylitol) 및 440 g 의 탈수화된 테트라하이드로퓨란이 첨가되었고, 또한 그들은 그 안으로의 질소의 도입과 함께 실온에서 균일화되었다. 20 ℃ 또는 그보다 낮은 온도로의 냉각 후에, 1270 ml 의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (tetrabutylammonium fluoride) (1 mol/L 테트라하이드로퓨란 용액) 가 그 안으로 드롭 와이즈 형태로 부가되었다. 상기 드롭 와이즈 부가 후에, 온도는 실온으로까지 회복되었고, 또한 2 시간 동안의 반응 후에, 용매가 증류에 의하여 감소된 압력 하에서 제거되었다. 잔여물은 2000 g 의 에틸 아세테이트로 용해되었고 또한 그런 다음 에틸 아세테이트 층은 정제된 물로 세척되었다. 마그네슘 설포네이트에 의한 탈수화 이후에, 상기 용매는 증류에 의하여 제거되었고 또한 250 g 의 1,2,3,4-디이소프로필리덴자일리톨 (1,2,3,4-diisopropylidenexylitol) (식 (5)) 이 클로로포름 및 메탄올을 용매로서 사용하고 또한 필러로서 실리카 젤을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의하여 수득되었다.
1H-NMR (CDCl3, 인터널 스탠다드 TMS (internal standard TMS)) δ (ppm): 1.39, 1.44 (12H, s, -CH 3 ), 3.62 (1H, dd, -CH-O-), 3.08-3.89 (2H, m, -CH 2 -O-), 3.98-4.08 (1H, m, -CH-O-, 2H, m, -CH 2 -O-), 4.18-4.23 (1H, m, -CH-O-)
Figure pct00037
(5)
(실시예 1-4)
화합물 (p1) : α-디이소프로필리덴자일리톨 폴리옥시에틸렌 (α-diisopropylidenexylitol polyoxyethylene) (분자량: 20,000) 의 합성
5 L 의 오토클레이브 내에 100 g (0.43 몰) 의 1,2,3,4-디이소프로필리덴자일리톨 (1,2,3,4-diisopropylidenexylitol) ((5)), 200 g 의 탈수화된 톨루엔, 및 10.8 g 의 소듐 메톡사이드의 28 % 메탄올 용액이 충진되었다. 상기 시스템의 내부가 질소에 의해 교체된 후에, 온도는 50 ℃ 로까지 상승되었고 또한 톨루엔 및 메탄올이 증류에 의하여 제거되었다. 4205 g (95.6 몰) 의 에틸렌 옥사이드가 1 MPa 또는 그보다 작은 압력에서 100 내지 150 ℃의 온도에서 부가되었고, 반응이 다른 1 시간 동안 계속되었으며, 또한 그런 다음 함유량의 절반, 2150 g 이 꺼내어 졌다. 후속적으로, 2150 g (48.9 몰) 의 에틸렌 옥사이드가 1 MPa 또는 그보다 작은 압력에서 100 내지 150 ℃의 온도에서 부가되었고, 반응이 다른 1 시간 동안 계속되었다. 비반응된 에틸렌 옥사이드는 감소된 압력 하에서 제거되었고, 하기의 화합물 (p1) 이 얻어졌다.
1H-NMR (CDCl3, 인터널 스탠다드 TMS (internal standard TMS)) δ (ppm): 1.37-1.44 (12H, m, -C(CH 3)2), 3.40-3.90 (약 1880H, m, -CH 2 O(CH 2 CH 2 O)mH) 분자량 (GPC/Mp): 20678 (m = 약 470)
Figure pct00038
m1 = 약 470 (p1)
(실시예 1-5)
화합물 (p2) : α-디이소프로필리덴자일리톨 ω-아민 폴리옥시에틸렌 (α-diisopropylidenexylitol ω-amine polyoxyethylene) (분자량: 20,000) 의 합성
써모미터 (thermometer), 질소-도입 튜브, 스터러, 딘-스타크 튜브 (Dean-Stark tube), 및 냉각 튜브 (cooling tube) 가 함께 장착된 1 L 의 4-네크 (neck) 플라스크 내에, 200 g (10 mmol) 의 α-디이소프로필리덴자일리톨 폴리옥시에틸렌 (α-diisopropylidenexylitol polyoxyethylene) (p1) 및 600 g 의 톨루엔이 충진되었고, 또한 상기 모든 것이 60 ℃ 로까지 가열되었으며 또한 교반하는 것 및 질소의 도입과 함께 용해되었다. 온도는 110 ℃로까지 상승되었으며 또한 약 300 g 의 분획이 톨루엔과 함께 아조트로프 (azeotrope) 로서 꺼내어 졌고 탈수화를 수행하였다. 40 ℃ 로 까지의 냉각 후에, 1.0 kg 의 탈수화된 아세토니트릴이 부가되었고 또한 2.2 g (15 mmol) 의 프탈이미드 및 3.9 g (15 mmol) 의 트리페닐포스핀 (triphenylphosphine) 이 더하여 졌다. 그런 후에, 3.0 g (15 mmol) 의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (diisopropyl azodicarboxylate) 가 더하여 졌으며, 실온에서 2 시간 동안의 반응에 의하여 후속되었다.
반응 후에, 용매는 증류에 의하여 제거되었고 또한 400 g 의 메탄올 및 30 g (0.5 몰) 의 에틸렌디아민이 첨가되었으며, 60 ℃ 에서 4 시간 동안의 반응에 의하여 후속되었다. 상기 모든 것들이 1.0 kg 의 디클로로메탄으로 희석되었고 또한 500 g 의 25 % 수성의 소듐 클로라이드 용액에 의하여 추출이 두 번 수행되었다. 약 1.5 kg 의 분획이 40 ℃ 에서 약간 감소된 압력 하에서 꺼내어 졌으며, 그런 다음 냉각이 실온으로까지 수행되었고, 600 g 의 에틸 아세테이트가 그 안으로 첨가되었고 또한 마그네슘 설페이트가 탈수화를 수행하기 위하여 첨가되었다. 마그네슘 설페이트가 여과된 후에, 600 g 의 n-헥산이 여과물 (filtrate) 에 대하여 더하여 졌으며 결정을 침전시켰다. 상기 결정이 여과에 의하여 수집된 후에, 그것들은 40 ℃ 에서 800 g 의 에틸 아세테이트 내에 용해되었고, 또한 실온으로까지 냉각 후에 600 g 의 n-헥산이 그 안으로 더하여져 결정을 침전시켰다. 여과에 의하여 수집된 결정들은 1.0 kg 의 n-헥산으로 세척되었다. 상기 결정들은 여과에 의하여 수집되었고 또한 진공 하에서 건조되었으며 184 g 의 하기 화합물 (p2) 가 얻어졌다.
1H-NMR (D2O) δ (ppm): 1.37-1.44 (12H, m, -C(CH 3)2), 2.84-2.88 (2H, t, -CH 2 -NH2), 3.40-3.90 (약 1880H, m, -CH 2 O(CH 2 CH 2 O)m-CH 2 O-)
Figure pct00039
m1 = 약 470 (p2)
(실시예 1-6)
화합물 (p3) : α-자일리톨 ω-아민 폴리옥시에틸렌 (α-xylitol ω-amine polyoxyethylene) (분자량: 20,000) 의 합성
써모미터 (thermometer), 및 스터러가 함께 장착된 3 L 의 3-네크 (neck) 플라스크 내에, 100 g (5 mmol) 의 α-디이소프로필리덴자일리톨 ω-아민 폴리옥시에틸렌 (α-diisopropylidenexylitol ω-amine polyoxyethylene) (p2) 및 1.8 kg 의 이온-교환수 (ion-exchange water) 가 충진되었고, 또한 상기 모든 것이 교반하는 것 및 질소의 도입과 함께 용해되었다. 85 % 의 인산 드롭 와이즈를 부가하는 것과 함께, pH 1.4 가 될 때까지 상기 부가가 수행되었고 다음으로 반응은 실온에서 8 시간 동안 수행되었다.
상기 반응 후에, 혼합물은 10 N 의 수성 소듐 하이드록사이드 용액을 첨가하는 것으로 중화되었고, 또한 360 g 의 소듐 클로라이드의 부가 후에, 추가적으로 10 N 의 수성의 소듐 하이드록사이드 용액의 첨가에 의하여 pH 12.0 으로 조정되었다. 거기에 500 g 의 톨루엔이 첨가되었고, 50 ℃ 에서 두 번 추출에 의해 후속되었다. 상기 용매는 감소된 압력 하에서 제거되었고, 500 g 의 에틸 아세테이트가 첨가되었으며 또한 마그네슘 설페이트가 탈수화를 수행하기 위하여 첨가되었다. 마그네슘 설페이트가 여과된 후에, 400 g 의 n-헥산이 상기 여과물 (filtrate) 에 대하여 더하여 졌으며 결정을 침전시켰다. 상기 결정이 여과에 의하여 수집된 후에, 그것들은 400 g 의 n-헥산으로 세척되었다. 상기 결정들은 여과에 의하여 수집되었고 또한 진공 하에서 건조되었으며 90 g의 하기 화합물 (p3) 가 얻어졌다.
1H-NMR (D2O) δ (ppm): 2.84-2.88 (2H, t, -CH2-NH2), 3.40-3.90 (약 1880H, m, -CH 2 O(CH 2 CH 2 O)m-CH 2 O-)
Figure pct00040
m1 = 약 470 (p3)
(실시예 1-7)
화합물 (p4) : α-자일리톨 ω-말레이미드 폴리옥시에틸렌 (α-xylitol ω-maleimide polyoxyethylene) (분자량: 20,000) 의 합성
써모미터 (thermometer), 질소-도입 튜브, 스터러, 및 냉각 튜브 (cooling tube) 가 함께 장착된 100 mL 의 4-네크 (neck) 플라스크 내에, 10 g (0.5 mmol) 의 α-자일리톨 ω-아민 폴리옥시에틸렌 (α-xylitol ω-amine polyoxyethylene) (p3) 및 50 g 의 톨루엔이 충진되었고, 또한 상기 모든 것이 40 ℃ 로까지 가열되었으며 용해되었다. 빛의 차단 후에, 160 mg (0.6 mmol) 의 N-숙신이미딜말레이미드 프로피오네이트 (N-succinimidylmaleimide propionate) 가 부가되었으며 또한 반응이 40 ℃ 에서 4 시간 동안 수행되었다.
반응 후에, 여과가 수행되었고 또한 30 g 의 에틸 아세테이트가 부가되었으며 여과물 (filtrate) 를 희석하였고, 40 g 의 n-헥산의 부가에 의하여 후속되어 결정을 침전시켰다. 상기 결정들이 여과에 의하여 수집된 후에, 그것들은 40 ℃ 에서 100 g 의 에틸 아세테이트 내에 용해되었고 또한, 실온으로 냉각시킨 후에, 50 g 의 n-헥산이 그 안으로 더하여졌고 결정들을 침전시켰다. 상기 결정들의 용해 및 결정화 과정이 추가적으로 한 번 더 반복되었다. 여과에 의해 수집된 결정들은 50 g 의 n-헥산으로 세척되었다. 상기 결정들은 여과에 의하여 수집되었고 또한 진공 하에서 건조되었으며 9 g 의 하기 화합물 (p4) 가 얻어졌다.
1H-NMR (CDCl3, 인터널 스탠다드 TMS (internal standard TMS)) δ (ppm): 2.49-2.54 (2H, t, -NHCOCH 2 CH2-), 3.40-3.90 (약 1880H, m, -CH 2 O(CH 2 CH 2 O)m-CH 2 -, -CH 2 NHCO-), 6.70 (2H, s, -CH=CH-)
Figure pct00041
m1= 약 470 (p4)
(실시예 2)
폴리옥시에틸렌 유도체 (1) 의 합성
(L1=-OCO-NH-, X=p-니트로페닐 카르보네이트기 (p-nitrophenyl carbonate group), Z=글리세린 잔기 (glycerin residual group), a=1, b=2, c=1, d=0, e=0, 및 분자량=약 40000 의 경우에 있어서)
(실시예 2-1)
화합물 (17) 의 합성
써모미터 (thermometer), 질소-도입 튜브, 스터러, 딘-스타크 튜브 (Dean-Stark tube), 및 냉각 튜브 (cooling tube) 가 함께 장착된 1 L 의 4-네크 (neck) 플라스크 내에, 50 g (0.22 mol) 의 디이소프로필리덴자일리톨들 (5) (6) 및 100 g 의 톨루엔이 충진되었다. 교반 및 질소의 도입과 함께, 온도는 110 ℃ 까지 상승되었고 또한 약 80 g 의 분획이 톨루엔과 함께 아조트로프로서 꺼내어 졌으며 탈수화가 수행되었다. 40 ℃ 로 까지의 냉각 후에, 500 g 의 탈수화된 아세토니트릴이 부가되었고 또한 31.7 g (0.22 mol) 의 하이드록시프탈이미드 및 56.5 g (0.22 mol) 의 트리페닐포스핀 (triphenylphosphine) 이 더하여 졌다. 그런 후에, 43.5 g (0.22 mol) 의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (diisopropyl azodicarboxylate) 가 천천히 더하여 졌으며, 실온에서 2 시간 동안 반응이 수행되었다.
상기 반응 후에, 용매는 증류에 의하여 제거되었고 또한, 500 g 의 에틸 아세테이트의 부가 후에, 300 g 의 에탄올, 및 200 g 의 n-헥산이 그 안으로 더하여 졌고, 상기 모든 것이 10 ℃ 또는 그 보다 낮은 온도로까지 냉각되었으며 결정들을 침전시켰다. 상기 결정들은 여과에 의하여 수집되었고 또한 진공 하에서 건조되었으며 50 g 의 하기 화합물 (17) 이 얻어졌다.
1H-NMR (CDCl3, 인터널 스탠다드 TMS (internal standard TMS)) δ (ppm): 1.34-1.44 (12H, m, -C(CH 3)2), 3.80-3.90 (2H, m, N-CH 2 -CH), 3.93-4.02 (2H, m, -CH 2 -O-), 4.07-4.12 (1H, m, -CH-O-), 4.23-4.32 (2H, m, -CH-O-), 7.71-7.89 (4H, m, Ph)
Figure pct00042
(17)
(실시예 2-2)
화합물 (18) 의 합성
써모미터 (thermometer), 질소-도입 튜브, 스터러, 및 냉각 튜브 (cooling tube) 가 함께 장착된 1 L 의 4-네크 (neck) 플라스크 내에, 25 g (69 mmol) 의 화합물 (15), 125 g 의 클로로포름, 및 20.8 g (0.345 mol) 의 에틸렌디아민이 충진되었고, 60 ℃ 에서 4 시간 동안의 반응에 의하여 후속되었다. 그 안으로 100 g 의 25 % 수성 소듐 클로라이드 용액이 더하여 졌고, 추출이 두 번 수행되었으며, 또한 마그네슘 설페이트가 더하여졌고 탈수화를 수행하였다. 마그네슘 설페이트가 여과된 후에, 상기 용매는 감소된 압력 하에서 증류에 의하여 제거되었고 또한 잔여물이 진공 하에서 건조되었으며 12.5 g의 하기 화합물 (18) 이 점성이 있는 액체로서 얻어졌다.
1H-NMR (CDCl3, 인터널 스탠다드 TMS (internal standard TMS)) δ (ppm): 1.36-1.44 (12H, m, -C(CH 3)2), 2.78-2.96 (2H, m, -CH 2 -NH2), 3.81-3.86 (2H, m, -CH 2 -O-), 3.95-3.99 (1H, m, -CH-O-), 4.03-4.06 (1H, m, -CH-O-), 4.15-4.19 (1H, m, -CH-O-)
Figure pct00043
(18)
(실시예 2-3)
폴리옥시에틸렌 유도체 (p6) (분자량: 40,000) 의 합성
Figure pct00044
m2= 약 480 (p5)
써모미터 (thermometer), 질소-도입 튜브, 스터러, 딘-스타크 튜브 (Dean-Stark tube), 및 냉각 튜브 (cooling tube) 가 함께 장착된 1 L 의 4-네크 (neck) 플라스크 내에, 100 g (2.5 mmol) 의 상기 화합물 (p5) 로서 JP-A-2004-197077 의 실시예 16 에 따라 합성되며, 분자량 40,000 을 갖는 이중-분지된 PEG 인 것 및 500 g 의 톨루엔이 더하여 졌다. 교반 및 질소의 도입과 함께, 상기 모든 것이 60 ℃ 로 까지 가열되었고 또한 용해되었다. 온도는 110 ℃ 로 까지 상승되었으며 약 100 g 의 분획이 톨루엔과 함께 아조트로프로서 꺼내어 졌고 탈수화가 수행되었다. 60 ℃ 로 까지의 냉각 후에, 1.5 g (15.0 mmol) 의 트리에틸아민 및 2.5 g (12.5 mmol) 의 p-니트로페닐 클로로포름에이트가 더하여 졌으며, 60 ℃ 에서의 6 시간 동안의 반응에 의하여 후속되었다.
그것에 대하여 300 g 의 톨루엔이 희석을 위하여 더하여 졌고 또한, 여과 후에, 300 g 의 n-헥산이 더하여 졌고 결정들을 침전시켰다. 상기 결정들이 여과에 의하여 수집된 후에, 그것들은 40 ℃에서 700 g 의 에틸 아세테이트 내에 용해되었고 또한, 실온으로 냉각시킨 후에, 300 g 의 n-헥산이 더하여 졌으며 결정들을 침전시켰다. 상기 결정들의 용해 및 결정화 과정이 추가적으로 두 번 반복되었다. 여과에 의하여 수집된 결정들은 500 g 의 n-헥산으로 세척되었다. 상기 결정들은 여과에 의하여 수집되었고 진공 하에서 건조되었으며 94 g 의 하기 화합물 (p6) 가 얻어졌다.
1H-NMR (CDCl3, 인터널 스탠다드 TMS (internal standard TMS)) δ (ppm): 3.40-3.80 (약 3840H, m, -CH 2 (OCH 2 CH 2 )mOCH 2 CH2-O-CO-, -CH(OCH 2 CH 2 )mOCH 2 CH2-O-CO-, -CH 2 -O-CH2-Ph), 4.44 (4H, t, - OCH2 CH 2 -O-CO-O-), 4.54 (2H, s, -O-CH 2 -Ph), 7.39 (4H, d, -Ph-NO2), 8.28 (4H, d, -Ph-NO2) 분자량 (GPC/Mp): 42273 (m = 약 480)
Figure pct00045
m2= 약 480 (p6)
(실시예 2-4)
폴리옥시에틸렌 유도체 (p7) (분자량: 40,000) 의 합성
써모미터 (thermometer), 질소-도입 튜브, 스터러, 및 냉각 튜브 (cooling tube) 가 함께 장착된 500 mL 의 4-네크 (neck) 플라스크 내에, 50 g (1.25 mmol) 의 화합물 (p11), 및 250 g 의 톨루엔이 충진되었다. 교반 및 질소의 도입과 함께, 상기 모든 것이 40 ℃ 로까지 가열되었으며 또한 용해되었다. 화합물 (18) 이 1.2 g (5.0 mmol) 의 양으로 첨가되었고 또한 반응이 40 ℃ 에서 4 시간 동안 수행되었다.
반응 후에, 혼합물은 250 g 의 에틸 아세테이트로 희석되었고 또한, 실온으로까지의 냉각 후에, 200 g 의 n-헥산이 더하여 졌으며 결정들을 침전시켰다. 여과에 의하여 상기 결정들이 수집된 후에, 그것들은 40 ℃ 에서 500 g 의 에틸 아세테이트 내에 용해되었고 또한, 실온으로까지의 냉각 후에, 200 g 의 n-헥산이 더하여 졌고 결정들을 침전시켰다. 상기 결정들의 용해 및 결정화 과정이 추가적으로 두 번 반복되었다. 여과에 의하여 수집된 결정들은 200 g 의 n-헥산으로 세척되었다. 상기 결정들은 여과에 의하여 수집되었고 진공 하에서 건조되었으며 44 g 의 하기 화합물 (p7) 이 얻어졌다.
1H-NMR (CDCl3, 인터널 스탠다드 TMS (internal standard TMS)) δ (ppm): 1.36-1.44 (24H, m, -C(CH 3)2), 3.40-3.80 (약 3840H, m, -CH 2 (OCH 2 CH 2 )mOCH 2 CH2-O-CO-, -CH(OCH 2 CH 2 )mOCH 2 CH2-O-CO-, -CH 2 -O-CH2-Ph), 4.02-4.09 (4H, m, -CH-O-), 4.15-4.25 (6H, m, -NH-CH2-CH-O-, -OCH2 CH 2 -O-CO-NH-), 4.54 (2H, s, -O-CH 2 -Ph)
Figure pct00046
m2= 약 480 (p7)
(실시예 2-5)
폴리옥시에틸렌 유도체 (p8) (분자량: 40,000) 의 합성
써모미터 (thermometer), 및 스터러가 함께 장착된 500 mL 의 3-네크 (neck) 플라스크 내에, 40 g (1.0 mmol) 의 화합물 (p7) 및 20 g 의 5 % 팔라듐 카본 (50 % 수화 생성물 (hydrous product)) 이 충진되었다. 질소에 의한 대체 후에, 400 mL의 메탄올 및 67 mL 의 사이클로헥센이 그것에 대하여 더하여 졌고 또한 상기 모든 것이 가열되었으며 또한 52 내지 55 ℃ 에서 온화하게 리플럭스 되었고 3 시간 동안 반응을 수행하였다. 실온으로까지의 냉각 후에, 팔라듐 카본이 여과에 의하여 제거되었으며 또한 그 여과물은 농축되었다. 그런 다음, 350 g 의 톨루엔 및 250 g 의 n-헥산이 상기 농축물에 대하여 더하여 졌고 결정들을 침전시켰다. 여과에 의하여 수집되는 결정들은 200 g 의 n-헥산으로 세척되었다. 상기 결정들은 여과에 의하여 수집되었고 진공 하에서 건조되었으며 36 g 의 하기 화합물 (p8) 이 얻어졌다.
1H-NMR (CDCl3, 인터널 스탠다드 TMS (internal standard TMS)) δ (ppm): 1.36-1.44 (24H, m, -C(CH 3)2), 3.40-3.80 (약 3840H, m, -CH 2 (OCH 2 CH 2 )mOCH 2 CH2-O-CO-, -CH(OCH 2 CH 2 )mOCH 2 CH2-O-CO-, -CH 2 -OH), 4.02-4.09 (4H, m, -CH-O-), 4.15-4.25 (6H, m, -NH-CH2-CH-O-, -OCH2 CH 2 -O-CO-NH-)
Figure pct00047
m2= 약 480 (p8)
(실시예 2-6)
폴리옥시에틸렌 유도체 (p9) (분자량: 40,000) 의 합성
써모미터 (thermometer), 질소-도입 튜브, 스터러, 및 냉각 튜브 (cooling tube) 가 함께 장착된 300 mL 의 4-네크 (neck) 플라스크 내에, 30 g (0.75 mmol) 의 화합물 (p8), 및 150 g 의 톨루엔이 충진되었다. 교반 및 질소의 도입과 함께, 상기 모든 것이 60 ℃ 로까지 가열되었으며 또한 용해되었다. 그런 다음, 228 mg (2.25 mmol) 의 트리에틸아민 및 378 mg (1.88 mmol) 의 p-니트로페닐 클로로포름에이트가 더하여 졌으며, 60 ℃ 에서의 4 시간 동안의 반응에 의하여 후속되었다.
그것에 대하여 150 g 의 톨루엔이 희석을 위하여 더하여 졌고 또한, 여과 후에, 120 g 의 n-헥산이 더하여 졌고 결정들을 침전시켰다. 상기 결정들이 여과에 의하여 수집된 후에, 그것들은 40 ℃에서 210 g 의 에틸 아세테이트 내에 용해되었고 또한, 실온으로 냉각시킨 후에, 90 g 의 n-헥산이 더하여 졌으며 결정들을 침전시켰다. 상기 결정들의 용해 및 결정화 과정이 추가적으로 두 번 반복되었다. 여과에 의하여 수집된 결정들은 90 g 의 n-헥산으로 세척되었다. 상기 결정들은 여과에 의하여 수집되었고 진공 하에서 건조되었으며 26 g 의 하기 화합물 (p9) 이 얻어졌다.
1H-NMR (CDCl3, 인터널 스탠다드 TMS (internal standard TMS)) δ (ppm): 1.36-1.44 (24H, m, -C(CH 3)2), 3.40-3.80 (약 3840H, m, -CH 2 (OCH 2 CH 2 )mOCH 2 CH2-O-CO-, -CH(OCH 2 CH 2 )mOCH 2 CH2-O-CO-), 4.02-4.09 (4H, m, -CH-O-), 4.15-4.25 (6H, m, -NH-CH2-CH-O-, -OCH2 CH 2 -O-CO-NH-), 4.32-4.50 (2H, m, -CH 2 -O-CO-O-Ph-NO2), 7.39 (2H, d, -Ph-NO2), 8.28 (2H, d, -Ph-NO2)
Figure pct00048
m2= 약 480 (p9)
(실시예 2-7)
폴리옥시에틸렌 유도체 (p10) (분자량: 40,000) 의 합성
써모미터 (thermometer), 및 스터러가 함께 장착된 500 mL 의 3-네크 (neck) 플라스크 내에, 25 g (0.63 mmol) 의 화합물 (p9) 및 450 g 의 이온-교환수 (ion-exchange water) 가 충진되었고, 또한 상기 모든 것이 교반하는 것 및 질소의 도입과 함께 용해되었다. 85 % 의 인산 드롭 와이즈의 부가와 함께, pH 1.0 이 될 때까지 상기 부가가 수행되었고 다음으로 반응은 실온에서 3 시간 동안 수행되었다.
상기 반응 후에, 250 g 의 클로로포름이 첨가되었고, 실온에서의 두 번의 추출에 의해 후속되었다. 마그네슘 설페이트가 탈수화를 수행하기 위하여 첨가되었다. 마그네슘 설페이트가 여과된 후에, 상기 용매가 감소된 압력 하에서 증류에 의하여 제거되었다. 그런 다음, 150 g 의 에틸 아세테이트 및 100 g 의 n-헥산이 그것에 대하여 더하여 졌으며 결정들을 침전시켰다. 여과에 의하여 수집된 결정들은 100 g 의 n-헥산으로 세척되었다. 상기 결정들은 여과에 의하여 수집되었고 또한 진공 하에서 건조되었으며 20 g의 하기 화합물 (p10) 이 얻어졌다.
1H-NMR (CDCl3, 인터널 스탠다드 TMS (internal standard TMS)) δ (ppm): 3.40-3.80 (약 3840H, m, -CH 2 (OCH 2 CH 2 )mOCH 2 CH2-O-CO-, -CH(OCH 2 CH 2 )mOCH 2 CH2-O-CO-), 4.02-4.09 (4H, m, -CH-O-), 4.15-4.25 (6H, m, -NH-CH2-CH-O-, -OCH2 CH 2 -O-CO-NH-), 4.32-4.50 (2H, m, -CH 2 -O-CO-O-Ph-NO2), 7.39 (2H, d, -Ph-NO2), 8.28 (2H, d, -Ph-NO2)
Figure pct00049
m2= 약 480 (p10)
본 발명이 구체적으로 기재되었고 또한 그것에 대한 구체적인 실시예들을 참조로 하여 기재되었으나, 본 기술 분야에서 숙련된 자에게는 여러 가지 변화들 및 변형들이 그것의 사상 및 범위에서 벗어나지 않으면서 그 안에서 이루어질 수 있다는 것이 분명할 것이다.
본 출원은 2011 년 3 월 30일 출원된 일본특허출원 번호 제2011-076682호를 기초로 하며, 그 내용은 참조로서 여기에 포함된다. 또한 여기 언급된 모든 참조들은 전체로서 포함된다.

Claims (8)

  1. 하기 식 (1)로 표현되는 폴리옥시에틸렌 유도체:
    Figure pct00050
    (1)
    여기서, 폴리옥시에틸렌 유도체의 전체 분자량은 500 내지 160,000이고; n 은 5 내지 3650이며; L1, L2, 및 L3 각각은 독립적으로 알킬렌기, 페닐렌기, 에스테르 결합, 아미드 결합, 에테르 결합, 우레탄 결합, 카르보네이트 결합, 2차 아미노기, 또는 이들의 조합을 나타내고; X 는 생물-관련된 물질과 반응이 가능한 관능기관능기를 나타내며; Y 는 자일리톨 또는 볼레미톨 (volemitol) 의 잔기 또는 트라이머 (trimer) 내지 31-머 (31-mer)의 폴리글리세린의 잔기로부터 만들어지는 복수 개의 하이드록실기를 포함하는 친수성기를 나타내고; Z 는 2 내지 5 개의 활성 수소 원자를 포함하는 화합물의 잔기를 나타내며; b 및 c 는 1≤b≤4, 1≤c≤4, 및 2≤b+c≤5이며; 그리고 d 및 e는 각각 독립적으로 0 또는 1임.
  2. 하기 식 (2)로 표현되는 폴리옥시에틸렌 유도체:
    Figure pct00051
    (2)
    여기서, 폴리옥시에틸렌 유도체의 전체 분자량은 500 내지 160,000이고; n 은 5 내지 3650이며; L1, L2, 및 L3은 각각 독립적으로 알킬렌기, 페닐렌기, 에스테르 결합, 아미드 결합, 에테르 결합, 우레탄 결합, 카르보네이트 결합, 2차 아미노기, 또는 이들의 조합을 나타내고; X 는 생물-관련된 물질과 반응이 가능한 관능기를 나타내며; Z 는 2 내지 5개의 활성 수소 원자를 포함하는 화합물의 잔기를 나타내고; a 는 1 또는 2이며; b 및 c 는 1≤b≤4, 1≤c≤4, 및 2≤b+c≤5이며; 그리고 d 및 e 는 0 또는 1임.
  3. 제 2 항에 있어서,
    하기 식 (3)로 표현되는 폴리옥시에틸렌 유도체로서, 식 (2)에서 Z 는 에틸렌 글리콜 잔기이고, b 는 1이며, c 는 1이고, d 는 0이며, 및 e 는 1인 폴리옥시에틸렌 유도체:
    Figure pct00052
    (3)
    여기서, L1 및 L3는 각각 독립적으로 알킬렌기, 페닐렌기 에스테르 결합, 아미드기, 에테르 결합, 우레탄 결합, 카르보네이트 결합, 2 차 아미노기, 또는 이들의 조합을 나타내고; X 는 생물-관련된 물질과 반응이 가능한 관능기를 나타내며; a 는 1 또는 2 이며; 그리고 n1 은 11 내지 3650임.
  4. 제 2 항에 있어서,
    하기 식 (4)로 표현되는 폴리옥시에틸렌 유도체로서, 식 (2)에서 Z 는 글리세린 잔기이고, b 는 2이며, c 는 1이고, d 는 0인 폴리옥시에틸렌 유도체:
    Figure pct00053
    (4)
    여기서, L1 및 L3은 각각 독립적으로 알킬렌기, 페닐렌기, 에스테르 결합, 아미드 결합, 에테르 결합, 우레탄 결합, 카르보네이트 결합, 2 차 아미노기, 또는 이들의 조합을 나타내고; X 는 생물-관련된 물질과 반응이 가능한 관능기를 나타내며; a 는 1 또는 2이고; e 는 0 또는 1이며; 그리고 n2 는 11 내지 1825임.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 식 (1)에서, X 는 활성 에스테르기, 활성 카르보네이트기, 알데히드기, 이소시아네이트기, 이소티오시아네이트기, 에폭시기, 카르복실기, 티올기, 말레이미도기 (maleimido group), 치환된 말레이미도기 (susbtituted maleimido group), 하이드라지도기 (hydrazido group), 디티오피리딘기 (dithiopyridine group), 치환된 설포네이트기 (substituted sulfonate group), 비닐술폰기 (vinylsulfone group), 아미노기 (amino group), 옥시아미노기 (oxyamino group), 아이오도아세트아미도기 (iodoacetamido group), 알킬카르보닐기 (alkylcarbonyl group), 알케닐기 (alkenyl group), 알키닐기 (alkynyl group), 또는 아지도기 (azido group)인 것을 특징으로 하는 폴리옥시에틸렌 유도체.
  6. 제 2 항에 있어서,
    상기 식 (2)에서, X 는 활성 에스테르기, 활성 카르보네이트기, 알데히드기, 이소시아네이트기, 이소티오시아네이트기, 에폭시기, 카르복실기, 티올기, 말레이미도기 (maleimido group), 치환된 말레이미도기 (susbtituted maleimido group), 하이드라지도기 (hydrazido group), 디티오피리딘기 (dithiopyridine group), 치환된 설포네이트기 (substituted sulfonate group), 비닐술폰기 (vinylsulfone group), 아미노기 (amino group), 옥시아미노기 (oxyamino group), 아이오도아세트아미도기 (iodoacetamido group), 알킬카르보닐기 (alkylcarbonyl group), 알케닐기 (alkenyl group), 알키닐기 (alkynyl group), 또는 아지도기 (azido group)인 것을 특징으로 하는 폴리옥시에틸렌 유도체.
  7. 제 3 항에 있어서,
    상기 식 (3)에서, X 는 활성 에스테르기, 활성 카르보네이트기, 알데히드기, 이소시아네이트기, 이소티오시아네이트기, 에폭시기, 카르복실기, 티올기, 말레이미도기 (maleimido group), 치환된 말레이미도기 (susbtituted maleimido group), 하이드라지도기 (hydrazido group), 디티오피리딘기 (dithiopyridine group), 치환된 설포네이트기 (substituted sulfonate group), 비닐술폰기 (vinylsulfone group), 아미노기 (amino group), 옥시아미노기 (oxyamino group), 아이오도아세트아미도기 (iodoacetamido group), 알킬카르보닐기 (alkylcarbonyl group), 알케닐기 (alkenyl group), 알키닐기 (alkynyl group), 또는 아지도기 (azido group)인 것을 특징으로 하는 폴리옥시에틸렌 유도체.
  8. 제 4 항에 있어서,
    상기 식 (4)에서, X 는 활성 에스테르기, 활성 카르보네이트기, 알데히드기, 이소시아네이트기, 이소티오시아네이트기, 에폭시기, 카르복실기, 티올기, 말레이미도기 (maleimido group), 치환된 말레이미도기 (susbtituted maleimido group), 하이드라지도기 (hydrazido group), 디티오피리딘기 (dithiopyridine group), 치환된 설포네이트기 (substituted sulfonate group), 비닐술폰기 (vinylsulfone group), 아미노기 (amino group), 옥시아미노기 (oxyamino group), 아이오도아세트아미도기 (iodoacetamido group), 알킬카르보닐기 (alkylcarbonyl group), 알케닐기 (alkenyl group), 알키닐기 (alkynyl group), 또는 아지도기 (azido group)인 것을 특징으로 하는 폴리옥시에틸렌 유도체.
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