CN105031666B - 用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒及制备方法、应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及生物医药技术领域，特别涉及一种用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒及制备方法、应用。本发明的用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒包括由亲水性的糖酰肼与含羰基的疏水性抗肿瘤药物脱水缩合而成的两亲性缀合物。与现有技术相比，本发明的两亲性缀合物在水中可以自组装形成纳米颗粒，自身即可完成疏水性抗肿瘤药物的输送，避免了再引入其它载体带来的毒副作用，通过肿瘤组织的EPR效应和/或半乳糖残基的主动靶向作用(如糖不含半乳糖残基，则仅通过肿瘤组织的EPR效应)，使得更多的两亲性缀合物纳米颗粒能被输送到肿瘤组织中。

Description

用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒及制备方法、应用

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，特别涉及一种用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒及制备方法、应用。

背景技术

化疗是一种治疗肿瘤的重要方法。但是，许多化疗药物存在水溶性较差、生物利用度低、体内分布不合理、体内循环半衰期短以及毒副作用大等缺点。这些缺点极大的限制了化疗药物的临床应用。近年来，随着纳米科技的发展，人们开发了各种各样的载体用于化疗药物的输送，如脂质体(Nat.Rev.Drug Discov.,2005,4,145-160.)、胶束(Adv.DrugDeliv.Rev.,2001,47,113-131.)、蛋白(Small,2009,5,1706-1721.)、金属纳米粒子(Adv.Drug Deliv.Rev.,2008,60,1307-1315.)以及无机纳米粒子(Angew.Chem.Int.Ed.,2007,46,7548-7558.)等。这些载体的使用，能使纳米输送体系通过增强渗透和滞留效应(EPR效应)(Angew.Chem.Int.Ed.,2014,53,12320-12364.；Cancer Res.,1986,46,6387-6392.)被动聚集于肿瘤组织中，从而延长化疗药物的体内循环时间，提高其生物利用度。此外，对载体表面修饰靶向性小分子或抗体等之后，可使纳米给药体系具有更强的靶向性(Adv.Drug Deliv.Rev.,2004,56,1649-1659.)。然而，载体的使用却带来了新的问题，如线粒体损伤、炎症、氧化应激反应以及血小板聚集等(FASEB J.,2005,19,311-330.)。并且，纳米载体将药物输送到癌细胞内后，其自身需要通过肝脏等器官排出体外，有可能引起肝脏等器官发生炎症或引起一些其它病症。这些纳米输送体系的构筑过程非常复杂，包括载体的合成与组装、靶向分子的修饰和纯化等，使得制得的产品批次之间质量往往不可控(NanoLett.,2010,10,3223-3230.)，严重的限制了纳米输送体系的临床应用。

发明内容

本发明目的在于提供一种用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒，以解决现有技术中的抗肿瘤药物采用纳米尺寸的物质作为载体，这些纳米尺寸的载体将药物输送到癌细胞内后，其自身需要通过肝脏等器官排出体外，有可能引起肝脏等器官发生炎症或引起一些其它病症的技术性问题。

本发明的另一目的在于提供上述的两亲性缀合物纳米颗粒的制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述的两亲性缀合物纳米颗粒的用途。

本发明目的通过以下技术方案实现：

一种用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒，包括由亲水性的糖酰肼与含羰基的疏水性抗肿瘤药物脱水缩合而成的两亲性缀合物。

优选地，所述纳米颗粒的粒径小于300纳米。

一种如上述的用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

a.将亲水性的糖酰肼与含羰基的疏水性抗肿瘤药物进行脱水缩合反应，得到两亲性缀合物；

b.将所述两亲性缀合物溶解在有机溶剂中，在室温下将其滴入水中，通过透析除去有机溶剂，得到两亲性缀合物的纳米颗粒水溶液；或将所述两亲性缀合物溶解在有机溶剂中，通过旋转蒸发除去有机溶剂形成薄膜，加入水后进行超声，得到两亲性缀合物的纳米颗粒水溶液。

优选地，所述超声的功率为100-600W，所述超声的时间为1-10min。

优选地，所述步骤a进一步包括：

将含有亲水性的糖酰肼的有机溶液滴加入含有羰基的疏水性抗肿瘤药物的有机溶液中，于室温下搅拌反应，得到两亲性缀合物。

优选地，所述有机溶液含有二甲基亚砜或甲醇。

优选地，所述亲水性的糖酰肼选自葡萄糖酰肼、半乳糖酰肼、核糖酰肼、乳糖酰肼、麦芽糖酰肼、麦芽三糖酰肼、异麦芽三糖酰肼的其中一种。

优选地，所述含羰基的疏水性抗肿瘤药物选自阿霉素、柔红霉素、阿柔比星、阿柔比星B、表阿霉素、伊达比星、吡柔比星、紫杉醇、多西他赛、福美坦、埃博霉素的其中一种。

优选地，步骤b中的有机溶剂选自N,N′-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙腈、甲醇中的一种。

上述的用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒在制备治疗肿瘤的药物中的应用。

与现有技术相比，本发明有以下有益效果：

1、本发明的两亲性缀合物在水中可以自组装形成纳米颗粒，自身即可完成疏水性抗肿瘤药物的输送，避免了再引入其它载体带来的毒副作用，通过肿瘤组织的EPR效应和/或半乳糖残基的主动靶向作用(如糖不含半乳糖残基，则仅通过肿瘤组织的EPR效应)，使得更多的两亲性缀合物纳米颗粒能被输送到肿瘤组织中。

2、本发明的两亲性缀合物纳米颗粒由于具有细胞毒性的疏水性抗癌药物分子隐藏在纳米胶束的内核中，纳米胶束的外壳是生物相容的糖类分子，当纳米粒子到达弱酸性的肿瘤组织后才释放出抗癌药物分子，可减少了抗肿瘤药物带来的毒副作用。

附图说明

图1为实施例1合成的乳糖-阿霉素缀合物的化学结构式；

图2为实施例1合成的乳糖-阿霉素缀合物的1H NMR谱图；

图3为实施例1合成的乳糖-阿霉素缀合物的13C NMR谱图；

图4为实施例1制备的乳糖-阿霉素缀合物纳米颗粒的流体力学直径数据分布图；

图5为实施例1制备的乳糖-阿霉素缀合物纳米颗粒的透射电镜照片；

图6为实施例2合成的葡萄糖-阿霉素缀合物的化学结构式；

图7为实施例2合成的葡萄糖-阿霉素缀合物的1H NMR谱图；

图8为实施例2合成的葡萄糖-阿霉素缀合物的13C NMR谱图；

图9为实施例2制备的葡萄糖-阿霉素缀合物纳米颗粒的流体力学直径数据分布图；

图10为实施例2制备的葡萄糖-阿霉素缀合物纳米颗粒的透射电镜照片；

图11为实施例3合成的乳糖-表阿霉素缀合物的化学结构式；

图12为实施例4合成的乳糖-紫杉醇缀合物的化学结构式；

图13为实施例5合成的葡萄糖-紫杉醇缀合物的化学结构式；

图14为实施例6合成的乳糖-多西他赛缀合物的化学结构式；

图15为实施例7合成的半乳糖-阿柔比星缀合物的化学结构式；

图16为实施例8合成的麦芽糖-柔红霉素缀合物的化学结构式；

图17为实施例9合成的核糖-福美坦缀合物的化学结构式；

图18为实施例10合成的麦芽三糖-埃博霉素缀合物的化学结构式；

图19为实施例11合成的异麦芽三糖-伊达比星缀合物的化学结构式；

图20为实施例12合成的异麦芽三糖-吡柔比星缀合物的化学结构式；

图21为实施例1中制备的乳糖-阿霉素缀合物纳米颗粒对肿瘤细胞生长抑制作用的示意图。

具体实施方式

以下结合实施例及附图对本发明作详细说明。具体实施例均以本发明的技术方案为前提进行实施，包括详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述实施例。

实施例1

将盐酸阿霉素(500.0毫克)溶解在10毫升二甲基亚砜中形成盐酸阿霉素溶液，将乳糖酰肼(643.8毫克)溶解在10毫升二甲基亚砜中形成乳糖酰肼溶液然后逐滴加入上述的盐酸阿霉素溶液中，在氮气保护下室温搅拌反应0.5小时。减压蒸馏除去二甲基亚砜，混合物用乙腈和水为梯度洗脱，经反相柱分离得到深红色粉末状产物乳糖-阿霉素缀合物(250.0毫克)，产率为32.4％。

本实施例合成的乳糖-阿霉素缀合物的化学结构式如图1所示。本实施例制得的缀合物的1H NMR和13C NMR谱图分别如图2和图3所示，测试溶剂为DMSO-d6。谱图2中各质子峰的归属如下：δ(ppm):11.68(s,1H,NH),8.02(br,2H,NH2),7.90-7.76(m,2H,CH),7.64-7.53(d,J＝7.59Hz,1H,CH),6.15-5.96(br,OH),5.65-4.42(br,OH),5.35-5.26(m,1H,CH),5.08-5.01(m,1H,CH),4.48(s,2H,CH2),4.28(m,1H,CH),4.24(m,1H,CH),4.16(m,1H,CH),4.14(m,1H,CH),3.95(s,3H,CH3),3.71(m,1H,CH),3.70(m,1H,CH),3.61(m,1H,CH),3.58(m,1H,CH),3.55(m,2H,CH2),3.46(m,2H,CH2),3.39(m,1H,CH),3.37(m,1H,CH),3.35(m,1H,CH),3.30(m,1H,CH),2.94(m,2H,CH2),2.22(m,2H,CH2),1.96-1.59(m,2H,CH2),1.26-1.12(d,J＝1.15Hz,3H,CH3)。谱图3中各碳的化学位移如下：δ(ppm):186.71,186.63,169.06,161.13,158.53,156.75,155.13,136.69,136.20,135.57,134.95,120.17(overlap,2C),119.34,110.82(overlap,2C),105.18,99.76,84.01,76.13,73.70,72.82,72.10,71.60(overlap,3C),71.04,68.57,66.65,66.58,62.66,60.93,57.78,57.04,47.06,38.33,33.37,28.73,17.30。高分辨率质谱HRMS为:(ESI)[M+H]+calcd.forC39H51N3O21,898.3093,found 898.3091。

将上述制得的乳糖-阿霉素缀合物溶解在甲醇中，减压旋转蒸馏除去甲醇形成缀合物薄膜，加入超纯水超声，超声的功率为600W，超声的时间为1min，即得两亲性缀合物的纳米颗粒水溶液。本实施例制备的乳糖-阿霉素缀合物纳米颗粒的流体力学直径分布如图4所示，纳米颗粒的平均流体力学直径为172.8纳米。本实施例制备的乳糖-阿霉素缀合物纳米颗粒的透射电镜照片如图5所示，纳米颗粒粒径的平均尺寸在150纳米。

实施例2

将盐酸阿霉素(500.0毫克)溶解在10毫升二甲基亚砜中形成盐酸阿霉素溶液，将葡萄糖酰肼(361.4毫克)溶解在10毫升二甲基亚砜中形成葡萄糖酰肼溶液然后逐滴加入上述的盐酸阿霉素溶液中，在氮气保护下室温搅拌反应0.5小时。减压蒸馏除去二甲基亚砜，混合物用乙腈和水为梯度洗脱，经反相柱分离得到深红色粉末状产物葡萄糖-阿霉素缀合物(280.0毫克)，产率为44.0％。

本实施例合成的葡萄糖-阿霉素缀合物的化学结构式如图6所示。本实施例制得的葡萄糖-阿霉素缀合物的1H NMR和13C NMR谱图分别如图7和图8所示，测试溶剂为DMSO-d6。谱图7中各质子峰的归属如下：δ(ppm):11.63(s,1H,NH),8.02(br,NH2),7.73-7.88(m,2H,CH),7.62-7.51(d,J＝7.58Hz,1H,CH),6.07-5.94(br,OH),5.78-5.65(br,OH),5.56-5.36(br,OH),5.37-5.21(m,1H,CH),5.18-5.09(br,OH),5.09-4.98(m,1H,CH),4.76-4.29(br,CH2&OH),4.24-4.08(m,2H,CH),4.07-3.80(m,4H,CH&CH3),3.66-3.22(m,6H,CH&CH2),3.09-2.86(m,2H,CH2),2.35-2.01(m,2H,CH2),1.96-1.58(br,2H,CH2),1.26-1.14(d,J＝1.19Hz,3H,CH3)。谱图8中各碳的化学位移如下：δ(ppm):186.63(overlap,2C),169.16,161.14,158.56,156.76,155.15,136.65,136.21,135.59,134.98,120.13(overlap,2C),119.33,110.83(overlap,2C),99.78,74.25,72.79,72.15,72.02,71.59,70.56,66.68,66.60,63.77,57.72,57.04,47.07,38.36,33.40,28.78,17.30。高分辨率质谱HRMS为:(ESI)[M+H]+calcd.for C33H41N3O16,736.2565,found736.2555。

将上述制得的葡萄糖-阿霉素缀合物溶解在甲醇中，减压旋转蒸馏除去甲醇，形成缀合物薄膜，加入超纯水超声，超声的功率为100W，超声的时间为10min，即得两亲性缀合物的纳米颗粒水溶液。本实施例制备的葡萄糖-阿霉素缀合物纳米颗粒的流体力学直径如图9所示，纳米颗粒的平均流体力学直径为189.8纳米。本实施例制备的葡萄糖-阿霉素缀合物纳米颗粒的透射电镜照片如图10所示，纳米颗粒粒径的平均尺寸在165.7纳米。

实施例3

将表阿霉素(500.0毫克)溶解在10毫升二甲基亚砜中形成表阿霉素溶液，将乳糖酰肼(643.8毫克)溶解在10毫升二甲基亚砜中形成乳糖酰肼溶液然后逐滴加入上述的表阿霉素溶液中，在氮气保护下室温搅拌反应1小时。减压蒸馏除去二甲基亚砜，混合物用乙腈和水为梯度洗脱，经反相柱分离得到深红色粉末状产物乳糖-表阿霉素缀合物(281.1毫克)，产率为35.0％。

本实施例合成的乳糖-表阿霉素缀合物的化学结构式如图11所示。

将上述制得的乳糖-表阿霉素缀合物溶解在甲醇中，减压旋转蒸馏除去甲醇，形成缀合物薄膜，加入超纯水超声，超声的功率为300W，超声的时间为5min，即得乳糖-表阿霉素缀合物的纳米颗粒水溶液。本实施例制备的乳糖-表阿霉素纳米颗粒的粒径的平均尺寸在150纳米左右。

实施例4

将紫杉醇(500.0毫克)溶解在10毫升二甲基亚砜中形成紫杉醇溶液，将乳糖酰肼(653.7毫克)溶解在10毫升二甲基亚砜中形成乳糖酰肼溶液然后逐滴加入上述的紫杉醇溶液中，在氮气保护下室温搅拌反应2小时。减压蒸馏除去二甲基亚砜，混合物用乙腈和水为梯度洗脱，经反相柱分离得到粉末状产物乳糖-紫杉醇缀合物(318.3毫克)，产率为45.0％。

本实施例合成的乳糖-紫杉醇缀合物的化学结构式如图12所示。

将上述制得的乳糖-紫杉醇缀合物溶解在二甲基亚砜中，在室温下将其滴入水中，除去二甲基亚砜，得到乳糖-紫杉醇缀合物的纳米颗粒水溶液。本实施例制备的乳糖-紫杉醇纳米颗粒的粒径的平均尺寸在200纳米左右。

实施例5

将紫杉醇(500.0毫克)溶解在10毫升二甲基亚砜中形成紫杉醇溶液，将葡萄糖酰肼(369.3毫克)溶解在10毫升二甲基亚砜中形成葡萄糖酰肼溶液然后逐滴加入上述的紫杉醇溶液中，在氮气保护下室温搅拌反应2小时。减压蒸馏除去二甲基亚砜，混合物用乙腈和水为梯度洗脱，经反相柱分离得到粉末状产物葡萄糖-紫杉醇缀合物(245.0毫克)，产率为40.0％。

本实施例合成的葡萄糖-紫杉醇缀合物的化学结构式如图13所示。

将上述制得的葡萄糖-紫杉醇缀合物溶解在二甲基亚砜中，在室温下将其滴入水中，除去二甲基亚砜，得到葡萄糖-紫杉醇缀合物的纳米颗粒水溶液。本实施例制备的葡萄糖-紫杉醇纳米颗粒的粒径的平均尺寸在120纳米左右。

实施例6

将多西他赛(500.0毫克)溶解在10毫升二甲基亚砜中形成多西他赛溶液，将乳糖酰肼(691.0毫克)溶解在10毫升二甲基亚砜中形成乳糖酰肼然后逐滴加入上述的多西他赛溶液中，在氮气保护下室温搅拌反应1.5小时。减压蒸馏除去二甲基亚砜，混合物用乙腈和水为梯度洗脱，经反相柱分离得到粉末状产物乳糖-多西他赛缀合物(215.8毫克)，产率为30.0％。

本实施例合成的乳糖-多西他赛缀合物的化学结构式如图14所示。

将上述制得的乳糖-多西他赛缀合物溶解在二甲基亚砜中，在室温下将其滴入水中，通过透析除去二甲基亚砜，得到乳糖-多西他赛缀合物的纳米颗粒水溶液。本实施例制备的乳糖-多西他赛缀合物纳米颗粒的粒径的平均尺寸在140纳米左右。

实施例7

将阿柔比星(500.0毫克)溶解在10毫升二甲基亚砜中形成阿柔比星溶液，将半乳糖酰肼(370.0毫克)溶解在10毫升二甲基亚砜中形成半乳糖酰肼然后逐滴加入上述的阿柔比星溶液中，在氮气保护下室温搅拌反应1小时。减压蒸馏除去二甲基亚砜，混合物用乙腈和水为梯度洗脱，经反相柱分离得到粉末状产物半乳糖-阿柔比星缀合物(216.4毫克)，产率为35.0％。

本实施例合成的半乳糖-阿柔比星缀合物的化学结构式如图15所示。

将上述制得的半乳糖-阿柔比星缀合物溶解在二甲基亚砜中，在室温下将其滴入水中，通过透析除去二甲基亚砜，得到半乳糖-阿柔比星缀合物的纳米颗粒水溶液。本实施例制备的半乳糖-阿柔比星缀合物纳米颗粒的粒径的平均尺寸在180纳米左右。

实施例8

将柔红霉素(500.0毫克)溶解在10毫升二甲基亚砜中形成柔红霉素溶液，将麦芽糖酰肼(700.0毫克)溶解在10毫升二甲基亚砜中形成麦芽糖酰肼溶液然后逐滴加入上述的柔红霉素溶液中，在氮气保护下室温搅拌反应1小时。减压蒸馏除去二甲基亚砜，混合物用乙腈和水为梯度洗脱，经反相柱分离得到粉末状产物麦芽糖-柔红霉素缀合物(309.3毫克)，产率为37.0％。

本实施例合成的麦芽糖-柔红霉素缀合物的化学结构式如图16所示。

将上述制得的麦芽糖-柔红霉素缀合物溶解在二甲基亚砜中，在室温下将其滴入水中，通过透析除去二甲基亚砜，得到麦芽糖-柔红霉素缀合物的纳米颗粒水溶液。本实施例制备的麦芽糖-柔红霉素缀合物纳米颗粒的粒径的平均尺寸在190纳米左右。

实施例9

将福美坦(500.0毫克)溶解在10毫升二甲基亚砜中形成福美坦溶液，将核糖酰肼(700.0毫克)溶解在10毫升二甲基亚砜中形成核糖酰肼溶液然后逐滴加入上述的福美坦溶液中，在氮气保护下室温搅拌反应1小时。减压蒸馏除去二甲基亚砜，混合物用乙腈和水为梯度洗脱，经反相柱分离得到粉末状产物核糖-福美坦缀合物(307.3毫克)，产率为40.0％。

本实施例合成的核糖-福美坦缀合物的化学结构式如图17所示。

将上述制得的核糖-福美坦缀合物溶解在二甲基亚砜中，在室温下将其滴入水中，通过透析除去二甲基亚砜，得到核糖-福美坦缀合物的纳米颗粒水溶液。本实施例制备的核糖-福美坦缀合物纳米颗粒的粒径的平均尺寸在180纳米左右。

实施例10

将埃博霉素(500.0毫克)溶解在10毫升二甲基亚砜中形成埃博霉素溶液，将麦芽三糖酰肼(1000.0毫克)溶解在10毫升二甲基亚砜中形成麦芽三糖酰肼溶液然后逐滴加入上述的埃博霉素溶液中，在氮气保护下室温搅拌反应1小时。减压蒸馏除去二甲基亚砜，混合物用乙腈和水为梯度洗脱，经反相柱分离得到粉末状产物麦芽三糖-埃博霉素缀合物(433.8毫克)，产率为43.0％。

本实施例合成的麦芽三糖-埃博霉素缀合物的化学结构式如图18所示。

将上述制得的麦芽三糖-埃博霉素缀合物溶解在二甲基亚砜中，在室温下将其滴入水中，通过透析除去二甲基亚砜，得到麦芽三糖-埃博霉素缀合物的纳米颗粒水溶液。本实施例制备的麦芽三糖-埃博霉素缀合物纳米颗粒的粒径的平均尺寸在120纳米左右。

实施例11

将伊达比星(500.0毫克)溶解在10毫升二甲基亚砜中形成伊达比星溶液，将异麦芽三糖酰肼(1000.0毫克)溶解在10毫升二甲基亚砜中形成异麦芽三糖酰肼然后逐滴加入上述的伊达比星溶液中，在氮气保护下室温搅拌反应1小时。减压蒸馏除去二甲基亚砜，混合物用乙腈和水为梯度洗脱，经反相柱分离得到粉末状产物异麦芽三糖-伊达比星缀合物(387.3毫克)，产率为38.0％。

本实施例合成的异麦芽三糖-伊达比星缀合物的化学结构式如图19所示。

将上述制得的异麦芽三糖-伊达比星缀合物溶解在二甲基亚砜中，在室温下将其滴入水中，通过透析除去二甲基亚砜，得到异麦芽三糖-伊达比星缀合物的纳米颗粒水溶液。本实施例制备的异麦芽三糖-伊达比星缀合物纳米颗粒的粒径的平均尺寸在110纳米左右。

实施例12

将吡柔比星(500.0毫克)溶解在10毫升二甲基亚砜中形成吡柔比星溶液，将异麦芽三糖酰肼(1000.0毫克)溶解在10毫升二甲基亚砜中形成异麦芽三糖酰肼溶液然后逐滴加入上述的吡柔比星溶液中，在氮气保护下室温搅拌反应1小时。减压蒸馏除去二甲基亚砜，混合物用乙腈和水为梯度洗脱，经反相柱分离得到粉末状产物异麦芽三糖-吡柔比星缀合物(355.5毫克)，产率为39.0％。

本实施例合成的异麦芽三糖-吡柔比星缀合物的化学结构式如图20所示。

将上述制得的异麦芽三糖-吡柔比星缀合物溶解在二甲基亚砜中，在室温下将其滴入水中，通过透析除去二甲基亚砜，得到异麦芽三糖-吡柔比星缀合物的纳米颗粒水溶液。本实施例制备的异麦芽三糖-吡柔比星缀合物纳米颗粒的粒径的平均尺寸在115纳米左右。

本发明的用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒对癌细胞的影响实验

将实施例1中制备得到的乳糖-阿霉素缀合物纳米颗粒分别用细胞培养液配制成浓度为0.0001、0.001、0.01、0.1、0.5、1、5、10、20μg/L的溶液，然后跟MMC-7721细胞(肝癌细胞)培养48小时后，采用MTT方法进行细胞活性测试，结果如图21所示。结果显示：当乳糖-阿霉素缀合物纳米颗粒的浓度到达0.5μg/L后，乳糖-阿霉素缀合物纳米颗粒显示了很好的杀死癌细胞的能力。可见，本发明的两亲性缀合物纳米颗粒在治疗恶性肿瘤中具有潜在的应用价值。

以上公开的仅为本申请的几个具体实施例，但本申请并非局限于此，任何本领域的技术人员能思之的变化，都应落在本申请的保护范围内。

Claims (9)

1.一种用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒，其特征在于，包括由亲水性的糖酰肼与含羰基的疏水性抗肿瘤药物脱水缩合而成的两亲性缀合物，所述亲水性的糖酰肼选自葡萄糖酰肼、半乳糖酰肼、核糖酰肼、乳糖酰肼、麦芽糖酰肼、麦芽三糖酰肼、异麦芽三糖酰肼的其中一种。

2.如权利要求1所述的用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒，其特征在于，所述纳米颗粒的粒径小于300纳米。

3.一种如权利要求1或2所述的用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

a.将亲水性的糖酰肼与含羰基的疏水性抗肿瘤药物进行脱水缩合反应，得到两亲性缀合物；

b.将所述两亲性缀合物溶解在有机溶剂中，在室温下将其滴入水中，通过透析除去有机溶剂，得到两亲性缀合物的纳米颗粒水溶液；或将所述两亲性缀合物溶解在有机溶剂中，通过旋转蒸发除去有机溶剂形成薄膜，加入水后进行超声，得到两亲性缀合物的纳米颗粒水溶液。

4.如权利要求3所述的用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒的制备方法，所述超声的功率为100-600W，所述超声的时间为1-10min。

5.如权利要求3所述的用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述步骤a进一步包括：

将含有亲水性的糖酰肼的有机溶液滴加入含有羰基的疏水性抗肿瘤药物的有机溶液中，于室温下搅拌反应，得到两亲性缀合物。

6.如权利要求5所述的用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述有机溶液含有二甲基亚砜或甲醇。

7.如权利要求3所述的用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述含羰基的疏水性抗肿瘤药物选自阿霉素、柔红霉素、阿柔比星、阿柔比星B、表阿霉素、伊达比星、吡柔比星、紫杉醇、多西他赛、福美坦、埃博霉素的其中一种。

8.如权利要求3所述的用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒的制备方法，其特征在于，步骤b中的有机溶剂选自N,N′-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、乙腈、甲醇中的一种。

9.权利要求1或2所述的用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒在制备治疗肿瘤的药物中的应用。